中国之声SABCS - 樊英教授解读：TROPHY研究展示T-DXd联合TKI一线治疗新前景
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近年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌治疗领域取得了显著成果。2024年12月10日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）如期举行，其中ADC的研究进展成为了大会的一大焦点。由徐兵河院士领导的TROPHY研究（摘要号：P5-05-09）成功入选为大会壁报展示。本研究探讨了T-DXd联合吡咯替尼作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性（NCT06245824）。中国医学科学院肿瘤医院的樊英教授作为主要作者应邀对研究要点进行了详细解读，分享了最新研究进展。
研究背景
TROPHY研究在中国的8个中心进行，属多中心、单臂II期试验，其研究设计包括剂量探索阶段（I期）和剂量扩展阶段（II期）。研究入组了在转移期未接受过化疗或HER2靶向治疗的复发患者，这些患者在新辅助或辅助治疗至晚期转移诊断阶段病情没有进展（DFI超过6个月），并允许无症状或已处理的脑转移参加试验。I期的核心目标为评估安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量（RP2D）。在21天的剂量限制性毒性（DLT）观察期后，研究将继续对患者进行随访，记录相关安全事件。II期的主要目标为评估T-DXd与吡咯替尼联合作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效。
截至2024年6月28日，试验的中位随访时间为3.5个月（范围：0.7-5.4个月）。共有5位HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）与吡咯替尼（400mg，n=2或320mg，n=3）的初始剂量组合，患者中位年龄为47岁（范围：33-68岁），所有患者的ECOG体能状态（PS）评分为1。研究中，60%（3/5）的患者存在内脏转移。唯一观测到的DLT为在第一周期其中一例400mg吡咯替尼组患者发生的3级厌食。经安全监察委员会（SMC）评价后，研究进入第二序列，吡咯替尼的剂量调低至320mg，而T-DXd的剂量则保持不变，在此序列中三名患者于第一周期均未出现DLT。
安全性分析显示，治疗期间最常见的不良事件（TEAEs）为腹泻（100%）、恶心（100%）、呕吐（100%）、厌食（60%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（60%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（60%）及体重下降（60%）等。在3级不良事件中，分别有1例出现厌食和ALT升高（400mg吡咯替尼组），及1例腹泻（320mg吡咯替尼组）。未观测到4级或5级不良事件的发生。所有四名具可评估肿瘤的患者均达到了部分缓解（PR）。
研究结果表明，当与T-DXd联合使用时，吡咯替尼的推荐剂量为320mg。此外，T-DXd与吡咯替尼的联合在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，显示出良好的安全性及初步的抗肿瘤活性。
专家观点
HER2基因在乳腺癌中占据核心地位，其异常表达与癌症侵袭性和不良预后密切相关。自1998年首个抗HER2单抗药物曲妥珠单抗问世以来，乳腺癌靶向治疗迎来了新的时代。当前，临床研究的重心转向了效力提升和新联合治疗方案的探索，以求改善患者的预后和生活质量。
有研究首次验证了在曲妥珠单抗基础上添加帕妥珠单抗的有效性，这一组合通过不同表位的协同作用实现了双重阻断HER2信号通路，大幅提高了治疗效果。随着小分子TKI和ADC的引入，HER2阳性乳腺癌的治疗选择愈加丰富。新型ADC药物T-DXd通过将抗HER2抗体与细胞毒性药物DXd结合，实现了对肿瘤细胞的精准攻击。临床前研究显示，HER2靶向ADC与TKI的联合作用取得了协同的抗肿瘤效果。此外，相关临床研究也证实了ADC与TKI结合的初步疗效，为今后治癌方向提供了新的参考依据。
此次Ib期研究中，最值得关注的是其安全性分析。唯一观察到的DLT为一例3级厌食，药物剂量调整后未再出现DLT，显示出该方案的良好耐受性。尽管在治疗期间，多数患者出现了不同程度的毒副作用如腹泻和呕吐等，但这些症状通常是可控的，并未影响整体治疗的连续性，也未出现4级和5级的严重不良事件。
TROPHY研究的初步结果显示，T-DXd结合吡咯替尼的治疗方案在安全性和耐受性方面均表现良好，同时所有具可评估肿瘤的患者均显示部分缓解（PR），进一步确认了联合治疗的抗肿瘤活性与有效性。研究确定了吡咯替尼的RP2D为320mg，并为即将进行的II期研究提供了充分的初步疗效数据及安全性证据。
总结而言，T-DXd与吡咯替尼的联合应用在HER2阳性晚期乳腺癌的初步治疗中表现出显著的潜力和良好的安全性表现。未来的研究工作将进一步探讨其长期疗效与安全性，为HER2阳性乳腺癌患者提供更优的治疗选择。
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