PD-1 x IL-15

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球最大的肿瘤治疗领域国际会议之一。今年ASCO年会将于美国芝加哥当地时间5月30日~6月3日举行。近日，ASCO官网公布了本次年会的研究摘要题目。作为创新型国际化制药企业的恒瑞医药，肿瘤领域产品相关研究再获高度认可，目前已确定有69项研究入选本次会议，其中创新药研究67项。包括4项口头报告（Oral）、5项快速口头报告（Rapid Oral）、24项壁报展示（Poster）、36项线上发表（Publication Only）1。研究成果涵盖消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤、泌尿肿瘤、黑色素瘤、头颈肿瘤、肉瘤、鼻咽癌、血液肿瘤和硬纤维瘤等十余个肿瘤治疗领域。涉及的创新药包括6款已上市创新产品：注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）、甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）、马来酸吡咯替尼片（艾瑞妮®）、羟乙磺酸达尔西利片（艾瑞康®）、阿得贝利单抗注射液（艾瑞利®）、氟唑帕利胶囊（艾瑞颐®），以及9款未上市创新产品：抗PD-L1/TGF-βRII双抗瑞拉芙普-α（SHR-1701）、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂法米替尼、IL-15融合蛋白SHR-1501、双特异性抗体SHR-2017、全人源抗CTLA-4单克隆抗体SHR-8068、抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、SHR-1826、SHR-A1912、SHR-A2102。2类新药盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（越优力®）及国内首仿药昂丹司琼口溶膜（艾其速®）各有1项研究入选。019项创新药研究成果入选口头报告和快速口头报告本次ASCO年会，将由中山大学肿瘤防治中心张阳教授、上海市胸科医院钟润波教授、复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授、上海长征医院杨诚教授分别就4项恒瑞医药创新产品相关研究带来口头报告，包括SHR-1826治疗实体瘤、SHR-A2102治疗实体瘤、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗唾液腺癌，以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗脊索瘤。此外，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、复旦大学附属肿瘤医院李婷教授、湖南省肿瘤医院李亚军教授、北京大学肿瘤医院毛丽丽教授将分别带来快速口头报告，内容涉及达尔西利治疗乳腺癌、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗乳腺癌、阿得贝利单抗治疗乳腺癌、SHR-A1912治疗淋巴瘤以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗黑色素瘤。本次ASCO年会共有9项研究成果入选口头报告和快速口头报告，充分彰显了恒瑞医药在创新药物研发领域的深厚积累与卓越实力，有力证明了公司在全球学术舞台上的竞争力，同时也是我国医药创新高质量发展的重要例证。（2025 ASCO恒瑞产品相关研究4项入选口头报告，5项入选快速口头报告）02消化系统肿瘤领域：卡瑞利珠单抗续写新篇章在消化系统肿瘤领域，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、阿得贝利单抗、SHR-8068等创新药，共有28项研究入选（包括6项壁报和22项线上发表）。其中卡瑞利珠单抗占据20项，全面展现其显著特点与潜力，继续续写国产PD-1抑制剂崭新篇章。此外，在肺癌领域收获亮眼成绩的阿得贝利单抗也在积极探索新的适应症，本次ASCO大会分别有肝癌、胆管癌、胰腺癌等4项相关研究入选。这些新老药物前沿研究的不断出现，有望为消化系统肿瘤患者带来更多获益！03乳腺癌领域：吡咯替尼、达尔西利持续发力引关注在乳腺癌领域，吡咯替尼、达尔西利、卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、阿得贝利单抗、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、SHR-2017，或产品间联合或联合化疗，共有19项研究入选（包括3项快速口头报道和7项壁报展示以及9项线上发表）。其中吡咯替尼占据7项、达尔西利占据6项，持续发力展现令人鼓舞的疗效；而瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、阿得贝利单抗等药物相关研究入选快速口头报告，获得业内广泛关注。04其他肿瘤领域：多维突破，彰显强劲综合实力在肺癌、妇科肿瘤、淋巴瘤、膀胱癌、头颈肿瘤、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、脊索瘤、唾液腺癌、胸腺癌、硬纤维瘤、涎腺导管癌等其他多个疾病领域，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、阿得贝利单抗、吡咯替尼、达尔西利、氟唑帕利、法米替尼、SHR-1501、瑞拉芙普-α（SHR-1701）、SHR-1826、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、SHR-A1912、SHR-A2102等抗肿瘤创新药相关研究一共入选了4项口头报告、2项快速口头报告、11项壁报展示和4项线上发表，彰显了恒瑞医药强劲的研发实力。此外，昂丹司琼口溶膜在防治化疗导致的恶心呕吐方面展现出了良好的疗效，本次ASCO年会有1项研究线上发表。《“健康中国2030”规划纲要》提出总体癌症5年生存率提高15%的目标。抗肿瘤药物是癌症患者改善生存、延长生命的重要希望。作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药五十余年来始终践行“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，深耕肿瘤药物等高品质创新药研发，目前已在中国获批上市19款新分子实体药物（1类创新药），其中抗肿瘤药占比过半。另有90多个自主创新产品正在临床开发，约400项临床试验在国内外开展。本次ASCO年会上，恒瑞医药多项创新产品研究成功入选，不仅彰显了公司在药物研发领域的深厚实力，更让全球肿瘤学界见证了中国医药创新的蓬勃力量。未来，恒瑞医药将持续“以患者为中心”加速创新研发步伐，致力于推出更多新药好药，服务健康中国，造福全球患者。参考文献：1.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/search?query=*&q=2025%20ASCO%20Annual%20Meeting声明：1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。撰稿：肿瘤中央医学事务部排版：程梦真责编：李玉莹往期精选|  研发创新  |恒瑞创新药、中国首个自主研发JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片获批上市全球首个超长效PCSK9单抗！恒瑞降脂创新药瑞卡西单抗获批上市|  国际化  |恒瑞医药与默沙东就Lp(a)抑制剂HRS-5346签订独家许可协议|  重磅奖项  |喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！|  社会公益  |“健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

//  •RAG-01在安全性和疗效上均展现优势，最低两个剂量组完全缓解（CR）率达到66.7%；•抑癌基因p21有翔实的靶点研究基础，选择其作为首个靶点与RNA激活的原理有关；•LiCO系统突破了膀胱递送难题，还能实现多个难递送器官的高效持久递送；•团队打通了整体技术路径，并建立新一代小激活RNA药物开发平台；•中美瑞康是全球唯一一家同时把小激活RNA和小干扰RNA推到临床的公司。上个月，在全球泌尿外科领域极具影响力的学术会议EAU（欧洲泌尿外科学会年会）的最新突破性进展专场上，来自中美瑞康（Ractigen Therapeutics）的小激活RNA（saRNA）疗法RAG-01，凭借其在治疗卡介苗失败的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中展现的安全性数据和高达66.7%的完全缓解率，引起了广泛关注。“对于小激活RNA这种全新药物模式来说，RAG-01的积极数据是历史性的突破。我们通过这个项目首次在人体中观察到小激活RNA在发挥作用，而且有非常好的安全性。在患者中展现的出色疗效，预示着它有望为这类难治性膀胱癌提供一种全新的、保留膀胱的治疗选择。”中美瑞康创始人兼CEO李龙承博士强调。李龙承还有另一重身份，即RNA激活领域的开拓者。2006年任职于加州大学旧金山分校（UCSF）期间，他和团队在全球首次发现并命名RNA激活（RNAa）这一生命现象。此后，李龙承就一直期待亲手将这项技术转化到临床。李龙承博士在两次错失获得UCSF授权RNAa知识产权的机会之后，2017年，李龙承终于开始追逐梦想，创办了中国首家以RNA激活为核心技术的生物制药公司——中美瑞康。七年多后，这家公司迎来了首款产品RAG-01早期人体数据的出炉。“这个结果我等了将近20年。”李龙承接受研发客采访时感叹。安全与疗效双重突破在UCSF从事博士后研究工作之前，李龙承曾有13年国内泌尿外科医生的执业经历，对膀胱癌及患者的痛苦有着深刻的理解。“对于卡介苗治疗失败或复发患者，临床推荐的是全膀胱切除，随后需要做尿路改道或者原位回肠新膀胱，这对生存质量有极大影响。临床急需更好的治疗方法预防肿瘤复发，让患者保留膀胱。”李龙承说。过去几年，随着默沙东的PD-1抑制剂Keytruda、辉凌制药基因疗法Adstiladrin及ImmunityBio的IL-15超级激动剂Anktiva相继获批，NMIBC二线治疗结局得到了极大改善，但未满足的临床需求依然明显。RAG-01被设计具备双重作用机制：一方面，通过RNAa特异性激活抑癌基因p21的表达，直接抑制肿瘤细胞生长；另一方面，利用精密的化学修饰保留部分双链RNA的免疫刺激活性，实现额外的抗肿瘤效果。据李龙承介绍，与上述三款最近获批的疗法相比，RAG-01的优势在安全性和疗效上均有所体现。它在膀胱灌注后反应温和，所有治疗相关不良事件（AEs）均为轻微的1级或2级，没有其他获批疗法中出现的3级以上不良反应。同时，RAG-01在最低两个剂量组也有67%的完全缓解（CR）率，明显高于上述三款疗法的注册临床试验中展现的效果。RAG-01的疗效和安全性 来源｜UroToday官网“我人生最大的目标，就是开发出全球首个获批的小激活RNA药物，并带领中美瑞康成为该领域的全球领导者。”李龙承坦言，“RAG-01的初步成功让我们看到了实现这一愿景的曙光。它很有潜力通过单臂试验路径获得批准，如果一切顺利，我们预期在2029年递交上市申请。”他对此信心满满。解锁“不可成药”截至目前，全球尚未有小激活RNA疗法获批，临床上更是没有针对p21基因或蛋白的疗法正在开发中。为什么中美瑞康的首款产品选择p21这样一个“非主流”靶点？李龙承解释，这正是RNA激活技术差异化或优势所在。“根据靶点大致可以将现有药物分为抑制靶点和激活或补充靶点这两大类。传统药物如小分子、大分子、siRNA及大部分的ASO都是抑制靶点，而能够激活或补充靶点功能的药物极其稀少，开发难度极大，成功率很低，靶点也局限于少数受体或者激酶。”他说。RNA激活疗法则开启了一片全新的靶点空间。李龙承表示：“RNA激活技术是在基因转录层面通过序列互补的形式选择性靶向激活内源性的基因。理论上，该技术适用于几乎所有基因，只要这个基因至少还有一个功能性的等位能编码正常蛋白，都可以作为我们技术的靶点，包括传统药物‘不可成药’的靶点。”图片来源｜中美瑞康提供他以p21为例。它是p53肿瘤抑制蛋白的下游的主要效应蛋白，在细胞周期进程中起关键“刹车”作用。与p53在膀胱癌等肿瘤中频繁突变不同，p21很少突变。“激活p21可作为一个替代靶点，从而恢复p53这一重要的肿瘤抑制通路。研究显示，用小激活RNA激活p21不仅能抑制肺癌、肝癌、结直肠癌等10多种不同类型的肿瘤细胞生长，对于一些良性细胞增殖也有抑制作用。过去，全球很多实验室都做过这方面的工作，包括体外在细胞层面和体内动物模型中都有一些验证性的工作。”李龙承说。前期翔实的靶点研究基础，也为中美瑞康的后续产品研发做好了铺垫。攻克递送难关p21是一个广谱的靶点，中美瑞康之所以首先选择在膀胱癌中探索，除了与李龙承过去的专业背景有关外，药物递送是关键考量。早在2017年成立之初，公司就启动了RAG-01治疗膀胱癌的项目，彼时RNA疗法在递送方面仍面临较大挑战。“考虑到膀胱癌可以通过局部膀胱灌注给药实现递送，我们认为在技术上面临的挑战可能会比较小。”他回忆道。但现实给了团队一记重击。在项目推进过程中他们才认识到，即使膀胱灌注给药，挑战性也不比跨血脑屏障递送低。因为膀胱腔内上皮表面覆盖着一层葡萄糖胺聚糖（GAG层），这为防止膀胱与尿液中的有毒物质和微生物接触设置了一道屏障。为了突破GAG层将药物顺利递送至膀胱，中美瑞康花了三年的时间，系统性地测试了当时全球已有的8种递送系统，但没有一种能满足要求，直到团队开发出LiCO（Lipid-Conjugated Oligonucleotide）递送系统，这个问题才迎刃而解。“正是因为当初不知道前路有多艰难，我们才勇往直前。如果一开始就预见到困难，可能就望而却步了。”李龙承感慨道。据介绍，LiCO的开发借鉴了在肝内递送成熟的GaINAc缀合技术。其原理是设计能够跟靶细胞上特定受体有结合能力的配体，再通过SDL连接子技术将配体与双链RNA缀合，从而实现特异性、靶向性的递送。LiCO递送技术  图片来源｜中美瑞康官网“评价一个递送系统优劣的关键，在于能否促使药物载荷（payload）及时从内吞体中逃逸出来，进入细胞质发挥作用。因此，SDL技术是我们递送系统最关键的核心技术之一，它不仅能实现灵活多样的核酸缀合，更能显著促进内吞体逃逸。”他解释说。LiCO的多样化使其能够实现难以递送器官的高效持久递送。目前，中美瑞康已将其用在4个在研项目上，其中膀胱递送的RAG-01正在开展1期临床，玻璃体内递送的RAG-1C最近刚在中国获批临床，肌肉递送的DMD项目处于IND-enabling阶段，脂肪组织递送的肥胖项目正在早期开发中。“小核酸领域实际上是递送引领立项。如果没有一个好的递送解决方案，即使完成早期发现和药物优化，后期也很难往下推。”李龙承说。正是如此，除了LiCO，中美瑞康还开发了中枢神经系统（CNS）递送技术SCAD，对标GaINAc递送系统的肝脏靶向递送技术GLORY，成为全球少数同时掌握肝靶向及肝外递送技术的公司。拓展阅读  核酸药产业的热度和远方 “磨刀不误砍柴工”放眼全球，RNA激活疗法的开发者寥寥无几。成立最早的MiNA公司于2014年从UCSF获saRNA特定序列专利授权，以转录因子C/EBP-α为靶点的首条管线MTL-CEBPA已完成肝细胞癌2期临床。两年前，东芬兰大学分子医学博士Mikko Turunen也创立了一家名为RNatives的新锐，其先导分子miR-466旨在上调VEGFA从而治疗心力衰竭和外周动脉疾病，目前尚处于临床前阶段。MiNA的技术平台还引起了勃林格殷格翰、阿斯利康、施维雅、礼来、BioMarin、Nippon Shinyaku等多家药企的关注与合作。其中与礼来的合作关注度最高，交易涉及5种候选药物，总金额高达12.5亿美元，印证了RNAa技术的潜力。RNA激活现象发现快20年，为什么全球开发这个技术的公司并不多？这也是李龙承经常被投资人问到的一个问题。“对于RNA激活这样的实验室发现，要真正转化到临床，中间存在巨大的鸿沟。而且，小激活RNA要进入细胞核才能发挥作用，技术门槛高，开发难度大。没有成熟的路径可走，我们只能逢山开路，遇水搭桥，一步步摸索前进。”他解释道。中美瑞康团队投入大量精力，打通了从靶点选择、序列设计、结构优化、化学修饰到药物递送的全链条技术路径，最终建立起一套完善且高效的新一代saRNA药物开发平台。这使得公司具备了强大的早期研发能力，能够将项目从立项到确定临床前候选化合物的时间缩短至9~12个月。“前期的深耕为公司长远发展奠定了坚实基础。因为一旦实现从0到1的关键突破，从1到N就轻车熟路了。”李龙承表示，“而且这套体系有非常好的延展性，可快速外溢到相邻的药物模式。这就是磨刀不误砍柴工。”以治疗增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）的RAG-1C为例，它与RAG-01分子序列相同，区别在于通过化学修饰去掉了双链RNA的免疫刺激活性，从而提高眼部注射后的局部安全性。鉴于p21蛋白的广谱抗细胞增殖性，未来这个分子序列还有望拓展至更多适应症。步入快车道：双引擎驱动与未来展望由于小激活RNA和小干扰RNA都是双链RNA，在开发首个小激活RNA的同时，中美瑞康还在更为成熟的siRNA赛道中同步验证并优化了其整个小核酸药物开发体系。目前，治疗SOD1突变肌萎缩侧索硬化症（ALS）的siRNA疗法RAG-17正在开展1期试验。“RAG-17的开发过程让团队在CMC、临床前、IND申报等方面积累了宝贵的实战经验，这些经验又反过来有力地支持了RAG-01的顺利推进。”李龙承进一步表示，“从这点来说，我们也是全球唯一一家同时将小激活RNA和小干扰RNA两种技术路线都成功推向临床阶段的公司。”据悉，中美瑞康早期的管线布局以单基因病作为主要立项靶点，这样可以排除靶点开发风险，快速完成技术平台验证。之后的立项则会更聚焦在大适应症和常见病上，比如肥胖。具体到小干扰RNA，目前侧重于为临床急需的CNS领域提供创新解决方案。拓展阅读  Alnylam回应CNS研发布局，国内哪些siRNA企业跟进？ 中美瑞康产品管线 图片来源｜中美瑞康提供在持续创新的同时，中美瑞康也在积极寻找潜在合作伙伴，包括与大型制药公司达成战略合作，拓展技术适用范围，帮助公司快速实现商业化。为了顺利推进正在开展的两项1期临床，公司正在筹划新一轮融资。回顾充满挑战的创业历程，李龙承坦言，强大的内心和抗压能力是他坚持至今的关键。他庆幸自己选择了全身心投入创业，并有幸得到了首席技术官姜武林（MooRim Kang）博士等核心团队成员的鼎力支持。“过往的经历都是宝贵的财富，唯有破釜沉舟，方能一往无前。”二十年磨一剑，李龙承与中美瑞康正凭借其在RNA激活领域的深厚积淀和持续创新，朝着成为全球RNA激活药物领导者的目标稳步迈进。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2412期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

战略口号：Pivot to Growth（转向增长）2017年以来，Teva通过甩卖资产、实施休克疗法，偿还了一半债务并解决了大部分法律诉讼，重新盈利的曙光已现。2022年，Teva从诺华挖来了新一任CEO Richard Francis*（原山德士CEO），新CEO上台后第二年，提出了“转向增长”的战略口号。“转向增长”建立在四大关键支柱之上，旨在通过商业产品组合与生物类似药、创新研发管线、仿制药优势业务及精准资本配置实现短期与长期增长，Richard Francis表示，"凭借'转向增长'战略，我们有信心成为更强大、更进取、更精简的组织。"一 激活增长引擎Teva将通过加速创新产品组合开发及推进潜力生物类似药管线，在短期内恢复增长。预计到2027年，AUSTEDO®（氘代丁苯那嗪）年收入将超25亿美元，通过满足未获充分诊断的患者需求及扩大关键市场覆盖实现UZEDY®（长效利培酮）作为同类最优的差异化疗法，有望惠及超60万精神分裂症患者7款处于后期研发/监管审批阶段的生物类似药将创造显著价值二 强化创新布局梯瓦将聚焦神经科学、免疫学及免疫肿瘤学核心治疗领域，开发"同类首款"与"同类最优"创新疗法：奥氮平长效注射剂（44749，III期）：首个安全性优异的长效精神分裂症疗法ICS/SABA复方制剂（56248，III期）：符合最新哮喘指南的低风险固定剂量方案抗TL1A单抗（48574，II期）：针对溃疡性结肠炎/克罗恩病的突破性疗法（已获概念验证）创新技术平台：Attenukine™技术（高效低毒新机制）：CD38靶向药物（多发性骨髓瘤，已对外授权） 抗PD1-IL2融合蛋白（56278，内部开发）其他重点管线：抗IL15（53408，I期，乳糜泻）抗PAR2（56192，I期，神经科学）Anle138b（56286，I期，多系统萎缩症）三 巩固仿制药领导地位梯瓦将持续引领仿制药行业，重点开发高价值复杂仿制药（如药物器械组合、长效注射剂等），充分发挥其技术开发与临床专业优势。四 聚焦核心业务梯瓦已明确战略重点，优化资源配置以推动增长。公司重申2027年财务目标，并承诺持续履行债务责任。基于上述战略框架，Teva 2024年的四大战略支柱如下：• 第一支柱：驱动增长引擎核心创新产品AUSTEDO®、AJOVY®和UZEDY®持续强劲表现，生物类似药后期管线取得重要进展——SIMLANDI®（阿达木单抗-ryvk）注射液成功上市，SELARSDITM（乌司奴单抗-aekn）注射液即将推出，针对Prolia®、Simponi®及Simponi Aria®的生物类似药已向美欧监管部门提交审评申请；• 第二支柱：加速创新管线突破重点推进后期创新项目：抗TL1A抗体duvakitug近期获得IIb期积极数据，奥氮平长效注射剂（olanzapine LAI）与双效哮喘急救吸入剂DARI（ICS/SABA）预计短期内将迎来多项里程碑和数据发布；• 第三支柱：巩固全球仿制药领导地位通过优化商业布局、聚焦产品组合及强化生产网络，持续提升仿制药业务竞争力。2024年成功推出多款高价值复杂仿制药，并建立强劲的生物类似药管线；• 第四支柱：业务聚焦于制造网络优化通过战略资本配置加速增长引擎，重组业务单元至更高效架构。我们持续强化资本配置与成本管控，重点推进债务偿还并优化营运资金管理。新帅上任后，Teva的战略风格与以往出现了巨大差异，跳出了一般仿制药企业的战略风格——强调低成本、差异化、强化某些市场的领先优势……此外，新战略还喊出了响亮的口号，这是典型的诺华系风格。新战略的实施，意味着Teva的再一次转型，Francis将带领Teva重点发展创新药、改良药和biosimilar。为了实现战略转型，Teva剥离了Teva-Takeda，且API业务的剥离也被提上了日程。近年来，Teva的biosimilar业务渐成气候，不仅拉动了总营收增长，还显著提升了毛利水平。尽管2024年的业务表现非常惊艳，但因API业务的资产减值10亿美元和法律和解带来的意外损失6亿美元——格拉替雷遭欧盟反垄断调查和部分未解决的阿片药物诉讼，Teva在2024年又亏损了20亿美元。随着债务规模的逐步缩小，法律诉讼的悉数解决，Teva的负担已大幅减轻，而随着biosimilar的渐成气候，这家公司有望在2025年重回盈利。而Francis的转向增长战略也受到了投资者的欢迎，使得Teva的市值在2024年底重回200亿美元。（药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿