Randomized Phase III Trial of Multimodality Therapy Versus Standard of Care Systemic Therapy in HER2 Positive (HER2+) De Novo (AJCC Stage IV) Oligometastatic Breast Cancer With Response to Initial Chemotherapy

This phase III trial evaluates the effect of adding locoregional therapy (surgery and radiation) and metastasis-directed stereotactic body radiation therapy (SBRT) to standard systemic therapy following standard HER2-targeted systemic therapy, compared to standard systemic therapy alone, in treating patients with HER2-positive stage IV breast cancer that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic) or to a limited number of sites (oligometastatic). The usual approach for patients with (oligo)metastatic HER2-positive breast cancer is systemic drug treatment, which means medicines that travel through the whole body to treat both the breast and any areas where the cancer has spread. There are a number of approved HER2-targeted systemic therapy regimens available to patients. These typically include immunotherapy and/or chemotherapy. Immunotherapy drugs may induce changes in body's immune system and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Unlike systemic therapy, locoregional therapies like surgery and radiation are focused treatments at the site of disease, delivered with the intent of sparing healthy tissues. Breast surgeries such as breast conserving therapy or total mastectomy are procedures in which the cancerous breast tissue (and healthy breast tissue in the case of total mastectomy) are surgically removed from the body. Radiation therapy uses high energy x-rays, particles, or radioactive seeds to kill cancer cells and shrink tumors. SBRT is a type of external radiation therapy that uses special equipment to position a patient and precisely deliver radiation to tumors in the body (except the brain). The total dose of radiation is divided into smaller doses given over several days. This type of radiation therapy helps spare normal tissue. Adding locoregional therapy, as well as metastasis-directed SBRT, to standard systemic therapy may help patients with (oligo)metastatic, HER2-positive stage IV breast cancer live longer overall or before their cancer progresses, and may help more patients achieve no evidence of disease, when compared to standard systemic therapy alone.

开始日期2027-03-09

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT07679269

/ Not yet recruiting临床2期

An Open Label, Multi-center Alpelisib Roll-over Study to Assess Long-term Safety in Participants Who Have Completed a Novartis Sponsored Alpelisib (BYL719) Study and Are Judged by the Investigator to Benefit From Continued Treatment With Alpelisib.

The purpose of this study is to provide post-trial access to alpelisib and to assess its long-term safety when administered as a single agent or in combination with other drugs. This study is intended for participants who are currently receiving alpelisib in a Novartis-sponsored clinical trial (parent study) and, in the Investigator's judgment, would benefit from continued treatment with alpelisib.

开始日期2027-01-01

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

CTIS2025-522431-34-00

/ Not yet recruiting临床2期

TAILOR-PANC: Molecularly Tailored Therapy versus Standard Care in Advanced Pancreatic Cancer (DPCG-02)

开始日期2026-10-01

申办/合作机构

Region Hovedstadens Apotek

100 项与曲妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与曲妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与曲妥珠单抗相关的专利（医药）

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项与曲妥珠单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·Human Vaccines & Immunotherapeutics

Cost-effectiveness of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma

Article

作者: Yu, Kexin ; Xu, Qiaoping

To investigate the cost-effectiveness of pembrolizumab in combination with trastuzumab and chemotherapy as a first-line treatment for HER2-positive gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma from the perspective of the U.S. and Chinese healthcare systems. In this economic evaluation, a Markov model is constructed from the perspective of the U.S. and Chinese healthcare systems. The survival data were derived from the clinical trial (KEYNOTE-811), while cost data generated during treatment were sourced from pricing, databases, and expert consultations in local hospitals. Total costs, quality-adjusted life years (QALYs) and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were estimated in US dollars. Its robustness is evaluated by deterministic and probabilistic sensitivity analysis. Basic case analysis showed that pembrolizumab in combination with trastuzumab and chemotherapy, as a new treatment strategy, had higher cost-effectiveness compared with trastuzumab plus chemotherapy treatment, with willingness-to-pay (WTP) thresholds set at $150,000 per QALY for the United States population and $40,334.05 per QALY for the China population The ICER was $88,507.57 per QALY in the United States and $22,461.22 per QALY in China, both below the respective thresholds. Sensitivity analysis demonstrated that the results were robust. From the perspective of the U.S. and Chinese medical and health services, pembrolizumab in combination with trastuzumab and chemotherapy is more cost-effective than chemotherapy in the treatment of HER2-positive gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma patients. Within the context of China's health technology assessment and National Reimbursement Drug List negotiation framework, the ICER below the three-times-GDP threshold suggests preliminary economic feasibility at current price levels, indicating that the regimen may warrant consideration for reimbursement decisions, subject to further budget impact analysis and price negotiation. The evidence-based pricing strategies provided in this study may be helpful for decision makers and clinicians to make the best decisions in general clinical practice. More evidence on budgetary impact and patient affordability is needed.

2026-12-31·mAbs

A novel insulin-like growth factor II-based masking domain for conditional activation of therapeutic antibodies

Article

作者: Shi, Lihua ; Cho, Minseon ; Nishida, Motohiko ; Chiu, Mark L. ; Zhang, Di

Systemic target engagement constrains the therapeutic index of many antibody drugs, particularly in inflammatory disease and immuno-oncology. Protease-cleavable masking can localize activity to disease sites, but existing approaches often tradeoff masking strength, reversibility, and developability. Here, we evaluated the insulin-like growth factor II (IGF-II) as a compact, structurally defined steric masking domain for protease-dependent conditional activation of therapeutic antibodies. IGF-II masking domains, including a receptor-silent variant (IGF-II-s), were engineered as N-terminal fusions to therapeutic antibodies via protease-cleavable linkers and characterized using antigen-binding and cell-based functional assays. IGF-II masking attenuated anti-TNFα binding and neutralization potency in a protease-dependent manner and activity was largely restored following cleavage. In vivo, an MMP2/9-cleavable masked anti-TNFα antibody retained efficacy comparable to adalimumab and infliximab in a collagen antibody-induced arthritis model, yet, unlike the reference antibodies, did not measurably reduce survival in a Listeria monocytogenes infection challenge model at the dose tested. IGF-II-s showed no detectable IGF receptor binding and provided stronger masking than native IGF-II. This generalized approach was demonstrated across multiple antibodies, enabling efficient protease-dependent conditional activation of trastuzumab (anti-HER2), an anti-IL-1β antibody, and bevacizumab (anti-VEGF). Together, these results established an engineered IGF-II-based masking domain as a versatile, IGF-II receptor-silent platform enabling protease-dependent conditional activation of therapeutic antibodies, with potential to improve safety and expand therapeutic windows.

2026-10-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Systematic development and optimization of a cIEF method for the charge variants analysis of moderately basic to basic monoclonal antibodies using the Analytical Quality by Design strategy

Article

作者: Orlandini, Serena ; Massolini, Gabriella ; Furlanetto, Sandra ; Pasquini, Benedetta ; Luciani, Francesca ; Floris, Lucrezia ; Gotti, Roberto

This study proposes a Capillary IsoElectric Focusing Analytical Procedure Platform for the charge heterogeneity characterization of monoclonal antibodies. The Analytical Quality by Design approach was implemented to define a robust Method Operable Design Region using Infliximab as the primary model compound. The Analytical Target Profile consisted in a robust Analytical Procedure Platform able to measure the monoclonal antibody isoforms pI values with a bias lower than 4%. Risk Management tools were used to evaluate and control the risk of Analytical Target Profile failure. Risk Analysis identified several potential Critical Procedure Parameters, including urea and methyl cellulose concentrations, cathodic/anodic stabilizer levels, carrier ampholytes composition. The carrier ampholytes composition was optimized utilizing a mixture design. A Scheffé mixture model allowed the selection of experiments, and the Partial Least Squares regression provided high predictive power models for the three defined responses, i.e. the calibration biases at the bracketing markers of Infliximab (pI 9.5 and pI 7.0) and the overall fit of the pI vs. migration time relationship. Within the Method Operable Design Region, the optimized conditions were achieved using as the specific carrier ampholyte a blend constituted of 1.5% at pH 3-10, 1.5% at pH 5-8, and 2.0% at pH 8-10.5. The validation results demonstrated the robustness of the Analytical Procedure Platform, with a bias in pI measurement lower than 0.3% for the markers bracketing the Infliximab isoforms. In addition, the method was validated for linearity, trueness and precision as degree of repeatability in the quantification of the charge variants of Infliximab. Under the same optimized experimental conditions, the method was applied to successfully profile Bevacizumab, Daratumumab, Trastuzumab and Durvalumab. By including molecules exhibiting a broader range of physicochemical properties compared to the Infliximab model, the study confirms the versatility of the proposed Capillary IsoElectric Focusing method for moderately basic to basic antibodies. This work provides a refined, regulatory-compliant conventional electrokinetic methodology for biopharmaceutical quality control.

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项与曲妥珠单抗相关的新闻（医药）

2026-07-08

·ioncology

指南优解丨项晓军教授：从后线破冰到二线领航——新型ADC药物何以斩获新版CSCO指南晚期胃癌抗HER2治疗I级推荐

点击蓝字，关注我们编者按：2026年4月，新版《CSCO胃癌诊疗指南》正式发布，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）以1A类证据被纳入HER2阳性晚期胃癌二线治疗的1级推荐。这一突破并非一日之功，而是DESTINY-Gastric系列研究历经多年探索、从后线到前线层层推进的必然结果。从DESTINY-Gastric01与DESTINY-Gastric06在后线治疗中破冰，到DESTINY-Gastric02与DESTINY-Gastric04在二线治疗中验证并确证——T-DXd的循证之路，清晰地勾勒出其在HER2阳性胃癌治疗版图中不断前移的轨迹。本期“指南优解”特邀南昌大学第一附属医院项晓军教授，系统梳理DG系列研究的循证历程，解析T-DXd何以凭借扎实证据斩获2026年新版CSCO指南HER2阳性晚期胃癌二线治疗唯一的I级推荐。 DG-01和DG-06研究的后线治疗“破冰” 在T-DXd问世之前，HER2阳性胃癌的后线治疗长期处于疗效瓶颈期。既往三线治疗可选择的药物中位总生存期（OS）仅为5-6个月，客观缓解率（ORR）不足15%，患者预后极差。 DESTINY-Gastric01（DG-01）研究[1]是一项开放标签、多中心、随机II期研究，纳入来自日本和韩国的187例HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）晚期胃癌/胃食管结合部癌患者，这些患者均在接受包括曲妥珠单抗在内的两种或以上治疗后出现疾病进展。患者按2:1随机分配至T-DXd组（6.4 mg/kg，每3周一次）或医生选择的化疗组（伊立替康或紫杉醇）。DG-01研究的结果在2020年ASCO年会公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》，成为胃癌治疗史上的重要里程碑：T-DXd组中位OS达到12.5个月，而化疗组仅为8.4个月，死亡风险降低41%（HR=0.59）,成为当时首个在三线及以上治疗中OS突破1年的HER2靶向药物。ORR方面，T-DXd组高达51%，化疗组仅为14%（P＜0.001）；中位PFS方面，T-DXd组为5.6个月，化疗组为3.5个月（HR 0.47）。在安全性方面，T-DXd常见≥3级不良事件以中性粒细胞计数下降（51%）、贫血（38%）和白细胞计数下降（21%）等临床易于管理的血液毒性为主。 DESTINY-Gastric06（DG-06）研究[2]则进一步验证了T-DXd在中国人群后线治疗中的疗效和安全性。这项在国内开展的单臂、多中心II期研究，纳入95例既往接受过至少两种治疗（包括曲妥珠单抗）的HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌患者，结果显示独立评审委员会（IRC）确认的ORR为28.8%，中位PFS为5.7个月，中位OS为11.1个月。中国人群对T-DXd的安全性和耐受性同样表现良好。DG01和DG06研究的成功，推动了T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌后线治疗在全球多个国家和地区的监管批准，为患者提供了新的抗HER2治疗选择。 △DESTINY-Gastric06研究OS 结果 DG-02和DG-04研究树立二线治疗新标准 DESTINY-Gastric02（DG-02）研究[3]不仅验证了T-DXd在欧美HER2阳性胃癌人群中的疗效和安全性，并且进一步拓展至二线治疗。该研究纳入79例在含曲妥珠单抗一线治疗期间或之后出现疾病进展的HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌患者，接受T-DXd 6.4 mg/kg每3周一次治疗。研究结果显示中位随访时间10.2个月，ICR确证的ORR为42%，中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月。没有显示新的安全性信号。一项发表于JNCCN的比较研究[4]将DG-02研究中58例患者与荷兰癌症登记处的78例接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）二线治疗的患者进行倾向评分匹配分析，结果显示T-DXd组中位OS为11.6个月，而RAM+PTX组仅为6.2个月，差异具有统计学意义（P＜0.0001），这一真实世界数据进一步验证了T-DXd相较于标准二线治疗的生存优势。 DESTINY-Gastric04（DG-04）研究[5]是T-DXd在HER2阳性胃癌二线治疗的确证性国际多中心III期研究。该研究共纳入494例曲妥珠单抗联合化疗经治的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，按1:1随机分配至T-DXd单药组或RAM+PTX标准方案组。研究结果显示T-DXd组中位OS达到14.7个月，而对照组为11.4个月（HR 0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），死亡风险显著降低30%，这是HER2阳性胃癌二线治疗领域OS首次突破1年大关，刷新了历史纪录。尤为值得关注的是，T-DXd组的2年OS率达到29.0%，而对照组仅为13.9%，近乎翻倍，这意味着接受T-DXd治疗的患者中近三分之一能够跨越2年生存大关。在次要终点方面，T-DXd同样展现出全面优势：中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）；ORR高达44.3%，而对照组仅为29.1%（P=0.0006）；中位DoR为7.4个月 vs 5.3个月；疾病控制率DCR为91.9% vs 75.9%。在安全性方面，T-DXd组≥3级治疗期间不良事（TEAE）发生率为50.0%，低于对照组的54.1%，导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好。ILD方面，T-DXd组≥3级ILD发生率仅0.4%，未见4级或5级事件。这些不良事件的发生率总体上接近甚至低于既往报道的I/II期DG系列研究。 △DESTINY-Gastric04研究OS、PFS结果该研究入组患者大约有20%来自中国大陆及其他地区，该亚组的中位PFS为7.2个月和5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR 0.62）；中位OS为14.8个月和9.7个月，死亡风险降低22%（HR 0.78），为国内临床应用提供了强有力的本土循证支持。基于DG04研究的突破性数据，2026年1月，中国NMPA正式批准T-DXd用于HER2阳性胃癌二线治疗。 T-DXd缘何获CSCO指南I级推荐[1A类证据] 随着DG系列研究的循证证据不断积累，T-DXd在HER2阳性胃癌二线治疗中的地位获得了国际权威指南的高度认可。2026年v1版《NCCN胃癌临床实践指南》将T-DXd列为HER2阳性晚期胃癌二线及以上治疗的优选高级别推荐方案（Preferred Category 1），体现了T-DXd在疗效和安全性方面的综合优势[6]。《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访（2024）》同样给予T-DXd高级别推荐，肯定了其在亚洲人群中的适用性和临床价值[7]。这些国际指南的一致认可，标志着T-DXd已成为全球范围内HER2阳性胃癌二线治疗的新标准。 2026年4月，备受瞩目的新版《CSCO胃癌诊疗指南》正式发布。基于DG-04研究的IA类循证证据，以及DG-06研究提供的中国人群数据支持，T-DXd以1级推荐被纳入HER2阳性晚期胃癌二线治疗，成为中国当前首个获此高级别推荐的抗HER2 ADC治疗方案[8]。这一推荐等级的赋予，是基于多维度的证据优势：从DG-01、DG-06的后线探索，到DG-02的西方人群验证，再到DG-04的III期随机对照确证，T-DXd的循证证据经历了从探索到验证、从单臂到随机对照、从区域到全球的完整递进，形成了坚实的证据链条；DG-04研究中T-DXd在OS、PFS、ORR、DoR等所有疗效终点上均实现对标准治疗方案RAM+PTX的全面超越，且中国大陆及其他地区亚组数据表现更优；T-DXd不仅是二线治疗领域首个“豁免化疗”的优选方案，更在安全性指标上优于含化疗的RAM+PTX方案。随着CSCO指南的这一更新，HER2阳性晚期胃癌的抗HER2治疗版图终于完整贯通——一线（化疗+曲妥珠单抗±帕博利珠单抗，或是化疗+泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗）、二线（T-DXd）、三线（T-DXd或韦迪西妥单抗）均有了精准治疗的有力武器，形成了覆盖全病程的精准治疗链条。 △2026版CSCO胃癌诊疗指南晚期二线治疗推荐展望未来，我们有理由期待随着更多循证证据的积累，新型ADC药物的应用有望进一步标准化、规范化，使更多患者更早地接受高效低毒的精准治疗，助力实现“健康中国2030”提升癌症患者整体生存率的宏伟目标。参考文献：（滑动查看） [1] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. [2] Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. [3] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756. [4] Verhoeven RHA, Kuijper SC, Lordick F, Slingerland M, Qin A, van Laarhoven HWM. Trastuzumab Deruxtecan Versus Ramucirumab-Paclitaxel as Second-Line Therapy for Patients With HER2-Positive Gastric or GEJ Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(10):e257058. Published 2025 Sep 11. doi:10.6004/jnccn.2025.7058 [5] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. [6] National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Gastric Cancer. Version 1.2026. [7] Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9(2):102226. [8] 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会. CSCO胃癌诊疗指南(2026). 人民卫生出版社. 项晓军教授南昌大学第一附属医院肿瘤科副主任主任医师，教授，博士生导师江西省“双千计划”领军人才江西省百千万人才，江西省杰出青年 CSCO理事 CSCO结直肠癌专委会常委 CACA中西医整合结直肠癌专委会/黑色素瘤专委会常委 CACA肿瘤药物研究专委会/罕见突变及罕见肿瘤专委会委员中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主任委员本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放 CN-20260706-00007，有效期2026年12月31日（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果ASCO会议抗体药物偶联物临床2期临床1期

2026-07-08

·Cytiva学堂

智荟智选 | 双抗纯化下游填料选型与工艺方案

Cytiva智荟专线 400-810-9118，2号键 #智荟锦囊单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）疗法凭借其高度特异性和精准干预能力，显著推动了肿瘤治疗的发展。然而，在临床应用过程中，耐药机制的产生以及肿瘤异质性的存在仍然是亟待解决的问题。由于单一靶点难以覆盖全部肿瘤细胞，mAb的治疗效果往往受到限制，从而催生了对新型肿瘤治疗策略的迫切需求。双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAbs）作为一种新兴的治疗药物，通过同时靶向两种不同的抗原或信号通路，能够协同干扰多条信号级联反应，抑制肿瘤免疫逃逸机制，并诱导更加持久的治疗反应，从而在一定程度上克服了单克隆抗体在肿瘤异质性和获得性耐药方面的局限性[1]。图1：双特异性抗体（bsAbs）作用机制示意图[1] 从结构上看常见的双特异性抗体（bsAbs）可以分为包含Fc区域的双抗（对称结构双抗与不对称结构双抗）与不包含Fc区域的双抗（图2）。图2：常见的双特异性抗体分子构型示意图（A）基于抗体片段的bsAb，由不含Fc结构域的小型抗原结合单元组合而成，其构建模块通常为单链可变片段（scFv）或单域抗体（sdAb）。（B）对称型含Fc的 bsAb 通常由一至两条多肽链表达而成，常通过将额外的抗原结合片段融合至IgG骨架实现双特异性识别。（C）非对称型含Fc的bsAb由两至四条多肽链组装而成，需采用特定的分子设计策略以避免链间错误配对。示意图中的“凸起”和“凹槽”结构用于概括性表示需要引入链引导技术的位置，以确保重链（HC）异源二聚化以及重链与轻链（LC）的正确配对[2] 鉴于双特异性抗体在结构复杂性上较单克隆抗体显著提高，且产物异质性更加突出，其纯化工艺难度普遍高于单克隆抗体。本文围绕双特异性抗体纯化过程中面临的关键工艺挑战，系统介绍了Cytiva相关产品在双特异性抗体纯化中的具体应用及其解决方案。 01 抗体片段难以捕获的问题双特异性抗体为实现功能，往往会牺牲了Fc区域的“规则性”，因此常规亲和或色谱手段（最典型是Protein A）难以高效、稳定、选择性地捕获目标双特异性抗体分子。Cytiva针对抗体不同的结合位点提供了多种捕获填料（图3），可以依据双抗分子结构特点选择合适的捕获填料。图3：Cytiva抗体亲和填料及其与抗体结合位点对于同时有多个结合位点的抗体分子，比如Fab，建议首先进行填料筛选，选择出最合适的填料；多个Fab片段的筛选结果显示使用VL、VH3载量显著高于使用Protein A填料的结合载量（图4）。图4：MabSelect VH3与MabSelect Prism A 结合Fab片段载量结果比较 02 双抗分子低pH不稳定问题双特异性抗体的纯化过程中，部分双抗分子在低 pH 条件下表现出结构不稳定的问题。其原因可能在于双抗分子不对称的抗体结构降低了局部构象稳定性，并导致电荷分布更加复杂，从而在低pH条件下更容易发生解折叠、错配或聚集。因此，此类双特异性抗体并不适合采用传统依赖低pH的洗脱方式。针对这一挑战，Cytiva推出了可在中性至温和条件下实现洗脱的抗体亲和填料MabSelect Mild Elution。该填料可在约pH5的条件下实现有效洗脱，从而显著降低低pH对抗体结构稳定性的不利影响。图5：使用MabSelect Mild Elution填料纯化 trastuzumab层析图谱 03 抗体捕获时需要同步去除杂质双抗分子纯化过程中为了减轻精纯步骤的压力，往往需要捕获步骤在抗体捕获的同时具有一定的杂质（聚集体、同源二聚体、半抗等）去除能力。 Protein A亲和填料不能有效去除杂质，此时可以考虑使用MabSelect VL、MabSelect VH3等亲和捕获填料。比如MabSelect VH3结合VH3重链可变区，能够根据抗体分子中VH3结构域数量的差异，实现产物与杂质的分离。文献报道中通过梯度洗脱的方式有效的分离聚体和半抗，进而得到纯度较高的目标抗体分子（图6）[3]。图6：（A）目标分子及主要副产物的结构示意图（B） MabSelect VH3实现目标同源二聚体的分离。线性pH梯度条件下进行洗脱，相关组分进行的SDS-PAGE分析。M，蛋白质标记；L，装载物；1–10道，洗脱组分1–10。标注了对应目标同源二聚体、半抗体和聚集物的条带。对于7–10号组分，由于使用了变性条件，一些聚集物转化为单体。类似的情况，文献报道使用Capto L利用完整bsAb与杂质之间Protein L结合位点数量的差异，实现了二者的有效分离，有效去除双抗分子中的游离轻链和半抗分子（图7）[4]。图7：Capto L分离双抗分子中轻链及半抗分子 04 精纯阶段杂质去除问题由于双特异性抗体分子具有显著的结构异质性特征，在亲和捕获后，样品中仍可能残留较多杂质，如聚集体、同源二聚体及半抗体等，这对后续精纯步骤的杂质去除能力提出了更高要求。当传统色谱填料在杂质去除方面效果有限时，可考虑引入复合模式填料进行优化。如图8所示，在相同工艺条件下，复合模式填料相较于传统阳离子交换填料表现出更优的聚集体去除能力；同时，Capto MMC ImpRes在去除 Protein A残留方面的性能亦优于传统阳离子填料Capto SP ImpRes。图8：Capto MMC ImpRes与传统阳离子填料Capto SP ImpRes聚集体去除能力比较在抗体片段的纯化工艺中，将Capto MMC ImpRes和Capto adhere ImpRes两种复合模式填料作为精纯步骤的核心分离介质，最终获得了高纯度、高质量的抗体片段，同时整体收率仍维持在较高水平（图9）。图9：抗体片段纯化三步层析图谱和最终产品片段重要质量参数 05 总结与单克隆抗体相比，双特异性抗体在结构复杂性和产物异质性方面均显著增加，因此其纯化难度远高于单克隆抗体。针对这一挑战，Cytiva从捕获和精纯两个关键步骤入手，系统性地提供了相应的解决方案。在捕获阶段，通过提供多种类型的亲和填料，提高亲和捕获效率的同时有效降低相关杂质水平；在精纯阶段，可采用复合模式填料，该类填料具有独特的选择性，在常规方法难以去除杂质的项目中往往表现出良好的分离效果。实际应用中，需要结合具体双特异性抗体的结构特征及杂质组成，合理选择合适的填料与工艺路径，以实现双特异性抗体的高效纯化（图10）。图10：双抗分子不同纯化阶段填料选择以及应用模式相关阅读： Protein A与抗体亲和互作机理浅析文献速递丨MabSelect VL用于双抗/三抗纯化及两步法工艺文献速递丨MabSelect VH3在复杂抗体中的案例集锦声明：本文为作者原创首发，严禁私自转发或抄袭，如需转载请联系并注明转载来源，否则将追究法律责任参考文献 1. Guidi et al; Bispecific Antibodies in Hematologic and Solid Tumors: Current Landscape and Therapeutic Advances, American Society of Clinical Oncology; Volume 45, Issue 3; 2025 2. Madsen AV, Pedersen LE, Kristensen P and Goletz S (2024), Design and engineering of bispecific antibodies: insights and practical considerations. Front. Bioeng. Biotechnol. 12:1352014. doi: 10.3389/fbioe.2024.1352014 3. Dong W, Wang R, Li Y. MabSelect VH3 Protein A affinity resin effectively separates antibody species containing different numbers of VH3 domain and shows improved aggregate separation capability. Protein Expr Purif. 2025 Mar; 227:106646 4. Wang et al; Removing a difficult-to-separate byproduct by Capto L affinity chromatography during the purification of a WuXiBody-based bispecific antibody. Protein Expression and Purification. Volume 175, November 2020, 105713

免疫疗法

2026-07-08

·ioncology

ESMO BC国际视野丨Lajos Pusztai教授：T-DXd-THP方案新辅助治疗可改善HER2阳性乳腺癌患者的残余肿瘤负荷

点击蓝字，关注我们编者按：在2026年ESMO BC年会上，耶鲁大学Lajos Pusztai教授公布了新辅助DB-11研究的分析结果[1]。分析结果显示，T-DXd-THP治疗方案不仅将患者的pCR率提升至67.3%，更将残余肿瘤负荷（RCB）的整体分布向低值方向显著推移。这种RCB的“整体降级”现象预示着远期无事件生存的潜在改善。肿瘤瞭望在会议现场特邀采访了Lajos Pusztai教授，请他就相关研究结果和数据进行介绍。肿瘤瞭望：您在此次大会上公布数据显示，T-DXd-THP组的RCB-0+I率达到81.3%，而对照组为69.1%。您如何结合此前报告的pCR改善来解读这12.2%的额外绝对获益？连续性RCB指数在pCR之外提供了哪些额外信息？ Lajos Pusztai教授耶鲁大学我在2026年ESMO BC年会上介绍了新辅助DB-11研究中患者的残余肿瘤负荷（RCB）情况，针对这项研究有人曾提出这样一个问题：与仅仅报告病理学完全缓解（pCR）率相比，展示残余肿瘤负荷的分布能带来哪些额外价值？ DB-11研究的主要疗效终点是pCR率，并且研究已经达到了这一终点。在2025年ESMO年会上公布的结果显示，T-DXd-THP组的pCR率为67.3%，显著高于ddAC-THP组的56.3%，绝对差值达到11.2%[2]。因此，该研究基本上肯定了用T-DXd-THP方案替代ddAC-THP方案的疗效。在本次ESMO BC大会上，我们看到T-DXd方案带来的获益并不仅仅停留在pCR率的提高。对于那些仍有残余病灶、未达到病理完全缓解的患者，这一方案实际上将残余肿瘤负荷推向了更低的级别。这一点非常重要，因为我们知道残余肿瘤的程度与患者的远期预后高度相关。拥有极少量残余肿瘤的患者预后要好于中等量残余，更远远好于大量残余。我们观察到，整体RCB的分布向低值方向发生了偏移。在T-DXd-THP组中，存在中量或大量残余病灶的患者明显更少。T-DXd-THP组患者pCR率提高的同时，主要治疗的患者从RCB-II类别转移到了RCB-0和RCB I，RCB指数提供了新辅助化疗后乳腺和腋窝淋巴结残留浸润性疾病的连续、定量测量。根据RCB类别对患者进行分类提供了关于残留病变患者的重要预后信息，是pCR评估的补充。我们对于这些结果感到兴奋，因为这种在残余肿瘤负荷上向更低值（包括更多零值）的整体偏移的趋势，在其他几项随机临床试验中也已经被观察到，与T-DXd-THP组无事件生存期（EFS）的改善相关。这有可能是预测未来改善的更好的早期指标，我们衷心希望随着DESTINY-Breast11研究的数据成熟，我们不仅能看到pCR率和RCB分布的改善，也能看到EFS的更成熟数据。这就是这项研究的重要性所在，它确实与我们早期新辅助HER2靶向治疗研究里看到的模式相吻合。肿瘤瞭望：对于接受T-DXd方案新辅助治疗后仍有残留病灶的患者，我们应该如何进行后续辅助治疗决策？RCB指数能否帮助对这些患者进行风险分层，从而指导新辅助后的治疗选择？ Lajos Pusztai教授耶鲁大学临床医生面临的另一个重要问题，是如何处理那一小部分尽管接受了T-DXd-THP方案但仍有残余病灶的患者。对于患者的术后治疗并没有做强制规定，但给出了相应建议。建议的方案是采用T-DM1治疗，这也是美国针对新辅助后仍有残余病灶的标准治疗。如果患者新辅助治疗后达到了pCR，则由医生决定给予曲妥珠单抗单药或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）或者T-DM1等ADC药物治疗。对于这部分患者最实际的治疗建议底线是：如果采用T-DXd-THP方案后患者最终仍有残余病灶，那么此时最好的治疗策略可能就是默认选择T-DM1。来自转移性治疗领域的证据也让我们对ADC药物的序贯使用有了越来越多的认识。ADC药物产生耐药性的主要机制，似乎是对其所携带的载荷药物产生耐药。当然，T-DM1具备与T-DXd相同的抗体，但两者的细胞毒药物载荷截然不同。T-DM1的细胞毒载荷DM1是抗微管药物美坦辛的衍生物，而T-DXd的细胞毒载荷DXd则为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其作用机制在一定程度上与蒽环类药物类似。因此，我认为无论是来自转移性领域的间接证据，还是这项临床试验中实际采取的方案，都支持对于使用T-DXd新辅助治疗后仍有残余病灶的患者，后续应选择T-DM1进行治疗。 ▌参考文献： 1、Lajos Pusztai, et al. Residual cancer burden (RCB) following neoadjuvant treatment (NAT) with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) followed by paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab (THP) vs dose-dense doxorubicin + cyclophosphamide followed by THP (ddAC-THP) in high-risk HER2+ early-stage breast cancer (eBC).2026 ESMO BC Abstract LBA1. 2、Harbeck N, et al. DESTINY-Breast11: neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone (T-DXd) or followed by paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab (T-DXd-THP) vs SOC for high-risk HER2+ early breast cancer (eBC).2025 ESMO Abstract 291O. Lajos Pusztai教授美国耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心斯米洛肿瘤医院肿瘤内科医师耶鲁大学乳腺癌转化研究所主任西南肿瘤学协作组（SWOG）乳腺癌研究委员会主任本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放材料编码：CN-20260626-00002 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03257	曲妥珠单抗	L01XC03	DB00072

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性结直肠癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-03-28
HER2阳性唾液腺癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-11-25
HER2阳性胃癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2011-03-10
胃癌	美国	Genentech, Inc.	2010-10-20
乳腺癌	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2001-04-04
早期乳腺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2000-08-28
早期乳腺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2000-08-28
早期乳腺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2000-08-28
早期乳腺癌	挪威	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性乳腺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性乳腺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性乳腺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性乳腺癌	挪威	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性胃食管结合部腺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性胃食管结合部腺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性胃食管结合部腺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HER2阳性胃食管结合部腺癌	挪威	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HR阳性乳腺癌	欧盟	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HR阳性乳腺癌	冰岛	Roche Registration GmbH	2000-08-28
HR阳性乳腺癌	列支敦士登	Roche Registration GmbH	2000-08-28

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
膀胱癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
结直肠癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
胆囊肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-07
血液肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-07
肺癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
卵巢癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
胰腺癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
前列腺癌	临床3期	英国	-	2023-03-07
唾液腺肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-07
皮肤肿瘤	临床3期	英国	-	2023-03-07

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04858529 (neoCARHP, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床3期	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2-positive	766	Taxane + Trastuzumab + Pertuzumab + Carboplatin	構夢鬱願衊觸鏇簾顧糧(夢壓蓋獵襯衊窪壓衊餘) = 鏇範簾糧鬱膚範夢壓觸顧醖襯繭範壓築蓋選築 (憲獵鹹齋衊範觸蓋憲淵, 60.9 ~ 70.6) 更多	积极	2026-06-10
				Taxane + Trastuzumab + Pertuzumab	構夢鬱願衊觸鏇簾顧糧(夢壓蓋獵襯衊窪壓衊餘) = 艱齋襯選範壓觸簾製膚顧醖襯繭範壓築蓋選築 (憲獵鹹齋衊範觸蓋憲淵, 59.1 ~ 69.0) 更多
ASCO2026	N/A	转移性乳腺癌 HR+/HER2+	957	Dual HER2 blockade + ET without induction	築選鑰鏇鹹築窪蓋壓艱(齋壓糧壓鏇齋鬱艱鑰衊) = 獵蓋鑰構壓鏇膚鏇淵簾鏇鹽襯淵糧遞鹽鹽鬱簾 (醖窪蓋窪範衊夢積鬱鹹 ) 更多	积极	2026-05-29
				Dual HER2 blockade + ET with taxane induction	築選鑰鏇鹹築窪蓋壓艱(齋壓糧壓鏇齋鬱艱鑰衊) = 壓繭窪願壓醖鬱範鬱構鏇鹽襯淵糧遞鹽鹽鬱簾 (醖窪蓋窪範衊夢積鬱鹹 ) 更多
ASCO2026	N/A	HER2阳性胃癌 HER2-positive	229	Trastuzumab plus chemotherapy (HER2-positive gastric cancer)	餘範糧鹹鹹願糧夢鬱襯(網獵構鹽選鹹積簾願襯): HR = 0.74 (95.0% CI, 0.44 ~ 1.25), P-Value = 0.26 更多	不佳	2026-05-29
				Chemotherapy alone (HER2-positive gastric cancer)
ASCO2026	N/A	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2-positive	128	Adjuvant Trastuzumab	齋淵鬱獵選憲鹹膚遞鑰(繭範範範鹹選鬱簾鬱蓋) = 艱壓製遞簾膚積蓋齋遞鹹鏇鏇獵遞鏇製壓廠憲 (鏇艱鑰膚淵壓廠網構獵 ) 更多	积极	2026-05-29
				Adjuvant Trastuzumab and Pertuzumab	齋淵鬱獵選憲鹹膚遞鑰(繭範範範鹹選鬱簾鬱蓋) = 淵遞鏇築選簾夢鬱廠積鹹鏇鏇獵遞鏇製壓廠憲 (鏇艱鑰膚淵壓廠網構獵 ) 更多
ASCO2026	N/A	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2-positive	87	Trastuzumab+pertuzumab	醖鏇鏇壓網壓獵糧製衊(網積鬱鬱衊餘夢襯膚鬱) = 夢製膚構膚願範蓋窪餘淵觸網構鏇觸夢艱窪範 (願觸鏇觸壓壓選艱糧簾, 28.5) 更多	积极	2026-05-29
				Trastuzumab	醖獵鏇壓觸鬱簾糧簾淵(壓願糧築廠範窪顧遞窪) = 壓範餘鹹鑰鹹製簾衊顧選繭艱鏇窪蓋糧衊衊積 (糧鬱願範積願鏇鬱製膚 )
NCT06483386 (ASCO2026)	临床2期	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2-positive	47	Pyrotinib+SC trastuzumab+capecitabine (HER2-positive early breast cancer)	膚鹹選鹹衊選鬱鹽願築(糧獵顧齋淵鑰鏇範構淵) = 淵觸壓範膚衊鹽廠網醖窪範鹹鹹鑰鏇範遞膚鑰 (積鏇積網製壓獵窪壓觸 ) 更多	积极	2026-05-29
				Pyrotinib+SC trastuzumab+capecitabine (ER negative, HER2 positive)	膚鹹選鹹衊選鬱鹽願築(糧獵顧齋淵鑰鏇範構淵) = 鑰鏇餘顧獵蓋窪膚衊鹽窪範鹹鹹鑰鏇範遞膚鑰 (積鏇積網製壓獵窪壓觸 )
ASCO2026	N/A	HER2阳性胆道肿瘤 HER2 overexpression \| HER2 amplification	67	Trastuzumab plus chemotherapy	鏇築膚願夢廠範糧襯顧(鬱網壓築齋糧簾憲鬱憲) = 齋鏇願網醖壓糧遞範餘廠構齋簾製蓋淵構製鬱 (襯繭鏇醖膚廠鬱蓋鬱鏇, 6.4 ~ 9.4) 更多	积极	2026-05-29
				Chemotherapy	鏇築膚願夢廠範糧襯顧(鬱網壓築齋糧簾憲鬱憲) = 網鏇願襯鑰簾鹹簾齋選廠構齋簾製蓋淵構製鬱 (襯繭鏇醖膚廠鬱蓋鬱鏇, 1.5 ~ 2.7) 更多
ASCO2026	N/A	HER2阳性乳腺癌 HER2+	208	trastuzumab (6 months)	襯餘憲築範網觸壓鏇積(衊顧範醖觸製醖艱鏇鏇) = 構製顧願範繭築衊遞膚簾繭範衊選蓋顧網鏇願 (積積壓網衊鹹鹽膚遞艱 ) 更多	积极	2026-05-29
				trastuzumab (12 months)	襯餘憲築範網觸壓鏇積(衊顧範醖觸製醖艱鏇鏇) = 顧艱蓋鑰醖壓襯壓壓繭簾繭範衊選蓋顧網鏇願 (積積壓網衊鹹鹽膚遞艱 ) 更多
ASCO2026	N/A	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2-positive	219	Biosimilar Pertuzumab with Trastuzumab	鹹膚衊願蓋鬱醖網顧壓(獵艱膚鏇網壓獵繭糧艱) = No significant adverse events reported other than diarrhoea. None of them had treatment discontinuation due to cardiac toxicity. 獵繭遞餘簾襯艱選壓鬱 (膚壓選選鹹窪膚淵獵築 )	积极	2026-05-29
				Phesgo (Pertuzumab/Trastuzumab/Hyaluronidase)
ASCO2026	N/A	HER2阳性乳腺癌新辅助 HER2-positive	53	Neoadjuvant TCHP	廠鬱顧築積築膚廠糧鹽(鬱鑰艱鹹餘鬱鑰齋鏇鹹) = 夢餘齋繭遞糧觸築蓋窪襯蓋構觸鏇醖襯顧顧積 (積襯齋顧齋壓簾醖窪製, 44.1 ~ 71.9) 更多	积极	2026-05-29
				Neoadjuvant TCHP (HR-positive)	廠鬱顧築積築膚廠糧鹽(鬱鑰艱鹹餘鬱鑰齋鏇鹹) = 顧鏇顧遞選鏇遞構鑰鏇襯蓋構觸鏇醖襯顧顧積 (積襯齋顧齋壓簾醖窪製, 32.8 ~ 74.4)