Pyrotinib Maleate

摘要:抗体药物偶联物（ADCs）是一类对肿瘤细胞具有特异性细胞毒性的新型药物。中国在2023年5月批准了T‐Dxd，其引入已经改变了国家的临床实践。尽管全球正在研究700多种ADCs，但在抗体工程、药物发现、安全管理、抗性、药物选择和序贯治疗中仍然存在的挑战，限制了ADCs的进一步推广和应用。自2022年以来，中国的专家们已经讨论了与临床实践相关的几个关键问题。在这里，作者进行了ADCs的综述，并讨论了在中国探索的几种ADCs。本研究提出了几种解决方案和策略，以最大限度地发挥ADCs能够为乳腺癌患者提供的潜在益处。 1.引言 靶向治疗已成为乳腺癌治疗中的重要策略。提高识别肿瘤细胞特定抗原的能力以及增加肿瘤杀伤激活和效力已成为药物发现中的主要目标。抗体药物偶联物（ADCs）是一类对肿瘤细胞具有特异性细胞毒性的新型药物。它们由重组单克隆抗体通过合成链接器共价结合到细胞毒素化学物（有效载荷）上。ADCs在与特定抗原结合并触发内吞作用后，将有效载荷释放到溶酶体中以诱导凋亡。一些ADCs还通过通过间隙连接或通过抑制血管凋亡来抑制肿瘤生长，发挥旁观者杀伤效应。然而，挑战，特别是副作用管理和抗性，限制了ADCs的应用。在本研究中，我们总结并讨论了几个与临床实践相关的批判性问题，并提供了可能的解决方案。 2.结构和批准用于乳腺癌的ADCs 2.1.抗原、抗体和有效载荷 理想的特异性抗原在肿瘤细胞中表达丰富，在其他细胞中表达低，这样抗原就会与抗体结合并在肿瘤细胞中发挥内化机制。目前批准的ADCs的目标抗原包括CD22、CD33、CD30、HER2、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、TF、TROP-2和FRα。其他有前景的抗原，如CLDN18.2、c-Met、PSMA、Muc1和PD-L1，目前正在研究中。令人鼓舞的是，这些抗原中的一些可以设计为双重或多重抗体，如HER2和PDL1/PDL2双重抗体。能够提高目标结合亲和力的抗原是ADCs的新方向。 理想的抗体应具有低免疫原性、高效的内化能力和长的半衰期。免疫球蛋白G（IgG）的不同亚类决定了ADCs的多样功能。IgG1的结晶片段（Fc）部分具有最强的结合能力，Fcγ受体触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应和其他细胞毒性效应。IgG1的抗原亲和力、免疫功能和细胞毒性效应使其成为最常见的ADC平台。此外，还可以设计针对不同抗原的双特异性抗体，以提高ADCs的聚集和内化。 或者，不同类型的有效载荷可能有助于增强肿瘤杀伤效应并避免可能的抗性。传统的有效载荷包括抗DNA剂（例如卡利霉素、多西环素和吡咯烷二氮杂环[PBD]）、DNA拓扑异构酶抑制剂（例如喜树碱分子和SN38）和抗微管蛋白剂（例如MMAE、MMAF、DM1和DM4）。其他有效载荷是有前景的，包括RNA聚合酶抑制剂、烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂和免疫调节剂，如TLR7/8和STING激动剂。这些有效载荷具有平衡的安全性、活性和溶解性属性，有效地促进了ADCs的升级。 2.2.批准用于乳腺癌的ADCs 全球已批准三种ADCs用于乳腺癌治疗：曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）、T-Dxd和Sacituzumab govitecan（SG）。作为第二代ADC，T-DM1是首个获准用于实体肿瘤的ADC。T-DM1通过不可切割的链接器将曲妥珠单抗和DM1连接起来，平均药物-抗体比率（DAR）为3.5。然而，T-DM1保留了完整的Fc片段，可以通过ADCC效应杀死肿瘤细胞。稳定的不可切割链接器在溶酶体中分解并释放DM-赖氨酸复合物以诱导肿瘤细胞凋亡和功能障碍。EMILIA研究表明T-DM1显著延长了无进展生存期（PFS）。对于新辅助疗法后未达到非pCR的早期乳腺癌患者，KATHERINE研究表明T-DM1在侵袭性疾病无进展生存期方面优于曲妥珠单抗。由于赖氨酸偶联技术导致的均质性差和T-DM1缺乏旁观者杀伤效应限制了进一步的生存期改善。作为第三代ADC，T-Dxd设计时使用可切割的四肽链接器将曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂连接起来，以避免T-DM1的上述缺陷。使用半胱氨酸偶联技术，T-Dxd的DAR达到理论最大值，也确保了T-Dxd的均质性。四肽链接器还可以通过还原二硫键减少由疏水性引起的问题。Dxd的活性是伊立替康的10000-100000倍，旁观者杀伤效应进一步加速了肿瘤细胞的死亡。Destiny-Breast01研究是首个探索T-Dxd在乳腺癌中临床应用的研究。经过平均六线治疗，T-Dxd达到了61.4%的客观缓解率。Destiny-Breast03是首个比较T-Dxd和T-DM1的3期头对头临床研究。结果显示，T-Dxd比T-DM1进一步提高了患者的PFS（风险比[HR]，0.28；95%置信区间[CI]，0.22-0.3）。在Destiny-Breast04中，T-Dxd在HER2低表达患者中的应用使PFS和总生存期（OS）的统计学显著增加，比医生选择的化疗效果更好，这也扩大了T-Dxd在这些患者中的应用。 SG是另一种获准用于乳腺癌治疗的第三代ADC。SG通过可水解的CL2A链接器将抗滋养层表面抗原-2（TROP-2）抗体hRS7与SN38连接起来，平均DAR为7.6。TROP-2抗原在乳腺癌细胞中表达，特别是在三阴性乳腺癌中。IMMU-132-01研究是一项多中心、单臂、开放标签的1/2期试验，评估了SG在治疗晚期上皮性癌症中的有效性和安全性。入选患者的中位PFS和OS分别为5.6个月和13.0个月。ASCENT研究探讨了SG在三阴性乳腺癌中的应用；结果显示，SG可以显著改善患者的PFS（HR，0.43；95% CI，0.35-0.54）和OS（HR，0.51；95% CI，0.41-0.62），优于医生选择的化疗。2020年，美国食品药品监督管理局加速批准SG作为对紫杉醇无反应的三阴性晚期乳腺癌患者的治疗。 3.挑战在ADCs 3.1.安全性管理 抗癌治疗旨在为患者提供更好的生存结果，同时保持生活质量。减少治疗引起的副作用将产生积极影响，并为他们克服抗性提供机会。ADC相关毒性包括血液毒性、神经毒性、肺毒性、皮肤毒性、肝毒性和眼部毒性。有效载荷及其在特定组织和环境中吸收的代谢产物是其独特毒性的主要原因，例如来自MMAF和美登素衍生物DM4的眼部毒性、来自SN38的胃肠炎和来自PBD的光敏毒性。在Destiny-Breast03中，T-Dxd最常见的不良事件是恶心（72.8%），3级或更高发生率最高的是中性粒细胞减少症（19.1%）。间质性肺疾病（ILD）是一种严重的不良效应，包括200多种肺部疾病，这些疾病发生在肺部间质、小气道和/或肺泡水平的炎症和/或纤维化。在某些汇总分析中，ILD的发生率是16.8%。 药物的好处和副作用风险之间存在权衡，因为预期或意外的毒性。毒性可能由几种机制负责：过早断裂会在血液循环中释放有效载荷并增加药物毒性，通过受体依赖性和非特异性内吞作用机制在正常细胞中摄取完整的ADCs可能增加毒性发生率，ADCs对肝肾代谢的影响可能对安全性产生负面影响。随着治疗线的增加，患者的身体状况因肝肾的指数级负担而变得易受ADCs的影响。 最小化由不良反应引起的药物中断需要确保在药物发现期间使用独特的偶联方法来延长抗体的半衰期，并保护它们免受过早溶解。应进一步监测药代动力学/药效学数据以提高安全性。在用药时应建立ADCs的评估系统，以便尽快采取及时正确的行动，如对症下药、剂量减少或甚至因安全原因永久撤药。 3.2.克服药物抗性 日益增加的药物抗性对ADCs在临床实践中的广泛使用构成了严重挑战。探索抗性机制和抗性后合理的方案选择迫切需要。 可能有几个机制可以解释对ADCs的抗性。目标下调、表达消除或抗原突变可能会削弱抗原-抗体结合反应。阻塞的内化途径也使内化和运输ADCs变得困难。减少溶酶体蛋白水解、酸化和溶酶体转运蛋白功能丧失也可能抑制链接器的断裂。其他机制，如有效载荷目标的突变、DNA修复功能障碍和抗原异质性，也可能有助于对ADCs的抗性。最近还进行了几项现实世界的研究，以探索对T-Dxd和其他ADCs未能响应的机制。 由于这些机制，应实施各种策略以克服药物抗性。对于抗原下调或删除，与其他靶向药物的联合是首选。选择另一种ADCs的作用机制也有助于克服特定的抗性。新的ADC结构，如双载荷和免疫刺激性有效载荷，也可以应用于药物设计，以进一步降低抗性风险。双特异性抗体可以增加对肿瘤细胞的亲和力并提高内化效率，对克服抗性同样有效。对于内吞作用缺陷的患者，可以开发非内吞ADC抗体，以便有效载荷直接释放到肿瘤微环境中，然后被肿瘤细胞吸收。修改抗体的Fc片段以增强ADCC效应是提高ADCs效力和克服药物抗性的可能方法。 值得注意的是，随着乳腺癌的分层和分类的推广，通过使用循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和第二代测序技术，也可以考虑在使用ADCs期间进行动态监测。这些准确的检测方法可以预测癌症患者的药物抗性。 4.ADCs的未来展望 4.1.加速ADC开发 中国临床医生和监管机构正在推动ADCs的开发。随着T-Dxd在2023年5月的加速推出，已经进行了几项有前景的随机试验，探索T-Dxd作为一线治疗、新辅助治疗和新辅助治疗后的辅助疗法的疗效。ADCs在早期阶段有巨大的潜力。与此同时，中国的真实世界研究已经探索了不同ADCs之间的相互作用，并在对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）无反应后证明了最佳方案。 此外，中国一直在持续增加对新癌症药物的开发，强调国家研发。例如，通过中国专家和监管机构的努力，已经探索了几种有前景的ADCs。MRG002由重组人源化抗HER2单克隆抗体MAB802和MMAE组成，通过缬氨酸-瓜氨酸链接器的裂解，平均DAR为3.8。ARX788是一种改良的曲妥珠单抗，通过不可切割的链接器将对乙酰苯丙氨酸残基连接到MMAF。尽管平均DAR为1.9，但MMAF对HER2抗体的位点特异性结合提高了有效载荷的稳定性并延长了其半衰期。这些产品以及其他有前景的ADCs，如SHR A1811和A166，将缓解药物不可及的挑战（表1）。 随着药物研究的进展，获批的ADCs数量增加，改变了临床实践。然而，并非所有ADCs都具有相似的治疗效果，许多ADCs是伪创新药物，其分子结构有所改变，但没有实质性的改良。一些创新药物停留在“我也能”（me-too）水平，而不是成为“第一类”（first-in-class）。此外，仅限于中国人群的临床试验将对全球适应症批准和ADCs的健康生命周期产生负面影响。 为区分ADCs的开发，已实施了几个步骤。首先，政府监管机构严格控制ADCs的批准。随着国家药品监督管理局药品审评中心发布有关药品批准的新政策，监管创新导致实施了新的快速监管批准途径，强调基于临床价值的批准。其次，应鼓励国内创新药物公司根据市场实际情况吸收和实施这些技术和理念。除了促进药物引进外，这些国内生物创新公司还增加了对新型ADCs的设计、合成和生物活性的关注。通过这些努力，ADCs已从“我也能”发展到“第一类”，甚至通过在有效载荷、靶向偶联方法和抗体工程方面的突破，发展到“最佳类”。 在临床研究设计过程中，由中国专家领导的国际多中心临床研究也使更多创新药物被国际市场接受。 4.2.ADCs的选择和序贯治疗 尽管中国的加速计划加快了药物开发，但中美之间仍存在2.7年的药物滞后。ADCs的不可及性问题至关重要。例如，T-DM1是非pCR新辅助化疗后患者的第一选择。中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）指南在国家药品监督管理局批准其适应症之前，不会推荐T-DM1为一级。同样，如果ADCs仍未获批准，它们就不能成为CSCO BC指南中的第一选择。 在确定在中国使用ADCs的最佳时机时，应该妥协以平衡ADCs的生存改善和财务负担。中国现有的靶向药物应合理安排。在HER2阳性转移性乳腺癌中，T-DM1相比拉帕替尼的改善并没有降低其他TKIs如吡咯替尼和纳拉替尼的疗效。在对曲妥珠单抗和拉帕替尼无反应的患者中，一项真实世界研究表明，吡咯替尼比T-DM1实现了更长的PFS。ADCs不一定是HER2阳性患者的第一选择治疗。相反，根据这些指南合理选择靶向药物可以确保患者获得最大收益。由于这种不可避免的抗性，如果第三代ADCs在第二代失败，将会发生变化。然而，没有数据可以确定新新一代ADCs失败后应使用哪些方案。中国的真实世界数据和随机研究正在探索ADCs的最佳方案。首先，应根据以往的方案及其益处做出合理决策。在中国新近更新的具有国家特色共识中，TKI、曲妥珠单抗与帕妥珠单抗以及其他未使用的HER2靶向药物被推荐作为HER2阳性患者的二线靶向治疗后的选择。对于激素受体阳性患者，也可以考虑内分泌治疗或CDK4/6抑制剂的组合。 4.3.ADCs中的联合策略 ADCs通过特定的结合机制传递化疗药物（有效载荷），以减少它们在循环中对正常细胞的潜在影响。然而，ADCs复杂的设计工程是阻碍它们取代化疗的主要障碍之一。由于ADCs的特性，合理的药物组合策略将挑战单独化疗的地位。这种策略还将增强目标抗原的表达，增加DRA而不增加疏水性，改善旁观者杀伤效应，并最终克服未来的抗性机制。 在这一时期，考虑了四种联合策略。首先，ADCs与化疗的组合可以上调肿瘤细胞表面抗原，诱导细胞周期停滞，并抑制DNA损伤修复。ADCs和靶向治疗的组合将导致多个致癌途径的同时停滞或特定途径的双重阻断，有效抑制下游信号转导。ADC介导的细胞死亡可能刺激免疫反应，并招募肿瘤浸润性淋巴细胞，促进免疫效应细胞对“冷”肿瘤的识别，这是支持与免疫检查点抑制剂组合策略的理论基础。与抗血管生成药物的组合可以通过使肿瘤血管正常化来促进ADCs向肿瘤组织的传递，增强细胞杀伤效应。 临床组合治疗研究应考虑所有潜在的好处和毒性。此外，研究设计应基于临床前数据，而不是简单地组合两种单独有效的药物。此外，招募适合临床试验的患者至关重要。值得注意的是，对于后续的临床推广，我们建议在明确特征的患者驱动的异种移植模型中进行研究，并选择最佳的时间窗口和人群。 ADCs的肿瘤杀伤效果和系统安全性优于化疗。自从它们被引入以来，通过增强肿瘤杀伤效果和减少可能的细胞毒性，ADCs已经发展到第三代。目前，全球正在研究700多种ADCs。中国的药物发现进展，以及我们提出的策略，可能会缓解药物不可及性、药物抗性和毒性的挑战。在乳腺癌的分层治疗中推广抗体工程将提高肿瘤治疗效果，并帮助我们实现“健康中国2030”的目标。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日，恒瑞医药发布半年报：2024年上半年实现营收136亿元，同比增长21.78%；归属于上市公司股东净利润34.32亿元，同比增长48.67%。在这份史上最好半年报中，行业讨论最多的是恒瑞确认了一笔海外BD收入：上半年，恒瑞就PARP1抑制剂HRS-1167收到了默克支付的1.6亿欧元首付款。 这只是其中一角。2023年，恒瑞医药共拿下5笔海外许可交易，除PARP1抑制剂HRS-1167之外，还包括EZH2抑制剂SHR2554、TSLP单抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡咯替尼和Claudin-18.2 ADC SHR-A1904，总交易金额超40亿美元。而从半年报来看，BD收入显然已成为推动恒瑞业绩增长的重要引擎。 事实上，靠BD收入成功“翻身”的并非只有恒瑞，亚盛医药、百利天恒、科伦博泰等均在上半年靠BD吃到了业绩甜头。以亚盛医药为例，2024年上半年，亚盛医药实现营收8.24亿元，同比增长477%，净利润达1.63亿元，首次实现扭亏为盈。这离不开一笔巨额收入：6月14日，亚盛医药将奥雷巴替尼大中华区之外的全球权益授权给武田，亚盛随即收到1亿美元首付款。另外还有百利天恒，上半年营收大涨17倍也主要是因为收到BMS基于BL-B01D1合作协议的8亿美元的首付款。 而当一笔又一笔巨额收入写进半年报，一个客观事实正摆在行业面前：在越来越难变现的当下，创新药似乎都在靠BD“续命”。 BD：一座井喷的黄金矿山 据悉，在一项BD交易里总金额一般会细分为几个部分，包括首付款、里程碑款、商业里程碑款、销售分成等，药企明确能拿到的只有首付款，其他款项则要根据后续研发及市场情况来看。不过即便是首付款，对于药企来说也是一笔不菲的收入。  图1.2020-2023年中国创新药IPO及BD首付款变化（数据来源：医药魔方） 据医药魔方统计，2023年中国创新药企业通过BD获得的首付款总额达267.64亿元，首次超过IPO渠道募资总额，并且是后者的近两倍。这无疑是一个疯狂的数字，要知道在2020年，中国创新药BD首付款还只有57.81亿元，短短三年间暴涨近四倍。进入2024年，这一数据仍在快速上涨，据沙利文不完全统计，2024年H1中国创新药领域共发生34起License-out事件，TOP10事件的首付款金额达7.2亿美元，已接近前两年全年水平。 这得益于不断井喷的大额BD。事实上，2024开年前四天就发生了四笔重磅交易，分别是阿斯利康引进安锐生物EGFR L858R抑制剂、宜联生物就YL211项目与罗氏达成全球合作和许可协议、Galapagos与桥济生物就特定肿瘤靶点签订合作协议以及Avenzo获得安锐生物CDK2抑制剂ARTS-021全球（除大中华区）开发和商业化权益。据悉，四笔BD交易总额超35亿美元，首付款近2亿美元。 在这之后，BD开始大爆发，交易额当然也水涨船高。比如前文提到的亚盛与武田的合作，根据协议，亚盛将收到“1亿美元选择权付款+最高约12亿美元潜在选择权&里程碑付款+双位数比例特许权使用费”，这创下了国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录。另外在近日，默沙东宣布与同润生物就新型双特异性抗体CN201全球权利达成最终协议，交易总额预计达13亿美元，其中首付款7亿美元，这是继百利天恒之后，中国创新药第二高的首付款。 据不完全统计，前十大MNC目前已经给中国创新药支付了72亿美元首付款，总交易金额达450亿美元。虽然就现阶段而言，药企拿到的仍然以首付款为主，但从今年来看，后续款项正逐步到账，以亚盛为例，8月中旬，亚盛医药已收到武田7.2亿元的选择权付款和5.4亿元的股权投资款项。另外，包括科伦药业、和铂医药、百奥泰等，均在今年收到数千万美元的里程碑付款。 而这只是开始，未来由BD产生的收入还将继续扩大。以奥雷巴替尼为例，作为潜在10亿美元分子，奥雷巴替尼销售峰值估计10～15亿美元，按分成比例中位数15%计算，亚盛在不投入销售队伍情况下，每年可分得净收入1.5亿～2.25亿美元，预计在药物生命周期内累计销售分成20多亿美元。 另外还有HRS-1167，其属于第二代PARP抑制剂，基于高选择性和高活性，HRS-1167极有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者，包括此前无法应用PARP抑制剂的肿瘤患者。目前，国内外暂无同类产品获批上市，市场空间巨大，而根据协议，恒瑞后续将收到默克高至两位数百分比的销售提成，每年多达数亿欧元。 所以从当前来看，BD收入不仅已经成为药企实现扭亏为盈、解决资金匮乏的重要支撑，同时也会是药企未来业绩增长的潜在推动力。 BD背后的真相：寒冬下的“报复性交易” BD作为一种交易，一定会涉及到买卖双方，从当前市场来看，买方主要是指MNC，卖方则是以国内创新药企业为主。那么，站在不同视角，我们到底能看到医药行业怎样的细微变化呢？ 先从买方，也就是MNC的角度来看。对此，某专业人士谈道，“MNC近几年开始紧盯中国创新药，并成为最大买家，很大一部分原因是受制于专利悬崖逼近而带来的业绩增长压力，而通过BD中国创新药，不仅能为其带来业绩增长，同时也能维持市场地位。”透过此，我们能明显感知到的一点是：中国创新药正受到MNC广泛认可，创新实力显著提升。 具体而言，以亚盛与武田这笔现象级BD为例。据悉，武田拥有全球首个第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼，但因为存在安全性风险，商业化表现一直不佳，并且专利也将于2026年左右到期，这使其与诺华阿思尼布的竞争中逐渐处于劣势。于是，武田将目光迅速投向了奥雷巴替尼，这不仅是因为预计2026年在美上市的奥雷巴替尼能够无缝衔接专利到期的普纳替尼，更重要的是在于其针对一代和二代BCR-ABL抑制剂有明显的代际优势，并且对阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，另外安全性也大幅提升。因此在完成BD后，武田有了与诺华直面竞争的底气，同时也能巩固CML的统治地位。 图2.2023年我国创新药各领域交易总额情况（数据来源：《2023中国药企BD报告》） 第二点趋势则聚焦在领域方面，从交易数量来看，双抗管线当前大有接替ADC成为MNC最关注前沿资产的势头。2023年12月，百利天恒研发的ADC药物BL-B01D1，以高达83亿美元的总交易额license out给百时美施贵宝，这不仅创下国内创新药license out的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价的纪录。事实上，在整个2023年，国产ADC license out交易就一直层出不穷，这也在数据上也得到了验证，2023年国产ADC交易总额高达246.7亿美元，占全年交易总额近一半。  图3.2024年中国双抗管线BD一览（数据来源：公开资料） 但进入2024年，风向似乎发生了变化。今年以来，国内已有7家药企完成了双抗药物授权交易，尤其是在自进入下半年以来，国产双抗出海更是呈现出了爆发趋势，近期，包括康诺亚、宜明昂科、嘉和生物以及同润生物在内的公司均实现了密集出海，这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。 对此，某专业人士谈道，“BD方向的变化其实和投资没什么两样，永远是什么技术领先，什么更赚钱就投什么，前两年疯狂押注ADC，也是因为其在治疗多种癌症类型上展现出了巨大潜力，市场前景广阔。那么今年开始更多关注双抗药物，也主要是因为双抗被证实除了能够在癌症治疗领域表现出色之外，在非癌领域同样具有商业化潜力。” 那么，站在卖方，也就是从国内创新药企业的角度来看，我们又能看到什么呢？ 首先一点是研发思路上的改变，不再一味追求“完整的成功”，反而更关注现金流。对此，某药企创始人谈道，“在市场寒冬下，把药物研发做到上市并自己搭建销售团队，然后再放入市场进行竞争，最后再成功的机会已经非常渺茫。所以在研发与收入越来越难以平衡的当下，行业也开始逐渐认同‘研发——License——M&A（兼并和收购）’的路线，毕竟握住现金流，才有可能先活下去。”于是在近一两年，药企都在大量招募BD，其目的不言而喻，就是为了尽快转化现金流。  图4.2022-2024恒瑞创新药收入及其占比（数据来源：恒瑞年报） 其次要谈到的是药企转型，随着BD收入开始成为药企增长引擎，创新药转型阵痛正逐渐愈合。以恒瑞医药为例，2024年上半年，恒瑞创新药收入达66.12亿元，如果加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，恒瑞来自创新药的收入比重已超过50%，这意味着，恒瑞从传统药企向创新药转型的步伐逐步加快。事实上，在过去几年，受仿制药集采影响，恒瑞营收和归母净利润连年下滑，市值更是直接蒸发近千亿，不过从今年上半年来看，恒瑞收入和利润都已回到巅峰水平，并逐渐走出了创新药转型的阵痛期。 当然，从仿制药向创新药转型成功的案例并非只有恒瑞，百利天恒、科伦博泰和正大天晴也同样如此。不过，与恒瑞all in创新药不同，百利天恒采取了“以仿养创”的模式，科伦博泰则专门成立子公司来做创新药，正大天晴而是通过购买资产来加码创新药，虽然方式不同，但从当前结果来看，其转型进程都在逐步加速，并正进入收获期。 最后要提到的是全球化，随着BD愈发火热，国内药企出海已找到新思路。近几年，“出海”成为了整个医药领域的关键词，这很大程度上还是基于市场层面的考虑，毕竟出海面向的是更大的盈利空间。但对于国内药企来说，如何出海又是一大难题，一方面是对全球市场普遍缺乏了解，另一方面则是对于业绩不确定性的担忧。 而从眼下来看，BD似乎是一个不错的出海选择。对此，某资深投资人谈道，“依靠于BD，国内药企不仅可以借助MNC的市场渠道快速获取利润，同时也可以加速对海外市场的了解，挖掘更多潜在机会。如果再往长远一点看，在创新药全球竞争的大背景下，BD无疑是将来与biopharma贴身肉搏的必然准备”。 以传奇生物为例。2017年12月，传奇生物就CAR-T产品西达基奥仑赛与强生签订了独家全球许可和合作协议，之后借助强生强大的研发和销售能力，西达基奥仑赛很快就获FDA批准上市，并在上市当年拿下了1.33亿美元的销售额。进入2023年，西达基奥仑赛业绩快速飙升至5亿美元，2024年更是有望突破10亿美元大关。而依托于这笔交易，传奇生物不仅创造了千亿市值的神话，同时也在美国市场站稳了脚跟，并于2020年在纳斯达克上市。 所以，毫无疑问的是，BD当前对于整个医药市场都非常重要，是超越周期的存在，一方面，MNC可以借此开拓新的业务，找到新的增长点；另一方面，国内药企也可以获得现金流，并加速创新药转型。而当买卖双方需求增大，交易当然也就更为火爆。 支持BD，但不能只有BD 任何事物都有利有弊，BD当然也是如此，虽然在过去一两年，BD成为了资本寒冬中支撑中国创新药继续向前发展的补充力量，但仍需理性看待。  图5.2023年生物制药领域各阶段“里程碑”事件达成情况统计（图片来源：SRS ACQUIOM） 比如在最关键的里程碑兑现上，当前就存在很多的不确定性。据氨基观察统计，2023年中国生物制药并购交易中里程碑的实现率仅为22%，至于实现里程碑所触发的金额则更少，能够拿到的里程碑金额仅为总金额的3%。也就是说，即使不考虑被“退货”因素，这些巨额BD也很容易成为一张空头支票，这对于药企来说是巨大损失。 其次是创新药流失问题。随着BD逐渐火爆，市场层面也开始出现一种担忧，即好药苗子都被买走了，中国创新药还能做大做强吗？事实上，这种担忧不无道理，一方面的确是有很多不错的苗子被买走，并且很多最终都没有被转化出来；另一方面是很多药企对BD依赖程度越来越大，当前不仅卖出药物权益，甚至直接“卖身”。这势必会在一定程度上造成中国创新药的流失。 最后要谈到的是利益最大化的问题。对此，某资深投资人表示，“对于一部分国内药企来说，BD其实是在不得已情况下的一种融资手段，因为IPO通道逐渐收窄，想要生存就不得不抓住BD这股现金流。所以很多时候，它并不属于将自身利益最大化的常规BD模式”。这一点其实早在美国生物医药行业就得到了验证，虽然行业整体上形成了一级市场融资、IPO和BD交易“三轮驱动”的融资模式，但从实际发展来看，IPO及后续在二级市场的再融资，才是支撑biotech持续发展，甚至长成Biopharma的必选项。 所以整合来看，当下的BD热潮，的确是缓解了药企的资金压力，但急迫的“过热”，或许也会很容易产生泡沫，甚至是出现资源错配的无奈。因此，中国创新药BD应该尽快回归正轨，真正变成市场环境中一种成熟的资产配置行为，让该BD的BD，让该研发的继续研发。 *参考资料： 1.《不出海就出局？上半年创新药出海BD数占比约八成》——财联社； 2.《中国创新药好苗子被买走了 》——经济观察报； 3.《创新药全民BD时代：年薪二三百万，猎头老板下场抢人，CEO亲自带队》——深蓝观。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台