A Phase II Non-comparative Trial of Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) or Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Patients With Metastatic HER2-low Breast Cancer After Progression on Prior Antibody Drug Conjugate Therapy

The purpose of this study is to test the safety and effectiveness of the sequence of two investigational drugs (trastuzumab deruxtecan followed by datopotamab deruxtecan, or datopotamab deruxtecan followed by trastuzumab deruxtecan) to learn whether the treatment works in treating HER2-low metastatic breast cancer.
The names of the study drugs involved in this study are:
* Datopotamab deruxtecan (a type of antibody drug conjugate)
* Trastuzumab deruxtecan (a type of antibody drug conjugate)

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NCT06486883 / Not yet recruiting临床2期

A Randomized Phase II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan Versus CDK4/6 Inhibitor-based Endocrine Therapy as First-line Therapy of HR-positive and HER2-low/Ultralow Advanced Breast Cancer Patients Classified as Non-luminal Subtype According to Gene Expression Profiling.

This trial studies a type of advanced breast cancer defined as hormone receptor HR-positive/HER2-negative and classified as non-luminal by gene expression profiling (PAM50). Patients will be treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) or with physician's choice of CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) plus endocrine therapy (ET). The main purpose of the study is to analyze the efficacy of T-DXd in patients who have HR-positive and HER2-low/ultralow advanced breast cancer classified as non-luminal subtype.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

NCT06085755 / Not yet recruiting临床1/2期

Ph 1/2 Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) and Afatinib Combination in HER2-low Advanced Gastric Cancer(VIKTORY-2)

Despite recent advances, the prognosis of patients with advanced gastric cancer remains poor. At present, regimens that combine a platinum and fluorouracil agent either alone or in combination with a third drug such as epirubicin or taxane constitute the most effective treatment option in the first-line metastatic setting, resulting in a median OS of approximately 10 months. In the second-line setting, ramucirumab (a vascular endothelial growth factor receptor 2 antagonist) was recently approved by the United States Food and Drug Administration, and has demonstrated modest activity in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma who progressed after first-line platinum- or fluoropyrimidine-containing chemotherapy. Median OS was 5.2 months in the ramucirumab group versus 3.8 months in the placebo group.
At the updated DCO of 03 June 2020 in the DS8201-A-J202 (DESTINY-Gastric01) study in HER2-positive GC or GEJ adenocarcinoma subjects assigned to T-DXd 6.4 mg/kg, T-DXd further demonstrated clinically meaningful efficacy. The median OS was 12.5 months for the T-DXd group and 8.9 months for the physician's choice group (HR = 0.60, 95% CI: 0.42, 0.86). In a prespecified subgroup analysis, the percentages of patients with an objective response were analyzed in HER2-low group. The response rate in HER2 2+ was 29% (8 of 28) with T-DXd monotherapy.
Refer to the figure below for the response rate in HER2-low group in previous DESTINY trials.
This is a two part, phase I/Ⅱ, open-label, single center study of afatinib in combination with T-DXd, in 2L/3L gastric cancer patients with HER2-low. The study design allows an investigation of combination dose of afatinib with T-DXd, with intensive safety monitoring to ensure the safety of the patients.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

Samsung Medical Center

100 项与德曲妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与德曲妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与德曲妥珠单抗相关的专利（医药）

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488

项与德曲妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-06-01·International journal of clinical pharmacy

Assessing safety concerns of interstitial lung disease associated with antibody-drug conjugates: a real-world pharmacovigilance evaluation of the FDA adverse event reporting system

Article

作者: Liao, Yufang ; Lin, Wanlong ; Xu, Jiabing ; Lin, Xiuxian ; Yang, Jianhui ; Zhuang, Wei

BACKGROUND:

Antibody-drug conjugates have revolutionized cancer therapy due to their selectivity and efficacy. However, concerns have been raised regarding the potential effects of trastuzumab deruxtecan in interstitial lung diseases.

AIM:

This study aimed to investigate the safety signals and time to onset of antibody-drug conjugates induced interstitial lung disease.

METHOD:

We utilized the FDA Adverse Event Reporting System database (2004-2022) to identify interstitial lung disease safety signals in 13 FDA-approved antibody-drug conjugates. Disproportionality analysis was conducted to estimate the reporting odds ratios for interstitial lung disease.

RESULTS:

Seven antibody-drug conjugates exhibited safety signals of interstitial lung disease: trastuzumab deruxtecan [reporting odds ratio, ROR (95% confidence intervals, CI) = 64.15 (57.07-72.10)], enfortumab vedotin [ROR (95% CI) = 5.24 (3.25-8.43)], trastuzumab emtansine [ROR (95% CI) = 3.62 (2.90-4.53)], brentuximab vedotin [ROR (95% CI) = 3.22 (2.49-4.17)], polatuzumab vedotin [ROR (95% CI) = 2.56 (1.59-4.12)], gemtuzumab ozogamicin [ROR (95% CI) = 2.53 (1.70-3.78)], and inotuzumab ozogamicin [ROR (95% CI) = 2.33 (1.21-4.49)]. Five antibody-drug conjugates with limited reports were excluded from further analysis: belantamab mafodotin, loncastuximab tesirine, mirvetuximab sorafenib, tisotumab vedotin, and moxetumomab pasudotox. Japan and the United States were the primary reporting countries.

CONCLUSION:

This real-world study highlights high safety signals of interstitial lung disease associated with antibody-drug conjugates. Clinicians should be aware of these safety concerns and risk factors and implement early identification measures for their patients. Future research should prioritize comprehensively exploring the relationship between antibody-drug conjugates and lung diseases.

2024-06-01·The European journal of health economics : HEPAC : health economics in prevention and care

Cost-effectiveness model of trastuzumab deruxtecan as second-line treatment in HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer in Finland

Article

作者: Freriks, Roel D ; van Hulst, Marinus ; Seddik, Ahmed H ; Livings, Christopher J ; de Jong, Lisa A ; Dunton, Kyle J ; Paulissen, Jeroen H J ; Postma, Maarten J

Abstract:

Objectives:

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) was recently recommended by the Committee for Medicinal Products for Human Use as a treatment for adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer, who had received a prior anti-HER2-based regimen. In our study, we evaluated the cost-effectiveness of T-DXd compared with ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) for this indication in Finland.

Methods:

A three-state partitioned survival analysis model was developed with a payer’s perspective. Time to event data from the DESTINY-Breast03 (DB-03) trial were extrapolated over a lifetime horizon either directly—for progression-free survival and time to treatment discontinuation—or using an alternative approach utilizing long-term T-DM1 survival data and DB-03 data—for overall survival. Discount rates of 3% were applied for costs and effects. Inputs were sourced from the Medicinal Products Database from Kela, Helsinki University Hospital service price list, Finnish Medicines Agency assessments, clinical experts, and DB-03. Sensitivity analyses were performed to characterize and demonstrate parameter uncertainties in the model.

Results:

Total quality-adjusted life years (QALYs) and life years (LYs) gained for T-DXd compared with T-DM1 were 1.93 and 2.56, respectively. Incremental costs for T-DXd compared with T-DM1 were €106,800, resulting in an ICER of €55,360 per QALY gained and an ICER of €41,775 per LY gained. One-way sensitivity analysis showed the hazard ratio of T-DXd vs T-DM1 for OS was the most influential parameter. The probabilistic sensitivity analysis showed similar results to the base case.

Conclusions:

T-DXd is cost-effective based on surrogate WTP thresholds of €72,000 and €139,000 per QALY.

2024-05-01·Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer

Prevalence and Therapeutic Targeting of High-Level ERBB2 Amplification in NSCLC

Article

作者: LoPiccolo, Jaclyn ; Sholl, Lynette M ; Ladanyi, Marc ; Makarem, Maisam ; Somwar, Romel ; Jänne, Pasi A ; Zhang, Tom ; Lockwood, William W ; Ivanova, Elena ; Saldanha, Aisha ; Paweletz, Cloud P ; Rudin, Charles M ; Nishino, Mizuki ; Gokhale, Prafulla C ; Bachert, Sara Emily ; Odintsov, Igor

INTRODUCTION:

ERBB2 amplification in lung cancer remains poorly characterized. HER2 (encoded by ERBB2) is a transmembrane tyrosine kinase capable of ligand-independent dimerization and signaling when overexpressed, and a common cause of HER2 overexpression is ERBB2 amplification. Here, we evaluated the clinicopathologic and genomic characteristics of ERBB2-amplified NSCLC and explored a HER2 antibody-drug conjugate (ADC) therapeutic strategy.

METHODS:

Our institutional next-generation DNA sequencing data (OncoPanel) from 5769 NSCLC samples (5075 patients) were queried for cases having high-level ERBB2 amplification (≥6 copies). Clinical and demographic characteristics were extracted from the electronic medical records. Efficacy of the pan-ERBB inhibitor afatinib or HER2 ADCs (trastuzumab deruxtecan and trastuzumab emtansine) was evaluated in NSCLC preclinical models and patients with ERBB2 amplification.

RESULTS:

High-level ERBB2 amplification was identified in 0.9% of lung adenocarcinomas and reliably predicted overexpression of HER2. ERBB2 amplification events are detected in two distinct clinicopathologic and genomic subsets of NSCLC: as the sole mitogenic driver in tumors arising in patients with a smoking history or as a concomitant alteration with other mitogenic drivers in patients with a light or never smoking history. We further reveal that trastuzumab deruxtecan is effective therapy in in vitro and in vivo preclinical models of NSCLC harboring ERBB2 amplification and report two cases of clinical activity of an anti-HER2 ADC in patients who acquired ERBB2 amplification after previous targeted therapy.

CONCLUSIONS:

High-level ERBB2 amplification reliably predicts HER2 overexpression in patients with NSCLC, and HER2 ADC is effective therapy in this population.

2,383

项与德曲妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-09-13

·美通社

DURABLE II期临床研究证实英飞凡®联合抗血管生成药物在中国患者群体中取得突破

DURABLE II期临床研究结果表明，与度伐利尤单抗单药相比，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌患者可延长无进展生存时间3个多月 2024年9月12日 -- 在9月7日-10日于美国圣地亚哥举办的第24届世界肺癌大会(WCLC)期间，阿斯利康的英飞凡®（通用名：度伐利尤单抗）联合抗血管生成药物安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的DURABLE II期临床研究首次公布了其疗效和安全性数据，由来自上海交通大学附属胸科医院主任韩宝惠教授做了简短口头报告。根据中位随访18个月的结果显示：广泛期小细胞肺癌患者在接受一线度伐利尤单抗联合化疗后，维持治疗阶段与对照组度伐利尤单抗单药治疗相比，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗的主要研究终点中位无进展生存期(PFS)为5.4个月 vs. 1.9个月(HR=0.63; 80%CI:0.44-0.92)，次要研究终点总生存期（OS）显示出改善趋势，中位OS为17.4个月 vs. 12.4个月；从首次度伐利尤单抗治疗开始的中位PFS为9.0个月 vs. 5.6个月(HR=0.66; 80%CI:0.45-0.96)，中位OS为20.4个月 vs. 15.4个月。安全性总体可控可管理，未观察到新的安全性信号。小细胞肺癌是恶性程度最高的恶性肿瘤之一，其他类型肺癌的肿瘤倍增时间基本在90天左右，例如腺癌、鳞癌。而小细胞肺癌的肿瘤倍增时间仅仅为30天左右[1]。因其进展迅速且易复发，在转移、复发或耐药后缺少有效的治疗手段的前提下，患者5年生存率较低[2]。小细胞肺癌的临床分期为广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)和局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)，我国约2/3的小细胞肺癌患者确诊时已是广泛期，有明显的肺外转移病灶，肿瘤广泛扩散至整个肺部或转移到身体其它组织或者器官[3]，无法进行手术治疗，这部分患者在确诊后五年内仍能存活的仅有3%[4]。尽管从上世纪70年代末起，含铂双药化疗成为小细胞肺癌一线标准治疗。然而化疗初始反应较好，但极易复发，且容易耐药，一线化疗中位生存约10个月左右，5年平均生存率只有3%左右[5],[6]，临床迫切需要新的治疗手段和方法。好在近年来，免疫治疗已在小细胞肺癌领域取得了突飞猛进的发展，CASPIAN III期临床研究[7]显示度伐利尤单抗联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的中位OS为12.9个月，3年OS率为17.6% vs 5.8%，将广泛期小细胞肺癌生存期提升至一年以上。这不仅是近30年来的重大突破，更是为这部分患者带来了长期生存的新希望。而为了探索免疫治疗带给广泛期小细胞肺癌患者的最大获益程度，基于抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂具有协同作用，上海交通大学附属胸科医院主任韩宝惠教授在CASPIAN的基础上牵头开展了度伐利尤单抗联合安罗替尼作为广泛期小细胞肺癌的维持治疗DURABLE研究。他表示："作为首个小细胞肺癌维持治疗领域在中国患者群体中的全新探索和尝试，DURABLE研究数据确证了患者获益的同时又能进一步改善生存期、改善总体预后，能再为中国广泛期小细胞肺癌患者延长生命。此外，也是中国临床研究的作用和价值在国际影响力越来越大的一个例证。期待该结果支持进一步研究其作为ES-SCLC 的治疗方案，丰富我国ES-SCLC肺癌患者的治疗选择。" 2024年恰逢国际肺癌研究协会（IASLC）成立50周年和非小细胞肺癌EGFR基因突变发现的 20周年，在其年度重头戏WCLC期间，除IASLC-CSCO-CAALC中国专场，还有多项以DURABLE研究为代表的诸多中国研究成果入选最新突破摘要（Late Breaking Abstract）、口头报告（Oral）、简短口头报告（Mini Oral）及壁报（Poster）。而这不仅是对中国肺癌研究深厚底蕴与卓越科研实力的高度认可，也彰显了中国专家为全球肺癌诊疗事业的进步与发展所做出的积极贡献与宝贵智慧，使中国创新和中国经验成为推动全球肺癌诊疗变革的关键力量。阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕表示："很高兴看到DURABLE研究荣登国际舞台，阿斯利康非常荣幸能够通过支持这类研究，让更多中国专家在国际舞台发出‘强音'。作为一家以科学为本的全球领先生物制药企业，我们坚持科学引领，在中国肺癌领域深耕的20余年里，通过全面、丰富多样的创新药物和疗法，不断改变临床诊疗标准、改变患者的总生存期，为中国肺癌患者点亮生命之光，也为实现‘健康中国2030'癌症5年生存率提升至46.6%贡献自己的力量。" 据悉，未来阿斯利康会持续通过自主研发、合作开发、联合研究和业务拓展合作的方式带来更广、更全的肺癌领域创新疗法，到2030年，力争在中国上市带来9款新产品、26个新适应症，助力将早期肺癌实现更多治愈、晚期肺癌转向慢病。 DURABLE是一项随机、开放标签、中国多中心的II期临床研究，纳入ECOG PS为0-1分的ES-SCLC成人患者（18-75岁）。一线度伐利尤单抗联合铂-依托泊苷治疗4个周期后无疾病进展的患者随机接受度伐利尤单抗联合安罗替尼或度伐利尤单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为PFS（从维持治疗开始计算），次要终点包括总生存期(OS)、PFS（从首次治疗开始计算）、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和缓解持续时间(DOR)和安全性。度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并恢复被抑制的免疫反应。度伐利尤单抗是放化疗后未出现疾病进展的III 期不可切除非小细胞肺癌患者中以治愈为目的的全球标准治疗，也是该类人群中首个获批的免疫疗法。度伐利尤单抗还获批用于治疗广泛期SCLC，并与短疗程曲美木单抗(Imjudo)和化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌。在局限期SCLC的ADRIATIC III期试验中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在治疗接受标准治疗同步放化疗后未出现进展的患者中， OS和无进展生存期的双重主要终点显示出统计学意义和临床意义。除了肺癌适应症外，度伐利尤单抗还获批联合化疗（吉西他滨加顺铂）治疗局部晚期或转移性胆道癌，联合曲美木单抗治疗不可切除的肝细胞癌 (HCC)。在日本和欧盟，度伐利尤单抗还获批用于不可切除HCC的单药疗法；在美国，度伐利尤单抗获批与化疗（卡铂和紫杉醇）联用，随后再进行度伐利尤单抗单药疗法，用于治疗错配修复缺陷的原发性晚期或复发性子宫内膜癌。自2017年5月首次获批至今，已有超过22万名患者接受了度伐利尤单抗的治疗。作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗正以单药或者联合其它抗肿瘤药物的方式，探索在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、多种消化道肿瘤和其它实体瘤的治疗。阿斯利康正致力于通过早诊早治提高肺癌患者的治愈率，同时推动相关技术不断向前发展，以改善耐药患者和晚期患者的治疗结局。通过定义新的治疗靶点和评价创新疗法，阿斯利康致力于实现将最合适的药物用于能最大化获益的患者。公司丰富的产品组合包括领先的肺癌药物以及下一阶段的创新药物，包括奥希替尼和吉非替尼；度伐利尤单抗和tremelimumab；与第一三共合作开发研发的德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan；与和黄医药合作开发的赛沃替尼；以及横跨各种作用机制的新药及其组合的产品管线。阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的创始成员，该全球性联盟致力于加快创新步伐，并为肺癌患者提供包括治疗和治疗以外的具有意义的改善措施。阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。阿斯利康的愿景旨在重新定义癌症治疗，以期未来终结癌症这一致死之因。参考文献： [1]. Dennis A. Casciato. 临床肿瘤手册，2016 [2]. 文晓荣. 基于CCR1/3/5受体拮抗剂类似物的设计、合成及在A549侵袭迁移中作用的初步研究[D]. 2016. [3]. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. (2023.06.09) [4]. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. (2023.06.09) [5]. Schabath, et al. Lung Cancer. 2014 Oct;86(1):14-21. [6]. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. (2023.06.09) [7]. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

临床结果免疫疗法

2024-09-12

·E药经理人

跨国药企ADC临床受挫，中国ADC“弯道超车”的机会来了

第一三共多个ADC药物开发接连受挫，中国ADC领先企业有望抓住机会，弯道超车。第一三共作为日本的ADC先锋企业，其HER2 ADC Enhertu一路高歌猛进，取得骄人战绩，2023年的全球销售额达到25.7亿美元。但第一三共在其他ADC产品的开发上远不如Enhertu开发那样顺利，在近期召开的2024世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，第一三共公布的TROP2 ADC Dato-DXd总生存期（OS）并未达到三期临床终点，B7H3 ADC DS-7300间质性肺病（ILD）发生率过高也引起了业界注意。第一三共多个ADC药物开发接连受挫，中国ADC领先企业有望抓住机会，弯道超车。第一三共WCLC公布的TROP2 ADC Dato-DXd临床数据显示，该试验主要入组二线驱动基因阴性NSCLC患者，Dato-DXd治疗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为12.9个月和11.8个月，没有达到统计学显着差异（HR=0.94，p值为0.53）。在非鳞状NSCLC患者亚组中，Dato-DXd与多西他赛相比，OS也只提高了2.3个月（14.6m VS 12.3m），而鳞状NSCLC患者亚组中Dato-DXd的OS甚至短于多西他赛（7.6m VS 9.4m）。在安全性方面，虽然并未披露更严重的不良反应，但在Dato-DXd组仍有4%的ILD发生。上述临床数据为Dato-DXd的肺癌适应症能否成功获批蒙上了一层阴影。相比之下，科伦博泰TROP2 ADC芦康沙托珠单抗（sac-TMT）在今年则展示出了优异的临床获益数据。在驱动基因阴性NSCLC方面，2024年4月AACR年会上展示的sac-TMT治疗晚期NSCLC患者的最新疗效结果显示，对于驱动基因阴性NSCLC患者（接受过中位3线的既往治疗方案（包括抗PD-(L)1抑制剂）），sac-TMT的中位OS为14.1个月，其中非鳞状NSCLC亚组的中位OS为16.2个月，鳞状NSCLC亚组的中位OS为12.8个月，无论是非鳞状还是鳞状NSCLC，OS数据均明显优于Dato-DXd。在2024年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的sac-TMT联合KL-167作为驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗的2期研究结果显示，Q3W亚组ORR为48.6%，DCR为94.6%，中位PFS为15.4个月，Q2W亚组ORR为77.6%，DCR为100%，中位PFS尚未成熟。展现了科伦博泰TROP2 ADC芦康沙托珠单抗在一线驱动基因阴性NSCLC患者治疗方面的巨大潜力。芦康沙妥珠单抗目前正在开展多项针对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗和手术期辅助治疗的全球三期临床试验，用于三阴乳腺癌及EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的两项新药上市申请（NDA）均已经获得 CDE 正式受理，并纳入优先审评，即将在中国商业化。有业内人士告诉E药经理人，对于患者而言，芦康沙妥珠单抗或将成为缓解率高且生存获益持久的最优选择。优异的数据背后，是创新的ADC药物分子结构设计和精准的临床方案设计的支撑。Dato-DXd主要依赖靶向内吞机制，通过与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用。芦康沙妥珠单抗sac-TMT具有与Dato-DXd完全不同的分子结构设计，尽管均靶向TROP2, 但芦康沙妥珠单抗在毒素、连接子、偶联方式等结构上另辟蹊径，独树一帜，开创了靶向内吞、肿瘤微环境释放及旁杀效应三种作用机制同时起效、共同配合杀灭肿瘤细胞，并且在实现强效抗肿瘤疗效的同时，又能保证安全性。在全球临床方案设计上，背靠默沙东，这一深耕全球肿瘤市场多年，并缔造“药王”K药的老将，充分发挥了芦康沙妥珠单抗TROP2 ADC的优势，有效规避了Dato-DXd在临床方案上的缺陷。相信默沙东的加持将有助于将芦康沙妥珠单抗更快地推向全球市场。除TROP2 ADC外，在其他ADC领域，同为“中国队”的翰森医药靶向B7-H3 ADC HS-20093也在今年ESMO大会上公布了初步1期数据，用于治疗复发或难治的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显示竞争性疗效和可接受的安全性，在8mg和10mg剂量下分别达到61.3%和50.5%的ORR，以及5.9个月和7.3个月的PFS，AE少于40%，ILD发生率也较低。相比之下，第一三共的同靶点ADC I-DXd在8mg和12mg剂量下稍显逊色，ORR为26.1%/52.4%，并且ILD的发生率达到8.7%。在全球生物医药的激烈竞争中，中国创新药物企业以卓越的姿态占据了ADC技术革新的潮头，展现了强劲的竞争力和发展潜力。中国企业在这一领域的亮眼成绩，显示出我们已经在ADC与世界领先水平站在同一舞台，甚至在某些方面实现了超越。通过不断的技术创新和研发实力的提升，中国企业不仅具备开发出Best-in-class ADC产品的能力，更通过积极的国际合作，将这些创新成果推向全球市场，为全球患者带来更多的治疗选择。中国ADC创新药物企的这次“弯道超车”令业界有理由相信，中国的创新药物企业将继续以坚定的步伐，在全球舞台上发挥越来越重要的作用。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝

抗体药物偶联物临床结果ASCO会议AACR会议临床3期

2024-09-12

·同写意

最强ADC，买了个天价教训

9月9日，阿斯利康/第一三共在2024 WCLC大会上公布了Trop2 ADC产品Dato-DXd（DS-1062a）治疗二线NSCLC的TROPION-Lung01三期研究OS获益结果，最终结果令投资者大失所望：在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS分别为12.9个月 Vs 11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。受到消息影响，第一三共、阿斯利康的股价近日都有点绷不住了。 NSCLC不是个小适应症，即便是二线治疗也同样市场巨大。Dato-DXd是继DS-8201后，阿斯利康以60亿美元总包引进的ADC，如今在NSCLC遭遇挫折，让其前景蒙上不确定的同时，也给更多的Trop2 ADC竞争者让出了一条大路。开启了数个NSCLC全球三期临床的科伦博泰SKB264，受益一马当先。 1 因失败而丢掉的市场众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例数近90%，几乎是全球肿瘤领域的新发/死亡的最大细分适应症。其中，非小细胞肺癌又可以分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，若按鳞状和非鳞状的方式区分，鳞状约占25%-30%，其余则是非鳞状病例。鳞癌、非鳞癌各自具有不同的生物学和分子特征，并且鳞癌更加“难治”。鳞癌多位于中心位置，易于出血和坏死，此外还缺少EGFR等明确驱动基因，患者从VEGF抗血管生成药物、培美曲塞、靶向治疗中罕有获益或安全性不佳，多年药物开发进展缓慢。 Dato-DXd的TROPION-Lung01试验，共纳入604例患者，其中非鳞状NSCLC患者占比78%左右，伴有治疗驱动基因异常（AGA）大约17%左右，显然该试验侧重于验证Dato-DXd二线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。 TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd除了在鳞状NSCLC（简称：SQ）没有获益外，连在非鳞状NSCLC（简称：NSQ）患者中的效果也差强人意。非鳞状亚组中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS为14.6个月 Vs 12.3个月，HR为0.84，95%置信区间为0.68-1.05，不及预期的地方主要在于：其HR数据连续滑坡，低于ESMO 2023中期OS的HR 0.77和ELCC 2024的HR 0.79。 Dato-DXd在二线治疗的先发优势可能仅存在在于伴有AGA的NSQ患者中，TROPION-Lung01研究数据显示，在AGA阳性的NSQ患者中，OS获益较为显著：15.6个月 Vs 9.8个月（HR为0.65，但置信区间上限为1.08）。 TROPION-Lung01研究OS分析的低于预期，直接导致了Dato-DXd丢失其在NSCLC二线及后线治疗市场的核心竞争力。由此，杰富瑞调低了Dato-DXd获FDA批准的概率（80%→40%），此前其预计的Dato-DXd二线治疗NSCLC销售峰值为25亿美元。而悬在Dato-DXd头上的利剑还有TROPION-Lung01研究报告了7例患者因间质性肺炎（ILD）死亡，安全性风险也不容忽视。为什么Dato-DXd在二线NSCLC中获批面临明显风险？一般来说，FDA要求置信区间上限低于1才能获得明确的批准路径，由于公司TROPION-Lung01研究完整分析的置信区间上限为1.05，所以FDA召开咨询委员会会议的可能性大增。 2 Trop2 ADC不止一次的失败 Dato-DXd不是唯一一个在NSCLC后线治疗三期临床失败的Trop2 ADC。早在2024年初，吉利德的Trop2 ADC产品Trodelvy，同样在对比多西他赛治疗经治转移性或晚期NSCLC患者三期临床研究EVOKE-01未能达到临床OS主要终点。从实验设计的维度看，EVOKE-01研究与TROPION-Lung01研究拥有一定相似性，前者入组患者为铂类化疗、免疫检验点治疗进展的二线NSCLC人群且不对Trop2表达做要求，后者入组患者要求则是既往至少接受过一线治疗的NSCLC患者，两个试验均旨在挑战“二线治疗NSCLC全人群”。另外，两个研究入组人群的显著区别在于EVOKE-01没有入组伴有AGA的NSCLC病人，TROPION-Lung01入组患者至少还有17%伴有AGA，也正是这样的入组差异，伴有AGA患者亚组至少还给后者扳回了一城。（图源：ASCO、建投医药）不同的是，在EVOKE-01研究的亚组分析中，在对既往IO不响应（SD/PD）的患者中Trodelvy对OS的提升明显有利（11.8 个月 vs 8.3 个月，HR 0.75，0.58-0.97）。 EVOKE-01、TROPION-Lung01两大三期研究的折戟，给后来想冲“二线NSCLC全人群”的ADC敲响了警钟，它们至少说明不同NSCLC的病理类型对于药物响应情况具有很大差异，并且既往治疗的响应情况也会影响后线药物的响应情况。两大研究的折戟是否意味着Trop2 ADC在后线NSCLC治疗的市场竞争力？不尽然。两大研究的折戟，很大程度是临床设计过于激进所导致的疗效不显著，我们在不同的亚组分析上仍能看到Trop2 ADC对部分患者的显著疗效；同时，Dato-DXd、Trodelvy毒副作用较大，未来更好的Trop2 ADC药物或有望突破现有药物的桎梏。 3 科伦博泰持续上 Dato-DXd的TROPION-Lung01研究折戟，对科伦博泰SKB264带来的获益未被充分计价。科伦博泰的Trop2 ADC管线SKB264具备同类最佳的潜力，尤其在二线NSCLC领域，已经初步展现出此种潜力。在II期篮式临床中，SKB264在全人群中ORR达到了43.6%，mPFS达到了7.2个月，患者总生存期达到了22.6个月；其中较为突出的亚组为EGFR突变的NSCLC患者群体，ORR高达60%、mPFS达到11.5个月和mOS达到22.7个月；虽然该试验样本量较小，但从Dato-DXd、Trodelvy全人群三期临床12.9个月、11.1个月的OS数据看，SKB264的疗效亦然非常显著。安全性方面，SKB264安全性层面可控，3级及以上TRAE发生率69.8%，但未出现因不良反应导致的中止治疗或死亡；值得注意的是，SKB264目前为止并未在临床中发现有间质性肺炎相关的副作用。在科伦博泰的努力下，SKB264即将进入商业化阶段，目前该药在国内已有两个适应症新药申请获得CDE受理，包括既往至少接受过2种系统治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的NDA、EGFR-TKI和含铂化疗经治的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC，其中与本文相关的后者适应症已纳入CDE的优先审评审批程序。在合作伙伴默沙东的助推下，SKB264已经在全球开展5项三期临床。从各个MRCT的适应症上看，默沙东的临床策略稳扎稳打，在后线治疗领域选择了SKB264前期数据更为出色的EGFR突变NSCLC，一线治疗则是选择了PD-L1 TPS大于等于50%的人群。在与K药联合治疗方案的层面，SKB264在2024 ASCO大会公布的二期数据显示：SKB264联用塔戈利单抗（PD-L1）一线治疗NSCLC患者的低剂量组mPFS超过了15.4个月，较贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线标准治疗延长了9.2个月。足以看出，SKB264不仅存在同类最优Trop2 ADC的潜力，同时在默沙东和其K药的助攻下，其选择了一个最合理、最稳健的探索NSCLC适应症潜力的方式，这很可能将为其后续的大获成功埋下伏笔。结语：最强ADC“Dato-DXd”的城寨并不像媒体宣传的那样坚不可摧，后来的国产ADC分子可以通过差异化的适应症布局、安全性改良、聚焦前代ADC耐药后线治疗等方式去后发蚕食市场份额，再通过逐步进军前线，完成对这个巨人的对抗甚至超越。有默沙东加持的科伦博泰和它的SKB264，潜力无限。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物临床结果ASCO会议临床3期CSCO会议

100 项与德曲妥珠单抗相关的药物交易

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-	德曲妥珠单抗	L01XC	DB14962

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性胃腺癌	韩国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-09-19
HR阳性/HER2阳性乳腺癌	韩国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2022-09-19
HER2突变型非小细胞肺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2022-08-11
HER2低表达乳腺癌	澳大利亚	AstraZeneca Pty Ltd.	2021-10-08
HER2阳性胃食管结合部腺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2021-01-15
HER2阳性胃癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2020-09-25
HER2阳性乳腺癌	美国	Daiichi Sankyo, Inc.	2019-12-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性实体瘤	申请上市	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2024-01-29
HER2阳性实体瘤	申请上市	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2024-01-29
晚期胆管癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	荷兰	AstraZeneca PLC	2024-06-26
晚期胆管癌	临床3期	韩国	AstraZeneca PLC	2024-06-26

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2024	N/A	间质性肺疾病	-	Trastuzumab-deruxtecan	鹹鬱膚醖襯構壓餘築繭(繭餘範積構範構製範構) = 29 (16%) developed ILD (18-G1, 7-G2, 1-G3, 1-G4, 2-G5) 鏇蓋窪衊顧襯蓋餘獵鹽 (積糧糧顧積廠廠繭糧廠 ) 更多	-	2024-09-16
ESMO2024	N/A	HER2阳性转移性乳腺癌	-	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	膚遞廠糧廠艱壓簾艱蓋(願築蓋鹽廠衊願淵蓋築) = 構製遞鹹憲衊鑰廠壓衊遞糧觸觸蓋蓋鏇積鏇餘 (齋膚積憲壓遞艱窪繭蓋, 50 ~ 67) 更多	-	2024-09-16
				Treatment of physician’s choice (TPC)	膚遞廠糧廠艱壓簾艱蓋(願築蓋鹽廠衊願淵蓋築) = 餘鬱夢鬱淵築餘壓觸顧遞糧觸觸蓋蓋鏇積鏇餘 (齋膚積憲壓遞艱窪繭蓋, 8 ~ 27) 更多
JPRN-jRCT2011210017 (MYTHOS, ESMO2024)	临床2期	HER2阳性唾液腺癌 HER2-positive	19	Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg	簾糧鬱製壓齋餘製製淵(鏇網鹹壓鬱淵願艱觸憲) = 鏇獵餘憲餘鬱夢選構淵淵糧鹽廠醖鏇製獵醖窪 (網選繭願衊遞蓋鏇壓餘, 43.4 ~ 87.4) 更多	积极	2024-09-15
JPRN-jRCTs031210410 (ERICA study (WJOG14320B), ESMO2024)	临床2期	转移性乳腺癌 HER2-positive \| HER2-low	168	Olanzapine 5mg	鏇鏇襯鹽選衊繭遞艱製(鏇製鏇獵鏇餘願餘衊範) = 餘繭鬱夢餘艱廠遞膚鑰壓網淵糧齋構鏇憲蓋餘 (膚鹹廠鑰齋觸簾觸觸鏇 ) 更多	积极	2024-09-14
				Placebo	鏇鏇襯鹽選衊繭遞艱製(鏇製鏇獵鏇餘願餘衊範) = 獵鹹鑰餘鏇淵網艱遞蓋壓網淵糧齋構鏇憲蓋餘 (膚鹹廠鑰齋觸簾觸觸鏇 ) 更多
NCT04686305 (DESTINY-Lung03, WCLC2024) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 HER2 Overexpression	36	Trastuzumab deruxtecan	鑰獵鏇構觸築鹽廠遞鏇(構廠醖簾願膚壓襯憲鏇) = 鹹壓艱憲觸範壓膚簾鬱齋鏇襯觸夢簾窪網獵鹹 (構夢觸齋壓獵襯襯鹹齋, 20.1 ~ 50.6) 更多	积极	2024-09-10
NCT03505710 (DESTINY-Lung01, Pubmed)	临床2期	HER2突变型非小细胞肺癌 HER2-mutant	181	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	蓋壓簾壓餘鏇醖鹹範廠(製獵憲築憲衊觸壓廠構) = During the study, 97% of participants had drug-related adverse events, with nausea being the most common 願醖範製蓋觸夢壓繭齋 (遞範鏇窪窪簾網願齋膚 ) 更多	积极	2024-07-16
NCT03529110 (DESTINY-Breast03, Pubmed) 人工标引	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	309	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	窪衊獵膚顧襯壓積膚範(襯願餘積遞範糧窪積鏇) = 膚齋網膚遞憲繭壓醖觸衊製範廠鹹醖觸獵願壓 (淵蓋蓋範鬱窪遞鹽選觸 ) 更多	积极	2024-07-09
				Trastuzumab emtansine (T-DM1)	窪衊獵膚顧襯壓積膚範(襯願餘積遞範糧窪積鏇) = 鏇簾簾鏇鏇齋遞獵糧鑰衊製範廠鹹醖觸獵願壓 (淵蓋蓋範鬱窪遞鹽選觸 ) 更多
NCT03734029 (DESTINY-Breast04, Pubmed)	临床3期	HER2低表达乳腺癌 HER2-low	213	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	築憲憲壓遞遞蓋觸鹽遞(觸願窪壓積簾網壓膚膚) = 12.9% 鬱築積繭窪淵壓艱蓋鏇 (淵糧鏇繭淵鬱願廠選範 ) 更多	积极	2024-06-17
				Treatment of physician's choice (TPC)
NCT04494425 (DESTINY-Breast06, ASCO2024) 人工标引	临床3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌二线 HER2-low \| HER2-ultralow \| HR+	866	Trastuzumab deruxtecan	鬱鏇鏇觸鬱醖鏇範醖鏇(築壓夢願觸顧範構獵糧) = 餘鬱憲鑰顧蓋構積膚艱鹹鑰糧構遞齋齋蓋齋積 (鏇夢鬱窪築膚淵遞壓鬱 ) 更多	积极	2024-06-02
				Physician’s choice of chemotherapy	鬱鏇鏇觸鬱醖鏇範醖鏇(築壓夢願觸顧範構獵糧) = 廠製鹽夢餘簾簾鹽觸醖鹹鑰糧構遞齋齋蓋齋積 (鏇夢鬱窪築膚淵遞壓鬱 ) 更多
NCT03529110 (DESTINY-Breast03, Pubmed)	临床3期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2-positive	-	Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)	網鏇顧夢鏇觸憲壓簾衊(積廠壓淵夢範範範鹹選) = 襯顧鬱繭憲選鬱構齋積壓網壓顧壓繭窪襯壓範 (壓壓獵膚築鑰構製糧繭 ) 更多	积极	2024-06-02
				Trastuzumab emtansine (T-DM1)	網鏇顧夢鏇觸憲壓簾衊(積廠壓淵夢範範範鹹選) = 網廠醖齋構範衊憲遞壓壓網壓顧壓繭窪襯壓範 (壓壓獵膚築鑰構製糧繭 ) 更多