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非在研适应症- |
最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2014-12-02 |
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最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2005-06-10 |
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最高研发阶段批准上市 |
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首次获批日期2005-01-14 |
一项在中国健康青少年、儿童、幼儿和婴儿中开展的研究性四价脑膜炎球菌结合疫苗的开放标签、年龄递减的安全性和免疫原性 I 期研究
主要目的:(安全性)描述 MenACYW 结合疫苗与对照疫苗(即本地已获批的 A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗:罗益或绿竹)的安全性特征。次要目的:1. 队列I:给予单剂疫苗后对相应A、C、Y 和 W 血清群脑膜炎球菌以及A 和 C 血清群脑膜炎球菌的抗体应答。2. 队列 II:给予单剂疫苗后对相应A、C、Y 和 W 血清群脑膜炎球菌以及A 和 C 血清群脑膜炎球菌的抗体应答3. 队列 III:给予单剂疫苗后对相应A、C、Y 和 W 血清群脑膜炎球菌以及A 和 C 血清群脑膜炎球菌的抗体应答4. 队列 IV:给予2剂疫苗后对相应A、C、Y 和 W 血清群脑膜炎球菌以及A 和 C 血清群脑膜炎球菌的抗体应答5. 队列 V:给予3剂疫苗后对相应A、C、Y 和 W 血清群脑膜炎球菌以及A 和 C血清群脑膜炎球菌的抗体应答6. 描述在接种前以及接种第 1、2 或 3 剂次相应研究疫苗(MenACYW结合疫苗和对照疫苗)后 30 天,对相应A、C、Y和 W 血清群脑膜炎球菌的免疫原性
在中国 40名健康成年受试者中的I期、开放、单组、单中心的评估肌肉注射Flublok四价流感疫苗的安全性研究
深圳四价裂解流感疫苗对比深圳三价裂解流感疫苗在6月龄以上的中国受试者中的免疫原性和安全性
证明6-35月龄的受试者最后一次接种后,在GMT和血清转换率方面,四价苗对比含Victoria系毒株的三价苗 (TIV1)和含Yamagata系毒株的三价苗(TIV2)中各毒株的免疫应答的非劣效性;证明≥3岁的受试者单次接种后,四价苗对比含Victoria系毒株的三价苗(TIV1)和含Yamagata系毒株的三价苗(TIV2)中各毒株的免疫应答的非劣效性;描述每次疫苗接种后的安全性特征。
100 项与 深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司 相关的临床结果
0 项与 深圳赛诺菲巴斯德生物制品有限公司 相关的专利(医药)
当长线逻辑受调整,叠加尚未搭建起的灵活应行业之变的能力,智飞或还会继续深陷市值下跌及高应收风险当中。
继国产HPV疫苗、四价流感疫苗、狂犬疫苗企业宣布主动降价后,智飞生物站出来,打响了国内肺炎疫苗降价“ 第一枪”。然,自该疫苗获批上市,迄今才过去一年。
9月3日、4日,吉林省公共资源交易中心和江苏省公共资源交易中心相继宣布,调整智飞生物23价肺炎球菌多糖疫苗供应价格,由原价298元/支调整至209元/支,降幅约30%。
同HPV疫苗、四价流感疫苗一样,国内肺炎球菌疫苗竞争格局已然激烈。而智飞这一疫苗在去年8月底获批,是同市场中较晚上市的产品,为了争取更多市场空间,智飞采取了降价之举。
几天前,智飞生物发布了2018年以来最差的一份半年报:营收下滑25个百分点,净利润下降48个百分点。
财报中,更是透露了三大风险:
代理的核心产品九价HPV疫苗批签发量还在猛增,但转化为实际销量却愈发艰难,以至超量库存、超高应收账款的风险显而易见;核心代理产品需求疲软,自研产品尚未建立起强竞争力,难逃“价格战”,且两板块上半年销售状况均不理想;GSK两大单品的代理是潜在增量所在,但却受阻于对应适应证人群支付意愿不足、价格高昂、认知度有限,恐难复刻当年HPV疫苗销售神话。
投资者“嗅”到了智飞的“危险时刻”不易过去,信心不足直接投射于估值上:智飞一度高达3600亿元的市值,如今只剩530亿元,蒸发了3000亿元,且诸多投资者认为,这还未到真正的底部。
更值得思索的,是国内疫苗企业的命运。在诸多模仿式创新、“踩踏式”营销氛围中,市场的竞争,似乎已经红到发紫。2024年上半年 ,多家疫苗企业营收及净利均迎来大幅下滑,最高降幅约80%。
资本市场表现也不容乐观,三年时间,国内上市疫苗企业股价较最高点,平均下跌了80%,有的跌幅逾98%。
财报里的“灰犀牛”
事实证明,智飞靠代理打天下的逻辑,能在行业需求旺盛时走的顺风顺水,但一旦行业需求急转直下,来不及应对,遭遇“戴维斯双杀”的速度,也能快的让人猝不及防。
今年3月底,智飞退出千亿市值阵营。近1年时间,智飞股价下跌了50%,在这期间,疫苗“一哥”以可见的速度走向“落寞”。
先是2023年财报里,高达4200万剂的生物制品库存量刷新近年来最高纪录的同时,其销售量较上一年减少82.66%,生产量同比减少70.03%。
同期,智飞代理的四价HPV疫苗全年批签发量同比下滑26.27%,但九价HPV疫苗批签发量猛增136.16%,达3655万支,这样的增长情况,前所未有。上半年,智飞九价HPV疫苗的批签发量肉眼可见地还在大增,达1827万支,较上年同期增长24.48%。
但高库存,却迎来了整个行业历史性转折一刻。随着九价HPV疫苗简化接种剂次、推动扩龄接种及男性适应证上市,过去数年价格高昂的九价HPV疫苗跌落神坛,消费者端心理发生变化,甚至对其瞬间“祛魅”。
默沙东财报显示,其HPV疫苗60%-70%销售额来自中国,上半年共计创收47.27亿美元,同比增幅从去年的14%下滑至7%,主要是因中国市场销售额下降。作为默沙东在中国市场数年的九价HPV疫苗独家代理商,足以可见智飞生物的业绩窘境。
上半年,智飞生物营收达182.58亿元,同比下降25.31%;净利润为22.34亿元,同比下降47.55%。
其中,自主产品仅达5.5亿元,同比下降35.95%。
而主力仍倚赖代理产品(默沙东四价HPV疫苗、九价HPV疫苗、五价轮状疫苗、23价肺炎疫苗、灭活甲肝疫苗,以及GSK重组带状疱疹疫苗)。
GSK重组带状疱疹疫苗在今年3月才实现首次批签发(上半年批签发160.69 万支),表现主要仍看拳头产品HPV疫苗。
但上半年,智飞代理产品收入为 175.92 亿元,同比下降 25.4%。在营业成本同比下滑超22%的情况下,代理产品毛利下滑了9.91%,能从一定程度上,窥见核心产品HPV疫苗市场竞争加剧,需求明显下降,再一个是价格发生变化。
毛利下降,销售不理想,伴随的是高库存压力。截至今年上半年,智飞应收账款达254.72亿元,存货达156.53亿元,总计约411亿元。
2019年至2023年,智飞生物应收账款为44.37亿元、66.24亿元、128.68亿元、206.14亿元和270.59亿元。存货上,2019年至2023年分别为24.8亿元、34.1亿元、73.9亿元、80.2亿元和89.9亿元。
赚取“纸面财富”原本在疫苗行业不是什么稀奇事,大部分流动资产都在存货和应收账款中体现,且款项支付审批环节较多、付款周期较长。然而,智飞生物应收账款一路攀升至超高水平,存在业绩风险。
值得注意的是,销售代理是智飞的基因,接下来其关键逻辑仍是押注代理业务:带状疱疹疫苗及潜在尚未在国内获批的RSV疫苗。
今年上半年,智飞带状疱疹疫苗批签发为160.69万支,公司销售人员增至4749人,同比增长39.51%,以大力推动新品种放量。
不过,GSK这两大疫苗,面向的接种人群主力为中老年群体,疫苗支付意愿和市场认知度尚且不足,打造成下一个现象级爆品,仍需时间验证。
国内疫苗企业集体遇阵痛
2024年上半年,国内没有一款新型疫苗获批上市,也没有一款潜在重磅国产新型疫苗产品,坐等上市。
2024年上半年,国内二类疫苗几乎迎来“全员”内卷,“价格战”四处打响。降价的激烈战火,从二价HPV疫苗领域一直到流感、狂犬疫苗,接着是肺炎疫苗市场。
现象级产品HPV疫苗,价格战已杀至深处。国产二价HPV疫苗价格已降至几近一杯奶茶的价格。
主流二类疫苗之一——流感疫苗,市场也迎来“变天”。国药集团率先大降价,接着连续6年市场占有率保持国内第一的华兰疫苗,以及北京科兴,也纷纷加入降价大军。
这一次,国内肺炎疫苗市场价格战已被智飞生物打响。与国药集团类似,在并不具备先发优势的情况下,智飞率先发起价格战,以尽力抢夺市场份额,占据价格优势。
然而最大的问题在于,这些“明星”二类苗的价格战,最终到底能为自身争取到多大的增量?业绩已经说明问题。
上半年,多家疫苗企业交出营收、净利双降的半年报,甚至不乏净利润出现亏损。以HPV疫苗企业为例,万泰上半年营收下降67.19%,净利润下滑84.7%;沃森上半年营收下降33.88%,净利下滑62.53%。
过去数年,HPV疫苗之所以高居神坛,引众人争抢,很大一部分源自旺盛的接种需求,害怕超过接种年龄限制的焦虑感,叠加有限的签发量。但当高价HPV疫苗的光环褪去,低价苗率先成为夹缝中生存的“牺牲品”。
潜在市场空间,也是不乐观的。基于人口结构原因,HPV疫苗适龄接种人群数量将有一定下降。另在市场增长空间上,还要考虑免疫政策等造成的影响。
除此之外,康泰生物、欧林生物等多家疫苗企业,也迎来了业绩增长和股价增长的困境。
整体来看,新型疫苗在中国陷入了“水土不服”,外资企业纷纷“隐退”,本土企业普遍业绩下滑。
三年的周期,国内疫苗企业历经大起大落,虽然行业在过去三年取得了飞速发展,但很多疫苗企业尚处于依赖单品发展的阶段,且从“me-too”阶段走过来的疫苗企业们,在自主研发新型创新疫苗、多联多价疫苗,以及新技术崛起对老疫苗的迭代方面仍有巨大的发展空间。
与创新药相比,国内新型疫苗其实还需要更多的长期投资,甚至是国家层面主导的投资,有些产品可能需要20、30年后才有新产品上市。在这一过程中,最为煎熬的就是企业,但弥补具备高准入门槛的新型疫苗缺口,是他们要去坚持做的事情。
一审| 黄佳
二审| 李芳晨
三审| 李静芝
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跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
▎Armstrong
2024年9月2日,赛诺菲公布BTK抑制剂Tolebrutinib治疗多发性硬化症三项三期临床最新进展。治疗RMS的GEMINI 1,GEMINI 2没有达到ARR主要终点。治疗nrSPMS的HERCULES达到主要终点,成为首个也是唯一一个能延缓nrSPMS患者残疾累积(Disability accumulation)的药物。
炎症免疫为赛诺菲最重要的业务板块,神经免疫则是其重点探索的赛道之一,布局了BTK抑制剂Tolebrutinib、CD40L抗体Frexalimab、RIPK1抑制剂SAR443820多款创新药。
Tolebrutinib围绕多发性硬化症开展了4项三期临床,包括最大亚型RMS的GEMINI 1和GEMINI2,nrSPMS的HERCULES,PPMS的PRESEUS。
RMS覆盖的患者人群为91万例,nrSPMS覆盖的患者人群为17万例,PPMS覆盖的患者人群为12万例。
总结
虽然措施RMS这一最广阔的患者人群,Tolebrutinib治疗nrSPMS的三期临床达到主要终点仍然是一个重要突破。去年,诺华BTK抑制剂那些CSU适应症,开启了BTK进军自免赛道的序幕。国内方面,百济神州泽布替尼在自免领域从膜性肾病切入,诺诚健华奥布替尼则从狼疮等适应症切入。翰森制药以7.29亿元引进麓鹏制药BTK抑制剂LP-168非肿瘤适应症的中国权益。
Armstrong技术全梳理系列
GPRC5D靶点全梳理;
CD40靶点全梳理;
CD47靶点全梳理;
补体靶向药物技术全梳理;
补体药物:眼科治疗的重要方向;
Claudin 6靶点全梳理;
Claudin 18.2靶点全梳理;
靶点冷暖,行业自知;
中国大分子新药研发格局;
被炮轰的“me too”;
佐剂百年史;
胰岛素百年传奇;
CUSBEA:风雨四十载;
中国新药研发的焦虑;
中国生物医药企业的研发竞争;
中国双抗竞争格局;
中国ADC竞争格局;
中国双抗技术全梳理;
中国ADC技术全梳理;
Ambrx技术全梳理;
Vir Biotech技术全梳理;
Immune-Onc技术全梳理;
亘喜生物技术全梳理;
康哲药业技术全梳理;
科济药业技术全梳理;
恺佧生物技术全梳理;
同宜医药技术全梳理;
百奥赛图技术全梳理;
腾盛博药技术全梳理;
创胜集团技术全梳理;
永泰生物技术全梳理;
中国抗体技术全梳理;
德琪医药技术全梳理;
德琪医药技术全梳理2.0;
和铂医药技术全梳理;
荣昌生物技术全梳理;
再鼎医药技术全梳理;
药明生物技术全梳理;
恒瑞医药技术全梳理;
豪森药业技术全梳理;
正大天晴技术全梳理;
吉凯基因技术全梳理;
基石药业技术全梳理;
百济神州技术全梳理;
百济神州技术全梳理第2版;
信达生物技术全梳理;
信达生物技术全梳理第2版;
中山康方技术全梳理;
复宏汉霖技术全梳理;
先声药业技术全梳理;
君实生物技术全梳理;
嘉和生物技术全梳理;
志道生物技术全梳理;
道尔生物技术全梳理;
尚健生物技术全梳理;
康宁杰瑞技术全梳理;
科望医药技术全梳理;
科望医药技术全梳理2.0;
岸迈生物技术全梳理;
礼进生物技术全梳理;
康桥资本技术全梳理;
余国良的抗体药布局;
荃信生物技术全梳理;
安源医药技术全梳理;
三生国健技术全梳理;
仁会生物技术全梳理;
乐普生物技术全梳理;
同润生物技术全梳理;
宜明昂科技术全梳理;
派格生物技术全梳理;
迈威生物技术全梳理;
Momenta技术全梳理;
NGM技术全梳理;
普米斯生物技术全梳理;
普米斯生物技术全梳理2.0;
三叶草生物技术全梳理;
贝达药业抗体药全梳理;
泽璟制药抗体药全梳理;
恒瑞医药抗体药全梳理;
齐鲁制药抗体药全梳理;
石药集团抗体药全梳理;
豪森药业抗体药全梳理;
华海药业抗体药全梳理;
科伦药业抗体药全梳理;
百奥泰技术全梳理;
凡恩世技术全梳理。
日前,恒瑞医药和智翔金泰的IL-17A单抗同日获批上市,再次激发了行业对自免药物市场的广泛关注和热烈讨论。
自身免疫疾病与免疫系统紊乱有关,有超过100种不同类型,大多为慢性疾病,需要高成本的长期护理,包括特应性皮炎(AD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)等不少大病种。
从全球市场来看,自免是仅次于肿瘤的第二大药物市场,也是全球重磅药物诞生的沃土。根据2024H1全球畅销药TOP100,自免药物占比20%,半年合计销售额超过500亿美元,其中排名前十的自免药品今年上半年合计销售额380亿美元,门槛超过18亿美元。
表1 2024H1自免药物销售额TOP10
数据来源:企业公开数据整理
旧王失色,新王崛起
今年,Dupixent成为自免领域新的“药王”。
Dupixent(dupilumab,度普利尤单抗)由再生元和赛诺菲联合开发,是一款抗IL-4单抗,适应症包括特应性皮炎、结节性痒疹、哮喘、嗜酸性食管炎、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉。今年Dupixent又斩获了不少适应症,包括1月FDA批准了嗜酸性粒细胞性食管炎儿童患者的治疗、日本厚生劳动省批准治疗慢性自发性荨麻疹,7月又顺利获批了慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的附加维持治疗,成为该疾病首款生物制剂。
在多个大适应症的加持下,Dupixent在2023年销售额超过100亿美元,今年上半年销售额再次同比大涨26%,达到66亿美元。
排名第二的是强生的Stelara(ustekinumab,乌司奴单抗)。
该药是一款IL-12/IL-23单抗,由强生曾经的子公司杨森研发,最早于2009年1月获得欧洲药物管理局(EMA)批准,2009年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准,目前已获批适应症包括银屑病、克罗恩病等。
Stelara销售额在2023年突破了百亿美元,但或许这是该药最后的高光时刻。今年上半年Stelara销售收入53亿美元,同比微增,但环比已开始下滑。
2023年9月,Stelara的一项关键专利到期,虽然强生已与竞争对手Alvotech和Teva达成协议,推迟推出生物类似药,但这也只能延缓竞争。
而且根据近日美国政府公布的《通货膨胀削减法案》(IRA)谈判结果,Stelara将降价66%,新的价格将于2026年1月1日执行。Stelara约有三分之一的销售额贡献来自美国市场,谈判价格执行后Stelara销售额无疑将加速下滑。
此外,安进/辉瑞的Enbrel(依那西普)也在首轮IRA谈判之列,降幅67%,该药或将很快将退出TOP10行列。
昔日药王Humira(修美乐,阿达木单抗)在专利到期后,销售额快速下滑,来自勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等公司的生物类似药正快速瓜分和蚕食其市场。今年上半年修美乐仅销售了50亿美元,同比下滑33%,排名第三。
但是,我们也看到艾伯维除修美乐还有两个自免药物上榜,包括排名第四的Skyrizi和排名第八的Rinvoq,这两个新星产品销售额正在高速增长,今年上半年合计销售额72.58亿美元,很快将填补修美乐下滑带来的空缺。
Skyrizi(risankizumab,瑞莎珠单抗)是一款IL-23抑制剂,该药曾在以乌司奴单抗和阿达木单抗为对照的三期临床试验中达到终点,达PASI90的患者比例高于对照组。在与司库奇尤单抗治疗斑块型银屑病的头对头研究中也达到了主要终点和全部次要终点。Skyrizi于2019年4月在美国获批上市,适应症为斑块状银屑病、银屑病关节炎。此后又获批了克罗恩病、溃疡性结肠炎适应症。Skyrizi今年上半年销售额47亿美元,同比增长46%,艾伯维预计其峰值销售额将超过Humira。
Rinvoq(upadacitinib,乌帕替尼)是一款选择性JAK1抑制剂,也是TOP10榜单上唯二的小分子药,另一款是来自诺华/INCYTE的芦可替尼(ruxolitinib)。该药也是2019年首次获批上市,目前已获批适应症包含溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。Rinvoq今年上半年销售额25亿美元,增速超过50%。
榜单上销售额增长较快的还有诺华的COSENTYX(司库奇尤单抗),今年上半年销售额28.5亿美元,同比增长21%;武田制药的ENTYVIO(维得利珠单抗)销售额28.7亿美元,同比增长20%。
另外,多发性硬化症也是自免大药诞生的沃土,其中罗氏的OCREVUS(奥瑞珠单抗)在今年上半年销售额达到40亿美元,排名第五。诺华的KESIMPTA(奥法妥木单抗)虽未在榜单上,但半年销售额已达14亿美元,且同比增速高达64%,也是未来TOP10榜单的潜在选手。
结语
目前,全球自免药物市场已诞生数十款年销售额超过十亿美元的重磅炸弹药物,甚至超过百亿美元的超级重磅炸弹也已有多个。
但国内由于治疗意识薄弱、诊断率低、支付等问题,自免药物市场规模远不及美欧市场。尽管如此,中国药企们依旧积极涌入该市场中,且已开始进入收获期。例如,冠昊生物的本维莫德乳膏于2022年成功获得美国FDA批准上市。该款产品是FDA批准的同类中首个也是唯一一个无类固醇的外用药物,同时也是美国25年来获批治疗银屑病的首款外用新分子实体药物。今年8月,恒瑞医药和智翔金泰的IL-17A单抗获NMPA批准上市,用于中、重度斑块状银屑病的治疗,打破了抗IL-17A单抗外资药企垄断的局面,填补了国产银屑病生物制剂领域空白。
未来,随着对自免疾病机制的认知突破,可能将有更多重磅炸弹药物诞生。
参考资料
1.doi:https://doi.org/10.1038/d41573-023-00198-3
2.《Argenx:在免疫蓝海市场孕育下一代大单品》德邦证券
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