RMC-6236能否实现近90%疾病控制率的KRAS“通杀”？

近年来，KRAS靶点在癌症研究中备受瞩目。据统计，在所有肿瘤病例中，约有30%的肿瘤由于RAS突变引发，而其中KRAS突变的比例高达85%。KRAS因此被誉为“靶点之王”。然而，KRAS曾长期被视为“不可成药”的靶点，直到2021年，安进公司推出的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底改变了这种观点，KRAS靶点从此成为众多医药企业的研究重点。

尽管KRAS G12C抑制剂对特定突变患者有效，但对于其他KRAS突变或野生型KRAS患者则效果有限。因此，业界一直期待能够研发出一种对所有KRAS突变均有效的药物。Revolution Medicines公司研发的RMC-6236有望实现这一目标。近期，RMC-6236完成了临床1期试验，结果显示，该药物能够显著延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS），达8.1个月，疾病控制率（DCR）近90%。

RMC-6236是一种首创的三复合物抑制剂，能够针对多种RAS突变及野生型RAS。它通过与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，形成抑制性二元复合物，再与活性GTP结合的RAS形成三元复合物，从而抑制RAS信号传导。临床数据显示，RMC-6236作为胰腺导管腺癌（PDAC）二线药物时，KRAS G12X突变患者的中位PFS达8.1个月，其他RAS突变患者为7.6个月，而传统药物的中位PFS仅为2.0-3.5个月。

在接受RMC-6236治疗超过14周的PDAC患者中，KRAS G12X突变和其他RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%和21%，疾病控制率（DCR）分别为87%和88%。而在超过20周的治疗中，这些患者的ORR分别提升至27%和26%，远高于过往试验中的9%。

RMC-6236预计在2024年下半年进入临床3期试验阶段，2026年上半年将公布PFS结果，2027年上半年公布总体生存期（OS）结果。临床1期数据显示，RMC-6236在治疗PDAC中的中位PFS、ORR和DCR数据均显著优于同类药物，特别是DCR达近90%。

目前，全球有多款泛KRAS抑制剂处于研发阶段，包括加科思的JAB-23400、YL-17231、Moderna的mRNA-5671和勃林格殷格翰的BI-2865等。这些药物在不同的KRAS突变体上表现出了良好的效果。尽管KRAS靶点的药物研发困难重重，但因其巨大的市场潜力，全球科学家仍在不断努力，期望未来能有更多泛KRAS抑制剂问世，为更多癌症患者带来希望。