Ureteral Neoplasms

2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）正在芝加哥火热召开。作为全球最重要的肿瘤学盛会之一，来自全球的大小企业都会聚集于此对外展示最前沿的临床肿瘤学产品进展。今年ASCO大会，共有5800+项研究入选，426项研究入选了口头汇报环节，其中有55项来自中国，这一数值较5年前翻了近两倍（19项），充分展现了中国创新实力的不断崛起。而携着first-in-class光环的新药更能体现这份实力的重量，今年众多国产FIC新药正通过一项项临床数据展示着创新果实。 药物：GT201 公司：沙砾生物 GT201是全球首款膜结合IL-15复合物下一代基因编辑型肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量，从而克服传统TIL药物所面临的挑战。 本次ASCO年会，沙砾生物以海报形式公布了GT201用于晚期实体瘤的I期最新临床数据。截至2024年01月22日，这项研究入组了7例恶性程度高、多线治疗失败的实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌。这些患者完成淋巴细胞清除化疗标准方案后，回输GT201的TIL细胞，其中有5例患者随后注射了IL-2。 疗效结果显示，多例患者的肿瘤明显缩小且病情缓解，其中1例患者接受GT201治疗后，肿瘤相比治疗前减少了69%。在所有非小细胞肺癌患者中，GT201的疾病控制（肿瘤部分消除或病情稳定超过24周）率达到100%。此外，GT201安全性良好，未观察到与GT201 TIL细胞直接相关的SAE，所有不良反应在14天内消失、或降为2级或更低。 另外在细胞存续方面，输注GT201的TIL后，T细胞在所有患者中稳定扩增。并且，GT201细胞在患者体内扩增并存续的时间超过6个月。 药物：TQB3617 公司：正大天晴 TQB3617胶囊是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。 临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。 本次公布了TQB3617胶囊用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验，以评估该产品的耐受性和药代动力学。截至2023年11月9日，该研究共纳入36例恶性血液疾病患者，其中32例淋巴瘤，2例骨髓纤维化，2例为其他恶性血液疾病。28例患者ECOG体力状态评分（ECOG PS）为1分，既往治疗线数中位数为3。 结果显示，TQB3617总体上安全性和耐受性良好，并且在淋巴瘤和骨髓纤维化患者中展现出鼓舞人心的疗效。具体来看，该研究最常见治疗不良事件（TEAE）是血小板计数下降（73.4%）、贫血（40%）、高甘油三酯血症（28.6%）、高血糖（25.7%），TEAE多为1-2级。 疗效数据显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，ORR为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 淋巴瘤患者肿瘤靶病灶较基线最佳缩小情况（n=28，图片来源：正大天晴） 除了单药治疗，正大天晴还在开展JAK/ROCK抑制剂TQ05105片联合TQB3617胶囊治疗中高危骨髓纤维化的Ib/II期临床研究。 药物：CMG901（AZD0901） 公司：康诺亚/乐普生物/阿斯利康 AZD0901（CMG901）为康诺亚与乐普生物共同开发的CLDN18.2 ADC，由CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。 2023年2月，阿斯利康与KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）签署了全球独家许可协议，获得了AZD0901研究、开发、注册、生产及商业化的全球权益。KYM将收取6300万美元预付款、最多11.25亿美元的额外潜在付款，以及分级特许权使用费。 本年度ASCO大会公布的是AZD0901治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据。结果显示，AZD0901具有良好的安全性和耐受性，在治疗晚期Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中表现出了优秀的疗效。 89例可评估的Claudin 18.2高表达（定义为≥20%肿瘤细胞中Claudin 18.2染色强度≥2+）胃癌/胃食管结合部腺癌受试者在三个剂量组经确认的ORR为35%，疾病控制率（DCR）为70%。2.2mg/kg剂量组ORR为48%。所有93例Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者的中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）为11.8个月。 安全性方面，在三个剂量组的113例胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中，与药物相关的≥3级治疗期不良事件的发生率为55%，与药物相关的严重不良事件发生率为32%，8%的受试者因与药物相关的不良事件停止用药。 2024年3月，阿斯利康已经启动AZD0901治疗Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌的III期临床研究。 药物：IBI363 公司：信达生物 IBI363是一款全球首创PD-1/IL-2α双特异性抗体融合蛋白，其IL-2臂经过设计改造，保留了CD25（IL-2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，减少了对IL-2Rβγ 结合以降低系统毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具备同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。 2024ASCO年会上，信达生物公布了IBI363治疗晚期黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤的I期临床研究结果。其中，黑色素瘤队列显示，截至2024年1月11日，57例至少有1次基线后肿瘤评估患者中，1例患者达到完全缓解（CR），15例患者达到部分缓解（PR），ORR为28.1%，DCR为71.9%；既往接受过免疫治疗的52例患者中，25例接受1mg/kg Q2W IBI363治疗，ORR为32%，DCR为80.0%。 肠癌队列显示，截至2023年12月22日，中位随访时间为5.3个月，1例受试者达到CR，7例受试者达到PR。总体ORR为12.7%，1mg/kg剂量组的ORR为15.0%；PD-L1 CPS≥1的13例受试者ORR为30.8%，DCR为76.9%。 其他肿瘤队列显示，截至2024年1月26日，13例胆道肿瘤、3例头颈鳞癌、4例宫颈癌以及4例卵巢癌受试者接受了IBI363单药治疗。其中，11例可评估的胆道癌患者中，1例获得PR，9例SD；2例可评估头颈鳞癌患者中，1例未经过免疫治疗、PD-L1表达阴性的受试者获得PR；3例可评估宫颈癌患者中，1例达到PR，1例SD；2例可评估卵巢癌患者中，1例铂耐药患者获得PR。 药物：CBP-1018 公司：同宜医药 CBP-1018是基于同宜医药Bi-XDC技术平台开发的一款双配体药物偶联药物，两个配体分别靶向叶酸受体α（FRα）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）。 本次ASCO年会上公布的是一项CBP-1018治疗晚期恶性实体瘤患者的I期临床试验。截至2023年12月31日，共有59例患者，其中57例为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），1例膀胱癌，1例输尿管癌。 7例可评估的mCRPC患者，在0.14mg/kg或者更高剂量水平下，最佳总体疗效（BOR）为3例PR，4例SD，ORR为42.9%，DCR为100%；28例可评估转移性CRPC患者，中位放射影像学无进展生存期（mrPFS）为9.2个月（95%CI，5.0个月-NA）。 安全性方面，研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未出现与药物相关的死亡。大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1~2级，3级以上TRAEs主要包括中性粒细胞减少（29.5%）、白细胞减少（19.7%）、淋巴细胞减少（11.5%）。 药物：RC88 公司：荣昌生物 RC88是一款新型间皮素（MSLN）靶向ADC，采用了荣昌生物自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接，结构包括MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE），可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。 在2024ASCO上，荣昌生物披露了RC88用于卵巢癌、非鳞状NSCLC、宫颈癌的I/II期临床研究数据。截至2023年12月19日，164例晚期实体瘤患者入组，既往全身性治疗线数为2-7线。在至少有一次基线后肿瘤评估卵巢癌患者中，ORR为37.2%（16/43）；在接受过2-4线治疗患者中，2.0mg/kg组ORR为45.5%（10/22），2.5mg/kg组ORR为33.3%（2/6）。 在非鳞NSCLC患者中，26例经过全身治疗后疾病进展，其中23例接受过至少2线以上治疗，至少一次基线后肿瘤评估患者ORR为21.7%（5/23）。在没有驱动基因突变的15例患者中，11例既往接受过含铂双药化疗和PD(L)-1抑制剂，ORR为33.3%（5/15），1例CR。在18例既往接受过全身治疗疾病进展的宫颈癌患者中，ORR为35.3%（6/17）。 安全性方面，161例患者报告了TEAE，其中40.2%为3级，23例患者发生与治疗相关的SAE。最常见的TRAEs事白细胞计数下降（42.1%）、贫血（34.1%）、恶心（32.3%）和天冬氨酸转氨酶升高（31.1%）。 药物：CBP-1008 公司：同宜医药 CBP-1008是同宜医药开发的另一款同时靶向FRα和TRPV6（一种钙离子通道蛋白）受体的双抗ADC，毒素部分为MMAE。 本次公布了CBP-1008用于实体瘤的I期研究数据。截至2023年12月8日，240例患者入组（Ia期40例，Ib期200例），其中136例高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），卵巢透明细胞癌（OCCC），24例三阴性乳腺癌（TNBC），63例为其他癌种。 结果显示，0.15mg/kg CBP-1008治疗组展现出明确的卵巢癌治疗活性，特别是在铂类耐药的HGSOC患者中，无论FRα表达如何，CBP-1008都有望为患者带来更好的治疗选择。 其中，在既往接受过3线及以上治疗的41例HGSOC患者中（无论患者FRα表达如何），CBP-1008 0.15mg/kg剂量组13例达到PR，29例达到SD，ORR为31.7%，DCR为70.7%；FRα表达水平为0-49%的19例患者中，6例达到PR，ORR为31.6%。安全性方面，研究大多不良事件为轻度至中度，常见的TRAEs（50%）为中性粒细胞减少、白细胞减少、AST升高、发热、ALT升高和恶心。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

*仅供医学专业人士阅读参考近年来越来越多的证据表明，神经系统不仅在人体发育、维持生理平衡及再生中发挥重要作用，同样在癌症发病机制中发挥着核心作用，对癌症发生、生长、传播和治疗耐药性造成直接和间接影响。 反过来，癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。 这些发现开辟了一个全新的医学研究领域，即癌症神经科学。去年，斯坦福大学著名神经肿瘤学家Michelle Monje领衔的研究团队发表重要研究成果[1]，表明胶质瘤细胞能够加强自身与神经突触的连接，利用神经可塑性过程来促进自身的分裂增殖，让我们对癌症神经科学有了更深刻的理解。 近日，北京大学生命科学学院杨竞团队的最新研究成果发表在《细胞研究》期刊上[2]，表明多种癌症类型以共有的机制劫持大脑，为癌症神经科学提供了新颖的见解。 他们发现，多种癌症类型的细胞都能够释放白细胞介素抑制因子（LIF）和半乳糖结合凝集素-3（Gal3），通过激活特定的大脑区域来促进肿瘤生长。阻断这些信号能够抑制肿瘤进展，并通过减少髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成和增加CD8阳性T细胞的招募、活性来增强抗肿瘤免疫反应。 论文截图 尽管癌症神经科学的研究领域取得了众多进展，但肿瘤与神经系统之间串扰的病理机制仍未完全阐明，比如肿瘤细胞如何释放特定的信号分子来诱导大脑反应。在这项研究中，杨竞团队使用了肺腺癌小鼠模型、前列腺癌小鼠模型、结直肠癌小鼠模型、乳腺癌小鼠模型进行探索。 他们对小鼠脑部进行了全面评估，从脑最前端的嗅球一直延伸到最后端的脑干。结果发现，虽然荷瘤小鼠的癌症类型不同，但都共享一种大脑反应模式：下丘脑室旁核（PVN）、视交叉上核（SCN）等脑区激活，孤束核（NTS）、弓状核（ARC）等与内脏或代谢信号相关的脑区未被激活。 不同癌症类型的小鼠具有相同的大脑反应 研究团队还给野生型小鼠植入了由医用级硅制成的假肿瘤。尽管这些假肿瘤与真实肿瘤的体积和重量相似，但未能激活大脑关键区域的神经活动，意味着肿瘤的物理存在并不是触发大脑特殊反应的主要因素。 RNA-seq和蛋白质组学分析结果显示，不同癌症类型的肿瘤细胞都会释放白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素3（Gal3）来与大脑交流，LIF和Gal3以协同方式上述触发大脑反应。给野生型小鼠同时注射LIF和Gal3后，小鼠的大脑反应模式与荷瘤小鼠相同。 此外，前列腺癌、膀胱癌、输尿管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌等癌症患者的LIF和Gal3血浆水平显著提升，支持其在肿瘤激活大脑特定区域中的关键作用。 多种癌症类型患者的LIF、Gal3血浆水平提高基因敲除的结果证明，肿瘤细胞正是利用LIF和Gal3来劫持大脑为自己的发展铺路。 下丘脑室旁核是负责启动传出交感神经信号的关键中枢大脑区域。肿瘤细胞释放的LIF和Gal3激活下丘脑室旁核后，通过交感神经信号促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成，从而减少CD8阳性T细胞的活性。 机制 通过基因敲除，或者使用LIF小分子抑制剂（EC330）或Gal3小分子抑制剂（GB1107）来阻断LIF、Gal3介导的信号通路，可以减少癌症诱导的特定大脑区域活动；另一方面，能够延缓荷瘤小鼠的肿瘤生长，并增强抗肿瘤免疫，增加CD8阳性T细胞在肿瘤中的招募，降低MDSCs的数量。 敲除后肿瘤生长被抑制不仅如此，使用交感神经切除术移除荷瘤小鼠脾脏的交感神经输入，也可以减少MDSCs的数量。相反，体外实验结果表明，交感神经递质去甲肾上腺素（NE）能够增强MDSCs的免疫抑制基因表达，β-肾上腺素受体拮抗药（普萘洛尔）处理可以完全逆转这种效果。 MDSCs血浆水平下降总之，杨竞团队找到了不同类型肿瘤细胞劫持神经信号的惯用伎俩，表明多种癌症类型可以共享特定的信号通路来与神经系统进行通信。LIF和Gal3诱导大脑反应的具体机制，有待更加深入的探索。 参考文献：[1]Taylor KR, Barron T, Hui A, et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06678-1. doi:10.1038/s41586-023-06678-1[2]https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z本文作者丨张艾迪

根据S&P Global Market Intelligence的数据显示，2023年生物科技公司的破产案例数量达到了自2010年以来的最高峰，这一年因大规模裁员、公司关闭以及产品线重新调配而被定义为残酷的一年。图表数据来源于S&P Global Market Intelligence，图表由Gabrielle Masson制作。去年有18家生物科技公司申请了破产保护，相较之下，2022年有8家。2022年此前一直保持着最高破产记录。2023年的破产浪潮远远超过了其他任何年份，凸显了整个行业所面临的困境。年初，Sorrento Therapeutics 在与亿万富翁Patrick Soon-Shiong及其免疫治疗生物科技公司NantCell的法律纠纷中申请了第11章破产保护。该公司带着2.35亿美元的债务步入僵局。Sorrento 此前一直在开发与Bristol Myers Squibb的Abraxane同类的仿制药，这也是与Soon-Shiong争议的焦点。到2023年11月，Sorrento在关闭过程的最后一步中裁掉了其首席财务官，这一信息根据证券交易委员会的文件得出。对于Infinity Pharmaceuticals来说，与MEI Pharma的一次不成功的合并是导致其破产的最后一根稻草。这家聚焦于癌症治疗的生物科技公司在9月29日提出了第11章破产，此前在7月已经削减了75%的员工。Infinity曾试图通过战略交易来继续运营eganelisib中期资产的临床试验，该药物正在对多个适应症进行评估，包括输尿管癌和实体瘤。MEI Pharma本来看起来会提供Infinity寻求的救援，但MEI的股东投票否决了这笔交易，51%的投票者反对这笔交易。OncoSec Medical在6月申请破产，是由于其一项关键的试验失败，这个试验是利用编码白细胞介素12的质粒与默克公司的Keytruda联合使用，目标是在那些已经接受过抗PD-1检查点抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中达到客观反应率。该公司在无力偿还200万美元的贷款后申请破产。Humanigen 和 Athersys都在2024年初几天申请破产，这并不令人感到意外。Humanigen一直在考虑从去年夏天开始就申请破产，此前该公司的潜在反向合并谈判破裂。公司只有310万美元的现金在银行，在其抗人GM-CSF mAb未能改善2022年住院COVID-19患者的情况下到达了尽头。这并不是Humanigen第一次进入破产。该公司以前叫KaloBios Pharmaceuticals，也在2015年申请了破产，但根据S&P的数据，该公司设法重组并挺过了困境。破产公司的资产现在计划通过一个竞标过程出售。但在提交破产文件之前，Humanigen已经将其生物制药业务出售给了Taran Therapeutics，这意味着这些疗法将通过一个跟随预重组买方的出价继续存在。Taran以2000万美元的价格收购了包括lenzilumab、ifabotuzumab和HGEN005在内的一系列单克隆抗体组合。而Athersys在其干细胞治疗公司连续遭遇临床挫折后，最终令人失望的第三阶段缺血性脑中风细胞疗法数据触发了生物科技公司出售所有资产并在1月5日申请破产。根据S&P的说法，整个医疗保健行业在新年伊始在破产申请领域中排名第三，仅次于工业和消费自由裁量。虽然全行业的破产速度开始放缓，但公司们仍然面临着相对较高的利率和挑战性的劳动力市场。2023年生物科技行业经历了一场破产风暴，这一现象反映了生物科技公司在面临新药研发挑战、市场压力和资金短缺时的脆弱性。在研药物不断面临临床试验失败和监管难关，以及投资者对风险偏好的降低，都使得生物科技企业的生存空间受到了极大压缩。此外，许多企业为了更有效地利用资源，不得不做出战略上的重新调整，关闭非核心业务，甚至还包括裁员。从大环境上看，全球宏观经济的放缓和金融市场波动同样为生物科技公司带来了额外的运营压力。整体来说，这给予行业参与者一个深刻的启示：在生物科技领域的成功并非短期内可以保证，而是需要长期的资本积累、科研投入以及对市场的精准洞察。进入2024年，生物科技行业的破产情况预示着公司在面对收紧的资金链、要求高回报的投资者以及不断升高的研发成本时，需要更加审慎和灵活的策略来应对各种复杂的市场变化。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。