主要目的：评估AT-101治疗复发GBM患者的安全性。次要目的：评估AT-101治疗复发性GBM患者的总生存期（OS）；评估AT-101治疗复发性GBM患者的无进展生存期（PFS）；评估AT-101治疗复发性GBM患者的总体客观缓解率（ORR）（完全缓解（CR）+部分缓解（PR））、疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD ≥ 6周)、疗效持续时间（DOR）。探索性目的：探索Bcl-2家族蛋白表达状态、MGMT基因甲基化状态与临床疗效的相关性。

开始日期2017-10-20

申办/合作机构

江苏亚盛医药开发有限公司

CTR20150541 / Terminated临床2期

AT-101联合利妥昔单抗治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的一项开放性、多中心II期临床研究

主要目的：评估AT-101联合利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL患者的客观缓解率。次要目的：评估AT-101联合利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL患者的安全性。评估AT-101联合利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL患者的无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）。评估AT-101联合利妥昔单抗治疗复发或难治性CLL患者的生活质量（QoL，FACT-BRM问卷）（部分入组受试者）。

开始日期2017-08-03

申办/合作机构

江苏亚盛医药开发有限公司

NCT02697344 / Completed临床1期IIT

Phase I/II Trial of AT-101 in Combination With Lenalidomide and Dexamethasone in Patients With Relapsed Symptomatic Multiple Myeloma

This phase I trial studies the side effects and best dose of R-(-)-gossypol acetic acid when given together with lenalidomide and dexamethasone and to see how well it works in treating patients with multiple myeloma, also known as plasma cell myeloma, that has come back after a period of improvement or has gotten worse after treatment. R-(-)-gossypol acetic acid may stop the growth of cancer cells by recognizing certain proteins and stimulating programmed cell death. Lenalidomide may stimulate or suppress the immune system in different ways and stop cancer cells from growing. Drugs used in chemotherapy, such as dexamethasone, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving R-(-)-gossypol acetic acid with lenalidomide and dexamethasone may work better in treating patients with multiple myeloma.

开始日期2016-04-14

申办/合作机构

Mayo Clinic

100 项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的临床结果

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100 项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的转化医学

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100 项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的专利（医药）

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项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的文献（医药）

2018-02-01·Journal of endocrinological investigation2区 · 医学

AT-101 acts as anti-proliferative and hormone suppressive agent in mouse pituitary corticotroph tumor cells

2区 · 医学

Article

作者: Yilmaz, C ; Ozgen, G ; Yurekli, B S ; Cetinkalp, S ; Uslu, R ; Karaca, B ; Atmaca, H ; Kisim, A ; Saygili, F ; Bozkurt, E ; Uzunoglu, S

PURPOSE:

Gossypol, a naturally occurring compound in cottonseeds, has anticancer effects against several tumor cell lines. It has been extensively studied in clinical trials and is well tolerated with a favorable safety profile. AT-101, a derivative of R (-)-gossypol, binds to Bcl-2 family proteins and induces apoptosis in vitro. Although transsphenoidal surgical excision of the pituitary corticotroph adenoma is the gold standard of care, it is not successful all the time. Medical therapy for Cushing's disease still remains a challenge for the clinicians. We aimed to investigate the cytotoxic and apoptotic effects of AT-101 in mouse pituitary corticotroph tumor AtT20 cells.

METHODS:

Cytotoxic effect of AT-101 was assessed by XTT cell viability assay. Apoptosis was shown by measuring DNA fragmentation and Caspase-3/7 activity. Changes in mRNA expressions of apoptosis-related genes were investigated by qPCR array after treatment with AT-101. ACTH was measured by ACTH-EIA Kit.

RESULTS:

AT-101 induced cytotoxicity and apoptosis in AtT20 cells. mRNA levels of pro-apoptotic genes such as TNFR-SF-10B, Bid, PYCARD, Caspase-8, Caspase-3, and Caspase-7 were induced by 2.0-, 1.5-, 1.7-, 1.5-, 1.6-, and 2-fold, respectively, in AtT20 cells by AT-101 treatment. Moreover, some of the anti-apoptotic genes such as BCL2L10, NAIP1, and PAK-7 were reduced by 2.1-, 2.3-, 4.0-fold, respectively, in AtT20 cells. AT-101 also decreased ACTH secretion significantly.

CONCLUSION:

AT-101 induces apoptosis in mouse pituitary corticotroph tumor cells.

2015-05-01·Bioorganic & medicinal chemistry3区 · 医学

Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives as Bcl-2 inhibitors

3区 · 医学

Article

作者: Xiao, Guizhi ; Chen, Chen ; Wu, Shaolei ; Yang, Xinying ; Liu, Tingting ; Fang, Hao ; Guan, Peng ; Hou, Xuben ; Wan, Yichao

The B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) protein is a promising target for cancer therapy. In the present study, a series of 2-thioxo-4-thiazolidinone derivatives were designed and synthesized as Bcl-2 inhibitors. Most of them possessed decent inhibitory activity for anti-apoptotic Bcl-2 proteins. Among them, compound 31 has similar growth inhibition towards K562 compared to (R)-Gossypol. In addition, it inhibits the myeloid cell leukemia sequence 1 (Mcl-1) protein with a Ki value of 74 nM.

2012-07-01·Journal of pharmaceutical and biomedical analysis3区 · 医学

A validated HPLC assay for the determination of R-(−)-gossypol in human plasma and its application in clinical pharmacokinetic studies

3区 · 医学

Article

作者: Ah-Ng Tony Kong ; Joseph R. Bertino ; Murugesan K. Gounder ; Robert S. DiPaola ; Mark N. Stein ; Hongxia Lin

R-(-)-gossypol acetic acid (AT-101), a natural BH3 mimetic, is investigated in a Phase I/II clinical trial for the treatment of advanced solid tumor malignancies. Gossypol undergoes rapid degradation in solution phase, which causes major technical difficulty for its quantitation in plasma. We developed and validated a sensitive HPLC assay for pharmacokinetic evaluation of gossypol. Acetonitrile deproteinization method was chosen for sample preparation and Schiff's base derivative, R-(-)-gossypol-diamino-propanol (GDP), was used as internal standard. Chromatographic separation of gossypol in plasma was performed using a Zorbax Eclipse XDB column C(18) at 30 °C. The mobile phase consists of 10 mmol/L KH(2)PO(4) (pH 3.0) and acetonitrile (20:80) at 1.0 mL/min flow rate. Linearity ranged over 56-3585 ng/mL (R(2)=0.9997±0.0003, n=4), and the limit of detection was 28 ng/mL. The intra- and inter-assay precision was less than 13.7% and the bias ranged from -7.4 to 7.0%. The method was successfully applied to characterize the pharmacokinetics of AT-101 in a Phase I clinical trial. The validated assay is accurate, and sensitive with minimum loss and rapid analysis time and suitable for quantification of gossypol for pharmacokinetics evaluation.

项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的新闻（医药）

2023-04-24

·药明康德

一年无复发率100%的免疫联合疗法、长效抑制乙肝病毒的RNAi疗法… | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 人工智能赋能的免疫疗法EVX-02早期临床试验结果亮眼，联用纳武利尤单抗治疗术后具高复发风险的晚期黑色素瘤患者，在9名完成完整研究的患者中达到100%的1年无复发率。2. TAC-T细胞疗法TAC01-HER2公布1/2期临床试验，在胃/胃食管交界部位/食管癌患者中的总缓解率（ORR）较现有标准护理有大幅改善。3. 治疗乙肝病毒感染的RNAi疗法AB-729公布新临床数据，停药一年半乙型肝炎病毒（HBV）DNA及平均HBsAg水平仍持续保持在较低水平。药明康德内容团队整理EVX-02：公布1/2a期临床试验数据Evaxion Biotech公司宣布，其基于DNA的个体化免疫疗法EVX-02联用免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗治疗术后具高复发风险的晚期黑色素瘤患者的1/2a期临床试验达到主要和次要终点。EVX-02的使用首先需要对肿瘤组织进行基因测序，然后利用人工智能（AI）平台筛选出有潜力的癌症靶点，再制造个体化的、可递送编码新抗原肽的DNA药物。此次公布的结果显示，所有10名接受8次EVX-02完整免疫接种方案的患者在上次评估时均无复发；在这10名患者中，9名完成了完整的研究，并且在为期12个月的研究结束时没有复发。1名患者因非EVX-02相关不良事件（AE）被提前终止研究，并且在第9个月的最后一次就诊时无复发。在所有EVX-02接种完成者中都证实了稳健和持久的新抗原特异性T细胞免疫反应（涉及CD4+和CD8+ T细胞）。此外，EVX-02联用纳武利尤单抗的耐受性良好，仅观察到轻度的EVX-02相关AE。TAC01-HER2：HER2阳性实体肿瘤公布1/2期临床试验的新数据Triumvira Immunologics公司公布了其TAC-T细胞疗法TAC01-HER2用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性实体肿瘤的1/2期临床试验的新数据。TAC01-HER2是一种新型的细胞疗法，由基因工程自体T细胞组成，该T细胞表达T细胞抗原偶联剂（TAC），并可识别HER2。该疗法使用了Triumvira Immunologics专有的TAC平台技术，能以不同于CAR-T和TCR-T细胞疗法的方式激活天然T细胞功能。新的中期数据表明，TAC01-HER2具有良好的耐受性，在所有标准治疗失败的实体肿瘤患者中获得了67%的疾病控制率（DCR）。此外，在胃/胃食管交界部位/食管癌患者中，3个月时的DCR为83%，第2到第4剂量组的ORR为33%，而目前标准护理的ORR仅有4%。AB-729：公布早期临床试验的新数据Arbutus Biopharma公司公布了其RNAi疗法AB-729在一项早期临床试验中的数据。AB-729是一种靶向肝细胞的RNAi药物，它采用了Arbutus公司开发的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，能够皮下注射。在临床前模型中，AB-729可以抑制HBV病毒复制，减少所有病毒RNA转录副本，并降低所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），在所有HBV基因型中显示出泛基因型活性。此次公布的结果显示，队列K中2名乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性受试者的HBsAg和HBeAg显著下降，低于定量下限。其他队列中，其余7名在核苷（酸）类似物（NA）联合AB-729治疗后选择停止NA治疗的HBeAg阴性受试者的额外随访数据显示，他们在停止所有治疗后，HBV DNA保持在低水平，接受完最后一剂AB-729治疗后长达一年半的时间里，平均HBsAg水平仍比基线水平低1.55 log10。OCU400：公布1/2期临床试验的初步数据Ocugen公司公布了其修饰基因疗法OCU400治疗视网膜色素变性（RP）患者的积极早期临床数据。OCU400是一款基于视网膜核激素受体（NHRs）基因NR2E3的基因不可知修饰基因疗法。NR2E3基因能够调节视网膜内的多种生理功能，例如光感受器的发育和维持、新陈代谢、光转导、炎症和细胞存活网络。OCU400通过NR2E3的驱动功能，能够重置被改变或受影响的细胞基因网络并建立体内平衡，有望改善遗传性视网膜疾病患者的视网膜健康和功能。此次公布的结果显示，OCU400的安全性和耐受性良好。来自低剂量和中剂量队列的初步临床数据表明，接受OCU400治疗眼睛的多亮度移动性测试和最佳矫正视力分数呈积极趋势。在低剂量和中剂量队列中，71.4%（5/7）接受治疗的眼睛在移动测试中获得了与基线时相比至少1 Lux亮度水平的改善。在9个月的随访中，低剂量队列中66.7%（2/3）接受治疗的眼睛在活动性测试中获得了与基线时相比至少2 Lux亮度水平的改善。rAAV-OLIG001-ASPA：公布1/2期临床试验的中期数据Myrtelle公司公布了其开发的重组腺相关病毒（rAAV）基因疗法rAAV-Olig001-ASPA在卡纳万病（CD）中的早期临床试验的新数据。CD是一种致命的儿童遗传性脑病，其中编码天冬氨酸酶（ASPA）的基因突变使ASPA无法正常表达，进而导致少突胶质细胞中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）无法分解而在大脑中积累，这会对生物能量学、髓鞘生成和大脑健康产生负面影响。受影响最严重的儿童在大约10岁时会出现危及生命的并发症。目前，尚无治愈的方法，仅有姑息治疗。以rAAV为载体的少突胶质细胞基因治疗rAAV-Olig001-ASPA旨在恢复ASPA功能，从而恢复NAA代谢，帮助髓鞘的形成。治疗6个月时的分析显示，8名患者的髓鞘、白质、灰质和总脑容量的基线测量值有统计学意义的平均绝对值和/或百分比增加，磁共振成像（MRI）显示脑脊液（CS）体积有所减少。此外，对运动和认知功能进行评估的量表评分实现了平均绝对改善和百分比改善。接受治疗的患者在多个方面获得的改善与在Myrtelle的疾病自然史数据集中观察到的经年龄匹配、未经治疗的CD患者的恶化形成对比。迄今为止，未观察到严重的药物相关不良事件。MTL-CEBPA：公布1b期临床试验的新数据MiNA Therapeutics公司公布了其小激活RNA（RNAa）疗法MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗实体肿瘤的1b期临床试验的新数据。公开资料显示，MTL-CEBPA由脂质体纳米颗粒包裹的双链RNA组成，是一款特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBP-α）的疗法。C/EBP-α是髓系细胞谱系决定和分化的主要调节因子。MTL-CEBPA旨在通过RNA激活机制将C/EBP-α蛋白恢复到正常水平，减少髓系细胞的免疫抑制作用。此次公布的结果显示，该联合疗法可调节对检查点阻断具有耐药性的实体瘤的肿瘤微环境（TME）。ALLO-316：公布1期临床试验的中期数据Allogene Therapeutics公司公布了一项1期研究的结果，该研究评估了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受ALLO-316治疗的安全性和有效性。ALLO-316是Allogene Therapeutics公司在研的一款靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法，此前已经获得FDA授予快速通道资格，治疗晚期或转移性肾透明细胞癌。据Allogene公司官网介绍，同种异体CAR-T细胞疗法使用来自健康志愿者的T细胞，单次生产就有望治疗100名以上患者，有望变革CAR-T细胞疗法。此次公布的结果显示，ALLO-316的单次输注在表达CD70的RCC中显示出亮眼的抗肿瘤活性：10名患者中有3名实现了部分缓解（PR），而DCR则达到了100%。AT101：公布1期临床试验的中期数据AbClon公司公布了其靶向CD19的新型CAR-T疗法AT101用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验数据。在该试验中，前两个剂量水平（低剂量和中剂量）组的结果已经确定。中剂量组中，3名患者在给药后4周时均达到了完全缓解（CR）。低剂量组（剂量比中剂量组低5倍），6名患者中有3名达到了CR，2名患者达到了PR。此外，AT101的安全性令人鼓舞，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率也较低，分别为11.1%和22.2%。需要注意的是，3级或更高级别的副作用发生率率为11.1%。AgenT-797：公布1/2期临床试验数据MiNK Therapeutics公司公布了其在研即用型、同种异体天然自然杀伤T（iNKT）细胞疗法agenT-797用于难治性实体肿瘤的早期临床数据。研究显示，agenT-797单用或与抗PD-1疗法联用在难治性实体瘤癌症患者中均显示出活性。在对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗/FOLFOX治疗无反应的转移性胃癌患者中，agenT-797使其获得了PR，肿瘤缩小了42%，持续时间超过9个月。AgenT-797在没有毒性淋巴细胞耗竭的情况下存活了约8周，并似乎产生了免疫细胞并将其驱动到肿瘤中以破坏癌细胞。APN401：公布1b期临床试验的新数据invIOs公司公布了其潜在“first-in-class”细胞疗法APN401的1b期临床试验的新数据。研究表明，Cbl-b也是一种免疫检查点，APN401可以通过使用siRNA暂时减少自体外周血单核细胞（PBMC）中Cbl-b的表达来增强免疫反应。Cbl-b沉默的自体PBMC可以在大约24小时内完成制造并回输给患者。此次公布的结果显示，APN401已在两名经过大量前期治疗的患者（1名阑尾癌患者，1名头颈部鳞状细胞癌患者）中诱导了长期（6个月）的疾病稳定（SD）。Petosemtamab：公布1/2期临床试验的初步数据Merus公司公布了其针对晚期头颈部鳞状细胞癌的双特异性抗体petosemtamab的临床活性研究结果。Petosemtamab是一种抗体依赖的细胞毒性（ADCC）增强型IgG1双特异性抗体，可识别癌症干细胞表面的两种蛋白——EGFR和LGR5。在临床前模型中，MCLA-158可以结合并触发表达LGR5的肿瘤干细胞中的EGFR降解。该产品通过两种作用机制发挥抗癌作用：通过阻断癌症起始细胞的生长和生存途径；通过免疫效应细胞的招募和增强，直接杀死实体肿瘤中持续存在并可能导致复发和转移的癌症起始细胞。此次公布的结果显示，42名可评估患者的ORR达36%，中位反应持续时间为6个月，截至2022年11月28日的数据，有17名患者仍在接受治疗。SON-1010：公布1期临床试验的新数据Sonnet BioTherapeutics公司公布了其在研免疫调节重组蛋白SON-1010的临床1期剂量爬坡试验的新数据。SON-1010为一重组蛋白，由单链人类IL-12蛋白与A10m3抗体单链片段的白蛋白结合域所组成，具潜力通过刺激产生γ干扰素将像是非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤微环境由“冷”转“热”，活化先天免疫与适应性免疫细胞。这些肿瘤的肿瘤微环境中表达SPARC与GP60蛋白。此次公布的数据显示，SON-1010在所有剂量下都是安全且可耐受的。可评估的15名癌症患者中，9名在第一次随访扫描时为SD，其中4名在研究开始时已经发生进展。4个月的随访后，14名患者中有5名在第二次扫描时保持SD，这表明SON-1010对36%的患者具有临床益处。E-602：公布1期临床试验数据Palleon Pharmaceuticals公司公布了其在研疗法E-602的1期临床试验结果。E-602是一款潜在“first-in-class”唾液酸酶融合蛋白，将唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，恢复抗癌免疫力。新闻稿指出，这是全球首款糖免疫检查点抑制剂（glyco-immune checkpoint inhibitor）。初步临床试验结果验证了糖免疫检查点抑制剂的作用机制，E-602能够剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰，并且激活循环免疫细胞活性。基于这些结果，该公司将展开E-602的2期临床试验。ICT01：公布1期临床试验数据ImCheck Therapeutics公布了其靶向嗜乳脂蛋白家族成员BTN3A的单克隆抗体疗法ICT01联用低剂量IL-2治疗实体肿瘤的1期临床试验数据。ICT01靶向的BTN3A在多种实体瘤和血液癌症中高度表达，同时也表达在先天和适应性免疫细胞表面。BTN3A对激活γ9δ2 T细胞的抗癌免疫反应非常关键。ICT01通过与BTN3A结合，可以选择性激活γ9δ2 T细胞，并且促进它们迁移和浸润肿瘤，进一步激发CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤反应。此次公布的数据显示，在所有剂量组的晚期实体瘤患者中，ICT01在多个给药周期内安全地诱导了大量γ9δ2 T细胞的扩增，同时观察到扩大的先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的激活。23ME-00610：公布1期临床试验数据23andMe公司公布了其靶向CD200R1的在研抗体23ME-00610于临床1/2a期试验中1期部分的结果。23ME-00610是一种高亲和力、全人源化的单克隆抗体，旨在与CD200R1结合，阻止CD200R1与CD200的相互作用。CD200-CD200R1信号轴是一个免疫检查点，对维持免疫耐受起着关键作用。此次公布的数据显示，23ME-00610展示了可接受的安全性和耐受性，具有良好的药代动力学（PK）特征，且显示抗体可与CD200R1靶点达成饱和结合。基于此1期数据，23andMe选择了每3周静脉注射1400毫克的抗体剂量，用以评估正在进行中的2a期试验部分的药品抗肿瘤活性。Camonsertib：公布1/2期临床试验的初步数据Repare Therapeutics公司公布了三种PARP抑制剂（PARPi）联合camonsertib治疗伴有DNA损伤反应（DDR）改变的实体瘤患者的安全性和有效性。Camonsertib是Repare公司开发的选择性口服ATR抑制剂。罗氏于2022年与Repare公司达成超13亿美元全球研发合作，共同开发该产品。公开研究显示，与PARP抑制剂联合可增强ATR抑制剂的敏感性。此次公布的结果显示，camonsertib与PARPi的联合疗法具有良好的安全性和耐受性，在医疗需求未得到满足的患者中显示出48%的总体临床获益率（CBR），不论使用的是哪种PARPi，也不论患者的肿瘤类型和铂耐药性。其中，晚期卵巢癌患者的获益最大，ORR为32%，CBR为58%，中位无进展生存期（mPFS）约为7个月。此外，66%可评估患者的早期ctDNA分子反应证实了低剂量间歇性PARPi+ATRi疗法的抗肿瘤活性。VT3989：公布1期临床试验数据Vivace Therapeutics公司公布了其在研TEAD抑制剂VT3989在患有恶性间皮瘤富集的晚期实体瘤和其他具有神经纤维瘤病2（NF2）突变的肿瘤患者中开展的首次人体1期试验的结果。TEAD是Hippo通路下游的核内转录因子，Hippo通路参与调节细胞增殖、存活和迁移。靶向TEAD的抑制剂可抑制下游基因的转录和翻译，从而达到肿瘤治疗的目的。此次公布的数据显示，VT3989在这些患者中具有良好的耐受性并显示出抗肿瘤活性。69名患者中有7名患者实现了PR，34名患者实现了SD。实现PR的患者中，6名为间皮瘤患者，伴或不伴NF2突变，1名为携带NF2突变的肉瘤患者。RLY-2608：公布首次人体试验的初步数据Relay Therapeutics公司公布了其选择性PI3Kα抑制剂RLY-2608在PIK3CA突变型实体瘤患者的首次人体研究ReDiscover试验结果。非选择性抑野生型PI3Kα和其他PI3K亚型相关的毒性限制了PI3K正构抑制剂的耐受性、剂量和疗效。RLY-2608是Relay Therapeutics在研的一种新型口服变构PI3Kα抑制剂，其独特之处在于通过突变型和同种型选择性PI3Ka抑制来克服这些限制，从而提高靶点覆盖率、提高耐受性和抗肿瘤活性。此次公布的结果显示，多个剂量组实现了持续的靶点暴露——对突变PI3Kα具有超过80%的抑制率。RLY-2608的安全性良好，未观察到3级高血糖、皮疹或腹泻等不良事件。在不同剂量范围内观察到RLY-2608对乳腺癌患者具有抗肿瘤活性。16名患有可测量疾病的乳腺癌患者中，9名获得过影像学肿瘤缩小，12名的最佳总体反应为SD，1名获得了PR。ERAS-601：公布1b期临床试验数据Erasca公司公布了其SHP2抑制剂ERAS-601联用西妥昔单抗治疗晚期实体肿瘤的初步1b期临床试验数据。ERAS-601是一种潜在“best-in-class”的SHP2抑制剂，可阻断致癌信号转导以延迟治疗耐药性的发生。结果显示，该联合疗法具有良好的药代动力学特征、耐受性良好，并且没有明显的药物相互作用。此外，ERAS-601支持给药三周，休息一周的给药方案。PRTX007：公布1期临床试验的新数据Primmune Therapeutics公司公布了其新型口服小分子Toll样受体7（TLR7）激动剂PRTX007在健康受试者中的新1期临床试验数据。此次公布的数据显示，PRTX007具有良好的耐受性和安全性，可以在体内诱导先天性免疫反应，同时不产生炎性细胞因子。在750 mg队列中观察到稳定的全身免疫诱导，给药结束时，所有受试者的CD8+ T细胞和NK细胞活化较预处理时显著增加。此外，所有剂量组中均未观察到促炎因子的全身性增加。IMM-1-104：公布1期临床试验数据Immuneering公司公布了其高选择性第三代小分子MEK抑制剂IMM-1-104在晚期携带RAS突变的实体肿瘤患者中进行的1期试验的初步数据。IMM-1-104旨在实现泛RAS活性，通过驱动深度循环抑制来调节MAPK通路的信号传导动力学，能在剥夺肿瘤细胞快速生长所需的持续增殖信号转导的同时，为健康细胞提供富有节律的、标准化的信号水平，选择性地影响癌细胞的程度大于健康细胞。此次公布的数据显示，IMM-1-104耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE）。IMM-1-104首次在人体中展示了其深度循环抑制机制，最大血药浓度（Cmax）达显著水平，半衰期约为2小时。TG4050：公布1期临床试验的新数据Transgene公司联合NEC Corporation公布了基于个体化免疫治疗平台myvac设计的免疫疗法TG4050的1期临床试验数据。TG4050是一种基于病毒的治疗性疫苗，它表达利用NEC公司的AI算法选择的肿瘤新抗原。此次公布的数据证实了TG4050的免疫原性和功效概况。在迄今为止的头颈癌试验中，尽管患者治疗前的全身免疫和肿瘤微环境状况不利，但所有接受TG4050治疗的患者都保持无病状态。此外，该疫苗耐受性良好，没有相关严重不良事件的报道。NOUS-PEV：公布1b期临床试验数据Nouscom公司公布了其针对新抗原的个体化癌症免疫治疗产品NOUS-PEV在转移性黑色素瘤患者中取得的积极早期临床结果。NOUS-PEV是一种基于载体的个体化癌症疫苗，表达了约60个通过下一代测序（NGS）鉴定的患者特异性新抗原。此次公布的结果显示，NOUS-PEV表现出良好的安全性和免疫原性，能够诱导持久的新抗原特异性T细胞反应（检测时间超过6个月），并增加肿瘤中的T细胞浸润。这些结果证明了NOUS-PEV在实体肿瘤中具有积极的抗肿瘤活性。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] MiNA Therapeutics Presents Late-Breaking Positive Phase 1b Data for MTL-CEBPA in Combination with an Anti-PD1 Checkpoint Inhibitor at the Annual American Association of Cancer Research (AACR) Meeting. 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Retrieved April 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230418005303/en[15] Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating that RLY-2608 Selectively Targets Multiple PI3Kα Mutations. Retrieved April 21, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/04/18/2649310/0/en/Relay-Therapeutics-Announces-Initial-Clinical-Data-Demonstrating-that-RLY-2608-Selectively-Targets-Multiple-PI3K%CE%B1-Mutations.html[16] New Data Showing that Transgene and NEC’s Individualized Cancer Vaccine TG4050 Induces Strong and Specific Immune Responses against Tumors Presented at AACR 2023. Retrieved April 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230417005605/en/[17] Arbutus to Present AB-729 and AB-161 Data at the Global Hepatitis Summit 2023. 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Retrieved April 21, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/triumvira-immunologics-presents-promising-data-on-tac-t-cells-for-the-treatment-of-her2-overexpressing-solid-tumors-at-the-2023-aacr-annual-meeting-301799952.html[21] invIOs presents promising new clinical data in solid tumors from autologous cell therapy APN401 at AACR Annual Meeting 2023. Retrieved April 21, 2023, from https://www.invios.com/press-release-invios-presents-promising-new-clinical-data-in-solid-tumors-from-autologous-cell-therapy-apn401-at-aacr-annual-meeting-2023/[22] Immuneering Announces Positive Initial Phase 1 Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Safety Data for IMM-1-104 Universal-RAS Program; Accelerates Study Timeline. Retrieved April 21, 2023, from https://ir.immuneering.com/news-releases/news-release-details/immuneering-announces-positive-initial-phase-1-pharmacokinetic[23] Myrtelle Announces Positive 6-month Post-Treatment Data in Patients in Its First-in-Human Clinical Study of rAAV-Olig001-ASPA Gene Therapy in Canavan Disease. Retrieved April 21, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230419005205/en/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

免疫疗法细胞疗法临床2期临床1期

2023-04-17

·BioSpace

Promising Efficacy of AT101 CAR-T for Blood Cancer

SEOUL, South Korea, April 17, 2023 /PRNewswire/ -- AbClon, a South Korean biotech firm, presented non-clinical and phase 1 interim results of its AT101 novel CAR-T therapy at the annual 2023 AACR conference. AT101 targets the CD19 protein for treatment of blood cancer. AT101 demonstrated superior anti-cancer efficacy compared to FMC63-based CAR-T therapies in non-clinical data. AT101 utilizes the h1218 antibody, developed through AbClon's Novel Epitope Screening Technology (NEST), and binds in a unique manner to CD19. AT101 demonstrated efficacy even in CD19 mutant cancer cell models that did not respond to FMC63-based CAR-T therapies. Overall, AT101 has the potential to provide new treatment opportunities for patients including those who do not respond to currently available CAR-T therapies. An open-label, non-randomized, multicenter phase 1 study was conducted at three different dose levels in patients with relapsed / refractory B-NHL. The results of the first two dose levels in Phase 1, low and medium, have been determined. For medium dose, although the dosage administered to patients is lower than that of currently available CAR-T therapies, all three patients achieved complete response (CR) four weeks after administration. Even at 5-fold lower dosage to medium dose, CR was observed in 3 out of 6 patients and partial response (PR) was observed in 2 patients. Cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity (ICANS), which appear as side effects of CAR-T therapy, were also observed at low levels of 11.1% and 22.2%. In particular, the rate of 3 or higher grade on side effects was 11.1%, showing encouraging signs with regard to safety. Clinical trial of high dosage level is currently in progress. AT101 was administered to patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), and marginal zone lymphoma (MZL). Effective responses to AT101 potentiate the application of AT101 for different types of hematologic malignancies. Research teams led by Professor Marco Ruella of Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania, Professor Junho Chung of Seoul National University College of Medicine, and Professor Dok hyun Yoon of Asan Medical Center are participating in this study. AbClon owns independent intellectual property rights for the technologies applied to AT101 and is currently building channels for global expansion with local partners. AT101 patent registration has been completed in U.S., Canada, Japan, and South Korea. Further registrations are underway in Europe and China. Jong-Seo Lee, CEO of AbClon, said, "AT101 showed promising results in r/r B-NHL patients, including multiple CRs in the dose escalation stage and excellent safety. We are hopeful for ongoing trials of AT101 to provide more affordable and effective treatment opportunities to patients fighting blood cancer." For more information on the ongoing trial, refer to the ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05338931 Details of the presentation are as follows: Presentation Title: An open label, dose escalation, phase 1 study of AT101, a novel CD19-directed CAR-T cell therapy targeting a membrane-proximal epitope of CD19, in patients with relapsed or refractory B cell non-Hodgkin lymphoma Session Title: Phase I Clinical Trials in Progress About AT101 AT101 is a CAR-T therapy that targets CD19 protein for blood cancer. AbClon has initiated a Phase 1/2 clinical study of AT101 in adults with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma (NCT05338931) Phase 1/2 study is being conducted in Asan Medical Center and Ulsan University Hospital under the support of the Korea Drug Development Fund (KDDF) in Korea. About AbClon AbClon is a biopharmaceutical company with a robust, wholly owned R&D pipeline in oncology. It is headquartered in Seoul, South Korea. Further information about the company and its drug development programs and capabilities may be found online at Company Codes: Korea:174900

临床1期细胞疗法临床结果AACR会议免疫疗法

2023-02-13

·生物制药小编

有效载荷（payload）的多样性：ADC药物未来开发的关键一环

ADC药物已成为治疗越来越多癌症适应症的重要组成部分。目前已有十几种ADC药物获批上市，数百项临床试验正在进行中，以探索新的靶点和适应症。ADC领域取得的巨大进步主要得益于为特定靶标量身定做的设计。这要归功于几项成就，包括：(1)探索和验证越来越多的靶标；(2)筛选专用于ADC的抗体，重点是交叉反应，利用pH变化有助于与肿瘤的优先结合，促进内吞和FcRn循环；(3)偶联技术的改进，药物与抗体的比更高；(4)有效载荷的多样化(图1)。图1. 微管和DNA烷化剂以外的ADC有效载荷示意图多年来，微管抑制剂和DNA烷化剂一直占据ADC 有效载荷的主导地位。这些有效载荷已使得8个ADC药物获得批准。然而，最近两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC药物--trastuzumab deruxtecan (Enhertu®)和saituzumab govitecan(Trodelvy®)的批准和临床成功显示了具有不同的作用机制的非传统有效载荷的潜力。这得益于ADC结构的重大突破，通过改进的连接子设计以允许更高的DAR值、更稳定的有效载荷附着和增强的旁观者杀伤活性。在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化有望发挥关键作用，越来越多的处于临床前和临床阶段非传统有效载荷偶联的ADC就是例证。本文就具有不同作用机制的新开发的、有效的、进入临床阶段的非传统有效载荷做一个简要介绍。成功的有效载荷家族：拓扑异构酶1抑制剂拓扑异构酶1抑制剂是FDA批准的最新的抗体-药物结合有效载荷家族，最先批准的是trastuzumab deruxtecan，紧接着是sacituzumab govitecan 。拓扑异构酶位于细胞核内。它们的作用是控制和修复在DNA打开、上游转录和复制过程中发生的DNA超螺旋和缠绕。拓扑异构酶分为两个家族：拓扑异构酶I裂解单链DNA，拓扑异构酶II裂解双链DNA。拓扑异构酶抑制剂特异性地结合到DNA-拓扑异构酶复合体的界面上，从而抑制拓扑异构酶修复机制，导致DNA损伤，从而导致细胞凋亡。然而，最有效的拓扑异构酶抑制剂的效力比微管抑制剂maytansines或DNA烷化剂calicheamicin低100到1000倍，这解释了为什么在最初的ADC设计中对这种有效载荷类别缺乏兴趣。该有效载荷类别包括基于喜树碱和非喜树碱的化合物。喜树碱(CPT)是一种由五个化学环组成的天然植物生物碱，不易溶于水。几种具有更好生物利用度的衍生物已获得监管当局的批准，如topotecan， irinotecan 和 belotecan。这些药物已经被批准用于几种适应症，包括卵巢癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌。Irinotecan的脂质体制剂也已被批准用于治疗晚期胰腺癌。其他几种CPT衍生物也已被合成，例如gimatecan，目前正处于治疗卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的II期评估(NCT04846842)。基于CPT的分子最显著的严重不良事件包括严重水样腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。CPT衍生物最近被用作ADC有效载荷，因为它们具有中等的细胞毒性效力，IC50值在纳摩尔范围内。它们的效力介于非常有效的抗微管/DNA靶向药物(皮摩尔IC50)和传统化疗药物(微摩尔IC50)之间，后者最初用于最初的ADC，但因缺乏疗效而失败(甲氨蝶呤和阿霉素)。到目前为止，已有两个CPT衍生物成功地与抗体偶联并获得批准：DXd和irinotecan的活性代谢物SN-38。Exatecan及其衍生物与CPT相比，exatecan具有更高的活性和更好的溶解性，并且不是ABCC2或ABCG1底物。未偶联的exatecan在几个临床试验中进行了评估，但其糟糕的治疗窗口，具有剂量限制性的中性粒细胞减少和血小板减少以及强烈的胃肠道毒性限制了其应用。在初步尝试中，exatecan与抗体的生物偶联取得了部分成功，但偶联物显著聚集。Daiichi Sankyo的科学家通过使用一种名为DXd的exatecan的略微修改的乙醇酸衍生物解决了这个问题。结果发现，这种新化合物保留了exatecan的效力，同时使每个抗体成功地偶联了多达8个DXd分子，而且没有明显的聚集。这种deruxtecan 药物-连接子已被用于多个的ADC药物（图2），例如DAR8的DS-8201a(Enhertu®)、U3-1402和DS-6157a，以及在DAR的DS-1062a和DS-7300a，以限制它们的毒性。这些ADC药物中，DS-8201a因为卓越疗效已得到FDA的批准上市，其他的还正在进行临床评估。虽然DXd有效载荷表现出比exatecan甲磺酸盐更低的被动膜渗透性，但它的骨髓毒性较小，因此也因其改善的安全性而被选中。图2. 基于deruxtecan 药物-连接子的ADC药物最近，exatecan已被作为潜在的ADC有效载荷进行临床前探索，这要归功于亲水性可切割连接子的开发，这些结构能够绕过化合物的疏水和聚集特性。这使得exatecan可以在较高的DAR值下偶联，而不会干扰ADC的药代动力学特性。这些ADC在肿瘤移植瘤中表现出很强的抗肿瘤活性，与deruxtecan为基础的ADC相比，其表现出更强的旁观者杀伤效应，这要归功于与DXd相比，exatecan的被动细胞渗透性改善。使用这种药物-连接子的策略已开发了两种ADC药物：PRO1184和PRO1160 ， DAR均为8。最近的体内研究也表明，exatecan不需要氟环功能来发挥其抗肿瘤活性，从而扩大了分子的官能化以产生可连接的衍生物。使用这种策略开发的最有前途的ADC(mAbE21a，derivative 11, DAR7.5)在EGFR+模型中显示出优异的抗肿瘤活性，在0.25 mg/kg时即可完全缓解。一种新的特有exatecan衍生物AZ’0132最近被披露，目前已作为ADC 药物AZD8205的有效载荷进行I/II期临床研究(NCT05123482)，靶标是B7-H4（图3）。图3. AZD8205结构示意图IrinotecanIrinotecan已被FDA批准用于治疗各种实体肿瘤，如胃肠道恶性肿瘤、胶质母细胞瘤和宫颈癌，是拓扑异构酶1抑制剂SN-38的前体药物。SN-38不溶于水，会导致严重的毒性，包括强烈的骨髓抑制和重度腹泻。因此，开发Irinotecan是为了提高生物利用度并获得可接受的治疗指数。IMMU-132(Trodelvy®)是一种TROP2抗体与基于SN-38的药物连接子相偶联的ADC药物。该ADC已于2020年被FDA批准用于治疗三阴性转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌，目前正在进行治疗HR+/HER2-、前列腺癌和子宫内膜癌的临床试验(NCT03725761和NCT04251416)。使用这种基于SN-38的连接子也已经开发了其他ADC药物，包括分别以CEACAM5和HLA-DR为靶点的IMMU-130和IMMU-140（图4）。图4. 基于SN-38的代表ADC药物结构示意图最近，A7R-SN-38 ADC已被开发用于治疗自身免疫性疾病，以避免类固醇耐药性。Belotecan 衍生物另一种拓扑异构酶1抑制剂KL610023是FDA批准的Belotecan分子的衍生物，正在作为ADC有效载荷进行研究。基于这种拓扑异构酶I抑制剂开发了抗TROP2 ADC药物SKB-264，DAR为7.4（图5）。目前正处于I/II期临床试验(NCT04152499)中，用于治疗各种实体肿瘤患者。图5.SKB264结构示意图其他拓扑异构酶1抑制剂以喜树碱为基础的衍生物作为ADC有效载荷的限制之一是分子中缺乏可连接的化学胺基团。已经合成了其他CPT衍生物，以在不改变其抗肿瘤特性的情况下在有效载荷内插入可连接的功能团。在这些衍生物中，cAC10是一种CD30抗体与8个AMDCPT分子连接的ADC药物，临床前研究显示出优异的效果有希望的结果。最近已经开发了几个非CPT衍生物，包括吲哚异喹啉，二苯并萘酮和氟吲哚异喹啉(图6)。与CPT衍生物相比，这些分子表现出几个优点，包括更高的细胞毒性、更好的稳定性或更长的活性，目前正处于早期临床试验阶段。图6. 下一代拓扑异构酶I抑制剂作为ADC的潜在有效载荷已进入临床试验的其他有效载荷：希望与挑战并存虽然拓扑异构酶1抑制剂已经深刻地改变了ADC的有效载荷格局，但其他一些有效载荷已经在临床试验中进行了评估，主要包括拓扑异构酶2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂和免疫刺激剂。拓扑异构酶2抑制剂拓扑异构酶2抑制剂广泛应用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的抗癌治疗。它们的作用机制复杂，不仅可能直接抑制拓扑异构酶2的活性，还可能涉及DNA嵌入、ROS诱导和线粒体破坏。它们的毒性包括骨髓抑制、胃肠道毒性，在某些情况下还会出现严重的心脏毒性。目前已有多种拓扑异构酶2抑制剂ADC药物进入临床阶段（图7）。第一个含有拓扑异构酶2抑制剂的ADC 药物SGN-15（BMS-182248)是由阿霉素偶联到小鼠BR-96抗体上，靶向Le-Y抗原。其I期临床试验显示出可接受的耐受性，但II期由于连接子的不稳定和Le-Y靶标在正常组织中的表达而导致靶外毒性而终止。阿霉素后来被连接到CD74靶向抗体Milatuzumab(IMMU-110)上，用于治疗多发性骨髓瘤。但疗临床效令人失望，于2013年停止(NCT01101594)。图7. 拓扑异构酶2抑制剂示意图考虑到阿霉素作为ADC有效载荷的局限性，后来又开发了另一种细胞毒性比阿霉素高100倍的蒽环类药物PNU-159682。除了比其他拓扑异构酶2抑制剂更有效之外，PNU-159682也不是外排底物。2020年，一种基于PNU-159682的新型ADC 药物NBE-002，靶向ROR1，进入了I/II期临床试验(NCT04441099)。另外，NBE-002还诱导了长期的免疫保护，这使得它可以成功地与免疫检查点抑制剂组合治疗。SOT102是另一款基于PNU-159682的ADC药物，靶标是CLDN18.2。SOT102在低表达肿瘤中显示出很大的治疗窗口，并已于2022年4月进入I期临床试验。转录抑制物转录在细胞发育、活性和增殖中起着重要作用，因此可以构成ADC有效载荷的创新和原始靶点。转录由直接与DNA结合的RNA聚合酶II(RNApolII)调控，涉及与RNApolII形成复合体启动转录(如TFIIH)的转录因子和调节染色质结构和可及性的辅助调节因子(如组蛋白脱乙酰酶，HDAC)。虽然一些HDAC抑制剂已获得批准，但由于RNApolII抑制剂耐受性较差，目前还没有批准。Amanitin是一种天然的、高效的RNApolII抑制剂，来源于鹅膏菌。α-Amanitin和β-Amanitin与其他七个大环衍生物一起构成鹅膏毒素家族。尽管它们被广泛用作实验室试剂来探索转录机制，但事实证明，α-Amanitin毒性太大，特别是对肝脏，不能作为抗癌剂进一步开发。然而，这种分子作为一种潜在的ADC有效载荷呈现出许多优点，包括细胞内靶点、良好的物理化学性质(包括亲水性)、它对外排泵的不敏感性，以及它在静止的癌细胞中产生细胞毒性的能力。β-Amanitin于1973年首次与白蛋白偶联，显示出对巨噬细胞的选择性杀伤。该衍生物后来与抗MUC1和抗PSMA抗体偶联，并在临床前模型中显示出强烈的选择性细胞毒性。2021年5月，首个Amanitin抗体偶联物(ATAC®) HDP-101进入早期临床试验(图8)。HDP-101是一种针对BCMA的ADC，目前正在多发性骨髓瘤和浆细胞疾病患者中进行评估(NCT04879043)。ATAC最近被发现可以是一种免疫激活药物，它们被发现可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，并与ICI表现出协同作用，这为临床环境中联合应用的可能性开辟了新的视野。许多针对其他靶点(EpCAM、HER2、PSMA、CD19)的α-Amanitin ADC在体外和体内也都已显示出强大的抗肿瘤活性。图8. HDP-101结构示意图其他高效的RNApolII抑制剂在20世纪90年代已被偶联应用，如鬼臼毒素，霉菌毒素毛霉烯、疣草素A和大蒜素A。这些化合物在各种细胞系中具有纳摩尔细胞毒性，有望是未来几年进一步研究的对象。另一种阻止DNA转录的策略是抑制转录因子(TFs)。TF对于RNApolII在起始步骤中与DNA的连接至关重要。TF抑制剂(TFi)已经在水溶性前药minnelide的临床试验中证明了其抗肿瘤活性，目前处于II期评估(NCT04896073)。雷公藤甲素是一种来源于中草药“雷神藤”的天然化合物，具有很高的细胞毒性，但也是疏水性的，生物利用度低，毒性高。因此，正在努力开发具有更好药物化学性质的类似物。另一种策略是将这种分子与靶向实体偶联，从而绕过这些问题。雷公藤甲素最近首次与CD26抗体偶联靶向间皮瘤和淋巴瘤，这种不可切割的ADC有效地阻止了靶细胞中mRNA的合成，并表现出优异的体外和体内抗肿瘤活性。HDACs(组蛋白脱乙酰酶)影响转录因子，因此参与包括转录在内的各种细胞过程。已发现它们在癌细胞中过度表达或过度活化，并被认为与增殖、迁移和侵袭的增加有关。Vorinostat和dacinostat是FDA批准的HDAC抑制剂(HDACi)的两个例子。然而，这些分子存在很大的全身副作用风险，如血小板减少症和胃肠道毒性，以及较差的PK特性。自2018年以来，它们一直在ADC设计中进行研究:ST74612AA1是第一个生物偶联HDAC抑制剂。这种相对无毒的分子是第二代pan-HDACi。这种分子已与西妥昔单抗和曲妥珠单抗成功偶联，产生的两种ADC都比未偶联的HDACi更安全，同时在CDX和PDX模型中均具有活性。2020年，vorinostat和dacinostat也与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，并在体外显示抗肿瘤活性。Bcl-xL抑制剂Bcl-2家族成员可以是pro (Bad，Bim，PUMA，Bik，Bak，Bax)或抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)。在癌细胞中，这些蛋白质之间的平衡更通常倾向于存活，使得抗凋亡蛋白质成为创新ADC有效载荷的靶标。Bcl-xL和Bcl-2抑制剂根据其化学功能分为4大类:N-酰基磺酰胺类(navitoclax，venetoclax)，吲哚类(obatoclax)，醋酸棉酚(AT-101，sabutoclax)和苯并噻唑腙类(如WEHI-539)。Bcl-xL的抑制与严重的血小板减少症有关，证明了寻找高度特异性的Bcl-2抑制剂如venetoclax的必要性。目前，venetoclax被批准用于慢性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病患者。ABBV-155 (mirzotamab clezutoclax)是B7-H3抗体与Bcl-xL抑制剂clezutoclax偶联的创新ADC药物，其在2018年进入了I/II期临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者的晚期实体肿瘤(NCT03595059)。单药I期队列中的前31名患者中未报告剂量限制性毒性，严重副作用包括贫血、淋巴细胞数减少、疲劳和腹泻。21%的患者在紫杉醇联合治疗组中观察到部分反应。激酶抑制剂人类基因组包含超过500种激酶，其中超过150种与包括癌症在内的各种疾病相关。蛋白激酶是催化磷酸化的酶，分为3类:丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸激酶。在癌症中，多种激酶家族参与细胞周期进程、细胞增殖、运动和血管生成。虽然蛋白激酶抑制剂在癌症治疗方面得到了广泛研究，但作为ADC的有效载荷尚未得到广泛研究，可能是因为它们的效力较低。抗CD19抗体B43已经与木黄酮偶联，发现木黄酮可通过抑制酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体(EGFR)从而诱导细胞凋亡和细胞增殖抑制。体外和体内临床前研究表明，累积剂量为100 mg/kg时无毒性，且在小鼠模型中比标准化疗具有更强的抗肿瘤效果。这些有优异的结果使得其在1999年对ALL和NHL患者进行了临床研究。其在人体内呈现良好的药代动力学特征外，没有毒性，且有优异的抗肿瘤活性。然而，这种ADC药物的进展还没有进一步的报告(NCT00004858)。最近，其他激酶抑制剂作为ADC有效载荷也进行了评估。包括neolymphostin (一种PIKK抑制剂)，以及dasatinib 和staurosporine（多激酶抑制剂）。但总体而言，ADC形式的酪氨酸激酶抑制剂的疗效目前被发现是有限的，该家族很难在晚期患者中获得成功。免疫刺激抗体偶联物针对适应性免疫系统的免疫检查点抑制剂的成功极大地刺激了研究人员利用先天免疫系统刺激的抗肿瘤研究。然而，最有效的药物如STING和TLR激动剂的全身给药与严重的全身毒性有关，这是由细胞因子释放综合征引起的，从而将当前的研究限制在肿瘤内注射。因此，它们与抗体的结合似乎是一种在改善耐受性的同时开发其强大的抗肿瘤潜力的有希望的手段。免疫刺激抗体偶联物代表了一种新的抗体-药物偶联物，目前有两个ADC已进行临床试验 (NJH395，BDC1001)，另外一个SBT6050其临床评估因战略决定而终止 (图9)。图9. 免疫刺激抗体偶联物结构示意图小编小结有效载荷是ADC的重要组成部分，在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化将发挥关键作用，其有望将ADC的治疗武器库开放给其他尚未受益于靶向治疗的癌症。开发这些新型有效载荷的一个关键问题是减轻它们的副作用。目前批准的ADC已表明，它们具有预期的(骨髓抑制、神经毒性)或意想不到的(如眼或肺)毒性。因此，获得令人满意的治疗指数将是创新ADC有效载荷未来发展的关键。参考文献1.Payload diversification: a key step in the development of antibody–drug conjugates.2.Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates.

抗体药物偶联物上市批准引进/卖出临床结果多肽偶联药物

100 项与 R-(-)-醋酸棉酚相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
子宫内膜异位症	中国	西安北方药业有限公司	-

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	中国	江苏亚盛医药开发有限公司	2017-10-20
非小细胞肺癌	临床2期	中国	3SBio, Inc.	2012-06-02
非小细胞肺癌	临床2期	中国	亞盛醫藥集團	2012-06-02
喉肿瘤	临床2期	美国	Ascenta Therapeutics, Inc.	2012-03-31
胶质瘤	临床2期	美国	Ascenta Therapeutics, Inc.	2009-02-28
前列腺癌	临床2期	俄罗斯	Ascenta Therapeutics, Inc.	2007-10-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Ascenta Therapeutics, Inc.	2007-09-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	俄罗斯	Ascenta Therapeutics, Inc.	2007-09-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	乌克兰	Ascenta Therapeutics, Inc.	2007-09-01
去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Ascenta Therapeutics, Inc.	2007-08-24

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01003769 (CTgov)	临床1/2期	复发性慢性淋巴细胞白血病	5	Lenalidomide	蓋衊糧顧壓壓膚網鑰觸(窪醖蓋鹹繭艱憲觸窪構) = 繭醖夢蓋顧網觸獵鏇網製遞夢簾衊選夢簾鹽齋 (願築鏇醖觸鬱製遞範淵, 顧觸夢齋壓憲獵襯網壓 ~ 膚簾繭夢網夢餘淵餘蓋) 更多	-	2020-06-16
NCT00891072 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1期	实体瘤	24	paclitaxel+carboplatin+AT-101	觸廠膚願鹹壓艱淵衊顧(顧廠蓋網艱築齋觸鬱願) = the MTD was not determined 繭壓繭範觸衊鏇窪夢築 (夢鬱範鹽繭遞觸範糧憲 )	不佳	2020-06-01
NCT02697344 (ASH2019) 人工标引	临床1期	复发性多发性骨髓瘤	10	Lenalidomide+Dexamethasone+at-101	鹽鹽餘壓艱製繭構製鹹(夢製繭簾夢壓淵築願艱) = at 20 mg daily dose of AT-101 with 25 mg of R and 40 mg weekly ：1 pt with febrile neutropenia and neutropenia lasting 9 days and 1 pt with thrombocytopenia lasting 8 days 鬱範襯衊膚憲鬱築簾鹽 (顧積願鹽範鹽觸艱製獵 ) 更多	积极	2019-11-13
NCT00848016 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	肾上腺皮质癌	29	AT-101	選壓構獵糧遞廠網獵選(鹹鏇網鹽淵艱簾窪築窪) = 壓膚網觸膚蓋鏇衊築艱夢範膚餘繭繭顧獵遞艱 (簾遞製醖網鏇範窪艱淵 )	不佳	2019-08-01
NCT00540722 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	56	laboratory biomarker analysis+R-(-)-gossypol acetic acid	鏇積鑰顧壓願製淵製膚(構積製範蓋衊鬱遞膚憲) = 顧鹽淵夢觸膚餘遞製繭憲鹹構夢艱繭餘選膚窪 (壓積範選願築鹹簾願憲, 網壓憲壓選鏇廠糧願鹹 ~ 鏇膚蓋鑰網網餘壓夢願) 更多	-	2017-07-12
NCT00988169 (CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌	6	erlotinib+AT-101	鹹醖鏇淵衊鬱艱壓鏇鹽(壓糧築願廠夢衊選艱膚) = 艱構鬱遞餘鏇構網鏇艱餘鑰襯製積簾簾獵遞顧 (糧餘糧齋窪鹹選襯顧憲, 築壓網鏇壓選餘願積獵 ~ 製夢鹹艱遞遞憲積壓鏇) 更多	-	2015-11-20
NCT01285635 (CTgov)	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌	35	AT-101+Docetaxel	鏇壓艱網淵獵積窪網糧(襯齋獵齋艱鑰獵膚選簾) = 鑰範齋鬱顧憲壓繭選製艱蓋構積鏇廠鬱餘築顧 (廠齋鹹製選鏇遞觸範蓋, 鏇壓繭顧鹹憲遞壓顧壓 ~ 鏇製壓淵網積製襯壓簾) 更多	-	2015-07-23
NCT00666666 (CTgov)	临床2期	转移性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	55	LHRH agent+AT-101+bicalutamide	鹽遞觸鹹夢憲鬱鬱築醖(鑰鬱繭衊窪願膚鹽鑰獵) = 簾夢夢遞觸選構鹽淵襯範願積鬱觸願獵鏇簾齋 (襯構齋製鏇艱繭選網鑰, 醖壓獵窪選鏇齋範窪簾 ~ 衊淵範廠網憲壓獵齋膚) 更多	-	2014-12-18
NCT00848016 (CTgov)	临床2期	肾上腺皮质癌	29	R-(-)-gossypol acetic acid	艱衊餘選網淵齋壓醖淵(遞簾膚鬱觸壓夢夢鹽鹹) = 襯願淵願鑰構鑰積顧繭觸醖醖網壓蓋醖願醖製 (簾獵鑰蓋遞醖蓋淵顧繭, 觸鬱網襯築鏇廠簾襯夢 ~ 積獵鬱夢鹹範壓蓋願齋) 更多	-	2014-02-21
NCT00773955 (CTgov)	临床2期	小细胞肺癌复发 \| 广泛期小细胞肺癌	15	pharmacological study+R-(-)-gossypol acetic acid	製膚夢夢衊繭鹽鏇齋鹹(範鹽鑰製蓋襯製膚範壓) = 襯艱齋鹹鏇壓齋餘糧壓膚網壓艱遞艱選廠醖餘 (憲壓鬱獵蓋鏇範餘淵鏇, 鏇淵顧蓋襯顧糧積壓構 ~ 網獵鹽艱廠鬱衊艱築觸) 更多	-	2013-03-21