Rucaparib Camsylate

PSMA and Beyond 2026：FDA视角下PSMA PET在前列腺癌药物研发中的监管挑战与考量 现代诊疗一体化手段与传统药物评价体系的撕裂 会议报告 | PSMA and Beyond 2026: PSMA PET in Prostate Cancer Drug Development: Regulatory Challenges and Considerations会议： 2026年PSMA及未来发展大会，加利福尼亚州洛杉矶，2026年3月26日-27日          演讲者： William Maguire医学博士，FDA，马里兰州银泉市          报道作者： Zachary Klaassen医学博士，理学硕士，佐治亚州癌症中心泌尿肿瘤学家 摘要 PSMA PET正在撕裂前列腺癌药物审批的旧规则。它比CT和骨扫描看得更早、更细，捕捉的是肿瘤的生物学信号而非解剖结构。问题在于，药物审批的整套规则是围绕传统影像建起来的。更深层的矛盾是，PSMA PET同时是PSMA靶向核素治疗的靶点导航——诊断和治疗共享同一个分子靶标，造成了诊断能看到、治疗能打到、但审批认不了的监管错位。 FDA的William Maguire博士在2026年PSMA大会上给出了冷峻的定调：完全忽视PSMA PET，不可能；完全用它替代传统影像终点，同样不可能。他用估计量框架把问题拆成五个要素——治疗、人群、终点、并发事件、汇总指标——逐一揭示PSMA PET暴露出的监管空白。 核心结论很明确：目前，基于PSMA PET的终点尚不适合支持加速审批，传统影像学终点在注册试验中仍然必须保留。这意味着，分子影像的开发不能只盯着成像技术本身，必须同步推进配套的评价体系和监管框架，否则诊断看得再清楚，也进不了药物开发的决策链条。 一、问题的起点：一把更锋利的尺子，插入了旧有的测量体系 在前列腺癌的诊疗过程中，一个具体的抉择正在变得越来越尖锐：到底用什么影像来判断疾病是否进展、药物是否有效？ 过去，这个问题不复杂。CT和骨扫描是标准答案。所有临床试验、药物审批，都是围绕这些影像建立起来的——医生看影像，研究者看终点，监管机构看数据，这套逻辑运行了很多年。 但随着PSMA PET的普及，这个看似稳定的体系开始松动。越来越多的患者在治疗前、治疗中甚至复查阶段都会做PSMA PET检查，结果往往比传统影像更早、更敏感。这本来是好事——看得更清楚，决策更及时。但一个根本性的错位也随之暴露：PSMA PET看到的是肿瘤细胞的生物学信号，CT和骨扫描看到的是解剖结构。这两者不是精度高低的关系，而是测量对象根本不同。当两把尺子量出两个结果，以哪个为准？原有的药物开发和评价体系，是为解剖影像设计的，现在突然挤进来一把测量分子表达的尺子，它还能不能照常运转？ 这正是2026年PSMA及未来发展大会上，FDA的William Maguire博士在一场临床开发研讨会中直面的命题。 二、PSMA PET的颠覆性：它看到的不是结构，是生物学信号 要理解这个问题的深度，必须先理解两种影像的本质差异。 传统影像——CT和骨扫描——反映的是“结构变化”：肿瘤有没有变大、有没有新的骨转移灶。基于这些结果，研究者定义了放射学无进展生存期、无转移生存期等关键指标，用来评估药物效果。 PSMA PET不同。它直接捕捉前列腺癌细胞表面的PSMA分子表达，看到的是“生物学信号”，而不是单纯的形态变化。 这种差异会引发一系列具体的临床矛盾： ·有些患者在CT上病灶没有变化，但PSMA PET已显示新的微小病灶； ·有些情况下，药物影响PSMA表达，使PET信号下降，但肿瘤体积并未缩小； ·治疗初期可能出现“Flare现象”：PSMA PET信号短暂升高，看起来像进展，实际是治疗反应的一部分。 同一个患者，在不同影像下，可能呈现完全不同的“疾病状态”。 对医生而言，信息更丰富了；但对临床试验而言，这变成了一道难题——试验需要的是可重复、可比较的判断标准。 三、监管框架中的双重困境：两条路都走不通 Maguire博士在演讲中给出了一个冷峻的定调：PSMA PET带来的监管挑战，恰恰源于它已经“成熟”。目前绝大多数前列腺癌药物的获批，依靠的是总生存期或传统影像学终点——放射学无进展生存期、无转移生存期或客观缓解率。但PSMA PET在日常诊疗中的渗透，已让单纯依赖传统影像的关键试验变得千疮百孔。 困境一：仅依靠传统影像设计试验，已不现实。 1.基线PSMA PET结果会直接影响患者是否愿意入组，以及研究者如何筛选。 2.试验期间患者可能私下进行PSMA PET检查，结果一“恶化”，就可能导致非计划性的方案变更或退出研究。 3.不同中心、不同判读标准下PSMA PET使用不规范，异质性无法控制。 Maguire的判断是：完全忽视PSMA PET，是困难的，甚至是不可能的。 困境二：仅使用PSMA PET作为主要终点设计试验，同样不现实。 1.PSMA PET终点指标存在多种潜在定义——SUV阈值、新病灶数量、肿瘤总体积变化——但没有一个经过充分验证。 2.基于PSMA PET的终点指标的临床意义尚不明确。 3.某些治疗类别是否可能直接调节PSMA表达，从而污染疗效/进展判断？ 已有文献报道了治疗诱发的PSMA表达增强现象。PSMA阴性疾病的出现又该如何解释？可能与PSMA靶向药物治疗后的去分化有关。传统的横断面成像反映的是解剖结构，结果解读相对不受治疗类型影响；PSMA PET则不然，它测量的是可以被治疗本身改写的生物学信号。 Maguire的对称结论是：完全排除传统影像学终点，同样是困难的，甚至是不可能的。 那么，主要终点应该是什么？Maguire博士认为，到2026年，基于传统影像学和基于PSMA PET的主要终点都将面临挑战。 四、FDA的审查标尺：效应量、一致性、敏感性、总生存期无损害 对于任何以影像学为主要终点的药物，FDA的考量是多维度的。Maguire博士引述了FDA的常见反馈： “在上市申请中使用以事件发生时间为主要终点的影像学终点，取决于所有证据是否充分支持获益风险评估，包括但不限于：观察到的效应量大小、亚组分析结果的一致性、敏感性分析结果、具有临床意义的次要终点、无明显的总生存期损害以及安全性和耐受性。” 最终，任何影像学主要终点是否能够支持批准，取决于申请审查时的审查结果。但Maguire也指出，在设计阶段与监管机构进行周密的计划和讨论，可以提高申请成功的几率。 他在演讲中展示了部分基于传统影像学检查评估的获批结果： 【图1：基于放射学无进展生存期获批的前列腺癌药物列表】 【图2：基于无转移生存期获批的前列腺癌药物列表】 最后，基于传统影像学客观缓解终点的应用促成了rucaparib的获批，该药于2020年5月15日获得加速批准，用于治疗mCRPC（雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷类药物治疗后），批准依据是客观缓解率和缓解持续时间。 注意：所有这些案例，没有一个是靠PSMA PET批准的。 五、拆解试验设计：基于估计量框架的五个要素 在演讲后半部分，Maguire博士用估计量框架拆解了一个假设临床试验，系统分析了PSMA PET对试验设计每个环节的潜在冲击。 【图3：估计量框架示意图，包含人群、治疗、终点、并发事件、汇总指标】 要素1：感兴趣的治疗方法 PSMA PET成像反映的是生理性PSMA表达，而非解剖结构。某些抗癌疗法是否会改变PSMA表达？这直接影响对疗效和进展的判断。已有文献报道治疗诱发的PSMA表达增强，而PSMA阴性疾病的出现又与PSMA靶向药物相关。传统横断面成像反映的是解剖结构，结果解读相对不受治疗类型影响。PSMA PET则没有这个“豁免权”——你看到的影像变化，是肿瘤在变，还是抗原在变？ 要素2：人群 患者群体的临床背景影响获益/风险评估，而PSMA PET已定义了新的患者群体。仅PSMA PET阳性病灶的自然病程是怎样的？单个PSMA PET阳性的骨转移或淋巴结转移灶，是否比传统影像学阳性病灶具有更惰性的生物学特性？它们是否需要采用相同的治疗方法？如果不定义清楚，试验入组的基线就是虚的。同一款药物，在不同影像体系下呈现的疗效差异，可能并非药物本身变了，而是“被研究的人群”发生了改变。 要素3：终点 这是最复杂、最脆弱的部分。 目前存在多种基于PSMA PET的终点定义，均未得到充分验证。即使在基于PSMA PET的终点中，也应考虑将常规影像学进展纳入。任何关于特定定量指标——如SUV阈值、新病灶数量或肿瘤总体积变化——的提议，都应加以论证。 如果将PSMA PET成像纳入主要终点，则必须在基线和设定的时间间隔内进行PSMA PET成像，而不能仅在PSA升高时才扫描。各组间成像时间的不对称性会使统计解释变得复杂。而且，PSA未升高而出现影像学进展的情况并不少见（例如PREVAIL、ARCHES等研究）。 通过PSMA PET评估客观缓解的标准相对缺乏验证，基准数据有限。Maguire在此给出了整场演讲最明确的监管结论：目前，基于PSMA PET的终点尚不适合支持加速审批。 他还强调了一个容易被忽略的操作细节：对于基于常规影像学的终点，阅片者必须对PSMA PET结果进行盲法处理。否则，新影像的结果会潜意识污染旧终点判读的独立性。 要素4：并发事件 与PSMA PET使用相关的潜在重要并发事件包括： 1.PSMA PET影像显示“恶化”，何时需要改变全身治疗方案？ 2.研究期间接受转移灶靶向治疗——如寡转移进展时对单个病灶进行局部放疗——该如何处理？ 3.如何应对可能影响影像检查安排的“PSA焦虑”？患者或医生因焦虑自行调整检查计划，数据还怎么比？ Maguire要求申办方必须： ·预先规定如何定义和处理并发事件的客观标准； ·限制因并发事件和/或数据缺失导致的各组之间的不对称性； ·预先规定补充分析，以探索主要终点的稳健性以及预期并发事件的影响。 要素5：汇总指标 在随机试验中，对于以生存时间为终点的事件，通常关注的汇总指标是比较两种或多种治疗方案的风险比。但关键问题仍然存在： 1.基于PSMA PET的汇总指标的临床意义是什么？ 2.达到何种程度的改善才“足以”得出获益的结论？ Maguire认为，这些问题可以通过多方利益相关者的讨论来解决，包括举办公开研讨会，以及可能召开一次或多次咨询委员会会议。 3.基于PSMA PET的终点是否与已确立的终点——如基于传统影像的终点和总生存期——相关？ 这个问题或许可以通过新兴数据以及对患者层面和试验层面与既定终点关联的分析来解答。Maguire提醒，基于PSMA PET的汇总指标的解读，可能会受到临床背景和“所有数据”——包括传统基于影像学的终点——的影响。 六、会议的结论与前行方向 Maguire博士在演讲结束时，总结了三项明确的要求： 1.无论选择何种主要终点，申办方都应仔细考虑PSMA PET的可用性可能对试验设计和结果解读的各个方面产生的影响。 申办方应与FDA及其他监管机构会面，讨论旨在支持未来上市申请的试验设计。 2.在旨在支持前列腺癌产品注册的试验中，纳入传统的基于影像学的终点指标仍然非常重要。 那是审批的硬依据，现阶段不能丢。 3.理想情况下，新出现的数据和正在进行的多方利益相关者讨论将有助于明确基于PSMA PET的终点的适当定义和临床意义。 那不是今天能解决的问题，但必须从今天开始建。 七、从PSMA PET看诊疗一体化的断裂与重构 PSMA PET让我们看得更早、更细，但这些更早出现的信号是否意味着患者更早受益，目前没有答案。问题的根源在于一个更深层的错位：PSMA PET既是诊断工具，也是治疗靶点的导航。它一头连着影像分期，另一头连着PSMA靶向核素治疗的患者筛选。这意味着，围绕PSMA建立的不只是一套“怎么看病”的规则，而是一整套“看什么病—用什么药—怎么判断有效”的闭环。但当前的监管框架仍然是切开的：诊断工具的审批、治疗药物的审批、影像终点的认定，各自跑在各自的轨道上。 这不是前列腺癌独有的问题。HER2、FAP、NTRK、Claudin 18.2——每一个分子靶点的影像工具进入临床，都在重复同样的裂隙：诊断能看到的，治疗能打的，和监管能认的，不是一回事。分子影像让你看到了药物靶点的分布和动态变化，但药物能不能获批，仍然要看CT上的肿瘤有没有缩小。 Maguire整场演讲拆穿的就是这个矛盾：新工具已经在那里了，旧体系还没有为它准备好位置。而要填上这道裂缝，需要的不是更好的扫描仪，而是一套新的评价框架——分子影像的变化，必须能够直接对应临床获益的证据链。 但这只是故事的一半。另一半是：分子影像本身正是建立这套新框架的前提。诊疗一体化的最后一公里，不在扫描仪上，而在评价体系的重构上——而这个重构，恰恰要依赖分子影像提供的下一代证据。分子影像的价值远不止于帮核药找对患者，更在于它为评价治疗性核药或其他治疗药物的疗效提供了一套传统影像给不了的标尺——靶点表达水平、治疗前后的分子响应、病灶间的异质性，这些信息直接决定了你能不能判断一款靶向药是否真正打中了靶点、打出了效果。如果只把分子影像当成一个更灵敏的CT来用，忽视它对配套治疗药物评价和预后判断的作用，诊疗一体化就是空转。最后一公里，不是把图像拍得更清楚，而是让分子影像提供的信息真正进入疗效评价的决策链条。 本文为作者基于公开文献、公开报道及行业资料整理形成的观点性内容，仅用于学术与产业交流。文中若涉及相关研究团队、机构或个人成果，如存在引用不当、理解偏差或可能影响相关权益的情况，欢迎及时联系作者，我们将第一时间核实并做出修订或删除处理 往期推荐 Ac-225 PSMA 治疗的十年：曾让耐药肿瘤“几乎消失”的神药，上市之路卡在哪 PRIMARY2研究揭示：PSMA PETCT成像技术可大幅减少前列腺活检的需求 当PSMA PET/CT“金标准”遥不可及：⁹⁹ᵐTc-PSMA SPECT/CT真实价值是否被低估与⁹⁹ᵐTc的廉价悖论”

点击蓝字，关注我们 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(4): 451-461. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251027-00530. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  乳腺癌是中国女性健康的重大威胁，其发病率持续攀升，导致疾病负担不断加重，对新型有效治疗策略的需求日益迫切。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为靶向DNA损伤修复通路的新型抗肿瘤药物，在乳腺癌易感基因1/2突变的乳腺癌治疗中展现出显著疗效。PARP抑制剂这类药物通过特异性抑制肿瘤细胞的DNA修复，产生合成致死效应，为精准治疗提供了新选择。目前，已有奥拉帕利、氟唑帕利等PARP抑制剂获批用于临床治疗。共识基于最新循证医学证据，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请国内具有丰富诊疗经验的肿瘤专家和相关跨学科专家共同撰写《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025版）》，针对PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的规范应用和安全性管理制定指导意见，以期为临床实践提供参考。 【关键词】乳腺肿瘤；聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；靶向治疗；临床应用；安全性管理 乳腺癌已经成为全球女性常见的恶性肿瘤之一，也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因。探索乳腺癌治疗新靶点并研发相应靶向药物，对于提升乳腺癌诊疗水平至关重要。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase， PARP）抑制剂能抑制DNA损伤修复，诱导存在同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency， HRD）的肿瘤细胞死亡。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）是参与DNA损伤修复和转录调控的重要抑癌基因，对维持基因组稳定性发挥着关键作用。BRCA1/2基因结构和功能异常与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，在具有乳腺癌或卵巢癌家族史、年轻乳腺癌以及三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）的患者中更常见。自从2005年PARP抑制剂与BRCA突变的合成致死效应被证实以来，DNA修复途径的靶向药物也逐渐引起人们的关注。近年来，PARP抑制剂已成为肿瘤精准治疗的研究热点，奥拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利相继获批应用于BRCA胚系突变的乳腺癌。然而，其在乳腺癌领域的临床应用仍需进一步规范。因此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请国内具有丰富诊疗经验的肿瘤专家和相关跨学科专家共同撰写《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025版）》，旨在更好地规范PARP抑制剂在乳腺癌中的应用，并加强其安全性管理。 一 共识制定方法学 1. 共识形成过程：工作组召开共识会议，审查并讨论PARP抑制剂在乳腺癌领域治疗的现有证据，结合临床经验协商形成共识建议，执笔者整理出初稿后，其他成员进行审核修改，形成共识终稿。 2. 文献检索方法：本共识的文献检索数据库主要包括外文数据库（PubMed、Embase）和中文数据库（中国知网、中国生物医学文献数据库和万方数据知识服务平台），检索时间截至2025年6月30日，纳入涉及PARP抑制剂治疗乳腺癌的系统性综述、荟萃分析和随机对照研究等。 3. 证据质量和推荐意见强度：本共识依据循证医学证据质量和推荐强度，按照推荐意见分级的评估、制订及评价方法对证据质量和推荐意见进行分级（表1）。 二 PARP抑制剂及其作用机制 PARP是一类参与聚腺苷二磷酸核糖合成的酶家族，该聚合物由ADP-核糖单元通过核糖基化-核糖键相连而成。PARP家族具有18个成员，根据结构和功能不同可分为五大类。PARP1是最典型的PARP家族成员，具有DNA损伤信号传导、碱基切除修复、基因转录调控和细胞凋亡等多种生物学功能，在PARP家族中发挥90%以上的功能，也是PARP抑制剂的主要作用靶点。 DNA分子损伤主要包括DNA单链断裂（single-strand breaks， SSBs）和双链断裂（double-strand breaks， DSBs），而DNA损伤修复缺陷是驱动肿瘤发生发展的关键因素。在大多数肿瘤中，存在不同程度、不同形式的DNA损伤修复缺陷。DNA同源重组修复（homologous recombination repair， HRR）是DNA双链断裂最重要的修复路径，该过程需要诸多基因参与，包括BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1等。其中，HRD常以BRCA1/2突变为主要形式，在乳腺癌和卵巢癌中比较常见。携带BRCA1/2基因胚系突变的人群，乳腺癌发病率约为普通人群的10倍。PARP抑制剂是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的类似物，其通过与NAD+竞争性结合PARP酶催化域的活性位点，从而抑制PARP酶活性。PARP抑制剂与PARP竞争性结合，导致SSBs积累并在DNA复制过程中转化为DSBs。在同源重组功能完整的细胞中，这些DSBs可通过HRR有效修复；但在HRD肿瘤（如BRCA1/2突变）中，DSBs无法修复，导致染色体不稳定、基因组突变积累和细胞凋亡。这种基于两个互补修复途径缺陷的细胞死亡机制称为合成致死，合成致死是PARP抑制剂的主要作用机制。 三 BRCA基因及其他同源重组修复基因检测 1. 检测人群：国内一项纳入8 085例乳腺癌患者的研究显示，BRCA1/2基因胚系突变在中国乳腺癌患者中的突变率为5.3%，其中TNBC患者突变比例约为11.2%；没有乳腺癌或卵巢癌家族史的40岁以下年轻乳腺癌患者突变率为8.7%；有家族史的患者突变率为18.1%，年轻且有家族史的患者突变率高达28.4%。BRCA基因突变分为两种类型：胚系突变（可遗传）和体细胞突变（非遗传）。目前，PARP抑制剂相关研究报道的多为BRCA胚系突变。根据《BRCA1/2数据解读中国专家共识》，及美国医学遗传学会对胚系突变的分类标准，胚系突变类型可分为5种，分别为致病性突变、可能致病性突变、意义不明、可能良性突变、良性突变。本共识中提及的BRCA胚系突变均特指BRCA的致病性突变或可能致病性突变。 《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021版）》指出BRCA1/2适检人群分为两类，一类是有乳腺癌病史的个体，一类是不考虑是否有乳腺癌病史的个体。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南对BRCA基因检测人群的选择主要基于以下因素：确诊时乳腺癌患者年龄较低，有高风险家族史以及TNBC患者。国内外指南共识对于BRCA基因检测建议的具体细节仍存在较大差异。 推荐意见 1 对于具有遗传高风险的乳腺癌患者，满足以下任意1条：确诊为TNBC、发病年龄≤40岁、≥1个直系亲属患有乳腺癌或卵巢癌家族史、具有双侧或多原发乳腺癌病灶、男性乳腺癌；以及符合以下治疗指征的乳腺癌患者，满足其中1条：具有高复发风险人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性早期乳腺癌辅助强化治疗（见推荐意见6），HER-2阴性转移性乳腺癌的解救治疗，均推荐进行BRCA基因胚系突变检测（推荐级别：1级）。 2. 检测方法：二代测序（next-generation sequencing， NGS）技术是目前最常用的BRCA突变检测技术，相较Sanger测序可在1次检测中实现对BRCA基因上所有外显子及内含子区域的准确测序，且具有较高的灵敏度、特异度和成本效益，《中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）》推荐使用NGS作为BRCA胚系突变检测的首选方案。基于NGS技术的BRCA1/2基因检测流程及质控标准可参考《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）》和《BRCA基因突变检测试剂盒及数据库通用技术要求：YY/T 1865—2002》。Sanger测序通常用于验证和复核BRCA基因突变检测中的阳性致病性变异。 NGS也存在部分不足，如在BRCA突变检测中对大片段重排情况检测的灵敏度和准确度仍然较低，多重连接探针扩增技术是目前应用最广泛的大片段重排检测方法，主要采用血液样本进行胚系突变的检测。因此，NGS方法未检测到致病点突变或小片段插入缺失时，推荐继续进行大片段重排的检测（尤其是有相关肿瘤家族史的人群）。此外，相较于仅基于家族史进行BRCA胚系突变筛查，通过联合筛查BRCA、RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2等胚系突变，能在人群中多识别出近1倍的家族性乳腺癌和卵巢癌患者，因此，《中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024年版）》建议，对具有明显家族史且NGS筛查结果显示BRCA胚系突变为阴性的人群可进行其他易感基因筛查。 推荐意见 2 检测方法推荐采用BRCA1/2基因或包含 BRCA1/2基因panel的NGS技术进行检测。Sanger测序可用于NGS的补充，如对NGS结果进行验证或对家系中已知突变位点进行定点检测。具有明显家族史且在NGS结果阴性，但仍高度怀疑存在乳腺癌遗传易感基因变异的情况下，可增加多重连接探针扩增技术检测BRCA1/2大片段重排突变，并可进行其他易感基因筛查（推荐级别：2A）。 四 PARP抑制剂临床数据及相关共识 全球已有6种PARP抑制剂获批用于临床，自首个PARP抑制剂获批以来，其适用范围也在逐步扩展。其中，奥拉帕利、他拉唑帕利和氟唑帕利已获批应用于乳腺癌（表2）。国内已有4种PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利）获批应用于卵巢癌和前列腺癌。 （一）奥拉帕利 奥拉帕利是一种具有抗肿瘤活性的PARP抑制剂，也是首个在全球上市的PARP抑制剂。奥拉帕利利用合成致死效应来治疗具有DNA修复缺陷的肿瘤，目前已获批应用于卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。 1. 晚期乳腺癌：OlympiAD（NCT02000622）Ⅲ期研究结果显示，在BRCA胚系突变、HER-2阴性且既往接受过不超过二线化疗的转移性乳腺癌患者中，奥拉帕利组的中位无进展生存时间（progression free survival， PFS）明显优于标准治疗组（7.0和4.2个月，HR=0.58，P＜0.001），奥拉帕利组和标准治疗组的客观缓解率（objective response rate， ORR）分别为59.9%和28.8%。2019年更新的随访数据显示，与标准治疗组相比，奥拉帕利的中位总生存时间（overall survival， OS）并无显著改善（19.3和17.1个月，HR=0.90，P=0.513）。但对于先前未接受过化疗的患者，奥拉帕利的中位OS显著优于标准治疗组（22.6和14.7个月，HR=0.51，P=0.02）。与标准治疗组相比，奥拉帕利所有级别不良反应的发生率略高，但3级及以上不良反应发生率低于标准治疗组（36.6% 和50.5%）。TBCRC 048 研究评估了奥拉帕利在BRCA胚系突变以外的其他同源重组相关基因体细胞及胚系突变的晚期乳腺癌中的疗效，结果显示，奥拉帕利在PALB2胚系突变及BRCA体细胞突变的患者中ORR分别为82%和50%，中位PFS分别为13.3和6.3个月，但在携带其他同源重组基因突变的患者中未观察到显著的疗效。 推荐意见 3 既往接受过化疗、HER-2阴性的携带BRCA胚系突变晚期乳腺癌患者，可选择奥拉帕利治疗（推荐级别：1）。 推荐意见 4 既往未接受过化疗、内分泌治疗后进展的激素受体（hormone receptor，HR）阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者，携带BRCA胚系突变可考虑选择奥拉帕利治疗（推荐级别：2A）。 推荐意见 5 对于BRCA体细胞突变及PALB2胚系突变的HER-2阴性晚期患者后线治疗，可考虑选择奥拉帕利治疗（推荐级别：2B）。 2. 早期乳腺癌的辅助及新辅助治疗：BRCA突变携带者接近50%是TNBC，而化疗是TNBC的主要治疗手段。对于携带BRCA胚系突变的乳腺癌在PARP抑制剂上市前，只能通过常规随访检查进行监测，没有针对性的辅助强化治疗策略降低TNBC患者的复发转移风险。 OlympiA Ⅲ期临床研究纳入HER-2阴性、BRCA胚系突变的高复发风险早期乳腺癌患者，对于TNBC患者，新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（non-pathological complete response， non-pCR）以及术后病理T＞2 cm或有淋巴结转移者；HR阳性HER-2阴性患者，新辅助治疗后non-pCR且临床-病理分期评分联合雌激素受体状态与组织学/细胞核分级（clinical-pathologic stage score plus estrogen receptor status and histologic/nuclear grade， CPS+EG）评分≥3分，以及术后病理阳性淋巴结≥4枚，在完成（新）辅助治疗以及局部治疗后，与安慰剂相比，1年奥拉帕利可以显著延长无浸润性疾病生存时间（invasive disease-free survival， iDFS）和无远处转移疾病生存时间（distant disease-free survival， DDFS），6年iDFS率分别为79.6%%和70.3%（HR=0.65，95% CI：0.53～0.78），6年DDFS率分别为83.5%和75.7%（HR=0.65，95% CI：0.53～0.81）。此外，奥拉帕利降低了患者28%的死亡风险，与安慰剂治疗的患者6年OS率分别为87.5%和83.2%（HR=0.72，95% CI：0.56～0.93）。 GeparOLA Ⅱ期临床研究将PAPR抑制剂治疗人群扩大至包含BRCA体细胞突变及HRD高评分的HER-2阴性早期乳腺癌患者，结果显示，紫杉醇联合奥拉帕利（奥拉帕利组）新辅助治疗病理学完全缓解（pathological complete response， pCR）率高于紫杉醇联合铂类（单纯化疗组），pCR率分别为55.1％和48.6%。奥拉帕利组未显示统计学显著优效，但符合非劣效性假设（15%）。亚组分析显示，奥拉帕利组40岁以下患者pCR率高达76.2%，HR阳性患者pCR率达到52.6%，均远高于单纯化疗组。奥拉帕利组和单纯化疗组的4年iDFS分别为76.0%和88.5%，4年OS率分别为89.2%和96.9%。此研究表明，除BRCA胚系突变患者外，BRCA体细胞突变以及HRD阳性的人群可能也能从PARP抑制剂治疗中获益。 推荐意见 6 推荐携带BRCA胚系突变的高复发风险HER-2阴性乳腺癌，满足以下任意1条：对于TNBC患者，新辅助治疗后non-pCR、术后病理肿瘤＞2 cm或伴有淋巴结转移；对于HR阳性HER-2阴性患者，新辅助治疗后non-pCR且CPS+EG评分≥3分，以及术后病理淋巴结转移≥4枚，术后辅助化疗后序贯奥拉帕利治疗1年（推荐级别：1）。 （二）他拉唑帕利 他拉唑帕利不仅能通过抑制PARP使肿瘤细胞DNA修复途径阻滞而死亡，还可以将PARP捕获固定在DNA损伤位点。他拉唑帕利对PARP-DNA复合物的捕获能力是其他PARP抑制剂的近100倍。临床前研究表明，将PARP捕获在DNA上比单纯抑制PARP能更有效诱导癌细胞死亡。他拉唑帕利是一种具有双重作用机制的高效PARP抑制剂，而且具有更高效的口服生物利用度。 1. 晚期乳腺癌：EMBRACA Ⅲ期临床（NCT01945775）研究入组接受化疗线数不超过三线，且既往接受过紫杉类和（或）蒽环类药物治疗的局部晚期或转移性乳腺癌。结果显示，与标准治疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨和长春瑞滨）相比，他拉唑帕利的中位PFS绝对值延长了3个月（8.6和5.6个月，HR=0.54，P＜0.000 1）。他拉唑帕利组与标准治疗组的中位OS分别为22.3和19.5个月（HR=0.76，P=0.105），ORR分别为62.6%和27.2%。任何级别和3级及以上不良反应的发生率在他拉唑帕利组和标准治疗未见明显差异。EMBRACA研究再次证实PARP抑制剂在BRCA突变、HER-2阴性晚期乳腺癌中的有效性和安全性。 推荐意见 7 既往接受过化疗、携带BRCA胚系突变的HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，可考虑选择他拉唑帕利治疗（推荐级别：2B）。 2. 早期乳腺癌：NEOTALA Ⅱ期临床试验，评估了他拉唑帕利单药作为新辅助治疗在携带BRCA胚系突变的HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效。入组肿瘤＞1.5 cm、N0～3M0期的乳腺癌患者，在他拉唑帕利完成24周新辅助治疗后进行手术。研究结果显示，在可评估人群中，他拉唑帕利单药的pCR率为45.8%。他拉唑帕利单药新辅助治疗的pCR率与蒽环联合紫杉类方案的pCR率相当，且耐受性良好，未来有希望成为携带BRCA胚系突变的HER-2阴性乳腺癌患者新辅助治疗的新选择。 （三）氟唑帕利 2024欧洲肿瘤内科学会上公布的Ⅲ期随机对照试验（NCT04296370）评估了氟唑帕利单药或联合阿帕替尼对比医师选择标准化疗（包括卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）在携带胚系BRCA1/2突变、HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效，研究结果显示，氟唑帕利联合阿帕替尼组较标准化疗组中位PFS显著延长（中位PFS分别为11.0和3.0个月），疾病进展风险降低73%；氟唑帕利单药组较标准化疗组中位PFS也显著延长（中位PFS分别为6.7和3.0个月），疾病进展风险降低51%。氟唑帕利联合阿帕替尼组的中位OS为29.2个月，而标准化疗组中位OS仅有21.5个月，相比降低了42%的死亡风险；氟唑帕利单药组中位OS为31.5个月，与标准化疗组相比降低了39%的死亡风险。安全性方面，患者对治疗的整体耐受性良好，研究中未观察到新的不良事件。 推荐意见 8 既往接受过化疗、携带BRCA胚系突变的HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，可考虑选择氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼治疗（推荐级别：1）。 PARP抑制剂常见给药方案和剂量见表3。 （四）其他PARP抑制剂 1. 尼拉帕利：BRAVOⅢ期研究入组既往针对晚期乳腺癌接受过不超过二线化疗或在辅助化疗后12个月内复发的BRCA胚系突变、HER-2阴性晚期乳腺癌患者，研究结果显示，尼拉帕利和医师选择方案中位PFS差异无统计学意义（中位PFS分别为4.1和3.1个月，HR=0.96，P=0.86）。尼拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗和后线治疗中展现出很好的疗效，但在乳腺癌中还有待进一步探索。 2. 维利帕尼：维利帕尼是一种选择性的 PARP1/2 抑制剂，Ⅰ期研究显示，维利帕尼单药在 BRCA 胚系突变、晚期TNBC中ORR达到 37%，Ⅲ期BROCADE3研究比较维利帕尼与安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗BRCA胚系突变、HER-2阴性的晚期乳癌患者，主要研究终点PFS达到阳性结果，维利帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为14.5和12.6个月（HR=0.705，P=0.002），维利帕尼降低了29%的疾病进展风险，OS数据尚未成熟。 维利帕尼联合治疗在早期TNBC新辅助治疗中也进行了探索， BrighTNess Ⅲ期临床研究显示，与紫杉醇联合卡铂相比，加用维利帕尼并未提高 pCR 率（53% 和58%）；长期随访数据也显示，加用维利帕尼并不能改善无事件生存时间和OS。 3. 卢卡帕利：卢卡帕利是一种口服PARP1、PARP2和PARP3的小分子抑制剂，已在各种类型的肿瘤中显示出抗肿瘤活性。Ⅰb 期COUPLET研究，旨在评估卢卡帕利和阿替利珠单抗联合治疗晚期妇科恶性肿瘤或 TNBC 患者的情况，期待疗效结果公布。 推荐意见 9 推荐携带BRCA胚系或体细胞突变以及其他HRD阳性的晚期乳腺癌患者，推荐积极参加PARP抑制剂的相关临床试验（推荐级别：1）。 五 PARP抑制剂安全性管理共识 PARP抑制剂在BRCA胚系突变乳腺癌中显示出显著疗效，与化疗药物相比，口服PARP抑制剂在安全性和健康相关生活质量指标方面表现更佳，能改善患者的治疗体验和依从性。不同PARP抑制剂的药物代谢学和药物动力学特性不一样，而且作用机制不相同，导致不同PARP抑制剂的不良反应也存在一定的差异。常见的不良反应包括骨髓抑制（如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）以及疲劳等。不良反应分级根据常见不良反应评价标准（Common Terminology Criteria For Adverse Events， CTCAE）进行划分，见表4。 推荐意见 10 在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗。明确发生不良反应后及时给予干预，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药。对于难以处理的不良反应要及时开展多学科会诊，共同探讨解决方案（推荐级别：1）。 本共识对常见的或具有特定意义的不良反应的安全性管理进行介绍。 1. 血液学不良反应：血液学不良反应是PARP抑制剂常见的不良反应，包括贫血、血小板减少和中性粒细胞减少等，通常发生于治疗开始后的前3个月。此外，PARP抑制剂的3～4级不良反应以血液学不良反应为主，血液学不良反应同时也是剂量调整、中断和停药的最常见原因。因此，建议应用PARP抑制剂前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测，同时积极预防管理（表5）。 贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，贫血可能是与PARP2抑制和红细胞生成相关抑制相关。一项研究表明，当红细胞生成素血浆浓度升高时，PARP2的缺失会损害小鼠红系祖细胞的分化并降低红细胞的预期寿命，这表明外源性补充剂可能不是管理贫血最有效的方法。尽管尚无可用的人体研究，但对于有症状的贫血和血红蛋白＜7 g/dl的患者，通常推荐输血。血小板减少常与尼拉帕利等PARP抑制剂治疗相关。一般而言，当血小板计数＜100×109/L时，应暂停PARP抑制剂治疗，每周监测计数，直至血小板计数≥100×109/L。一旦恢复，可在维持原来的剂量水平或降低剂量水平下恢复PARP抑制剂治疗。但是，如果血小板计数仍＜75×109/L或在第2次发生时，应考虑减量。 接受PARP抑制剂维持治疗的患者中，20%报告了任意级别的中性粒细胞减少，尼拉帕利治疗时可达到50%以上。一般情况下，如果中性粒细胞水平＜1 000/µl，则应中止PARP抑制剂治疗，并通过每周血液检查进行监测；一旦中性粒细胞水平恢复至＞1 500/µl治疗，则可考虑降低至较低剂量水平。一旦中性粒细胞减少症缓解至2级（≥1 000/µl），也可考虑重新开始PARP抑制剂治疗。 2. 消化道不良反应：恶心和呕吐是PARP抑制剂的常见不良反应。尼拉帕利、奥拉帕利、鲁卡帕利和维拉帕利维持治疗属于中度呕吐风险药物（＞30%发生风险）。一项评估他拉唑帕利单药治疗乳腺癌的Ⅲ期研究将其分类为轻微至低呕吐风险，恶心是治疗期间发生的早期事件，通常在第1个治疗周期后出现。在PARP抑制剂治疗前30 min使用丙氯拉嗪或异丙嗪是预防恶心、呕吐的有效方法；在PARP抑制剂用药前30～60 min给予食物也有助于预防呕吐；对于已出现预期恶心和呕吐的患者，可以考虑使用苯二氮卓类药物。5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼，鉴于其额外增加的便秘风险，通常不推荐在PARP抑制剂中使用。 在接受PARP抑制剂治疗的患者中，约10%～20%的患者报告了消化不良。医师要对患者进行宣教，建议患者少食多餐，并评估和避免潜在的饮食触发因素（例如脂肪食物、香料、酒精）。在消化不良仍未得到控制的情况下，可采用质子泵抑制剂治疗；如果这些治疗无效，可推荐使用促动力药。 在接受PARP抑制剂维持治疗的患者中，约1/3发生腹泻和/或便秘，通常为1～2级。其他常见的胃肠道疾病包括腹痛和食欲减退。在约20%接受PARP抑制剂维持治疗的患者中出现了食欲下降，但以轻度为主，不超过1%的患者被诊断为重度。PARP用药期间定期评估或监测体重减轻可能有帮助。 3. 肝脏和肾脏不良反应：一过性转氨酶升高是PARP抑制剂在初始治疗中常见的不良事件，通常具有自限性，不伴有其他肝不良反应体征，一般在3～4个治疗周期内恢复至正常范围。如果发生4级丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高，应暂停PARP抑制剂治疗，直至数值恢复至≤2级，并可通过减量和每周监测恢复治疗至少3周。如果发生3级ALT/AST升高，应结合其他指标采取个体化治疗。如果胆红素正常且碱性磷酸酶＜3倍正常值上限，则可考虑继续治疗并密切监测。如果ALT/AST水平在2周内未下降，应中断治疗直至恢复至≤2级，可以相同剂量或更低剂量水平重新开始治疗。 在不同PARP抑制剂中，约10%～12%的患者报告了肌酐升高。如果肌酐显著升高，应排除其他原因，必要时考虑进行肾脏扫描。如果肾小球滤过率保持不变，可避免剂量调整或治疗中断。 4. 肺部不良反应：接受PARP抑制剂治疗的患者中约有10%～20%发生呼吸困难和/或咳嗽，通常为1～2级。需要进行全面的症状评估，以及治疗其他潜在的呼吸系统疾病。如果出现新发肺部症状或原有的肺部症状恶化，应暂停治疗，并进行诊断检查，包括高分辨率计算机断层扫描，以排除肺炎。如果检查未见异常且症状消退，可考虑重新开始治疗。有肺炎影像学表现的有症状患者应暂停治疗，完善相关检查，包括肺功能检查和支气管镜检查，并进行跨学科诊疗，根据患者个体情况酌情开始皮质类固醇和抗生素治疗。 5. 皮肤不良反应：皮肤不良事件主要见于鲁卡帕尼和尼拉帕利。应指导接受PARP抑制剂治疗的患者使用防晒霜，必要时可要求皮肤科会诊。 6. 疲劳管理：疲乏仍然是常见不良反应之一，在50%～70%的患者中报告，主要为1～2级。NCCN指南建议通过体力活动来管理疲乏，但是，如果同时发生治疗相关贫血或血小板减少症，则特别需要谨慎确定活动水平。还建议进行按摩疗法和心理社会干预以改善疲乏。优化睡眠功能障碍和营养失衡的治疗也可能有帮助。 7. 其他安全性监测：长期使用PARP抑制剂需要特别关注其对重要器官（如心脏、肝脏）的潜在影响，因为这些药物可能引起心脏不良反应和肝功能异常等不良反应。因此，建议定期进行心脏功能检查，例如心电图和超声心动图，以监测心脏的健康状况。对于临床医师、患者及家属来说，了解这些潜在的不良反应以及如何应对至关重要。对患者进行宣教如何识别早期症状，如心悸、胸痛、恶心、疲劳等，可以帮助提高患者对治疗的依从性和整体治疗效果。通过与医师和护理团队的紧密合作，患者可以更好地管理和预防这些可能的不良反应，从而在长期治疗过程中保持最佳的健康状态。 六 特殊人群治疗管理 在使用PARP抑制剂治疗乳腺癌的过程中，对特殊人群（如老年患者、有心脏或肝脏功能障碍的患者以及妊娠和哺乳期妇女等）的管理需要特别关注。以下是针对这些特殊人群的治疗管理要点。 1. 老年患者：老年乳腺癌患者通常伴有其他慢性疾病（如高血压、糖尿病、心血管疾病等）和器官功能减退，使用PARP抑制剂时需谨慎。老年患者对药物的不良反应耐受性较差，特别是骨髓抑制（如贫血、中性粒细胞减少）和胃肠道反应（如恶心、呕吐）的风险较高。管理策略包括：定期监测血常规，评估骨髓抑制的程度；根据肾功能调整剂量，以减少药物的蓄积和潜在的不良反应；考虑药物相互作用，避免与其他会增加不良反应的药物联用。 2. 心脏功能障碍患者：PARP抑制剂可能对心脏有不良影响，如引起心电图改变、心律失常等。对于有心脏疾病史的患者，应在治疗前进行基线心脏功能评估，包括心电图和超声心动图，以便随访监测心功能的变化。管理策略包括：定期监测心脏功能，特别是在出现心悸、胸痛等症状时；对于有心脏疾病风险的患者，谨慎选择剂量，并与心脏科医师合作制定个性化治疗方案。 3. 肝脏功能障碍患者：肝功能不全可能影响PARP抑制剂的代谢和清除，增加药物在体内的浓度，导致不良反应反应加重。因此，对于有肝功能不全的患者，需要在治疗前评估肝功能（如ALT、AST、总胆红素等），并根据肝功能情况调整用药剂量。管理策略包括：定期进行肝功能检查；对出现肝功能恶化迹象的患者，考虑调整剂量或暂停用药。 4. 妊娠和哺乳期妇女：PARP抑制剂可能导致胎儿畸形或危害母乳喂养婴儿，严禁用于孕妇及哺乳期妇女。在药物治疗结束后至少6个月内，女性患者做好避孕措施。对于育龄期女性，开始治疗前应进行妊娠测试，并在治疗期间使用有效的避孕措施。哺乳期妇女也应避免使用PARP抑制剂，因为药物可能通过乳汁传递给婴儿。管理策略包括：在治疗期间和治疗结束后，建议使用可靠的避孕措施；如患者怀孕或计划怀孕，需权衡治疗的风险和收益，可能需停药一段时间。 5. 合并多种疾病的患者：对于同时合并多种基础疾病的患者，治疗管理更为复杂。需综合考虑每种疾病的状态及药物相互作用，制定个性化的治疗方案。进行多学科团队合作，包括肿瘤科、心脏科、肝病科等，综合评估患者情况；密切监测患者的总体健康状态，及时调整治疗策略以确保安全和疗效。 PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的应用前景广阔，但对特殊人群的治疗管理需要特别谨慎。通过定期监测器官功能、调整剂量、患者宣教来加强相关不良反应的管理和监测，可以提高患者的依从性和治疗效果，从而改善预后。 七 结语 PARP抑制剂在BRCA胚系突变晚期乳腺癌的挽救治疗，以及早期乳腺癌的辅助和新辅助治疗中均表现出良好的抗肿瘤活性，为具有HRD的肿瘤患者带来更多的治疗新选择。PARP抑制剂的安全性可控的，但治疗期间应进行密切监测，出现不良反应后要及时进行干预，加强PARP抑制剂的安全和规范化管理。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家委员会成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 曹中伟（内蒙古人民医院甲状腺乳腺疝外科） 陈益定（浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科） 程志强（中日友好医院中西医结合肿瘤内科） 董林（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 董梅（哈尔滨医科大学肿瘤医院药学部） 段博识（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科） 傅芳萌（福建医科大学附属协和医院乳腺外科） 傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科） 谷元廷（郑州大学第一附属医院乳腺外科） 管秀雯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 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