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据智药局不完全统计，中国AI制药公司已经达到了104家，相较于上次新增6家公司。 这也意味着中国AI+药物研发企业数量达到了100家的里程碑！行业进入”百企时代“，成为生物医药领域的一支不容忽视的力量。 其中AlphaFold为产业按下了加速键，这一年中国共成立34家AI制药企业。 100家企业，AI+新药研发聚集了大量技术、资本、人才等创新要素，各地的科技政策也在向该领域倾斜。 人工智能+药物研发的发展已经被写入多地”全链条“创新药支持文件。AI+药物研发，正在逐渐深入参与中国创新药革新与发展。   01   北上深三强 由于AI制药企业呈现出聚集效应，针对此次AI+新药研发企业名单，智药局做了一次改版，以地区的方式呈现。 可以看到，中国AI制药公司主要分布于北京、长三角、大湾区三地，囊括了超94%的AI制药公司。 其中又以北京、上海和深圳三座城市较为突出，约20家公司落户。 一方面是因为人工智能作为前沿技术，超30家公司的技术源自高校或者研究院的成果转化，因此需要与高校、研究机构密切合作。北京大学、清华大学、上海交通大学、中科院等都有深厚的积累。 例如清华大学的多个学院和产业研究院发力，孵化出了包括水木未来、华深智药、水木分子等公司。 另一方面，北京、长三角、大湾区的产业链完善，部分定位于CRO的AI制药公司也更容易获客。除此之外，发达的产业和政策扶持也密不可分。 嗅觉灵敏的张江走得最前面。2021年张江牵头成立了“张江AI新药研发联盟”，如今成立时间超过2年，每年都有超10家公司加入联盟，包括AI制药公司、CRO、跨国药企等，扩大张江在AI制药的影响力。 前不久，上海市政府发布的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》中明确指出：支持人工智能技术赋能药物研发。 此次新增6家AI+药物研发的公司分别为：赛特医药、英诺迈博、途深智合、双翼原创、黑玉科学、兴普泰生物 这6家公司均为2024年上半年拿到融资的AI+药物研发公司，主要集中在天使轮和A轮。 赛特医药成立于2015年，已经建立以AI驱动的超大规模药物设计和药物筛选SigmaHit®技术平台，核心药物ST-1898目前处于临床II期，这是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 英诺迈博由郑勇博士和北京协和医学院基础医学院教授郑德先共同创办，公司技术平台结合了蛋白质组学技术及PDX/PDO等多种高临床相关度疾病模型库，以及AI计算模型，正在突破ADC药物研发。 途深智合成立于2023年，创始人王宇光现为上海交通大学自然科学研究院副教授，公司开发的蛋白质设计平台ProteinEngine，能够完整覆盖蛋白质设计的全流程，实现蛋白质改造与从头设计。 双翼原创由复旦大学生科学院侯宪玉教授创办，同时汇聚了新药开发经验的资深药企精英人士，公司已经落地苏州BioBay。 公司拥有全球领先且独具特色的全基因组靶点筛选平台，并基于AI前沿技术建立了完善的新药发现平台。 黑玉科学由华中科技大学生命科学与技术学院教授李一伟联合创办，核心科研人员来自哈佛大学、麻省理工学院等世界顶级生物医学团队及罗氏制药等国际医药巨头。公司核心产品覆盖类器官智能设备、类器官芯片及试剂盒、临床检测及药物研发服务。 兴普泰由AI+多肽合同研究、开发和生产（CRDMO）平台公司胜普泽泰于2019年发起设立，汇集了兼具多肽研发及产业化经验的资深团队。 兴普泰融合了AI药物发现技术和多肽合成工艺，已承接多个国内外知名药企的多肽创新药CDMO业务，目前兴普泰已成功开发了10余个高附加值多肽类原料药产品，包括司美格鲁肽、替尔泊肽等重磅产品。 以下是公司具体情况（红色为新增公司）：   02   商业化变现 三种商业模式共存 在商业模式上，AI药物研发企业有三种主流模式：AI SaaS、AI CRO和AI biotech，即售卖软件、服务和研发药物。 AI SaaS服务是指为客户提供AI辅助药物开发平台，最主要用一套标准化的产品，通过平台为企业赋能，帮助企业加速研发流程。 AI CRO是指初创公司通过人工智能的辅助，为客户更好地交付先导化合物或者PCC，再由药企进行后续的开发，或者合作推进药物管线。AI biotech则是以推进自研管线为主，较少进行外部合作的公司。 国内多数AI药物研发企业都会在SaaS服务商、AI CRO和AI biotech的商业模式中兼容两种或者三种。 对外授权开始萌芽 与此前合作模式的不同，2023年AI制药公司的对外授权开始萌芽，这也意味着AI药企的研发能力得到了市场的承认。 2023年9月12日，英矽智能与Exelixis达成合作协议，后者获得英矽智能USP1抑制剂ISM3091的全球权益。根据协议，Exelixis支付8000万美元预付款。 2023年10月14日，费米子科技与健康元药业签署协议，将公司自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。 2023年11月21日，百济神州与Ensem Therapeutics达成合作协议，引进后者的差异化CDK2抑制剂ETX-197，交易总金额13.3亿美元，以及一定比例的销售分成，其中预付款未披露。该CDK2抑制剂目前处于准备申报IND的阶段。 AI+蛋白质优化成为热点 根据智药局的调研，已经有部分公司将业务重点放到了AI+蛋白质设计与优化上。自AlphaFold2问世以来，AI赋能的蛋白质进化与优化得到了长足的进步。 包括对蛋白质的免疫原性预测、人源性预测、溶解度预测、PI预测、结构预测等，都让AI能够在多个方向赋能抗体和酶的优化。 由于蛋白质的重要性的广泛的参与性，让企业的客户不仅来源于药物研发，还包括IVD、农业、化妆品等客户，能够极大扩展公司的客户和营收来源。 近年来包括百葵锐生物、途深智合、域新说、寻明生物（Aureka Biotechnologies）等相关公司都拿到了融资。   03   创业高峰难以复制 教授创业撑起半边天 根据创始人/团队的不同背景，中国AI公司主要分为6类： 高校/研究所成果转化、互联网大厂入局、基金孵化；或海归博士、资深药企专家、互联网人创业。 创始人具有高校/研究院背景几乎占据半壁江山，多达39家公司，这还不包括高校教授担任联合创始人或者首席科学家的情况。 身处资本的聚光灯下，身处象牙塔的教授们纷纷走下三尺讲台，踏上了创业的星辰大海。另外由于人工智能产品的特性，AI制药行业也迎来了一批跨界从业者，包括海归博士以及互联网跨界人士。 资本寒冷，创业进度减缓 从成立时间上看，中国分别在2018年和2021年分别迎来了一波创业潮，分别有14家和34家公司成立。 一方面疫情激发了人们对生物医药的投资热情，行业热钱涌动，是钱找项目而不是项目找钱。而另一方面AlphaFold的出现解决了“困扰生物学50年的难题”，足以引起科学界和投资机构的瞩目。 随着2020年以来海外薛定谔、Relay、Exscientia等AI制药公司陆续上市并且股价走高，让投资人看到了这类新兴企业的退出端被打通，为资本退出打下强心针。 然而2022年起，生物医药陷入了资本寒冬，新增的AI+药物研发的公司开始大幅减少，不仅源于市场上资金的缩紧，初创公司难以获得资金支持；更缘于市场上的部分公司开始饱和，投资人要求新公司足够差异化，也减缓了创业热情。 相较于海外机构对AI制药的追捧，中国退出端不确定性增大的情况下，国内众多投资人仍在观望中，目前2023年新成立的AI制药公司仅4家。 融资出现“断代” 一个明显的事实，国内的AI制药公司的融资情况明显出现断代现象。 晶泰科技已经通过港交所上市，头部公司英矽智能也走到了D轮，并且分别开启了退出之路。 国内获得融资的AI制药企业中，除开药物牧场、深势科技、剂泰医药已经走到了C轮外，绝大部分都处于天使轮到A+轮阶段，仅有1家公司获得B+轮融资，少有公司走到中后轮次。 智药局了解到，不少投资人已经减少对生物医药的关注，愿意看项目的投资人也更看重公司的药物数据、平台的新颖性，更重要的是公司估值。以往融到A轮公司不少存在估值过高的情况，难以进入下一轮。 当前AI制药公司绝大多数仍然处于早期，国内有28家公司处于种子轮及天使轮，Pre-A轮的公司为20家，24家已经融到了A轮（包括A+轮）。 写在最后 可以看到，AI+药物研发是一个不断增长、参与企业不断多元的领域，正在清晰地参与药物研发技术的新革命。 今年以来行业最大的变化是，晶泰科技的成功上市，成为以18C规则首家上市公司。 这将不仅将一定程度上激励行业的发展，也将是后续国内AI制药企业上市的重大参考。   近期活动推荐   共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

Exelixis said its tissue factor (TF)-targeting antibody-drug conjugate “is unlikely to improve upon” tisotumab vedotin—an approved TF-focused ADC marketed for cervical cancer as Tivdak. Exelixis is giving up on its tissue factor (TF)-targeting antibody-drug conjugate after concluding the candidate was unlikely to best Pfizer and Genmab’s Tivdak.The biotech had been evaluating the ADC, dubbed XB002, in the phase 1 JEWEL-101 trial in advanced solid tumors and said that it would unveil the data “at a later date.” But, based on what the company has seen so far, Exelixis said the compound “is unlikely to improve upon” tisotumab vedotin—an approved TF-focused ADC marketed for cervical cancer as Tivdak—“or other competitor TF-targeting ADCs currently in development.”Resources from the XB002 program will be reallocated to the late-stage tyrosine kinase inhibitor zanzalintinib, as well as the phase 1 USP1 inhibitor XL309 and the biotech’s “growing pipeline,” Exelixis said in its second-quarter earnings release.Exelixis isn’t ready to give up on ADCs quite yet. The company pointed out that XB371, its ADC consisting of a topoisomerase payload conjugated to a TF-targeting monoclonal antibody, remains in preclinical development.In his statement to accompany the release, Exelixis CEO Michael Morrissey, Ph.D., focused the spotlight on Cabometyx, which is already approved for renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma and thyroid cancer. The Ipsen-partnered tyrosine kinase inhibitor brought in $433.3 million in net U.S. revenues in the second quarter and the FDA is mulling an application to approve the drug in advanced neuroendocrine tumors (NETs). “We’re actively preparing for launch and excited at the prospect of bringing this new treatment option to previously treated advanced NET patients with high unmet medical need,” Morrissey said.“At the same time, we are prioritizing our clinical pipeline with plans to initiate a new phase 3 pivotal trial for zanzalintinib in NET, advance phase 1 efforts for XL309 and XB010, and discontinue development of XB002,” the CEO added.“In our view, Exelixis enters 2024 at an inflection point, in which the growth of its flagship Cabometyx franchise is stabilizing while pipeline programs, especially zanzalintinib, are holding increasing responsibility to offset Cabometyx’s market exclusivity expiry in 2031,” William Blair analysts said in an Aug. 7 note.“In the midterm, NETs and [metastatic castration-resistant prostate cancer] could emerge as material growth opportunities for the franchise,” the analysts added.It’s been a year of change at Exelixis, which laid off 175 employees—equivalent to around 13% of its workforce—in January as part of a broader restructuring aimed at “concentrate[ing] R&D resources to advance our emerging pipeline.”At the time, that strategy included progressing XB002 through a phase 1 trial. Exelixis had licensed the ADC from Iconic Therapeutics back in 2020, citing preclinical data that supported the asset’s “best-in-class potential in treatment of solid tumors.”

同行的朋友在上个月可能都有所听闻这个医药行业的重磅新闻：“合成致死”新靶点，中国首个PARG抑制剂在美获批临床。目前中国在合成致死领域有布局的企业不少，靶点各异。各企业围绕“合成致死”（SL）的多个热门靶点，如火如荼地开展药物分子设计及研发实验，抢占这一新兴热点赛道。 6月24日，丹擎医药宣布其PARG抑制剂DAT-2645片的新药临床试验申请于6月22日获得FDA批准。【摘自澎湃新闻】 本文系统介绍了合成致死靶标及其抑制剂在DNA损伤反应的最新进展，药物设计以及相关的治疗策略。接下来让我们跟随作者的脚步一起了解合成致死在 DNA损伤修复领域的研究现状、 合成致死在抗肿瘤药物研发中的挑战及展望。 涉及的SL靶向药物类型有： 靶向DNA损伤反应(DNA Damage Repair, DDR)中的SL：PARPi / PARGi / USPi / RAD51i / RAD52i / ATMi / ATRi 等 非靶向DDR的SL：MRTX1719(M)-27 / SMARCA2/4 定义拓展：特定SL 背景介绍 近年来，癌症的“合成致死”现象已被公认为抗癌治疗的可靠策略。其实该现象发现已有近100年的历史，但一直没有得到重视。直到2014年，全球第一个按照“合成致死”原理设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕尼被批准用于治疗卵巢癌，此后，制药界掀起了利用“合成致死”原理研发创新药物的热潮。“合成致死”为靶向肿瘤抑制基因以及那些含有 “不可成药”（Undruggable） 蛋白突变和/或具有常规靶向疗法耐药突变的癌症治疗提供了新思路，成为肿瘤治疗的未来方向之一。 图1.FDA、EMA和NMPA在临床中批准的PARPi代表药物时间线 PARPi 在临床上的成功一直受到毒性和耐药性机制的阻碍。值得强调的是PARPi和免疫治疗具有前景的协同作用，近几年研究了PARPi和靶向酪氨酸激酶受体或表观遗传抑制剂的各种联合用药的潜力（图2）。此外，其他联合治疗策略利用了替代DDR通路的抑制剂，这些药物的使用是因为PARP抑制这证实了抗PD-1/PD-L1治疗与现有PARPi联合治疗的相关性。 图 2. PARPi 在 BRCAmut 肿瘤中的应用，以实现 SL 和 PARPi 联合策略，从而提高疗效并克服耐药性 合成致死的原理 合成致死由遗传学家Calvin Bridges在研究黑腹果蝇杂交时首次发现。“合成致死”定义的是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。  1 靶向DNA损伤反应中的SL 随着筛选技术的发展，越来越多的合成致死基因对被发现，然而在众多的合成致死基因对研究中，DNA损伤修复相关的SL基因对研究最为深入。 1. 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂PARPi PARP是一种参与DNA单链断裂(SSBs)修复的蛋白家族，通过与DNA损伤位点结合而发挥其功能。用PARPi可防止癌细胞修复DNA断裂并增加断裂的发生率。故对已经存在基础HR缺陷的癌细胞给药后，癌细胞无法因为SL存活和死亡，而正常细胞仍未受到损害。 2015年，Nerviano Medical Sciences推出了选择性PARP1抑制剂NMS-P118（图3）。该分子具有一个被4,4-二氟环己基取代的异吲哚-4-甲酰胺环骨架，更好地拟合到PARP1的催化结构域，并与Tyr889建立有利的疏水相互作用。NMS-P118对PARP1显示出中等效力(PARP1 IC50 = 0.079 μM)，具有良好的PARP选择性，抗RCA缺陷的癌细胞疗效良好。 在此基础上，阿斯利康推出了 AZD5305，这是一种药效更强、选择性更高的 PARP1 抑制剂，可与 Gly863 进行相互作用。在最新一代 PARP1 抑制剂中，阿斯利康通过掩蔽氢键 (HB) 供体和引入核心修饰，成功降低了中枢神经系统穿透的外流，从而开发出了 AZD9574。该分子是首个具有脑穿透性的 PARP1 选择性抑制剂。 图3：PARPi的结构。绿色表示关键药效结构，红色虚线圆圈表示关键结合的氨基酸位点 2. 聚二磷酸腺苷核糖水解酶抑制剂PARGi PARG是一种通过催化去PARylation修饰基因组完整性的酶，通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用。同样，PARG在DNA复制和修复中的积极作用导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。 阿斯利康通过高通量生化筛选了140万个化合物，并用二甲基吡唑取代环丙基环优化亲水性，生成了强效和可溶性化合物PDD00017273（图4），可用于PARG细胞药理学研究，但由于PDD00017273的代谢稳定性较差因此无法对其进行体内研究。Ideaya建立在这些发现的基础上开发了口服生物可利用的IDE161，虽结构未披露，但如公司专利所述，可能是4-取代吲哚和吲唑磺酰胺衍生物。试验证明，IDE161可有效抑制PAR链水解，并在乳腺癌和卵巢癌细胞系中表现出抗增殖活性。 图4：PARGi的结构。绿色表示关键药效结构，红色虚线圆圈表示关键结合的氨基酸位点 3. 泛素特异性蛋白酶1抑制剂USP1i 泛素化和去泛素化是公认的维持细胞稳态的关键机制，参与这些过程的酶，特别是E3泛素连接酶和去泛素化酶(DUBs)，一直被视为抗癌治疗的潜在靶标。关键DUBs之一是泛素特异性蛋白酶1(USP1)，在细胞DNA损伤反应中发挥重要作用。 最近Tango Therapeutics发表的一项研究表明，USP1i在BRCA1/2突变肿瘤的一个亚组是有效的，ML323和I-138对USP1的抑制（图5）引起单泛素化和多泛素化PCNA的积累，与DNA合成水平下降和DNA损伤相关。在I-138中，ML323的苄基和异丙基苯基分布于氨基嘧啶核心两侧，三唑取代基转化为4位-CF3取代的甲基咪唑。基于以上发现，Tango Therapeutics也一直专注于开发TNG348，这是一种高选择性变构USP1抑制剂(USP1i)。同时，KSQ Therapeutics还开发了一系列小分子、强效、高选择性的USP1i KSQ-4279，其在不同临床前种属中表现出良好的体外抗癌性和药物代谢。 图5：USP1i的结构。关键结构特征分别用绿色和紫色显示。 4. DNA聚合酶θ抑制剂Polθi Polθ是一种通用的DNA修复酶，是Polθ介导的末端连接(TMEJ)通路的核心，其由一个N端解旋酶样结构域(HelD)和一个C端DNA聚合酶结构域(PolD)组成，通过其聚合酶功能进行DNA合成。 2021年Lord及其同事发现了Polθ-Pol结构域抑制剂：小分子取代的吡咯烷ART558（图6），其通过4位羟基与谷氨酸相互作用，但在大鼠微粒体中代谢稳定性较差。故开发了Polθi ART812，其具有更好的药物特性。最近Repare Therapeutics报告了Polθi RP-6685，用2,4-双-三氟甲基芳基替换lN2-取代吡唑环，并在苯基上引入氟原子，用炔丙基取代甲基，增加了稳定性和效价；用双三氟甲基吡啶基取代双三氟甲基苯基核心，优化了logP值。Ding及其同事也报告了一类新型Polθi C1。基于结构的药物设计，氘代物C1表现出最好的药效。其在BRCA受损细胞实验中表现出稳定的细胞靶标结合和抗增殖作用。 图6：Polθi的结构。关键结构特征分别用绿色、紫色和黄色显示。 5. RAD51/RAD52重组酶抑制剂RAD51i/RAD52i RAD51/RAD52重组酶是一个中心HR因子，其活性对于维持基因组稳定性和癌症预防非常关键。RAD51/RAD52除了在DSBs修复中的作用外，在复制应激反应过程中发挥其功能，帮助癌细胞存活并对DNA损伤剂产生耐药性。 RAD51i：本研究小组基于高通量筛选进行SAR优化，发现了二氢喹啉吡唑啉衍生物ARN24089（图7）可破坏BRCA2-RAD51蛋白相互作用。随后通过19F核磁共振片段筛选和结构优化得到了ARN24992，其在BxPC-3细胞中显示HR抑制。同样Scott和他的同事们开发了CAM833，通过一种结构导向的基于片段的方法得到，通过HR阻止DNA修复。并且CAM833增加IR诱导的细胞毒性，可与PARP1i协同。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但BRCA2-RAD51相互作用抑制剂及其与PARPi联合治疗因对正常组织具有毒性而在临床治疗受阻。 图7：RAD51i的结构及分子拟合。 RAD52i：2013年Cramer-Morales及其同事开发了肽适配子F79（图8）作为RAD52i。F79在BRCA2和/或HR突变肿瘤细胞中发挥SL作用，选择性杀死BRCA缺陷的白血病细胞。2016年Huang等人通过荧光淬灭实验HTS鉴定了一系列新的RAD52i结构，其中，D-I03效力最强，但其硫脲支架具有溶解度差以及代谢和化学不稳定性的缺点。2016年，Hengel及其同事鉴定出天然化合物：表没食子儿茶素(EGC)可以失调DSB修复并导致细胞活力降低。Bhat和同事试图克服与EGC相关的ADME挑战，以产生新的RAD52i。在选定的抑制剂结构中，Z56和Z99具有显著的抗细胞增殖活性。 图8：RAD52i的结构。关键结构特征用绿色显示。 6. 与基因组稳定性相关的核激酶抑制剂：ATMi、ATRi、DNA-PKi、PLK1i、WEE1i、PKMYT1i 大量研究表明，ATM、ATR、DNA-PK、PLK1、WEE1、PKMYT1参与调控DDR中多个相互关联的信号通路以应对DNA损伤中起着举足轻重的作用。这些特殊的酶作为关键的调节因子通过磷酸化参与DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡。相关抑制剂的化学结构如下图所示（图9~图14）。 ATRi 的结构可分为两类。第一类是以 AZ20 为代表的吗啉铰链结合剂（图 9）。这一类化合物具有ATP竞争性，通过甲基吗啉取代基结合到蛋白质的铰链区。此外，连接到吡啶或嘧啶中心核的杂环与蛋白质骨架建立了重要的氢键键合关系。第二类为以Berzosertib为代表的氨基嘧啶结构（图 10）。该结构设计旨在维持吡嗪-2-胺的氢与恶唑环的氧之间的分子内氢键(IMHB)相互作用，从而避免分子与Tyr2775不必要的空间位阻。此外，苄基环与甲胺的功能化能够利用ATP结合位点的带负电荷区域，产生具有良好理化性质。 图9：ATRi的结构1-吗啉环。关键结构特征分别用绿色、紫色和黄色显示。 图10：ATRi的结构2-氨基嘧啶。关键结构特征分别用绿色和紫色显示，关键氨基酸位点为红色圆圈。 通过基于结构的药物设计，默克设计了M4076，ATM与M4076复合物的冷冻电镜结构揭示了其作用机制（图11）。M4076的高选择性归因于与铰链区W2769的堆叠相互作用以及同样位于铰链区的M4076和C2770的1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮基团之间的密切接触。 图11：ATMi的结构。关键结构分别用绿色、紫色和黄色显示。 XRad Therapeutics最近开发的XRD-0394，是一种ATM/DNA-PKcs双重抑制剂，共享咪唑-2-酮核心作为DNA-PKcsi和ATMi之间的共同基序，利用两个靶标之间的SL（图12）。体外和体内疗效表现出明显的剂量比例性放射增敏作用，在无IR的情况下无毒性。 图12：DNA-PKcsi和双重DNA-PKcsi/ATMi的结构。关键结构特征以绿色突出显示。 2013年FDA批准勃林格殷格翰的一种ATP竞争性二氢蝶啶酮PLK1i volasertib（图13）启动临床试验，用于治疗急性髓性白血病，但在单药或联合化疗的3期试验后报告的临床未能重现阳性结果，致其开发中止。随后葛兰素史克开发的基于噻吩的PLK1i onvansertib应用于BRCA1缺陷型癌症等，为靶向癌细胞中特定遗传脆弱性的潜在干预治疗带来了希望。 图13：PLK1i的结构及其实现SL的应用 由阿斯利康开发的WEE1i adavosertib[AZD1775]最近由于毒性特征较差而被停用。IMP7068(Impact Therapeutics)是最近进入临床试验的另一个WEE1i，用于p53突变的肿瘤中。公司相关专利中描述了属于2,3-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-4(1H)-酮类的化合物为AZD1775（图14A）。与AZD1775相比，IMP7068具有更优的WEE1/PLK1选择性和PK特性。 Repare Therapeutics最近使用基于荧光偏振的竞争性置换试验对已知激酶抑制剂进行了重点筛选。ADME特性的平行优化确定了口服可用的reserluntib[RP-6306]（图14B）具有极好的选择性，良好的PK，并最终在卵巢CCNE1扩增异种移植模型中有效。 图14. （A)WEE1i结构。(B)PKMYT1i结构。关键和常见结构特征用绿色、紫色和黄色显示。 2 非靶向DNA损伤的SL 虽然超过70%的SL肿瘤学试验关注DDR通路内的基因，但SL中存在与DDR以外通路（非DDR）相关的新机会。本文描述了两个非DDR SL相互作用示例，一个在MTAP缺失和PRMT5或MAT2A之间，另一个在SMARCA4和SMARCA2之间。 1. MTAP和PRMT5或MAT2A的SL配对 围绕甲硫腺苷磷酸化酶MTAP SL配对的研究已经通过RNAi筛选，确定了两种代谢酶，蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT5)和蛋氨酸腺苷转移酶IIα(MAT2A)作为MTAP缺失的SL靶标。 Mirati Therapeutics最近报道了一种稳定PRMT5和MTA之间相互作用的小分子MRTX1719(M) -27，其开发基于片段的先导物发现(FBLD)。SPR初始片段筛选鉴定出片段F1，在F1与PRMT5·MTA复合物晶体结构的引导下，通过SBDD进行片段生长得到MRTX1719（图15）。同样Tango Therapeutics开发了一种脑渗透性小分子TNG908，可实现口服给药。Ideaya开发了MAT2A抑制剂(MAT2Ai) IDE397，药物耐受性大大提高，目前正处于1/2期临床试验中，作为单药治疗或与经典化疗联合用于治疗MTAP缺失的晚期实体瘤。 图15：MRTX1719(M)-27开发方案以及TNG908和IDE397的结构 2. SMARCA2和SMARCA4的SL配对 SWI/SNF染色质重塑复合物是高度保守的ATP依赖性多蛋白表观遗传调控因子。，SWI/SNF复合物包含两个相互排斥的催化atp酶旁路亚基：SMARCA2（也称为BRM）和SMARCA4(BRG1)，该复合物突变与癌症生长和耐药性相关。 诺华之前披露了一种优化的小分子14（图16A），在SMARCA4缺陷的癌症中证明了体内抗肿瘤疗效，但对两种同源基因缺乏选择性阻碍了其发展，导致体内给药时存在剂量限制性耐受性问题。SMARCA4和SMARCA2的另一种酶抑制剂FHD-286也存在潜在的毒性问题。2019年Farnaby等人引入了SMAR-CA2和SMARCA4的PROTAC降解物ACBI2（图16B），该分子的分支连接体排列更紧凑，其提供了较小的3D极性表面积。 图16. (A)文中讨论的SMARCA2/4小分子抑制剂的结构(B)SMARCA2 PROTACs的结构。关键结构特征以绿色、蓝色和黄色显示。 3 定义拓展：特定SL 特定SL是最近由经典的基于遗传的SL引申出来的概念（图17）。事实上，由于特定的肿瘤条件，如癌细胞的异质性、其代谢状态和肿瘤微环境，经典SL的作用可能较弱或无法达到，最终导致对治疗产生耐药性。在这种情况下，特定SL代表了一种策略，旨在同时针对遗传脆弱性和非遗传异常状况，以达到更决定性的抗癌作用。 图17：经典和特定SL的示意图比较 4 总结与展望 基于SL原理的肿瘤治疗策略具有特异性强、毒副作用低等优点，已成为肿瘤药物研发的趋势。其中如何最大限度地发挥相关抑制剂的治疗潜力仍是需要面对的难题；另外，合成致死抑制剂及联合用药可能带来未知的治疗效果或毒副反应，这些都需要开展深入的临床研究。 总之，随着新的验证实验和筛选方法的发展，必将为肿瘤患者的靶向治疗带来深刻的变革！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓