Rucaparib Camsylate

一步一个脚印地塑造未来三维器官型肿瘤切片模型如何推动卵巢癌药物研发 卵巢癌是女性中发病率第八高的恶性肿瘤，也被视为最具致命性的妇科癌症之一。尽管靶向治疗（如 PARP 抑制剂、贝伐珠单抗及米维妥昔单抗索拉夫他新-Gynx）已取得显著进展，并结合了多种辅助性预测性分子生物标志物的应用，仍有超过70%的患者出现疾病复发，其5年生存率仅为30%。 尽管市场对新型临床获批疗法存在明确且尚未满足的需求，但科研界仍面临着高昂的药物研发成本、漫长的开发周期以及较高的失败率——约95%的新抗癌药物在I期临床试验中即告失败。导致这些高失败率的一个关键因素在于采用了不适宜的药物发现模型进行药理筛选：例如，在临床前药物测试与筛选阶段，普遍使用缺乏肿瘤固有异质性和复杂性的简单二维单层细胞模型，这最终导致无法准确预测药物的临床转化潜力。 近年来，三维器官型肿瘤切片培养（OTSC）作为药物研发模型受到越来越多的关注。该技术通过将患者活检组织或异种移植动物模型中的切除肿瘤组织制成薄层切片进行培养，可快速构建精准的药物测试平台。三维 OTSC 模型的主要优势在于能够完整保留天然肿瘤微环境（TME），包括癌细胞间及细胞与基质间的相互作用。这对于研究高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）尤为重要——该疾病存在四种分子亚型，其特征因基质类型、免疫激活状态及细胞分化程度而异。在此背景下，维持原有的基质网络、免疫网络和血管网络对于理解疾病机制、药物耐药性及治疗效果至关重要。此外，利用患者来源的活检样本，OTSC 技术可捕捉个体特异性药物反应、评估治疗效果并识别耐药机制，使其成为临床前药物研发及个性化医疗领域极具潜力的研究平台。 我们探讨了过去二十年间 OTSC 在卵巢癌药物评估中的发展历程与应用现状。我们归纳出六种成功应用 OTSC 的治疗策略类别，并详细阐述每种治疗策略、相关下游检测方法，以及 OTSC 在精准药物筛选及临床试验转化中的优势。此外，我们还展望了 OTSC 在多靶点疗法及新型药物递送系统领域的发展前景。二维模型与三维模型的对比及 OTSC 的出现 过去三十年间，临床前癌症模型已取得显著发展，其在模拟肿瘤生物学特性及预测临床疗效方面存在显著差异。自20世纪90年代以来，二维体外癌细胞系培养体系因其成本低、通量高且实验操作简便而被广泛采用。目前已开发出多种先进的三维模型，包括细胞聚集体培养（如球体和类器官）、微流控芯片技术（如芯片上肿瘤）、生物打印三维“生物墨水”以及超薄切片离体肿瘤组织（OTSC）等。各模型的优缺点详见表1。 各类模型在复杂性和实用性方面各不相同：球体模型是相对简单的癌细胞系三维聚集体，成本效益高且通量大，但缺乏患者特异性异质性及完整的微环境复杂性；患者来源的类器官保留了培养可扩增性、肿瘤遗传多样性及微环境信号，但其培养过程可能缓慢且困难，并会丧失原始肿瘤结构和血管化特征；生物打印肿瘤模型能精确地将癌细胞、基质细胞及细胞外基质成分置于特定几何构型中，但常缺乏血管灌注功能，限制了对药物功能反应的评估；而芯片式肿瘤模型则通过微通道模拟灌注环境、剪切应力及免疫细胞迁移，因此对研究药物渗透性具有重要价值，但通常通量较低且技术要求较高。最重要的是，这些模型均无法完全复现天然 TME 环境，从而制约了其预测潜力以及靶向 TME 疗法和免疫肿瘤学疗法的研发。 与类器官不同，OTSC 可在数小时内从患者或异种移植来源的组织材料中快速制备。这些超薄切片通过保留肿瘤-基质固有生物环境（包括血管系统、细胞外基质及免疫微环境），以及独特的空间相互作用和潜在遗传多样性，能够精准反映原始 TME 的特征。例如，在对乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和黑色素瘤的肿瘤组织块及其匹配的 OTSC 切片进行免疫细胞群分析时，髓系和淋巴系细胞（包括CD3+、CD4+、CD8+、 NK +及B细胞淋巴细胞）在切片中的分布比例均与原组织相当。此外，与二维细胞系不同，OTSC 切片能保持三维结构和氧浓度梯度，从而可在生理相关环境中评估药物吸收与递送效果。但其也存在一些局限性：相较于二维单层细胞培养和球体培养，OTSC 技术操作难度较高、培养通量有限、不可扩增、存活期仅限7天，且需获取异种移植样本或患者活检组织。 然而，直接比较研究凸显了 OTSC 的互补作用。Sivakumar等人研究表明：虽然多种化疗药物在匹配的类器官和组织切片培养体系中均产生相似反应，但对依赖微环境的药物则存在显著差异。VandetanibTM能显著降低肿瘤切片的细胞存活率，但在类器官中无明显效果——这归因于切片中特有的内皮细胞和血管系统；相反，类器官对拓扑替康和替尼泊苷表现出更高的敏感性，这很可能与细胞组成及细胞外基质硬度的差异有关。这些结果表明类器官与 OTSC 不可互换：类器官可用于上皮肿瘤区室的扩增与遗传建模，而 OTSC 则能独特地模拟间质和血管因素对药物反应的影响。OTSC 在药物筛选中的应用 自问世至今， OTSC 的应用已在卵巢癌的多种治疗方案中取得了显著成效。1、化疗 尽管 OTSC 技术尚处于起步阶段，但它已开始揭示化疗试验中患者个体间异质性及 TME 效应的影响。在卵巢癌治疗中，患者的首选方案通常是初次减瘤手术，随后采用标准治疗方案——以铂类药物（卡铂或顺铂）联合紫杉醇进行辅助化疗。Frederick等人在测试卡铂/紫杉醇联合疗法并测定裂解组织切片中的三磷酸腺苷（ATP）水平时发现：将药物浓度提高五倍可使相对细胞毒性翻倍（从20.5%增至45%）。尽管存在这种明显的剂量-反应关系，但20例患者样本的治疗反应仍呈现显著差异。Bruckner等人也观察到类似趋势，并对个体患者对卡铂的反应进行了分析：他们采用免疫荧光法量化共聚焦图像中的增殖细胞与凋亡细胞比例，发现凋亡比例同样呈剂量依赖性增加，但部分患者样本未产生应答。然而由于样本量有限，未能明确药物反应与患者年龄、肿瘤分级及基因突变状态之间的关联。尽管如此， OTSC 技术现已应用于大规模卵巢癌药物筛选研究，以探索分子特征与治疗反应之间的关系。经进一步验证后，该模型可作为预测工具，帮助临床医生在个体患者层面更精准地制定治疗方案和给药剂量决策，即实现精准医疗。 该系统还被用于深入探究化疗前后肿瘤微环境中的细胞组成及蛋白质组网络，使研究人员能够阐明 TME 相互作用如何促进免疫逃逸和化疗耐药。例如，当对原发性卵巢肿瘤切片施用13 µM 顺铂并采用 IHC 分析特定细胞标志物时，结果显示：尽管治疗组与对照组切片中T细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的比例无显著差异，但9例患者中有6例的肿瘤细胞与非肿瘤细胞中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达均上调。其他研究亦在 HGSOC 肿瘤活检样本中观察到这种上调现象[25]。作为免疫反应的抑制因子，这可能揭示卵巢肿瘤抵抗化疗的机制之一。目前针对PD-L1的免疫检查点抑制剂已进入卵巢癌临床试验阶段，但疗效尚有限，因此进一步探究耐药机制至关重要。 其他研究也利用该系统探究化疗前后细胞的行为变化。 Laforˆets 等人发现化疗并未显著降低CD8+ T细胞及CD14+ HLADR +巨噬细胞的存活率；但在观察这些细胞的运动时，他们发现经化疗处理样本中的迁移性免疫细胞数量减少，且大量髓系细胞与T细胞呈现无方向性的“摆动”状态。迁移细胞在运动轨迹、速度、迁徙距离方面均表现出降低。数年前，Bougherara等人对未经治疗的卵巢癌组织切片中T细胞的定位与迁移特性进行了类似研究，发现T细胞常分布于间质中，极少与肿瘤细胞岛共存。此外，与孔隙率较高的间质区域相比，胶原密度高的间质区域中T细胞的迁移能力及数量均较低，迫使T细胞呈现类似的无方向性往返迁移模式。尽管尚不清楚这种游移状态是否源于T细胞疲劳、间质对迁移的抑制或T细胞与B细胞之间的相互作用，但两项研究均表明：增强T细胞对恶性肿瘤细胞的激活与迁移能力可改善 HGSOC 患者的治疗效果。 综上所述，这些研究揭示了不同患者对化疗反应存在显著异质性，并表明化疗耐药性的根源并非仅源于癌细胞的增殖或凋亡异常，还可能与基质结构和/或成分、免疫反应阻滞或淋巴细胞迁移抑制等因素有关。因此，在探究化疗耐药机制或预测患者对化疗药物的治疗反应时，具备天然 TME 的三维患者来源类肿瘤模型相较于缺乏完整异质性基质的简单二维模型或三维培养体系具有显著优势。2、靶向治疗 在评估靶向疗法时，使用离体异质性三维系统具有显著优势。这是因为靶向治疗（如单克隆抗体）的疗效往往依赖于免疫细胞的存在，以引发免疫原性细胞死亡或抗体介导的细胞毒性反应。此外，靶向治疗引起的细胞死亡通常能营造更具免疫原性的环境，从而刺激抗原呈递免疫细胞。因此，采用包含异质性免疫微环境的系统对这一研究领域至关重要。更重要的是，使用近期患者的原发肿瘤组织可使靶向疗法在真实反映当前患者群体突变特征和分子异常情况的样本上进行评估，因此其结果比长期培养的细胞系更为可靠。与化疗研究类似，针对靶向疗法的药物反应也通过 OTSC 模型进行评估，在更复杂的系统中获得了新的重要发现。值得注意的是，目前已有研究开始在 OTSC 模型中探索新型联合疗法——即联合使用作用于多个不同靶点、可能产生协同效应的多种单一靶向药物。3、DNA修复 约20%的 HGSOC 患者携带BRCA1/2基因突变，导致同源重组（HR）DNA修复功能缺陷，需更多依赖其他修复途径（如单链断裂修复（SSBR））。然而，这一特性可通过使用聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂进行治疗干预，从而产生合成致死效应。目前已有三种 PARP 抑制剂被批准作为维持治疗药物：奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利。初期疗效显著，肿瘤仍可能产生耐药性，因此亟需开发新的联合用药方案与治疗策略。 异常的经典Wnt信号通路可作为 HGSOC 产生耐药性的机制[35]。因此，一项采用 OTSC 的研究对奥拉帕尼与吡咯烷酮酸酯（一种可抑制Wnt/ β -连环蛋白通路的酪蛋白激酶 1α 抑制剂）的联合用药进行了探讨。在对携带突变 BRCA -1的原代 HGSOC 切片分别给予奥拉帕尼、吡维尼铵帕莫酸酯或两者联合用药72小时后，研究发现无论是单一药物还是联合用药均较单纯溶剂对照组显著降低细胞活力；且联合用药的细胞毒性显著高于奥拉帕尼单药治疗。 转录因子FOXM1作为BRCA1/2和RAD5等同源重组相关基因的调控因子，在PARPi治疗后常出现表达上调，并与侵袭性耐药型卵巢癌密切相关。Bruckner等人通过将FOXM1抑制剂硫链丝菌素分别与奥拉帕利或卡铂联合使用进行实验对此进行了研究。虽然在全部7例卵巢癌患者中均未能明确硫链丝菌素单药或联合疗法具有显著细胞毒性作用，但研究显示硫链丝菌素暴露可导致FOXM1及其靶基因的mRNA表达下调，而奥拉帕利单药治疗则产生相反效果。值得注意的是，一名患者即使在FOXM1表达下调后仍持续呈现高表达的BRCA2和RAD51，表明另一种耐药机制仍在持续发挥作用。 相反，其他研究者利用低能辐射核素（如碘-123和碘-125）对 PARP 抑制剂进行修饰，开发出能够选择性照射PARP1过表达细胞核的诊疗一体化制剂。Riad等人研究表明，其基于鲁卡帕利研发的诊疗一体化制剂可在原发性卵巢肿瘤切片中诱导剂量依赖性的DNA损伤，且该效应可通过使用 PARP -1竞争性抑制剂阻断，证实了其特异性。值得注意的是，这种方法对未携带BRCA1突变的患者具有优势，因其作用机制依赖于直接放射照射而非合成致死效应。然而，仍需针对更多患者样本开展研究以明确该疗法的适用人群。 这些研究中一个尚未充分探讨的重要因素是基质对患者预后的影响。在卵巢肿瘤中，PARP1的表达水平以及对 PARP 抑制剂的反应均受基质影响；而基质中高PARP1表达是化疗敏感性的标志。此外， PARP 抑制剂可引发CCL2介导的癌相关成纤维细胞活化，促使巨噬细胞向免疫抑制状态分化，从而降低癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。因此，在探索基于PARP抑制剂的治疗方案时，必须考虑这种动态的癌-基质相互作用关系。由此可见，采用具有代表性基质的 OTSC 模型可为该领域研究提供重要支持。4、细胞凋亡 细胞凋亡调控异常会促进癌症进展并导致治疗耐药。为探索恢复凋亡信号传导的策略，研究人员利用卵巢 OTSC 切片测试了新型单克隆抗体（mAbs）及配体模拟物——这些物质可激活外源性凋亡通路，例如针对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）死亡受体5（DR5）的特异性抗体。 Estes等人对19名卵巢癌患者进行了细胞毒性研究，将卵巢组织切片暴露于浓度递增的抗DR5单克隆抗体（TRA-8）中。作者计算了每位患者的半抑制浓度值，并发现对TRA-8治疗的敏感性似乎与疾病分期或组织学类型无关。在后续研究中，Frederick等人表明该靶向疗法可使经化疗处理的组织切片中的细胞凋亡率提高约220%。组织学分析显示大多数上皮肿瘤细胞发生了凋亡，而非凋亡细胞则为淋巴样细胞或多核细胞。然而，尚未利用 IHC 或转录组学技术对剩余细胞类型及其转录组进行进一步研究。这本可以揭示与治疗反应及耐药性相关的 TME 组成和细胞特征——这一方向在此类模型框架下具有可行性且极具研究价值。 对细胞凋亡的抵抗也可能源于关键调控蛋白（如抗凋亡Bcl-2家族成员或p53功能异常）的突变或过表达。基于这一认识，某研究团队探讨了小分子抑制剂nutlin-3的作用机制：该化合物可与MDM2结合并干扰其作用机制——即导致p53失活和降解。由此实现的p53稳定化可促进细胞凋亡发生。在原发性卵巢OTSCs中，nutlin-3联合DR5选择性突变体（D269H/E195R）可诱导的细胞凋亡水平均高于单一药物治疗效果，并优于顺铂单药疗法。但后续细胞系实验证实，nutlin-3需依赖野生型p53才能增强DR5介导的细胞凋亡。鉴于超过95%的 HGSOC 患者存在TP53功能缺失或缺失突变，在此类研究中对患者样本进行p53状态预筛查至关重要。 类似地，另一研究团队探索了一种BH3模拟物（ABT-737），该药物可抑制抗凋亡蛋白Bcl-xL的活性，并发现其诱导细胞凋亡的程度显著高于卡铂单药治疗[。外，研究人员利用 OTSC 模型识别了疗效预测因素：促凋亡蛋白Bim的缺失或低表达预示对ABT-737的治疗反应较差；而抗凋亡蛋白Mcl-2及Bim抑制因子（磷酸化ERK1/2）水平较低则与更好的体外实验效果相关。 综上所述，这些研究凸显了 OTSC 在探索新治疗路径方面的价值——这些路径既能支持也能挑战传统化疗方案。此外，通过结合患者个体化的分子数据来分析肿瘤反应，我们能够更深入地理解治疗有效的关键参数，从而为治疗前实施更精准的患者分层提供依据。5、代谢信号传导 肿瘤中的代谢改变驱动了生存机制与耐药机制的形成。近期荟萃分析表明，肥胖程度与卵巢癌风险呈正相关。一项研究显示，超重女性和肥胖女性罹患卵巢癌的风险分别增加6%和19%。脂肪细胞素——一种参与葡萄糖和脂肪酸代谢的蛋白质激素——被认为是这种关联的潜在中介因子：肥胖个体体内该激素水平通常降低，并与较高的卵巢癌风险相关。这些发现促使研究者提出假说：通过激动性刺激脂肪细胞素的靶受体（adipoR1和adipoR2），可能成为治疗卵巢癌的一种潜在抗癌策略。 当向原代 HGSOC 切片施用脂联素受体激动剂AdipoRon后，广域图像显示所有三例患者均出现凋亡染色（裂解型caspase-3）显著增加。该结果在卵巢癌细胞系中亦得到证实，这些细胞系的增殖活性同样降低。此外，蛋白质印迹分析表明AdipoRon可增强 AMPK 的磷酸化水平并降低MPM-2表达量，分别提示其对增殖性mTORC1信号通路及有丝分裂进程产生抑制作用。然而，治疗前后离体切片中 TME 的具体组成尚未进一步分析。 近期研究证实，肥胖与低脂联素水平均与 TME 内免疫环境的变化密切相关。例如，Liu等人发现，在肥胖小鼠模型中，肿瘤组织的脂联素水平及M2/M1巨噬细胞比例均低于对照组小鼠；这一结果与其他研究结论一致——其他研究指出较高的脂联素水平可促进巨噬细胞向抗炎性的M2样表型分化。鉴于脂联素在卵巢癌及免疫调节中的明确作用，未来研究可利用该模型探讨AdipoRon如何影响 TME 内免疫细胞的组成与功能行为，从而阐明其作用机制及潜在耐药途径。6、免疫疗法 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种通过基因工程改造从供体或患者体内获取的T细胞，使其表达能识别并特异性激活癌细胞的抗原特异性受体的方法。靶向抗原通常为在癌细胞中过度表达的蛋白质；在卵巢癌中，潜在靶点包括黏蛋白-16、表皮生长因子受体2（Her2/ErbB2）、叶酸受体- α 和间皮素，以及近期发现的靶点如MUC1、CXCR4和 EPCAM 。 当将靶向ErbB2的CAR-T细胞与29例女性患者的 HGSOC 组织切片共同孵育72小时后，裂解型caspase-3的染色强度较使用未转导T细胞处理的切片增加两倍，表明该疗法对表达ErbB2的癌细胞具有特异性。此外，细胞毒性的组织学评分与ErbB2表达水平升高呈正相关；然而，上清液中促炎细胞因子 IFNγ 的水平则与ErbB2表达无关。值得注意的是，在肿瘤切除前接受新辅助化疗的5例患者，其ErbB2表达水平均显著低于24例初治患者。尽管样本量较小，这些结果提示应在治疗前对患者进行靶点表达初步筛查（例如采用伴随诊断检测）。 尽管取得了这些令人鼓舞的结果，CAR-T疗法在实体瘤（包括卵巢癌）中的疗效仍有限。如前文“化疗”部分所述，主要挑战在于间质屏障——该屏障可能阻碍T细胞的浸润与迁移能力。因此，未来研究应采用离体 OTSC 模型来探究间质成分及密度对CAR-T细胞迁移和细胞毒性作用的影响。此外，诸如PD-1/PD-L1或 CTLA -4抑制剂等多种免疫疗法在卵巢癌 OTSC 系统中尚未得到充分研究，这可能阻碍其临床应用的关键发现被揭示。7、病毒疗法 溶瘤病毒疗法是另一种前景广阔的抗癌策略，其原理在于利用病毒选择性感染并复制于肿瘤细胞内。这些细胞会经历病毒介导的裂解过程，既杀伤恶性细胞，又释放肿瘤相关抗原，从而激活并增强周围免疫细胞的功能。该领域的一项关键技术是将人血清型腺病毒改造为条件性复制腺病毒（CRAd），使其仅在具有特定特征（如启动子表达上调或细胞膜受体过度表达）的癌细胞中选择性复制。 一个研究团队及其合作者开展的一系列研究揭示了病毒疗法在离体卵巢癌切片中的发展过程。作者指出，先前利用改良人腺病毒在免疫缺陷小鼠模型中进行的临床前研究存在局限性，这些模型无法真实反映人类肿瘤的实际感染性或免疫反应。这阻碍了我们对该技术在人体中的疗效和毒性的理解，也可能解释为何溶瘤疗效从临床前研究向临床试验转化时效果不佳。因此，有观点认为三维离体卵巢癌切片能比传统小鼠模型提供更准确的疗效数据。 本系列研究中的首项实验比较了具有复制能力的腺病毒（野生型Ad3/Ad5杂交株）与COX2介导的CRAd（Ad3/5cox-2）在离体卵巢切片中的表现，并以人肝切片作为脱靶效应对照模型。虽然两种腺病毒对离体肿瘤切片的感染程度相似，但RT-PCR检测显示CRAd在离体肝切片中的复制活性降低了高达10倍，表明通过启动子靶向设计可显著提升安全性。在此基础上， Rocconi 等人测试了受CXCR4启动子调控的CRAd（该启动子控制着在卵巢癌中通常上调表达的趋化因子受体），结果显示其在卵巢癌切片中的感染性比野生型腺病毒高出84倍，而对肝细胞的复制活性则低至25倍。这些结果表明：利用COX2和CXCR4等上调致癌基因的启动子进行基因修饰的腺病毒，在不影响靶向感染性的前提下，能有效降低脱靶效应。此外，研究证实器官型切片培养模型是临床前毒性评估的有效工具——若未充分评估该模型，可能因毒性副作用导致临床试验失败率居高不下。然而，这些结论是否适用于人体受试者尚不明确，需结合离体临床前试验开展病毒治疗临床试验验证。卵巢癌中的 OTSC 及临床试验 据我们所知，目前已确定四项临床试验旨在评估 OTSC 在卵巢癌中的预测潜力。图3汇总了三项观察性研究和一项干预性研究的结果，这些研究探讨了 OTSC 在评估卵巢癌治疗反应方面的临床应用价值。2009年，Frederick等人（NCT00711932）开展了一项观察性研究，以 OTSC 作为肿瘤微环境模型，评估死亡受体5特异性抗体TRA-8单独使用或联合化疗的疗效。该研究为卵巢癌领域从临床前研究向临床应用的转化搭建了桥梁。 此外，整合经处理肿瘤切片的转录组学与蛋白质组学分析结果，可识别患者特异性的耐药机制及具有临床应用价值的生物标志物，从而将功能检测与分子特征相结合，为制定个体化治疗方案提供依据。例如，2013年完成的一项初步研究（NCT01440504）采用经ABT-737（一种硼烷模拟物）和卡铂治疗的高级别浆液性卵巢癌切片进行分析，该研究鉴定出预测灵敏度达93%的生物标志物，证明了在治疗前进行患者分层和疗效预测的潜力。 OTSC 的应用已超越卵巢癌领域。以胶质母细胞瘤为例，研究人员将离体肿瘤切片培养与单细胞RNA测序（scRNA-seq）相结合，揭示了患者特异性及细胞类型特异性的药物治疗转录反应特征，并发现这些耐药特征在不同患者中具有保守性。同样，在肌层浸润性膀胱癌（NCT04599608）的一项前瞻性单臂研究中，经顺铂、吉西他滨或其他疗法处理的肿瘤切片所显示的细胞毒性指标与患者的实际治疗反应高度相关，其预测敏感性和特异性分别达到96%和78%。 特别是在卵巢癌领域，近期临床试验充分展现了 OTSC 作为转化医学工具的进展。2024年开展的 OVAREX 研究（NCT03831230）证实了利用 OTSC 预测化疗及 PARP 抑制剂治疗反应的可行性。OTSC 能够复现原发肿瘤的分子特征、组织学特征及治疗反应特性，有效弥合了体外诊断模型与真实世界体内疗效之间的差距。同样，2025年完成的tosca研究（NCT06065358）评估了OTSC 在卵巢癌患者中的临床应用可行性及其与离体敏感性检测及体内治疗反应的一致性。研究结果有力证明 OTSC 是预测临床环境中铂类化疗疗效的有效且可靠方法（下图）。 总之，OTSC 已超越临床前概念验证阶段，在临床试验中展现出可量化的转化预测价值。OTSC 在下一代药物研发中的应用：未来展望 通过保留肿瘤的天然结构特征和肿瘤微环境，OTSC 不仅能提升对药物疗效的评估，还能增强对毒性反应的评估能力，从而更准确地预测临床结局。OTSC 使研究人员能够更高效地开展高通量毒性筛选，以极低的成本和时间显著简化药物开发流程。这种高准确性降低了对动物实验验证的需求，并符合研究伦理中的3R原则（替代、减少、优化）。 然而，要充分发挥其在临床应用方面的潜力，未来研究应致力于延长其在培养体系中的存活时间并提升预测准确性。这可通过整合先进的微装置培养技术和多组学分析工具来实现，从而全面理解患者个体对药物的反应差异。这些技术已在其他癌症类型的 OTSC 药物研发流程中得到应用。例如，Zhao等人利用单细胞RNA测序（scRNA-Seq）分析了来自不同患者的胶质母细胞瘤切片中特定细胞类型的药物反应，并发现不同患者间存在保守的细胞特异性药物效应，由此揭示了新的潜在疗效生物标志物。 虽然卵巢 OTSC 技术已应用于测试新型药物组合（如化疗联合凋亡促进剂、 PARP 抑制剂与经典Wnt通路阻滞剂），但其潜力尚未得到充分挖掘。为推动药物研发进展，拓展 OTSC 的应用范围以同时靶向癌细胞的弱点及 TME 相互作用，或将为克服耐药性开辟新途径。例如，最新研究表明，通过CXCR4抑制剂调控基质成分（特别是CXCL12-CXCR4轴）可增强T细胞在卵巢癌中的浸润；因此，可在 OTSC 模型中探索将此类疗法与CAR-T疗法联用，以提升T细胞的运动能力和功能。 另一个值得深入探索的前景广阔方向是多靶点药物的应用。与联合疗法不同，多靶点药物是一种单一化合物，能够同时作用于疾病相关的多个分子靶点，从而提升治疗效果、改善药代动力学特性并降低药物相互作用风险。借助先进的计算建模和人工智能工具，如今已能轻松筛选出针对多种靶点的多靶点化合物。为增强多靶点癌症疗法的安全性与疗效，精准选择靶点、优化药物组合以及运用人工智能和机器学习等先进技术至关重要。OTSC 模型可实现实时优化，确保多靶点策略在安全性和有效性方面均得到精细调校。例如，Khedkar等人通过计算机分子对接分析证实，新型抗癌药物NSC777201对卵巢癌中常见的过度表达靶点具有多重激酶抑制潜力，并在多种卵巢癌细胞系中表现出剂量依赖性的细胞毒性。然而，靶向多个通路或细胞类型可能无意中干扰正常细胞功能，增加脱靶效应和毒性的风险。因此，为全面评估毒性，未来多靶点药物的临床前筛选可能需要采用更复杂的健康组织与病变组织联合使用的临床前模型。在这方面，能够精确复现原始组织结构、保持异质性微环境特征，并可快速从肿瘤及非肿瘤组织材料中制备的OTSC ，在多靶点药物研发及毒性评估领域将是一个理想选择。 最后，纳米材料与药物递送系统（DDS）领域已取得重大进展。例如，目前已开发出多种用于药物包封的材料，包括聚合物、脂质体、二氧化硅、水凝胶等。这些进展不仅有助于以最佳比例和浓度递送药物组合，还能改善药物的理化性质、水溶性、亲脂性及药代动力学特性。此外，纳米材料表面可与靶向癌症的化合物及蛋白质结合，以增强所载药物的递送效率。 近期多项研究均强调了靶向卵巢癌中常过度表达的受体的潜力，例如通过将靶向HER2的单克隆抗体赫赛汀与相应分子（如分别对过表达受体CD44和FR- α 具有亲和力的透明质酸或叶酸）结合。然而迄今为止，药物递送系统尚未在卵巢癌间质肿瘤细胞（OTSCs）中得到探索。鉴于 OTSC 中间质结构及三维架构的高度保守性，该模型可为研究纳米颗粒在生理相关环境中的渗透、滞留及释放动力学，或用于研究靶向间质的纳米颗粒提供重要平台。结论 OTSC 是研究卵巢癌患者异质性、药物耐药性、毒性反应及新型药物发现的极具潜力的平台。本综述探讨了 OTSC 的发展历程及其在化疗、靶向治疗、免疫治疗和病毒疗法中的应用。其主要优势包括： 可快速从健康组织和恶性肿瘤组织中制备样本； 具备中等通量潜力； 能保留天然三维组织结构； 有助于深入理解肿瘤微环境（TME）对药物疗效与耐药性的影响。 该模型仍具有作为临床精准医疗预测工具或先进药物研发平台的巨大潜力。最后，我们认为 OTSC 将在未来卵巢癌新药研发中发挥重要作用，包括探索同时针对肿瘤特性与 TME 弱点的新型药物组合、开展计算机辅助多靶点药物设计以及开发创新性的癌症靶向给药系统。

前列腺癌的治疗手段十分广泛，从根治性前列腺切除术、雄激素剥夺疗法（ADT）和放射治疗（RT）等成熟干预措施，到局灶消融治疗和靶向分子治疗等新兴方式，不一而足。这些疗法可在良性和恶性前列腺组织中诱发显著的组织学改变。激素和放射治疗尤其以其独特且通常广泛存在的形态学效应而著称，这些效应已在穿刺活检、经尿道前列腺电切术（TURP）或剜除术标本以及前列腺切除样本中得到充分记录。冷冻疗法、高强度聚焦超声（HIFU）、光动力疗法（PDT）和间质激光热疗等新型消融技术正日益受到关注，但这些新方式的组织学后果仍在研究表征之中。这些治疗诱导的变化可能掩盖残留癌灶，使肿瘤分级和分期复杂化，有时甚至使Gleason评分等传统参数变得不可靠。随着疗法的演变，病理科医师必须了解治疗后变化的谱系，以准确判读前列腺标本。诊断的准确性不仅依赖于识别这些形态学效应，还需要整合临床病史，尤其是在治疗细节不易获得时。本综述概述了当前和正在研究中的前列腺癌疗法、其组织学影响以及治疗后评估的实用指导。 文献来源：Histopathology. 2026 Jan;88(1):40-52. 引言 前列腺癌可选择多种治疗方案。 这些治疗方式均可在良性和恶性前列腺组织中诱导出各自独特的组织病理学改变，常常使残留癌灶的识别以及肿瘤分级或分期的评估变得复杂。病理科医师必须熟悉治疗诱导的形态学变化，因为错误判读可能导致诊断失误，进而影响后续的临床管理。虽然病理标本最好能附有临床背景信息，但病理科医师有时只能依赖特征性的组织学表现来推断既往治疗史。本综述旨在概述前列腺癌当前及在研的治疗方法，阐明其相关的组织学变化，并为治疗后标本的准确评估和Gleason分级提供实用指导。 治疗方式及其病理影响 放射治疗 放射治疗的类型 放射治疗（RT）用于治疗多种临床情境下的前列腺癌，包括作为主要治疗、前列腺切除术前的新辅助治疗或术后的辅助治疗。RT类型包括外照射放疗（EBRT）、调强放射治疗（IMRT）、立体定向体部放疗（SBRT）、近距离放疗和质子束治疗。两种主要的给药方式是间质近距离放疗和EBRT。近距离放疗将放射性粒子直接植入前列腺内，在局限性病变中显示出良好的疗效。相比之下，EBRT——尤其是适形放疗和IMRT——更常用于局部晚期病例， 常与抗雄激素治疗联合使用。 放射诱导变化的组织病理学特征 RT后前列腺组织出现的组织学改变，已有充分文献记载，且可能非常显著。目前的数据不支持不同RT给药方式在良性或恶性腺体的组织反应方面存在差异。RT在良性前列腺组织中诱导多种组织学改变，如腺体成分减少、间质成分扩张、上皮细胞皱缩以及基底细胞层明显且常伴有显著细胞异型性。这些改变即使在低倍镜下也通常可见。然而，其强度不仅在患者间存在显著差异，在同一活检的不同区域也可能不同。仔细观察时，基底细胞可显示胞质空泡化和细胞核多形性、深染和模糊。一些细胞核含有类似于浸润性腺癌的大核仁，当在具有欺骗性浸润性生长模式的腺体中看到时尤其令人担忧。此外，化生性改变——如潘氏细胞型、黏液型和鳞状型——可在单独RT或与激素治疗联合治疗后出现。间质改变可能包括不同程度的纤维化，以及血管改变如玻璃样变、管腔狭窄和闭塞性纤维化。根据我们的经验，这些改变在RT完成后5年以上仍可持续存在。RT后腺癌的组织学表现差异很大。在某些情况下，肿瘤形态基本保持不变，而在另一些情况下，放射诱导的损伤严重扭曲了恶性腺体和细胞，使其难以识别。单根穿刺活检可能包含整个治疗相关改变的全谱系。这种模式在近距离放疗治疗的病例中尤为突出，被认为反映了单个放射性粒子周围放射剂量的局部差异。这种形态学变异性常表现为不规则排列的腺体或孤立的肿瘤细胞，其特征为胞质空泡化和伴有大核仁的增大细胞核（图1A）。 低至中倍镜下观察到的无序、浸润性生长模式有助于将治疗后的癌与显示放射诱导异型性的良性腺体区分开来。如果发现神经侵犯，也支持残留癌的诊断。 图1. 放射治疗后观察到的治疗诱导性改变。（A）可见伴有放射效应的残留腺癌，肿瘤腺体小、结构不良，管腔受压，在纤维肌性间质中以杂乱浸润的方式散在分布。（B）p63、高分子量细胞角蛋白和AMACR免疫组织化学染色显示，基底细胞标志物染色阴性，而AMACR呈阳性免疫反应。 诊断挑战 核心诊断挑战之一是将放射诱导的改变与残留或复发性肿瘤区分开来，尤其是当细胞异型性显著但结构背景模糊时——在缺乏既往RT临床病史的情况下，这项任务更加困难。放射效应可高度模拟高级别癌，尤其是当核多形性显著时；然而，与存活肿瘤不同的是，这些异型细胞通常缺乏核分裂活性，这是一项有用的鉴别特征。在诊断困难的病例中，使用高分子量细胞角蛋白、p63和AMACR等标志物的免疫组织化学（IHC）可帮助确认恶性（图1B），因为RT不影响这些标志物的染色谱。PSA和Ki-67等其他标志物可进一步帮助区分治疗效应与存活肿瘤，其中Ki-67尤其有助于评估增殖活性。对于同时接受RT和激素治疗的患者，如果在活检时未同时使用激素治疗，通常不会出现超越单纯RT所导致的额外组织学改变。 RT后复发或残留前列腺癌仍然是一个重要的临床问题，据报道在初始治疗后第一个十年内复发率为30%至50%。由于挽救性方案疗效有限，局部复发的处理通常具有挑战性。在Crook等人的研究中，治疗后活检显示残留肿瘤但无治疗效应证据的患者，5年内局部失败率超过55%，而残留肿瘤显示明显治疗反应的患者，同期失败率显著降低，低于20%。 Shah等人最近的研究强调，放射复发性前列腺癌常表现出筛状结构并伴有独特的基因组变异。多位研究者对挽救性前列腺切除术在实现局部控制方面的效用提出质疑，并指出在这些情况下疾病进展或转移的风险增加。 识别并准确记录放射诱导的治疗效应对于指导临床管理至关重要。在这些效应显著的情况下，通常应避免进行Gleason评分，因为它可能无法准确反映肿瘤生物学或预后。然而，当残留肿瘤显示极少或无既往治疗证据时，可以应用Gleason分级，且仍具有临床意义。在我们的实践中，我们根据组织学改变的程度将肿瘤对RT的反应分为三个等级——轻微、中等或显著。这种方法与既定的病理学建议一致。 对于同时显示治疗和未治疗肿瘤区域的标本，我们纳入描述性评估，估算每种反应模式所占的比例。 雄激素剥夺疗法 雄激素剥夺疗法的作用机制 雄激素剥夺疗法（ADT）是局部晚期或转移性前列腺癌患者治疗方案的基础组成部分。除了在晚期疾病中的作用外，ADT也可在新辅助治疗中应用，尤其是在根治性前列腺切除术（RP）等根治性局部治疗之前。ADT的治疗目标是降低循环中的睾酮和其他雄激素水平，从而抑制雄激素驱动的前列腺癌细胞生长。 这种激素调控可通过两种主要策略实现：手术去势或药物去势。手术去势包括双侧睾丸切除术，可导致血清睾酮迅速且永久性降低。相比之下，药物去势在治疗过程中使用药理学药物来抑制雄激素生成或阻断雄激素受体信号传导。 药物性ADT中使用几类药物。抗雄激素药物通过直接阻断雄激素受体，阻止睾酮和二氢睾酮（DHT）激活驱动肿瘤增殖的下游信号通路。雄激素合成抑制剂，包括促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂和LHRH拮抗剂，通过抑制垂体释放促性腺激素，从而减少睾丸雄激素的生成。雌激素也可用于抑制雄激素合成，但在当前实践中较少使用。另一类药物5-α还原酶抑制剂通过抑制睾酮向DHT（前列腺组织中活性更强的雄激素）的转化而起作用。这些疗法可作为单药治疗或以多种组合方式使用。ADT药物的选择和序贯通常个体化，以优化临床获益同时管理潜在的不良反应。 雄激素剥夺疗法诱导的组织病理学特征 接受ADT治疗的前列腺组织经历一系列可识别的组织学改变，影响良性和恶性腺体成分。这些形态学变化是雄激素刺激减弱的结果，通常在治疗开始后约3个月内变得明显。 在良性前列腺组织中，最常见的特征包括：腺体萎缩，表现为腺体大小和细胞数量减少；基底细胞增生，可能轻微但偶尔显著；胞质空泡化，尤其是分泌细胞中，导致泡沫状或空虚的外观；间质成分增加，可能反映了腺体成分的退化和纤维肌性间质的反应性扩张；以及鳞状化生，这是一种较少见但已被认识的表现，可能由于慢性损伤或分化通路改变所致。 在前列腺腺癌中，ADT在肿瘤细胞和结构中诱导出独特但可变的形态学变化。肿瘤腺体变得稀少，残留的肿瘤腺体通常较小，管腔受压或消失。单个肿瘤细胞可能呈孤立分布或形成细胞索，显示核固缩、核仁不明显或缺失以及细小的空泡状或泡沫状胞质，可能类似组织细胞（图2A–D）。在良性和恶性区域均可能出现炎性浸润，主要由淋巴细胞和巨噬细胞组成。这些治疗诱导的组织学改变在ADT停药后通常是可逆的，但恢复的时间过程可能有所不同。识别这些特征至关重要，因为它们为判读已知或怀疑有既往激素治疗史的患者的前列腺活检或手术标本提供了重要的背景信息。 图2. 雄激素剥夺疗法后观察到的治疗诱导性改变。（A–D）复合图像显示抗雄激素效应的谱系，包括细胞核皱缩、核仁不明显以及丰富的泡沫状、空泡状胞质，类似泡沫样组织细胞。 联合治疗（RT + ADT）的组织学特征 在接受ADT和RT联合治疗的患者中，组织学改变通常反映两种治疗效应的叠加。这些改变包括显著的腺体萎缩、胞质空泡化、核固缩和腺体结构丧失，常伴有间质纤维化和肿瘤细胞数量减少。基底细胞增生以及筛状或治疗耐药性模式可能出现，尤其是在高级别疾病中。在免疫组织化学方面，PSA、NKX3.1和AMACR的表达通常减弱，而雄激素受体（AR）染色可能减少或呈斑片状。在某些病例中，长期ADT可能促进神经内分泌分化，这突显了临床背景和免疫组织化学染色在评估经治标本中的重要性。 诊断和分级方面的考量 许多治疗相关的改变可能模拟前列腺腺癌的组织学变异型，如萎缩性或泡沫腺体模式，可能导致误分类或诊断不确定。 对这些变化的微妙性可能进一步增加判读经治前列腺组织的复杂性，即使是有经验的病理科医师也可能忽略。当结构被破坏或经典细胞学特征不再明显时，治疗效应与低分化癌之间的鉴别尤其困难。在这种情况下，辅助检查——尤其是免疫组织化学——可能有助于识别残留癌并评估其分化状态。一个值得注意的治疗考量是治疗相关神经内分泌分化的出现，尤其是在长期ADT后，通常在使用约18至36个月后出现。这些肿瘤在组织学上可能高度模拟原发前列腺小细胞神经内分泌癌（SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC），使得仅凭形态学或免疫组织化学难以区分原发性和治疗相关性神经内分泌癌（图3A–D）。 临床上，这些肿瘤通常表现出侵袭性临床行为，对常规治疗效果不佳。诊断依赖于神经内分泌标志物（包括CD56、突触素和嗜铬粒蛋白）的免疫组织化学表达，而传统前列腺上皮标志物如PSA和PSAP通常在神经内分泌成分中缺失。神经内分泌分化的识别应提示考虑一种具有不同治疗意义的独特生物学亚型。重要的是，Gleason分级不应用于显示明确治疗效应组织学证据的前列腺肿瘤。然而，在有ADT病史但未见可辨认治疗相关改变的病例中，如果诊断本身明确，可以给予Gleason评分。在所有病例中，病理报告中应清晰记录患者的治疗史以及任何疑似或已确认的治疗组织学效应，以指导适当的临床管理。 图3. 治疗相关性神经内分泌前列腺癌。（A–D）复合图像显示传统腺泡型腺癌与神经内分泌癌相邻，后者以低分化细胞构成的实性片状为特征，细胞核增大、核仁明显且核分裂象活跃。两种成分的交界处突显了它们各自独特的结构和细胞学特征。 微创治疗 局限性前列腺癌的局灶和消融治疗 局灶治疗是局限性前列腺癌患者日益增长的治疗模式，在保守管理和根治性干预（如RP或RT）之间提供了一个中间选择。这些微创方法旨在选择性地摧毁前列腺内已知的癌灶区域，同时保留未受累组织，从而保留腺体功能并降低并发症发生率。治疗方式包括冷冻疗法、HIFU、PDT、微波热疗和间质激光消融——每种方式利用不同形式的能量递送（冷、热、光或电磁）来实现肿瘤消融。这些技术可作为部分或全腺体消融的主要干预手段，或作为常规RT失败后的挽救性治疗。 在大多数情况下，组织学损伤局限于治疗区域，未治疗组织保留正常形态。因此，标准Gleason分级仍然适用，残留的存活癌通常保留典型的组织学特征。 冷冻疗法 冷冻疗法（亦称冷冻消融）利用快速冷冻和解冻的循环来实现靶向组织坏死。可用于原发或复发性前列腺癌，但不适用于腺体显著增大的患者。冷冻消融可安全重复进行，有时也与其他疗法联合使用。冷冻治疗后的组织学表现因治疗后时间而异。急性改变包括水肿和出血，而慢性改变包括间质纤维化、慢性炎性浸润、腺体萎缩、含铁血黄素沉积、鳞状和尿路上皮化生以及局灶性钙化。可存在多核巨细胞，符合异物反应的表现。尽管经过治疗，残留的存活癌仍可能存在，可显示可辨认的治疗相关改变——如核模糊或胞质肿胀——或保留典型形态。重要的是，肿瘤结构通常得以保留，允许在治疗后进行可靠的Gleason评分。冷冻消融术后进行根治性前列腺切除术（RP）并不常见，但此类病例始终显示存在残留的存活癌细胞。 高强度聚焦超声 高强度聚焦超声（HIFU）传递集中的超声能量，将组织温度升至细胞毒性水平（>60°C），造成精确的凝固性坏死区域。它可用于全腺体和局灶消融，既可作为主要治疗方式，也可在RT失败后使用。多参数磁共振成像（MRI）的进展增强了对病灶的检测和定性，改善了患者选择和靶向治疗。尽管如此，仍存在局限性，包括对低级别肿瘤的敏感性降低、对肿瘤负荷的低估 以及多灶性疾病相关的挑战。 HIFU治疗后的组织表现为界限清楚的坏死、致密间质纤维化、反应性成纤维细胞增生、腺体萎缩和炎性浸润，常含有含铁血黄素巨噬细胞。这些特征通常限于消融区域，邻近未治疗区域显示未受累的良性腺体或无明显治疗诱导改变的残留存活癌。（图4）局灶消融的模式包括单灶消融、指数病灶靶向和次全消融（例如“冰球杆”配置），旨在处理广泛或多灶性疾病，同时推迟更积极的治疗。 活检随访数据表明残留存活癌很常见；在一个机构系列中，接受HIFU后活检的男性中有63%存在持续肿瘤，即使在PSA未升高的情况下也是如此。 标准形态学评估仍然有用，因为肿瘤细胞学通常不受影响，并且常用标志物如高分子量细胞角蛋白、p63和AMACR的免疫反应性在治疗后仍然可判读。 图4. 高强度聚焦超声（HIFU）治疗后观察到的治疗诱导性改变。残留腺癌位于治疗区域边界之外。恶性腺体结构保存完好，未见明显的治疗诱导性改变。 光动力疗法 光动力疗法（PDT）包括给予光敏剂，随后通过光激活产生活性氧，导致血管血栓形成和肿瘤坏死。在治疗低风险局限性前列腺癌方面显示出特别的前景，具有较低的并发症发生率和较少的并发症。关于PDT效应的组织学描述相对较少。在现有研究中，治疗后6个月进行的活检显示腺体体积减少，以及界限清晰的透明样变纤维化、坏死和偶见的萎缩腺体区域，伴有轻度慢性炎症。与其他局灶治疗一样，残留的存活癌（若存在）通常位于治疗区域之外，且不显示提示既往治疗的组织学特征。因此，Gleason分级仍然是治疗后活检判读中必要且可行的组成部分。 诊断和报告方面的意义 在所有局灶治疗中，治疗后的组织学改变往往具有局灶性和界限清晰的特点。治疗区域常见的发现包括凝固性坏死、肉芽组织、间质纤维化和炎性浸润。相比之下，未治疗区域可能含有形态未改变的残留存活癌，因此需要进行常规Gleason评分以进行准确评估。 尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）和增强超声等影像技术正在积极研究中，组织学分析对于治疗监测和预后预测仍然至关重要。需要进一步的研究来评估长期肿瘤学疗效，并完善消融后的诊断标准。 全身性治疗 化疗 在去势抵抗性前列腺癌中的应用 化疗传统上用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC），通常用于激素治疗后仍出现疾病进展的患者。姑息治疗中常用的药物包括米托蒽醌、依托泊苷、顺铂、长春碱、雌莫司汀、紫杉醇，以及最突出的多西他赛。目前的一线标准方案包括多西他赛（泰索帝）联合泼尼松，尽管米托蒽醌（诺安托）和雌莫司汀（Emcyt）在症状导向性治疗中仍可能发挥作用。尽管有多项随机对照试验在此背景下评估了化疗，但总生存获益有限。然而，靶向信号转导、凋亡、血管生成和免疫通路的新药不断涌现。尽管药物研发持续进行，但由于治疗后活检不常见以及ADT和RT等既往治疗的混杂影响，对其直接组织病理学效应的了解仍然有限。 化疗的组织病理学特征 大多数关于化疗诱导变化的组织学研究集中于罕见的、在RP前进行的新辅助治疗试验。O'Brien等人一项值得注意的研究检查了新辅助多西他赛和米托蒽醌治疗后的前列腺切除术标本，且未使用既往ADT或RT。他们发现了若干独特的改变，包括管腔消失的塌陷腺体（46%）、散在的单个细胞或具有核固缩、嗜碱性细胞核且无核仁的小细胞簇（28%）、空泡状胞质（26%）以及显著的间质炎症。导管内癌和筛状结构分别存在于20%和14%的病例中。其他研究中发现的较少见表现包括嗜碱性肿瘤相关黏液、巢状生长模式和大的多形性嗜酸性肿瘤细胞。这些特征可能有助于识别化疗效应，尤其是在新辅助治疗背景下。 诊断挑战 化疗诱导的形态学改变通常较为微妙，可能难以与ADT或RT引起的治疗效应相区分。在转移性情况下，活检很少进行，限制了可用于病理分析的组织。 此外，治疗方案和既往治疗的变异性使判读更加复杂。目前，关于新兴化疗和靶向药物组织学影响的发表经验很少，尤其是在短期使用或与其他方式联合使用的情况下。 需要进行持续的研究以更好地表征这些变化，并定义能够帮助区分残留癌与治疗相关改变的可靠标志物。 免疫治疗 前列腺癌的免疫治疗策略正在不断发展，大多数研究集中在两种主要方式上：治疗性癌症疫苗和免疫检查点阻断。Sipuleucel-T是一种自体细胞免疫疗法，旨在通过抗原呈递细胞刺激激活肿瘤特异性T细胞。与此同时，靶向免疫检查点通路的药物——包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂——正在临床评估中，尽管到目前为止，其在前列腺癌中的疗效与其他实体瘤相比仍较为有限。与免疫治疗相关的形态学变化尚未得到充分描述。在一项研究中，Merino等人注意到治疗后前列腺组织的腺上皮和间质内出现显著的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。与其他全身性治疗一样，这些变化的判读因既往接受过ADT或RT而变得复杂，因为后者可独立诱导重叠的组织学改变。 靶向治疗 PSMA靶向治疗 前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为晚期前列腺癌中既有价值的影像学生物标志物，又是治疗靶点。迄今为止研究最广泛的治疗药物是¹⁷⁷Lu-PSMA-617，尽管其他放射性核素偶联配体如⁶⁸Ga、⁶⁴Cu、²²⁵Ac和⁴⁴Sc也在临床使用或研究中。PSMA靶向治疗的疗效似乎与肿瘤表达水平和病灶间异质性密切相关。高PSMA表达和病灶内低异质性与更好的治疗反应和改善的预后相关。这些发现突显了影像学和分子谱分析在患者选择和治疗计划中的重要性。 PARP抑制剂 聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，如奥拉帕利（Lynparza）、鲁卡帕利（Rubraca）和尼拉帕利（Zejula），代表了一类不断增长的靶向治疗药物，正在积极研究用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），尤其是在携带DNA损伤修复（DDR）通路缺陷（包括BRCA1和BRCA2突变）的患者中。临床试验（如NCT02952534、NCT02975934、NCT03012321）已在该生物标志物定义的人群中显示出有前景的临床活性。 这些药物通过利用同源重组修复受损肿瘤中的合成致死性发挥作用，提供了一种个体化的治疗方法。然而，关于如何最佳地将其整合到治疗方案中仍存在问题——特别是在潜在的毒性、应答持久性以及联合化疗或放疗是否能产生更优结果方面。需要进一步研究以确定PARP抑制剂在前列腺癌中最有效的使用方式。 鉴于对PSMA靶向治疗和PARP抑制剂相关组织学关联的了解有限，迫切需要标准化的、基于活检的研究，以更好地表征治疗相关变化，并在此不断发展的治疗格局中指导病理评估。 挑战与未来方向 随着前列腺癌治疗格局的不断发展，评估治疗反应的工具也须相应进步。一个主要挑战在于缺乏治疗诱导组织病理学改变的标准化报告标准，这可能导致各机构之间的判读不一致。开发新的分子和影像学生物标志物对于更好地区分存活肿瘤与治疗相关效应至关重要，尤其是在晚期或治疗后疾病的情况下。此外，数字病理学和人工智能的整合有望实现治疗相关改变的自动识别和定量，可能提高诊断准确性和可重复性。总的来说，这些努力对于改进预后判断和新兴疗法的患者选择至关重要。 结论 识别前列腺癌中治疗诱导的改变对于准确诊断、预后判断和治疗决策至关重要。随着全身性治疗的不断发展，病理科医师在识别与这些治疗相关的形态学和分子改变中发挥着关键作用。Gleason分级系统推荐用于所有前列腺腺癌，但显示治疗效应的病例除外，最常见于雄激素剥夺或放疗后。在此类情况下，根据CAP、ISUP和GUPS指南，分级通常不适用。 虽然通常不鼓励在有治疗效应的情况下进行Gleason分级，但当肿瘤区域显示无或仅极轻微的组织学治疗效应时，分级可能是适当的。在这些情况下，治疗成分被排除在分级之外。Gleason评分可包含在评论中，并注明治疗后分级存在局限性。这种评估在同一取样的不同前列腺穿刺核心之间也可能有所不同。将这些观察结果整合到临床管理中需要病理科医师、肿瘤科医师和放射科医师之间的密切合作。与常见治疗相关的组织学和免疫表型特征摘要见表1。