Conjunctival Neoplasms

据外媒报道，一位42岁女性患者在接受肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，取得显著效果。该患者患有4期结膜黑色素瘤，多年来一直饱受疾病折磨。此前还遭受过严重的毒性作用。能够采用TIL疗法并看到她状况良好，实在令人欣慰。 肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士表示：“患者恢复得非常好，PET扫描清晰显示，治疗后患者的肿瘤正显著缩小。随着TIL持续发挥作用，不断搜寻并消灭癌细胞，预计治疗效果还会随时间推移而进一步提升”！ 一、免疫疗法失败后，一位黑色素瘤患者在TIL疗法助力下的重生 2014年，这位患者被诊断出患有 结膜黑色素瘤 ，由于复发风险较高，最初的治疗方案是切除眼部结缔组织中的肿块。2020年，病情复发，随后两年她接受了免疫治疗药物伊匹单抗和纳武单抗的治疗。然而，病情不仅没有得到有效控制，反而持续恶化，患者还出现了严重的不良反应，包括 严重的结肠炎 ，需要服用四种药物才能控制。她多次住院，其中一次还出现了 类似贝尔氏麻痹症的神经系统变化 ，被认为与免疫疗法有关。与此同时， 黑色素瘤还转移到了她腹部的淋巴结 。 好在天无绝人之路，2024年2月16日，恰逢全球首款上市的TIL疗法——Lifileucel（LN-144，Amtagvi®）获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于对免疫疗法（如PD-1抗体）无反应的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。该患者的临床团队将其病例提交至黑色素瘤委员会。虽然TIL疗法对黑色素瘤负担重或体力差的患者颇具挑战。但该患者较为年轻，无其他合并症，体能状态良好，且肿瘤相对较小，种种因素使其成为TIL疗法的理想人选。最终经评估，所有成员一致判定患者适合TIL疗法。随后，病例又被提交给骨髓移植委员会，确认患者符合接受这一新疗法的全部临床标准。 该患者遂入组接受TIL细胞治疗，并最终在2024年8月完成了TIL输注，主要治疗过程如下： 1）首先，外科医生切除肿瘤，并将1-4厘米的肿瘤切片送到实验室； 2）接着，来自肿瘤的TIL细胞在实验室中进行扩增，并悬浮在静脉注射袋中，以便重新输入患者体内； 3）与此同时，患者入院接受3天的淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨和环磷酰胺），以清除其免疫系统，使其能够接受TIL细胞治疗； 4）最后，患者接受一次性输注自身的TIL细胞，同时还接受IL-2输注，以激活TIL并刺激其增殖。一旦TIL细胞注入患者体内，它们就会主动寻找并摧毁患者的癌细胞（详见下图）。 ▼TIL细胞疗法的治疗过程示例图 ▲图源“ASCO daily news”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 结果显示： 患者治疗反应良好，未出现严重副作用，两周后便出院回家，出院时她感觉良好 ，并期待着不久后重返工作岗位。自那时起， 两组PET扫描清晰地显示：治疗后肿瘤正在显著缩小 （详见下图）。 ▼该患者治疗前后的PET扫描 ▲图源“Cleveland Clinic”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 医学博士James Isaacs表示：“T细胞疗法是一种令人兴奋的新选择，为我们持续探索创新疗法带来了巨大希望。尽管免疫疗法对某些类型的黑色素瘤效果显著且具有长期持久性，但近半数患者对其并无反应，而其他传统疗法又存在严重副作用。在这样的情况下，TIL疗法正逐渐成为这部分患者的重要选择之一”。 二、GT316 TIL首次人体试验成绩亮眼，一例患者完全缓解持续8个月 GT316是一种CRISPR/Cas9-dualKO抗衰竭TIL产品，近期已启动首次人体试验（NCT06145802），旨在评估其在晚期实体瘤中的初步安全性与有效性。这项开创性研究主要招募晚期难治性实体瘤患者，特别是妇科肿瘤患者。 截至2024年1月22日，剂量递增研究共招募了4名女性患者，中位年龄58岁，她们此前均接受过1~9线的全身治疗。输注的TIL细胞数中位数为1.0E+10。入选患者先接受非清髓性（NMA）淋巴细胞清除方案预处理，再输注GT316 TIL产品进行治疗，随后接受IL-2给药。 研究结果颇为亮眼： 一名历经9项全身疗法的卵巢癌患者，在治疗4周后确认达到部分缓解（PR） ，截至目前， 缓解持续时间已达22周 （依据RECIST 1.1标准）。 另一位卵巢癌患者病情稳定（SD） （详见下图）。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 尤其值得关注的是， 一位患有难治性宫颈癌的患者 ，在GT316 TIL细胞治疗4周后, 出现确认的完全缓解（CR） 。该患者 阴道内残留的转移性病灶，基线（治疗前）测量为24mm ，在第38周时经放射影像显示， 病灶已100%缩小 （详见下图）。更为惊喜的是，截至目前， 该患者缓解持续时间已有32周 （即8个月，RECIST 1.1）。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上所述，首次人体研究表明，GT316作为晚期实体癌患者的单一疗法，耐受性良好，初步抗肿瘤效果令人振奋。 三、TIL疗法+检查点抑制剂强强联合痛击卵巢癌，患者肿瘤皆消退，靶病灶缩减8%-35% 全球肿瘤学期刊《Oncotarget》曾报道一项关于“应用体外扩增的T细胞（REP-TIL），联合检查点抑制剂治疗卵巢癌”的研究，其数据十分惊艳。 在本次研究中，共纳入7例晚期铂类耐药性高级别浆液性卵巢癌患者。所有患者在进行肿瘤切除手术前，均接受了伊匹单抗治疗，且肿瘤采集和TIL体外扩增均获成功。具体情况为：1名患者（#6）因无法接受手术，进行了双肝活检（2mm）；4名患者通过腹腔镜手术切除腹膜内转移瘤；1名患者切除了肺转移瘤。在快速扩增方案（REP）实施前，中位扩增时间为25天（范围：18-42天）。 研究结果显示：T细胞输注后不久， 所有患者的肿瘤均出现消退，靶病灶大小减小8%-35%，中位无进展生存期（PFS）为86天 。最佳总体肿瘤反应（BOR）方面， 患者#1出现1例部分反应（PR），其余5例达到病情稳定（SD） 。尤其值得注意的是， 患者#2在治疗后近一年内，一直维持长期病情稳定（SD）状态 。 ▲图源“Oncotarget”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，体外扩增的T细胞（REP-TIL）治疗耐受性良好。与T细胞疗法（含预处理化疗）相关的毒性处于可控范围，符合预期。 四、TIL疗法横扫卵巢癌、肠癌、胰腺癌，以62.5%疾病控制率力挽狂澜，1例患者生存期超4年 全美排名第一的美国 MD 安德森癌症中心公布了一项关于 “TIL 疗法用于经各类治疗均无效的转移性癌症患者” 的临床试验数据，涉及8 例转移性结直肠癌（CRC）、5 例胰腺癌（PDAC）、3 例卵巢癌（OVCA），其结果十分振奋人心！ 研究结果显示： 所有入组患者的疾病控制率（DCR）达到了62.5% （95%CI 35.4%-84.8%）。在TIL细胞治疗12周时，有 31.3%（5例）的患者病情处于稳定（SD）状态 。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，各队列患者的 中位总生存期（OS）长达18.86个月,中位无进展生存期（PFS）为2.53个月 。 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 尤其值得关注的是，一位晚期胰腺癌患者接受 TIL 细胞治疗后， 病情稳定长达17个月 。随后，该患者又陆续接受了单药派姆单抗治疗+两种 1 期临床试验疗法（一种是 RAD51 抑制剂，另一种是针对体细胞 ARID1A 突变的药物 ——AZD6738）。令人惊喜的是， 从接受 TIL 治疗起算，4 年后这位患者仍存活。 ▼该患者TIL细胞治疗前后的连续CT图像对比 ▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：连续CT图像显示：该患者靶肝病变尺寸减小。 五、国研TILs疗法上市在即！ 2024年2月，全球首款TIL疗法产品Lifileuce1获批上市，定价高达51.5万美元。相比之下，我国TIL疗法的自主研发和临床试验取得了显著进展，为国内患者提供了更具可及性的治疗选择，国研TILs疗法和美国TIL疗法的区别如下： ▼国研TILs疗法和美国TIL疗法的区别 六、小编寄语 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。 然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗（如放疗、化疗）时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。 七、参考资料 [1]Guo J,et al.A first-in-human study of CRISPR/Cas9-engineered tumor infiltrating lymphocytes (TILs) product GT316 as monotherapy in advanced solid tumors[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233956/poster [2]Kverneland AH,et al.Adoptive cell therapy in combination with checkpoint inhibitors in ovarian cancer. Oncotarget. 2020 Jun 2;11(22):2092-2105. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7275789/ [3]Amaria R,et al.Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Immunother Cancer. 2024 Feb 2;12(2):e006822. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10840042/ [4]https://consultqd.clevelandclinic.org/case-study-first-patient-at-cleveland-clinic-treated-with-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy [5]https://dailynews.ascopubs.org/do/there-role-autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy-gastrointestinal-cancers 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权禁止转载。

点击蓝字 关注我们 国际HPV知晓日 International HPV Awareness Day 每年3月4日的国际HPV知晓日，是全球共同呼吁关注人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）危害的关键节点。HPV与5%的癌症相关，包括子宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌及结膜癌等1。国内外研究证实，高危型HPV持续感染是导致宫颈癌的关键因素，95%以上的宫颈癌患者都与HPV感染有关2，预防性HPV疫苗在降低HPV感染率方面发挥着重要作用。 HPV定义 HPV是由72个囊体组成的无包膜的二十面体病毒，直径约为55 nm。病毒基因组是一个长约8000 bp的环状DNA，能够靶向感染皮肤、口腔和肛门生殖器黏膜的上皮细胞。根据国际病毒分类委员会HPV研究组数据，截止到2019年，乳头瘤病毒科共发现53个属，每个属由一个希腊字母表示，其中5个属（α 乳头瘤病毒、β 乳头瘤病毒、γ 乳头瘤病毒、μ 乳头瘤病毒和ν 乳头瘤病毒）与HPV相关。HPV的系统发育分类以基因型为特征，基于最保守的L1主要衣壳蛋白开放阅读框（open reading frame，ORF）中的核苷酸序列同源性。HPV的类型根据发现的日期进行编号，与L1 ORF序列及其他已知基因型的差异超过10%的HPV定义为新类型，而其亚型定义差异在2%~10%。目前，国际HPV参考中心已鉴定出200多种HPV类型，该数量随着2代测序等新分子工具的应用，也在不断增加3。 HPV类型 根据HPV感染的部位，可以将其划分为皮肤型和黏膜型两种。皮肤感染HPV的种类有15种，主要有HPV1、2、3、4、5、7、8等。黏膜感染HPV的种类有18种，主要有HPV6、11、13、16、18等。 根据疾病的良恶性程度，可以将其划分为低危型和高危型2种。低危型HPV包括HPV6、11、42等，可导致生殖器疣及反复发作的呼吸系统乳头状瘤病，但极少引发癌症。高危型HPV包括HPV16、18、33等，这些类型的HPV如果长期感染，就会导致细胞病变，最终导致子宫颈癌、阴道癌等癌症2。 HPV疫苗类型及作用机制 HPV疫苗有2种类型，分别为预防性疫苗和治疗性疫苗。目前HPV疫苗均是预防性疫苗，在国内外广泛使用。迄今，尚无治疗性疫苗被批准使用，主要处于临床试验阶段2。 （1）预防性HPV疫苗 目前上市的预防性HPV疫苗包括二价、四价和九价疫苗。二价疫苗主要预防HPV 16、18；四价疫苗除预防HPV 16、18外，还预防HPV 6和11两种最常见的低危型HPV感染；九价疫苗在四价疫苗的基础上又增加了对HPV 31、33、45、52、58五种高危型HPV的保护作用4。 目前已上市的预防性HPV疫苗主要是由L1蛋白在酵母、细菌和昆虫等细胞内合成的类病毒样颗粒（virus like particles，VLPs）。由于其不含病毒基因组，因此安全性高于减毒疫苗。此外，预防性疫苗还能在人体内诱发中和抗体，产生记忆效应，使机体免受HPV感染。VLPs是无包膜的病毒样颗粒，表面有中和抗原表位。接种预防性HPV疫苗可使机体产生针对L1抗原的高滴度IgG和IgA抗体，保护机体免受病毒感染。抗体反应在接种后短时间内达到峰值，在1年或更长时间内逐渐下降，最终稳定在可长期有效保护机体免受病毒感染的水平。 表1：国内已上市HPV疫苗 表整理自“人乳头瘤病毒疫苗的研究现状及接种政策”、“预防性人乳头瘤病毒疫苗的应用及安全性研究状况”及各药企官网等 表2：国内临床阶段HPV疫苗 表整理自药物临床试验登记与信息公示平台，检索字段为“人乳头瘤病毒疫苗” （2）治疗性HPV疫苗 根据肿瘤抗原表达的来源不同，可分为核酸疫苗、亚单位疫苗、活载体疫苗、树突状细胞疫苗等4种。 治疗性HPV疫苗是一种免疫制剂，能在已被病毒感染的机体内激活特异性T细胞，从而将病毒及病毒感染的细胞清除。HPV的E6和E7为致癌蛋白，可诱导子宫颈鳞癌的发生发展。治疗性HPV疫苗可将不同形态的E6和E7抗原与树突状细胞（dendritic cells，DCs）等抗原提呈细胞结合，刺激机体产生特异性免疫反应，进而激活HPV特异性CD8+ CTL和辅助性T细胞，实现对E6、E7等免疫细胞的杀伤，最终达到清除病毒的效果。 HPV疫苗如何选择？ 接种年龄推荐：由于HPV主要通过性行为感染，首先，青少年女性在未开始性行为前接种效果最好，能最大限度发挥疫苗预防HPV感染的作用；其次，年龄越小，接种疫苗后产生的保护性抗体水平更高。WHO建议9~14岁青少年女性是HPV疫苗的首要接种对象。我国专家共识提出：优先推荐9~26岁女性接种HPV疫苗；13~15岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化；同时推荐27~45岁有条件的女性接种HPV疫苗。 接种剂次推荐：因接种2剂次HPV疫苗女孩的免疫原性并不劣于3剂次年轻成年女性。目前在中国应用的二价和九价HPV疫苗，均推荐9~14岁女孩接种2剂次；15~45岁女性接种3剂次。免疫功能低下者需接种3剂次。四价疫苗9~45岁需接种3剂次。 WHO在2022年更新的HPV疫苗立场文件中明确指出，从公共卫生的角度，现有的证据显示，所有获批上市的二价、四价及九价HPV疫苗都具有很好的免疫原性、保护效力和保护效果。适龄女性可以根据当地提供的HPV疫苗品种以及个人的经济能力和意愿等选择接种4。 什么情况不能接种HPV疫苗？ 以下女性不能接种HPV疫苗，或慎重、或延期接种疫苗4： ① 对疫苗的任何成分有超敏反应者禁止接种； ② 有血小板减少症，或其他肌内注射禁忌证的凝血功能障碍者不宜接种； ③ 注射疫苗后有超敏反应者，也不应再次接种； ④ 妊娠期不接种； ⑤ 哺乳期间慎重接种； ⑥ 伴或不伴发热的中重度急性疾病者不接种，待痊愈后，或病情稳定后再接种； ⑦ 因部分女性有不同程度的月经期不适，建议非月经期接种。 注：接种后至少在接种处观察30 min，无反应后方可离去。如有重度不良反应，如高热、晕厥、超敏反应、过敏皮炎等，应及时就诊。 推荐阅读 ●   妇瘤畅谈丨孔北华教授：预防性HPV疫苗的临床应用 ●   7部！中国子宫颈癌防控指南共识在京重磅发布！ ●   广东发布加速消除宫颈癌行动计划，2030年前要完成三大目标！ ●  九部门共同发布《北京市加速消除宫颈癌行动实施方案(2023-2030年)》 ●   重磅 | 《加速消除宫颈癌行动计划(2023-2030年)》发布 ●   HPV疫苗临床应用中国专家共识 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 参考文献： 1. Williamson AL. Recent Developments in Human Papillomavirus (HPV) Vaccinology. Viruses. 2023 Jun 26;15(7):1440. 2. 田国良,郝雨欣,王继伟. 人乳头瘤病毒疫苗的研究现状及接种政策[J]. 上海预防医学,2024,36(03):297-302. 3. 罗杨,王晓瑞,张芳梅,等. 预防性人乳头瘤病毒疫苗的应用及安全性研究状况[J]. 中国临床药理学杂志,2024,40(17):2586-2590. 4. 王新宇,邓敏端,丛青,等. 中国子宫颈癌防治科普指南[J]. 中国妇产科临床杂志,2024,25(06):569-576. 编辑：lagertha 审核：松月

摘要：人类乳头瘤病毒（HPV）与5%的癌症有因果关联，包括宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和口咽癌。最具致癌性的HPV是HPV-16，它在导致癌症的类型中占主导地位。同样有足够的证据表明HPV类型18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59会导致宫颈癌。L1蛋白，当组装成病毒样颗粒时，会诱导产生HPV型特异性中和抗体，这是所有商业HPV疫苗的基础。目前有六种获得许可的预防性HPV疫苗：三种二价疫苗、两种四价疫苗和一种九价疫苗。二价疫苗可预防与超过70%宫颈癌相关的HPV类型16和18。预防性疫苗针对的是性行为开始前的儿童，但现在也有补种运动，已被证明在减少HPV感染和疾病方面也是有益的。成人在治疗宫颈病变或复发性喉乳头瘤病后接种HPV疫苗已对复发产生影响。性别中立的疫苗接种将提高群体免疫，并预防男性和女性的感染。HPV疫苗对艾滋病毒感染者具有免疫原性，但需要更多的研究来评估疫苗的长期影响，并确定是否需要进一步的加强剂。 1.与人类乳头瘤病毒相关的癌症 人类乳头瘤病毒（HPV）与5%的癌症有因果关联，包括宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和口咽癌。还有证据显示HPV在结膜癌中的作用。最重要的与HPV相关的癌症是宫颈癌（见图1）；超过95%的宫颈癌与HPV有关，2018年全球约有570,000例新病例和311,000例死亡。宫颈疾病的负担分布不均，超过85%的病例和死亡发生在低收入和中等收入国家。这些差异主要是由于宫颈癌症筛查和治疗项目不佳[7]。HPV与高达70%的口咽癌有关，欧洲和北美的口腔鳞状细胞癌（OSCCs）持续上升。在美国，口咽癌现在比宫颈癌病例更多，是与HPV相关的头号癌症。尽管HPV在食管癌中的作用尚不确定，但可以在这些癌症的一个亚组中检测到HPV。在南非进行的一项研究表明，食管癌与抗HPV-16 IgG抗体水平增加有统计学显著关联。据估计，全球每年有30,416例由HPV引起的鳞状细胞肛门癌病例。其中三分之二的病例发生在女性身上。 图1. 估计的年龄标准化发病率：宫颈癌（GLOBOCAN 2020年）。感谢国际癌症研究机构/世界卫生组织允许使用该图表，图表来源于 http://gco.iarc.fr/today，最后访问日期为2023年6月26日。 2.人类乳头瘤病毒的结构 乳头瘤病毒颗粒直径约为60纳米，由72个五聚体组成，包围着一个圆形的双链DNA基因组。HPV基因组编码一个调节区，两种结构蛋白（L1和L2）和一些早期蛋白（E1-7）。早期蛋白在病毒复制以及高风险HPVs的致癌中发挥作用。L1是主要的衣壳蛋白，L2是一个次要的结构蛋白，构成五聚体。L1蛋白自我组装成病毒样颗粒，构成当前HPV疫苗的基础。 HPV属于乳头瘤病毒科和第一乳头瘤病毒亚科。大多数HPV属于Alphapapillomavirus、Betapapillomavirus和Gammapapillomavirus属。HPV的分类基于L1基因的序列。不同的亚科共享不到45%的L1序列一致性，不同属与其他属相比有不到60%的序列一致性。在属内，HPVs的分类进一步根据L1基因的序列被分类为类型或物种。HPV类型与任何其他PV类型的L1序列差异至少为10%；差异在2-10%之间的称为亚型，差异小于2%的称为变体。HPV类型的命名由国际HPV参考中心（Hpvcenter.se）负责。要描述一种新的HPV类型，DNA必须被克隆和测序，克隆和序列必须提交给国际HPV参考中心，如果它是新的，将被分配一个独特的HPV类型编号。有221种官方HPV类型。然而，还有数据库拥有尚未克隆的HPV序列，在这些数据库中有另外592种假定的新HPV类型存在，使HPV类型的总数超过800。 3.与癌症和生殖器疣相关的HPV类型 特定的HPV类型被分类为对人类致癌（第1组）。最具致癌性的HPV是HPV-16，它在导致癌症的类型中占主导地位。同样有足够的证据表明HPV类型18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59会导致宫颈癌。HPV类型26、53、66、67、70、73、82、30、34、68、69、85和97有有限的证据表明会导致宫颈癌。HPV-16和18约占全球癌症的70%。在癌症中发现的最普遍的HPV类型已经通知了筛查和疫苗接种中检测到的HPV类型。GARDASIL9®含有来自HPV类型的VLP 6、11、31、33、45、52和58，应该能预防90%导致宫颈癌的HPV，而二价和四价疫苗应该能预防70%的感染。在非洲，HPV-35在高达10%的癌症中被发现，这种类型在当前疫苗中不存在。 超过90%的生殖器疣由HPV-6和HPV-11引起。九价和四价疫苗不仅可以预防生殖器疣，还可以预防导致癌症的HPV类型。 4.HPV疫苗 HPV L1蛋白，当组装成病毒样颗粒（VLPs）时，会诱导产生针对特定HPV类型的中和抗体，这是所有商业HPV疫苗的基础。首次证明VLPs能够保护免受感染的概念来自于动物模型。犬口腔乳头瘤病毒（COPV）L1基因在杆状病毒表达系统中产生，并注射到小猎犬体内。接种疫苗的动物对COPV的实验性挑战具有抵抗力。此外，被动注入的血清免疫球蛋白也能保护免受感染，证实了保护是抗体介导的。通过牛乳头瘤病毒和棉尾兔乳头瘤病毒的挑战模型，进一步证实了基于L1 VLP的疫苗作为有效的预防性疫苗。这些结果以及证明HPV L1能够组装成VLPs，为开发HPV疫苗提供了概念证明。 目前，有六种获得许可的预防性HPV疫苗：三种二价疫苗、两种四价疫苗和一种九价疫苗（见表1）。首次对HPV预防性疫苗的有效性试验是针对GARDASIL®和Cervarix®。GARDASIL®是一种四价疫苗，携带HPV-16、HPV-18、HPV-6和HPV-11 VLPs。Cervarix®是一种二价疫苗，含有HPV16和HPV-18 VLPs。两种疫苗在保护免受疫苗HPV类型的感染以及宫颈上皮内瘤变3级方面都表现出极佳的效果，并且具有良好的安全性。在GARDASIL®试验中观察到对阴道/外阴病变和生殖器疣的保护。关于新型HPV疫苗的信息较少。两种新型中国疫苗在一项随机、盲法、非劣效性III期试验中进行了测试，以确定它们新型四价和九价HPV疫苗（4vHPV，HPV 6/11/16/18；9vHPV，HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58）的有效性，并且被证明在免疫原性和安全性方面不逊于GARDASIL®（4vHPV，HPV 6/11/16/18）。GARDASIL9®不仅适用于45岁以下男女的生殖器官病变，而且最近，FDA还将由HPV类型16、18、31、33、45、52和58引起的口咽部和其他头颈部癌症列为该疫苗的适应症。 HPV疫苗接种可诱导高水平的HPV型特异性抗体，远高于自然感染期间诱导的滴度。16岁以下儿童的免疫接种比年龄较大的儿童和成人产生显著更高的抗体滴度。接种GARDASIL®或GARDASIL9®后，疫苗中HPV类型的抗体滴度随时间下降，HPV-18和45抗体的下降速度比其他HPV型抗体快。尽管抗体滴度下降，但似乎仍然可以保护免受感染。Cervarix®诱导的抗体滴度高于GARDASIL®。在一项研究中，接种GARDASIL®或Cervarix®的女性中，15%的339名GARDASIL®接种者在接种后2-12年没有可检测到的HPV-18中和抗体。相比之下，所有342名Cervarix®接种者都有HPV-18中和抗体。与接种GARDASIL®后的2-4年相比，HPV-16的几何平均滴度在5-7年后减半。Cervarix®诱导的更高抗体滴度也导致了对疫苗中HPV类型的其他相关HPV类型的更多交叉保护。到目前为止，还没有HPV疫苗的保护相关性，说明需要抗体滴度来保护免受感染，因为保护免受感染所需的最低抗体滴度未知。抗体测试也没有标准化，这使得研究之间的比较具有挑战性。 全球对HPV疫苗接种的持续监测继续证实疫苗的有效性以及疫苗的安全性。在美国，与接种前时期相比，疫苗时代的HPV流行率进行了比较。在性经验丰富的女性中，GARDASIL®疫苗的影响在接种女性中为90%，在未接种女性中为74%，表明未接种人群中群体免疫的效果。对非疫苗HPV类型没有影响。在西班牙，观察到与疫苗相关的HPV类型的流行率显著降低，宫颈病变的前恶性病变也显著减少。然而，一项研究报告称，尽管疫苗类型得到了控制，但HPV-31、HPV-52和HPV-45的比例有所增加。 在性别中立的学校HPV疫苗接种引入后，生殖器疣的显著减少。认为是在出生时从母亲那里获得的青少年发病复发性呼吸道乳头瘤病（JORRP）在美国似乎正在下降。这种下降被认为是由于HPV疫苗接种，一旦疫苗覆盖率足够高，这种疾病应该会消失。 表1. 六种HPV疫苗的特征。 5.全球HPV疫苗实施 2018年5月，世界卫生组织（WHO）总干事Tedros Ghebreyesus博士呼吁采取行动，目标是在2030年之前将宫颈癌作为一个公共卫生问题消除，目标是90%的女孩在15岁之前完全接种HPV疫苗，这将使到2045年宫颈癌的发病率减少42%。世界没有达到实现这一目标的轨道。截至2022年11月底，已有125个国家（64%）在其国家免疫计划中为女孩引入了HPV疫苗，47个国家（24%）包括了男孩（见图2）。COVID-19大流行对中低收入国家的HPV疫苗接种产生了重大影响。需要通过采用学校基础的交付方式，增加全球对HPV疫苗接种的投资。提议的单剂量运动将加速覆盖。令人关注的是，许多宫颈癌发病率最高的国家（图1）尚未在其国家免疫计划中包括HPV疫苗（图2）。这些国家将从九价疫苗中受益更多，而不是二价或四价疫苗，因为九价疫苗将提供更广泛的保护。中低收入国家已在其国家免疫计划中引入了二价或四价疫苗。相比之下，九价疫苗主要在具有良好宫颈癌预防和治疗计划的高收入国家使用。 图2. 全球HPV疫苗引入情况，深绿色国家表示已引入HPV疫苗。感谢世界卫生组织允许发布这张图表，图表来源于 https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/diseases/human-papilloma-virus-vaccines-(HPV)/hpv-clearing-house/hpv-dashboard，最后访问日期为2023年6月26日。 6.减少HPV疫苗三剂至两剂或一剂方案的证据 在年轻女孩中实施三剂疫苗接种活动一直是一个挑战，因此将剂量减少到两剂或一剂将对疫苗接种活动产生积极影响。制造商现在推荐年轻女孩和男孩接种两剂，但对年龄较大的男孩和女孩则推荐三剂时间表（见表1）。一些最初的HPV疫苗有效性试验中有参与者只接受了一剂或两剂疫苗而不是三剂。这些试验的事后分析提供了减少剂量在免疫原性和HPV保护方面的有效性证据。在哥斯达黎加进行的一项大型试验中，Cervarix®三剂对HPV-16/18感染的有效性为77.0%（95% CI 74.7–79.1）；对于两剂，为76.0%（62.0–85.3），对于一剂，为85.7%（70.7–93.7）。第二剂接种的时间有所不同，对于在一个月后接种第二剂的两剂疫苗接种女性，疫苗对HPV-16/18感染的有效性为75.3%（54.2–87.5），对于在六个月后接种第二剂的人为82.6%（42.3–96.1）。在这个队列中，接种疫苗的参与者的抗体滴度远高于自然感染中观察到的，但接种较少疫苗剂量的抗体滴度较低。由于尚未为HPV疫苗建立保护的相关性，因此目前尚不清楚这将对长期保护产生什么影响。在印度进行的一项研究中，在十年随访时，报告称GARDASIL®疫苗的单剂提供了与两剂或三剂相似的对HPV-16和18持续性感染的保护。在肯尼亚进行了一项随机、多中心、双盲、对照试验，比较单剂GARDASIL9®或Cervarix® HPV疫苗接种与脑膜炎球菌免疫接种（女性年龄15-20岁）。一剂有效地预防了与多剂方案相似的持续性致癌HPV感染，该试验进行了18个月。一些计划中或正在进行的试验将产生数据，为单剂疫苗接种的实施提供信息。目前缺乏男孩接种一剂HPV疫苗有效性的证据。 7.世界卫生组织关于HPV疫苗接种的建议 2022年，世界卫生组织（WHO）免疫战略咨询专家组（SAGE）得出结论，证据支持单剂HPV疫苗与两剂时间表相比在保护HPV方面具有可比的水平。WHO现在推荐以下方案： • 9至14岁女孩的一剂或两剂时间表。 • 15至20岁女孩和女性的一剂或两剂时间表。 • 21岁以上女性的两剂，间隔6个月。艾滋病毒感染者和免疫功能低下的人应接种三剂。如果不可能，至少接种两剂，因为在减少疫苗剂量的这一群体中存在知识差距。 8.补种HPV疫苗 国家HPV免疫通常在15岁以下儿童性行为前进行，通常针对9-10岁的儿童。提高疫苗覆盖率的一个策略是进行补种活动以增加覆盖率。理由是即使人们HPV检测呈阳性，他们可能没有感染疫苗中的所有HPV类型；延迟免疫将保护他们免受这些类型的感染。还有HPV类型的再感染可能性，因为自然感染的HPV并不能保护免受再感染或潜伏感染的重新激活。在英国，24-25岁的女性接种了疫苗，并与26-29岁未接种疫苗的女性进行了比较。HPV-16和18的检出率下降（3%至1%（p < 0.001））和CIN2（6%至3%（p < 0.001）），证实了补种活动的有效性。在美国18-26岁女性的补种疫苗研究中，CIN2+率下降了19%。在意大利，补种HPV疫苗（直到25岁）大大降低了所有宫颈异常的风险，并增强了群体免疫。补种疫苗已被证明具有益处，并且在某些人群中是成本效益的。 9.患有与HPV相关疾病的人群接种HPV疫苗 虽然当前的疫苗是预防性的，但在治疗与HPV相关的病变的患者中，包括宫颈上皮内瘤变（CIN）、生殖器疣、肛门肿瘤和复发性呼吸道乳头瘤病（RRP）中，已发现它们具有益处。进一步疾病抑制的机制被认为是防止HPV的进一步传播。在某些情况下，当在治疗后进行疫苗接种与治疗前进行疫苗接种时，观察到有效性的差异。对16项研究进行了系统回顾，这些研究涉及接受手术的宫颈病变女性接种了围手术期HPV疫苗。接种疫苗组的CIN 1、2和3的复发率显著低于未接种组。对22篇文章进行的荟萃分析报告了接种HPV疫苗的女性在接受CIN局部治疗时，与HPV-16或HPV-18相关的CIN复发风险降低的证据。在CIN女性中，治疗后接种HPV疫苗与CIN2+复发风险显著降低相关。需要进一步的随机对照试验来确认这一结果并指导患者管理。RRP是一种相对罕见的疾病，由HPV 6和11型引起的呼吸道乳头状瘤病毒感染。对RRP患者的疫苗接种导致手术之间的时间显著增加，这意味着它是有益的。在一项非随机试验中，新诊断或已确立的RRP患者接种了疫苗，两组都显示出RRP频率降低和疾病负担减轻。对RRP病例进行的荟萃分析以及手术表明，疫苗接种是手术的一个有益的辅助治疗。使用GARDASIL9®治疗对五例顽固性生殖器疣产生了积极影响。需要进一步的试验来确定这种治疗是否应作为标准护理推荐。 10. 为男孩和男性接种疫苗的理由 在性别中立疫苗接种中有两个方面需要考虑。首先是对群体免疫的贡献，其次是预防男性中的与HPV相关的疾病。近期历史上的一个问题是HPV疫苗的短缺，因此，优先为女孩接种疫苗而不是男孩。在疫苗短缺时期引入性别中立疫苗接种的伦理问题是一场辩论的主题，因为这意味着高宫颈癌发病率地区的女童无法获得疫苗。然而，现在有更多的疫苗制造商，希望疫苗短缺已成为过去，并且更便宜的疫苗将变得可用。在预防宫颈癌的追求中，性别中立疫苗接种将改善这些疫苗针对的HPV类型的消除。HPV是通过性传播的；因此，保护男孩免受HPV感染可以提高群体免疫，并进一步保护他们的伴侣。后者在疫苗覆盖率可能不是最佳的情况下尤其正确。尽管已经证明女性接种HPV疫苗可以保护她们的男性伴侣免受HPV感染，但这假设性接触将在这一队列中进行。在一些国家，HIV传播的一个关键驱动因素是女孩与她的伴侣之间的年龄差距以及与年龄队列之外的性伴侣。生殖器疣是男性中最常见的与HPV相关的疾病，对卫生系统造成了巨大成本。男性的口咽癌和肛门生殖器癌通常被晚期诊断，因为没有任何常规筛查方法，而且管理仍在研究中。在预防男性中的HPV疾病方面，性别中立的HPV疫苗接种在许多国家被发现是成本效益的 - 尽管这些往往是高收入国家。随着更多的疫苗变得可用，疫苗可能会变得更便宜，更多的国家可以根据成本证明性别中立疫苗接种的合理性。 11.与HIV共存人群中的HPV疫苗接种 感染HIV的男性和女性更容易患上持续性HPV感染和相关癌症，包括肛门和宫颈癌。他们的HPV感染患病率更高，HPV病毒载量更高，并且更有可能被多种HPV类型感染。HPV在HIV感染人群中更为持久，因此年龄较大的群体比HIV阴性人群有更高的HPV患病率。感染HPV的女性比HPV阴性女性更有可能感染HIV。感染HIV的女性在感染HPV时更有可能患有肛门生殖器疾病。宫颈癌是一种定义AIDS的疾病，85%的宫颈癌患者生活在撒哈拉以南非洲，那里24.9%的宫颈癌被诊断为HIV阳性女性，而世界其他地区为1.3%。HIV阳性女性比HIV阴性女性更年轻地发展成宫颈癌，因此她们必须在更年轻的时候接受筛查。治疗后，HIV阳性女性比HIV阴性女性更容易复发宫颈疾病。HIV阳性男性和女性更容易患上鳞状细胞肛门癌。这种癌症在女性中的发病率更高，但在男性中也很重要。特别是，与女性发生性行为的男性比与女性发生性行为的男性更容易患上肛门癌。HIV阳性个体中与HPV相关疾病的高患病率强调了在这一人群中接种HPV疫苗的重要性。WHO建议HIV阳性个体至少接种两剂，最好接种三剂疫苗。在对与HIV共存人群中的HPV疫苗进行的荟萃分析中，Staadegaard等人报告说，尽管在三剂疫苗接种后血清阳性率仍然很高，但随着时间的推移有所下降，特别是对HPV-18和GARDASIL®。尚无关于HIV阳性人群中HPV疫苗有效性的广泛研究。这些下降的重要性尚不清楚，因此需要对这一队列进行HPV感染和疾病的监测，以确定何时以及是否需要疫苗加强剂。对18-26岁免疫抑制女性的补种疫苗并没有显著减少CIN2。令人担忧的是，在HIV患病率高的人群中实施一剂疫苗接种的效果。南非拥有最多的HIV感染者（估计790万），年轻女性承受着HIV发病率的负担。HPV知识差距包括在HIV感染前接种HPV疫苗的影响，以及HIV是否会进一步影响疫苗的有效性。从两剂疫苗接种改为一剂疫苗接种的效果也需要研究。对于HIV阳性人群中的补种疫苗活动或治疗HPV相关病变后的疫苗接种的影响也存在知识差距。 12.结论 HPV疫苗已被证明在预防特定类型的HPV感染方面有效，并对与HPV相关的疾病产生了显著影响，特别是宫颈癌。优先事项是必须尽一切努力为年轻人接种HPV疫苗，特别是在那些宫颈筛查项目不足的地区。补种疫苗活动将保护大量额外人群免受疾病侵害。在可行的情况下，疫苗还应该保护人们免受生殖器疣的影响，因为它们造成了相当大的疾病负担。应该为男孩接种疫苗，以保护他们的伴侣免受HPV感染，并保护他们自己免受HPV疾病的侵害。最后，需要进行更多的研究，以确定如何保护HIV阳性个体免受与HPV相关的疾病，并确定HPV疫苗的角色应该是什么。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。