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新一代HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的全球I期临床研究HORIZON-X（SHR-A1811-I-101），是探索其临床价值的关键首次人体试验，也是瑞康曲妥珠单抗在乳腺癌领域临床布局的重要起点。研究成果自2023年AACR大会首次披露后，备受国际肿瘤学界关注，后以Mini Oral形式亮相ESMO大会，相关成果更成功登顶Journal of Clinical Oncology，为HER2靶向治疗带来极具价值的临床新证据[1]。 近期，该研究长期随访结果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy期刊，进一步印证了瑞康曲妥珠单抗在HER2表达乳腺癌治疗中独特的临床价值与应用潜力。其凭借良好的安全性、优异疗效，以及对HER2低表达、超低/零表达、肝/脑转移等难治亚组的良好获益，为HER2靶向治疗的拓展提供了高质量循证医学证据[2]。可喜的是，瑞康曲妥珠单抗已于2026年3月20日正式获批首个乳腺癌领域的适应证，适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，为此类患者带来了全新的治疗选择，有望重塑该领域的临床治疗格局。 HER2阳性乳腺癌治疗仍存痛点 新一代ADC亟待破局 HER2作为乳腺癌治疗的核心靶点之一，其靶向治疗历经单克隆抗体到ADC等阶段，极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存预后。但晚期经多线治疗人群仍存在诸多未被满足的临床需求。 已上市HER2靶向ADC虽提升了疗效，但间质性肺病（ILD）发生率较高，重度病例甚至危及生命，成为临床用药的重要顾虑[3,4]。晚期患者经多线治疗后易出现耐药性，传统治疗方案的中位无进展生存（PFS）大幅缩短，难以实现长期生存获益。此外，肝转移、脑转移是临床治疗的难点，现有药物对这类难治性转移灶的杀伤效果有限，患者预后极差。而HER2低表达/零表达乳腺癌人群长期被排除在传统HER2靶向治疗的获益范围外，缺乏针对性的有效治疗手段，临床未被满足的需求显著。 在此背景下，瑞康曲妥珠单抗应运而生。该药物由曲妥珠单抗通过可裂解连接子，偶联新型拓扑异构酶I抑制剂SHR169265构成，临床前研究显示其结构优势显著：载荷膜通透性更强、细胞杀伤效力更优，药物抗体比≈6:1、血浆稳定性好，载荷释放率低于1%，从机制上兼顾了强效抗肿瘤活性与低脱靶毒性，为解决现有治疗的痛点提供了可能[2]。全球多中心I期研究HORIZON-X的开展，成为其临床开发的关键起点。 HORIZON-X研究更新 夯实乳腺癌疗效与安全证据 HORIZON-X（SHR-A1811-I-101）是一项全球、多中心、首次人体I期临床试验，分为剂量递增、药代动力学扩展和适应证扩展三部分。 图1.HORIZON-X研究设计[2] 图2.HORIZON-X研究入组情况[2] 2020年9月7日至2024年6月4日，共入组588例患者，其中乳腺癌患者246例（HER2阳性136例、HER2低表达110例）为核心人群，均为经多线治疗的难治性患者：HER2阳性乳腺癌患者既往中位治疗线数达4线（范围：2~6线），HER2低表达乳腺癌患者为3线（范围：2~5线）[2]。在HER2阳性乳腺癌队列中，99.3%、43.4%和14.7%的患者分别接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗；HER2低表达乳腺癌队列该比例分别为13.6%、5.5%和2.7%[2]。 本次公布截至2025年3月12日的长期随访数据，乳腺癌人群随访时间显著延长（HER2阳性乳腺癌中位随访17.1个月，HER2低表达乳腺癌10.6个月），核心疗效指标进一步成熟，安全性数据更全面，无新的安全信号出现，为临床应用提供了更坚实的证据支撑。 后线斩获25个月mPFS HER2阳性乳腺癌获益突出 136例HER2阳性乳腺癌患者经瑞康曲妥珠单抗治疗后，中位PFS达25.0个月（95% CI 17.2~33.6），ORR高达78.7%（95% CI 70.8~85.2），中位DoR达25.1个月（95% CI 16.8~37.5）[2]，证实瑞康曲妥珠单抗即使在后线治疗中，仍能带来持久的肿瘤缓解和长期生存获益。同时，该亚组患者的中位药物暴露持续时间达13.9个月[2]，充足的药物暴露为疗效的持久性奠定了基础，也体现了患者良好的耐受性。 图3.HER2阳性乳腺癌患者疗效结果[2] 安全性优异 ILD发生率低且稳定 本次随访进一步证实了瑞康曲妥珠单抗安全性良好，其安全性特征与前期报告高度一致，无新的安全信号出现，整体毒性可控可管理，核心安全优势突出。 研究全人群任意等级ILD发生率仅2.5%，其中7例为1~2级低级别，且经长期随访后ILD发生率仍稳定在2%左右[2]，成为瑞康曲妥珠单抗最核心的安全亮点。同时，研究中仅8.6%的患者因治疗相关不良事件停药，经剂量调整后大部分患者可继续治疗，保障患者的治疗依从性。其治疗相关不良事件以中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少等常见血液学毒性为主，经对症处理后可缓解；所有患者均未检测到治疗诱导的抗药抗体，排除了免疫原性相关的疗效降低或不良事件风险，进一步保障了用药安全有效[2]。 低表达人群持续获益 超低/零表达实现靶向治疗突破 瑞康曲妥珠单抗打破了传统HER2靶向治疗的人群限制，在HER2低表达乳腺癌中同样表现优异。110例HER2低表达乳腺癌患者经瑞康曲妥珠单抗治疗后，中位PFS为11.0个月（95% CI 8.2~13.8），ORR为61.8%（95% CI 52.1~70.9），中位DoR为12.4个月（95% CI 8.1~22.1），中位药物暴露持续时间8.3个月[2]，为该人群提供了全新的靶向治疗选择。 图4.HER2低表达乳腺癌亚组疗效结果[2] 中心实验室检测的205例乳腺癌患者中，54例HER2超低或零表达人群（含传统HER2靶向治疗排除的IHC 0患者）经治疗后，中位PFS仍达9.8个月（95% CI 7.2~13.8），ORR达59.3%[2]。其核心机制源于瑞康曲妥珠单抗的强效旁观者效应：膜通透性优异的载荷可扩散至相邻HER2低表达/零表达的肿瘤细胞，让更多乳腺癌患者能从HER2靶向治疗中获益。 肝、脑转移亚组疗效亮眼 破解临床难治难题 肝转移、脑转移是晚期乳腺癌治疗的两大难点，而瑞康曲妥珠单抗在这两个高危亚组中均展现出显著的抗肿瘤活性。HER2阳性乳腺癌肝转移患者中位PFS达27.8个月（95% CI 11.0~38.7），HER2低表达患者为10.9个月（95% CI 7.8~13.6）[2]，与整体乳腺癌人群疗效一致，证实瑞康曲妥珠单抗对肝转移病灶的强效、持久杀伤作用；HER2阳性乳腺癌脑转移患者中位PFS为14.1个月，HER2低表达患者为8.5个月[2]，打破了乳腺癌脑转移治疗的疗效瓶颈，有望改变该人群的临床治疗格局。 图5.乳腺癌肝转移亚组疗效结果[2] 立足临床需求，全方位布局 瑞康曲妥珠单抗开启HER2靶向治疗新征程 HORIZON-X研究作为瑞康曲妥珠单抗全球首次人体I期临床研究，本次更新的长期随访数据，多维度验证了其在乳腺癌领域的临床价值：不仅实现经多线治疗HER2阳性乳腺癌的疗效突破，更有望解决肝/脑转移、ILD高发生率等临床痛点，也为低表达/零表达人群提供更多临床依据，为其临床研究拓展和适应证获批奠定了坚实的循证基础。 以HORIZON-X研究为起点，瑞康曲妥珠单抗已在乳腺癌领域开启了全方位布局，数项III期临床试验正在进行中[5]：已取得重磅突破、聚焦瑞康曲妥珠单抗单药相较于吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性乳腺癌晚期治疗的HORIZON-Breast01研究，探索瑞康曲妥珠单抗单药对比T-DM1在HER2阳性早期乳腺癌领域作为新辅助non-pCR后辅助治疗的SHR-A1811-305研究，探索瑞康曲妥珠单抗单药对比化疗在HER2低表达的复发或转移性乳腺癌中治疗的SHR-A1811-306研究，探索瑞康曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗对比THP方案在HER2阳性复发或转移性乳腺癌治疗的SHR-A1811-307研究，探索瑞康曲妥珠单抗单药对比TCbHP方案在初治早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的SHR-A1811-312研究，以及探索瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗对比白蛋白紫杉醇联合特瑞普利单抗在晚期三阴性乳腺癌（PD-L1阳性）治疗的SHR-A1811-313研究等。从后线到一线，从晚期到早期，从HER2阳性人群拓展至HER2低表达，进而覆盖三阴性乳腺癌，瑞康曲妥珠单抗正一步步勾勒出乳腺癌全人群、全周期的治疗布局。同时，针对其他HER2表达实体瘤的临床研究也在积极开展，未来有望进一步拓展其应用范围，惠及更多患者。 令人振奋的是，基于HORIZON-Breast01研究的突出成果[6]，瑞康曲妥珠单抗已正式获批乳腺癌领域首个适应证，适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这一获批为晚期HER2阳性乳腺癌患者提供了新的安全、有效的治疗选择，有望重塑HER2阳性乳腺癌晚期的治疗格局。 小结 作为中国原研的新一代HER2靶向ADC，瑞康曲妥珠单抗的研发和临床突破，既彰显我国在抗肿瘤创新药领域的研发实力，更立足全球临床需求，凭借其独特的结构设计、优异的疗效和安全性，为HER2靶向治疗的发展提供了新思路，成为该领域极具潜力的“新星”。未来，随着更多临床研究结果的公布，瑞康曲妥珠单抗的临床定位将进一步明确，持续为HER2表达患者带来生存获益，推动我国抗肿瘤创新药的研发和国际化进程迈向新高度。 参考文献： 1.Yao H, et al. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465. 2.Yao, H., et al. Sig Transduct Target Ther 11, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02612-9 3.抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会.中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):693-702. 4.张 剑，等. 中国癌症杂志, 2024, 34 (12): 1067-1079. 5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml-SHR-A1811 6.Song EW, et al. 2025 ESMO LBA19. 撰写：KIKI 审校：Uni 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。