EGFR-mutated non-small Cell Lung Cancer

点击蓝字 关注我们 【肺癌年度盘点】微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 相关研究表明，亚裔人群中约有40-60%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生EGFR突变（EGFRm）。EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）的出现，开启了NSCLC精准治疗时代。历经多代的发展，EGFR-TKI治疗中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）在逐步提升，目前NMPA已批准多种EGFR-TKI药物上市应用于临床实践，已成为晚期EGFRm NSCLC一线治疗基石。 汪进良 教授 主任医师、博士研究生导师 解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任 肺部肿瘤病区主任 美国MD Anderson癌症中心访问学者 北京医学会肿瘤学分会青年专家委员会副主任委员 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员 但目前EGFR-TKI单药在一线治疗中仍面临如下挑战亟待攻克，包括三代 EGFR-TKI 单药疗效仍有提升空间；EGFR非经典突变患者对 TKI 响应不佳；L858R突变、合并脑转移或肝转移及 TP53突变患者预后较差；耐药问题突出，三代 EGFR-TKI 一线和二线耐药机制复杂，常见如 MET 扩增、C797X 突变等。对此，《肿瘤瞭望》特邀解放军总医院汪进良教授围绕EGFRm NSCLC的治疗现状与研究焦点展开探讨，特此整理，以飨读者。 PART 1 1L联合治疗进一步提升患者生存获益 目前，以三代EGFR-TKI为基础的一线联合治疗模式正在广泛探索中，主要包括三代 EGFR-TKI 与抗体药物偶联物（ADC）、化疗、局部治疗（如放疗或消融）或抗血管生成药物联合使用等。 联合化疗 FLAURA2研究：旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药治疗局部晚期/转移性EGFR突变阳性（Ex19del和/或L858R）NSCLC患者（既往未接受过晚期疾病治疗）的疗效和安全性。研究结果显示，经研究者评估与经盲态独立评审委员会（BICR）评估结果近乎一致，奥希替尼联合化疗组的mPFS均较奥希替尼单药组延长约9个月[1]。2023年ESMO ASIA会议中公布的亚洲人群队列数据显示出与全球人群一致的PFS获益趋势，且中国人群获益趋势似乎更加明显。随着OS数据成熟，奥希替尼联合化疗组观察到令人鼓舞的OS获益趋势，总体安全性可管理[2-3]。 一项阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的回顾性真实世界研究结果显示，阿美替尼联合化疗组的中位PFS为30.5个月、ORR达 78%、DCR达 100%，展现了阿美替尼联合化疗方案或为EGFR突变晚期NSCLC潜在有效治疗策略[4]。 AENEAS 2研究：旨在评估阿美替尼联合化疗一线治疗EGFRm阳性局晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点为PFS，2024年11月27日，该项关键Ⅲ期注册试验达到了其主要终点，期待后续更多数据公布，推动其早日获批上市应用于临床实践。 联合双抗 MARIPOSA研究：旨在评估埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗对比奥希替尼或拉泽替尼单药一线治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。其中，汪教授特殊介绍了拉泽替尼单药组设置的主要目的为评估联合方案中的各组分的贡献度。研究结果显示，中位随访22.0个月，研究达到主要研究终点，埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼有显著的PFS获益，疾病进展或死亡风险降低30%，mPFS延长7.1个月，且总体安全性可控[5]。 联合METi FLOWERS研究：旨在评估奥希替尼单药或联合赛沃替尼一线治疗新发MET异常、EGFR突变晚期NSCLC的安全性及有效性。研究结果显示，联合组与单药组ORR分别为60.9%和90.5%，DCR分别为87%和95.2%，且联合组可观察到PFS潜在获益趋势。观察靶病灶直径之和变化，联合治疗疗效更显著且更持久，总体安全性可控可管理[6]。 PART 2 预后不佳患者人群治疗策略优化 汪教授表示，脑转移、肝转移、TP53共突变、ctDNA 阳性及高肿瘤负荷等多种高危特征与EGFRm NSCLC患者预后不良相关。 脑转移 脑转移是晚期肺癌常见且致死性高的转移部位，相关研究表明，初治EGFR突变阳性患者中约16-24%患者会发生脑转移，且伴脑转移患者预后更差。 FLAURA2研究：亚组分析结果显示，中枢神经系统（CNS）转移患者，奥希替尼联合化疗组患者中位最佳颅内靶病灶大小较基线缩小了94%，奥希替尼单药组靶病灶大小较基线缩小了61%。联合化疗组mPFS提升约11个月，CR率59%[7-8]。其次，对于同样预后较差的L858R突变患者显示出一致的mPFS获益[9]。此外，在其他基线伴高危因素（伴骨转移、基线ctDNA EGFR突变阳性等）的患者中，奥希替尼联合化疗亦展现获益趋势[10]。且安全性可防可控，未出现新的安全性信号。由此可见，奥希替尼联合化疗可作为预后较差患者潜在有效治疗模式。 MARIPOSA研究：高风险特征亚组分析结果显示，对于基线伴脑转移、肝转移、合并TP53突变、基线ctDNA EGFR突变阳性的患者，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案均显示一致的PFS获益趋势[11]。 AENEAS研究：旨在对比阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变的局晚期或转移性NSCLC患者的疗效。其中，CNS疗效分析提示，cFAS集和cEFR集中，阿美替尼组均较吉非替尼组显著延长中位CNS PFS（29.0 vs 8.3个月，HR=0.319；P<0.0001），降低了进展风险。此外，cFAS集和cEFS集中，阿美替尼组均较吉非替尼组显著延长中位CNS DoR（27.7 vs 6.9个月，P<0.001）并且CNS应答与系统性应答一致[12]。 ARTISTRY研究（NCT04778800）：一项正在进行的剂量递增研究，旨在评估阿美替尼在EGFRm NSCLC伴脑/软脑膜转移患者中的疗效。在更新ARTISTRY队列1中针对脑实质转移的有效性和安全性数据显示，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的脑实质转移NSCLC患者颅内ORR、DCR获益良好，mPFS 18.5个月。其中，接受阿美替尼110mg/d治疗发生颅内进展的患者，阿美替尼剂量增加至165 mg/d显示初步疗效，颅内进展后mPFS2 7.4个月。未见新的安全性信号，患者耐受性良好[13]。 其次，2024 WCLC会议中公布的一项高剂量阿美替尼联合鞘内化疗治疗EGFRm NSCLC伴脑膜转移研究结果显示，高剂量阿美替尼（165 mg/d）联合鞘内灌注化疗对NSCLC脑膜转移有积极的疗效，起效迅速，脑膜病变缓解期长。毒副反应可控，能显著改善ECOG PS评分，或为临床决策提供了一种可行的策略[14]。 此外，一项回顾性真实世界研究，探究了阿美替尼联合颅脑放疗一线治疗EGFR突变的脑转移NSCLC患者的疗效及安全性。研究结果显示，16例脑转移病例的CNS ORR为81.3%，未出现3级及以上的放射性脑坏死（CRN）。初步展现了EGFRm NSCLC脑转移患者一线接受阿美替尼（110mg/d）联合放疗治疗方案的安全性和有效性[15]。 PART 3 EGFR非经典突变治疗策略探索 2021年一篇发表在《自然》上的研究将EGFR突变基于EGFR突变的结构和功能分为四类，分别为经典突变型、T790M突变型、exon20ins型和PACC型突变[16]。其中，非典型突变约占比30.8%，该分类或可更好地指导EGFR突变型NSCLC患者未来的治疗和临床试验设计。 CHRYSALIS-2研究：队列C探究了埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案用于治疗非典型EGFRm NSCLC患者的安全性及有效性。结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案具有良好的抗肿瘤活性，尤其是对于未接受过治疗的患者。总体缓解率为51%，总体人群中位PFS为11.1个月，显示了埃万妥单抗+拉泽替尼可作为携带非典型EGFR突变的晚期NSCLC患者的新治疗选择的潜力。此外，对83例真实世界中的患者和CHRYSALIS-2研究队列C中49例接受埃万妥单抗+拉泽替尼一线治疗的患者进行描述性分析，结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼组的TTD和OS均超过现有治疗方案[17]。 FURTHER（FURMO-002）研究：旨在评估伏美替尼两种剂量水平用于TKI初治的伴EGFR PACC突变晚期NSCLC患者疗效和安全性。结果显示，在一线转移性NSCLC患者中，240 mg QD组和160 mg QD组EGFR PACC突变的ORR分别为81.8%和47.8%，经BICR确认的ORR分别63.6%和34.8%。此外，伏美替尼在CNS人群中均显示出良好的CNS抗肿瘤活性，在基线脑转移的一线患者中，实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）确定的CNS ORR为46.2%，安全性谱可接受可管理[18]。 PART 4 一线治疗耐药后解决方案 汪教授表示，尽管EGFR-TKI作为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，显著改善了患者的生存状况，但EGFR-TKI耐药仍然是一个不可避免的问题与挑战。针对EGFR-TKI耐药后患者的治疗，如何精准选择需要更多探索。 HARMONi-A研究：旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS，且各亚组PFS全面获益，总生存期亦有明显获益趋势，包括基线有脑转移的患者[19]。 TROPION-Lung01&TROPION-Lung05汇总分析：评估了ADC药物Dato-DXd在既往接受过靶向治疗和化疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Dato-DXd 后线治疗的经 BICR 评估的cORR为 42.7%，mDoR为7.0个月，DCR为 86.3%。患者mPFS为5.8个月，mOS为15.6个月。奥希替尼经治患者与研究整体人群疗效数据基本相当，cORR达到 44.8%。安全性层面可管可控，未发现新安全信号。由此可见，Dato-DXd或为晚期EGFR-TKIs及含铂化疗后进展的患者提供新选择[20]。 综上，汪进良教授总结道，目前，针对EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗，三代EGFR - TKI已成为其一线治疗基石，但仍面临诸多挑战。联合治疗策略在提升疗效方面探索已取得一定进展，主要体现在针对预后不佳人群的优化治疗策略及非经典突变治疗方案的不断涌现。此外，随着双抗、ADC等药物不断探索，有望建立耐药治疗新标准。未来可基于EGFR突变分型和患者特征进一步探索更加精准个体化治疗策略，为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来更多生存获益。 参考文献 （上下滑动可查看） [1]Pasi Jänne, et al. 2023 WCLC. PL03.13. [2]James Chih-Hsin Yang, et al. 2024 ESMO Asia 630MO.  [3]2023 ESMO Asia 562P [4]J. Xu, et al. 2024 WCLC. EP.12A.22. [5]Byoung Chul Cho, et al. ESMO 2023, LBA14 [6]Jin-Ji Yang et al.2024 WCLC PL04.10 [7]Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. [8]Pasi A Jänne, et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 1;42(7):808-820.   [9]Planchard D, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.  [10]J.C. Yang, et al. WCLC 2024, MA12.03 [11]Enriqueta Felip, et al. 2024 ASCO 8504 [12]Lu S, et al. Cancer Commun(Lond). 2024 Jul 17. [13]X. Zhang, et al. 2024 WCLC. P1.12A.05. [14]W. Wang, et al. 2024 WCLC. EP.12A.16. [15]S. han, et al. 2024 WCLC. EP.09A.03. [16]Robichaux et al, Nature, 2021. [17]Byoung Chul Cho et al. 2024 ASCO Poster 8516 [18]Xiuning Le et al. 2024 WCLC PL04.10 [19]Li Zhang et al.2024ASCO. Abstract 8508. [20]Myung-Ju Ahn, et al. 2024 ESMO Asia LBA7  （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2025年1月20日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司宣布，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药物奥壹新®（利厄替尼片）的新药上市申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者治疗。此前，信达生物与奥赛康就利厄替尼片在中国已达成独家商业化合作。奥壹新®（利厄替尼片）是信达生物的第14款商业化产品，将持续加强信达生物在肺癌精准治疗领域的品牌和产品组合优势。 利厄替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC关键IIB期临床研究中，共计入组了 301 例经既往EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性或原发性EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC受试者。经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为 68.8%，疾病控制率（DCR）为92.4%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月。在颅内存在可评估病灶患者中，IRC评估的最佳ORR为65.9%，患者中位PFS为10.6个月，提示利厄替尼对CNS患者具有良好疗效。利厄替尼主要不良反应与既往同类EGFR TKI抑制剂治疗的报道一致，耐受性较好。 此外，利厄替尼对照吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的III期临床试验已达到主要终点。利厄替尼的第二项适应症于2024年8月获NMPA受理并审评中，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（19DEL）或外显子 21置换突变（L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 利厄替尼临床试验的主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授表示：“利厄替尼片对第一代或第二代EGFR-TKI治疗进展、EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者以及EGFR敏感突变阳性NSCLC一线治疗的患者中均展现出了优异的疗效与安全性，脑转移疗效突出，其成功获批将为中国广大EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择和希望。” 信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示：“很高兴奥壹新®（利厄替尼片）的首个适应症成功获批，给广泛的EGFR-TKI耐药后T790M突变的肺癌患者提供新的治疗选择，也期待在不久的将来获批一线适应症，惠及更多患者。奥壹新®（利厄替尼片）作为信达生物第十四款商业化品种，也标志着我们在肺癌精准医疗领域迈出了重要一步。期待与奥赛康药业携手共进，使得奥壹新®（利厄替尼片）为EGFR突变的NSCLC患者带来新的治疗希望。” 奥赛康药业首席战略官宋婷婷表示：“奥壹新®（利厄替尼片）除了已获批的EGFR T790M突变阳性NSCLC适应症，也提交了EGFR 敏感突变阳性NSCLC一线适应症的NDA申请。奥赛康还开发了高选择性 c-Met 抑制剂创新项目 ASKC202，目前正在进行与利厄替尼片联合用药的临床研究，用于治疗第三代 EGFR-TKI耐药的患者。期待不久的将来，在信达生物的助力下，奥壹新®（利厄替尼片）能够造福更多中国肺癌患者。” 关于EGFR突变NSCLC - 滑动查看更多介绍 - 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一1，其中NSCLC是最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%。约70%的NSCLC患者在诊断时已是不适于手术切除的局部晚期或转移性疾病。EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，30%~50%的亚裔NSCLC患者存在EGFR基因突变，EGFR-TKI是该类患者一线标准治疗推荐，其中第三代EGFR-TKI具有广泛的适用人群。 关于奥壹新®（利厄替尼片） - 滑动查看更多介绍 - 利厄替尼是具有自主知识产权、全新分子实体、活性显著的口服的第三代EGFR-TKI。 目前奥壹新®（利厄替尼片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性，局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者治疗。同时，利厄替尼片的第二项NDA在NMPA审评审批中，适应症为具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失（19DEL）或外显子 21置换突变（L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 在一项多中心、随机、双盲、阳性对照III期临床试验中，利厄替尼对照吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，已达到主要研究终点。该III期临床研究的相关数据及分析计划在未来学术大会或学术期刊上发表。 2024年10月，信达生物与奥赛康就利厄替尼片在中国达成独家商业化合作。 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有14个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®）, 氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片（捷帕力®），己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®）和利厄替尼片（奥壹新®）。目前，同时还有3个品种在NMPA审评中，3个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有17个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。 详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。 关于奥赛康药业 - 滑动查看更多介绍 - 奥赛康药业成立于2003年，是一家创新与研发驱动的医药制造企业。公司自主研发了中国第一支国产化质子泵抑制剂（PPI）注射剂，经二十多年的发展，药物治疗领域已覆盖消化、抗肿瘤、抗感染和慢性病四大领域。在中国医药细分市场具有较高的品牌影响力。 奥赛康药业通过自主研发与引进合作双向发力，重点聚焦小分子靶向创新药和肿瘤免疫生物创新药的研发。目前主要在研项目共计48项，包括已公开的11项重点在研化学、生物创新药。其中，抗肿瘤创新药利厄替尼片处于申请上市阶段，ASKC109（麦芽酚铁胶囊）、ASKB589（Claudin18.2单抗）处于临床III期研究阶段，另有多款创新药处于早期临床及临床前研究阶段。 奥赛康药业秉持“为健康 健康行”的企业使命，瞄准临床急需和未被满足的临床需求，坚守初心，向新而行，加快创新成果向现实生产力转化，研发上市更多国产优质新药、好药，为提高患者用药的可及性、先进性和可持续性，助力生物医药产业高质量发展贡献奥赛康力量。 详情请访问公司网站：www.ask-pharm.com 声明： 1.信达生物不推荐未获批的药品/适应症的使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®）塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发 。 参考文献： [1] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751. 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。

点击蓝字 关注我们 【肺癌年度盘点】 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 年 度 盘 点 编者按 近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗药物逐步从非小细胞肺癌（NSCLC）后线治疗突破至前线治疗，围术期免疫治疗成为领域研究热点，取得了诸多突破性进展，重塑了可手术NSCLC患者的治疗格局。然而，对于围手术期免疫治疗人群选择、方案选择及围手术期患者全程管理等问题仍亟待解决。时值岁末，肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院王长利教授盘点2024年NSCLC围手术期免疫治疗领域研究进展及未来展望。 王长利 教授 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 主任医师，教授，博士生导师 天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任 天津市肺癌诊治中心主任 中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主任委员 《中国肿瘤临床》杂志副主编 NSCLC围手术期免疫治疗研究进展 王长利教授表示，2024年步入了非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗元年，5项围手术期免疫治疗适应症获批，多项围手术期免疫治疗Ⅲ期研究结果证实其有明确的临床意义： 目前，关于NSCLC围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究共8项，6项为新辅助免疫治疗模式的探索。其中，团队主持并参与了两项研究（CheckMate 816研究、RATIONALE-315研究）。 CheckMate 816研究：旨在评估新辅助治疗中纳武利尤单抗联合铂类化疗与单纯铂类化疗在可手术切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位EFS为31.6个月，单独化疗的中位EFS为20.8个月。纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗组，pCR率分别为24.0%和2.2% 。在大多数亚组中，纳武利尤单抗联合化疗显示出更好的EFS和pCR获益趋势。CheckMate816研究作为辅助免疫联合化疗模式的典型代表，证实了在可切除NSCLC患者中，与单独化疗相比，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著延长EFS，显著提高pCR率，且不会增加不良事件的发生率，不影响手术的进行。 RATIONALE-315研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT04379635），旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究结果显示，与单纯新辅助化疗组相比，围手术期替雷利珠单抗联合化疗组PCR显著提高，两组分别为41% VS 6%，提升了35%（P＜0.0001）。同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR高达56%，较对照组（15%）显著提高了41%（P＜0.0001），安全性可控。 NSCLC围手术期免疫治疗领域研究热点 目前，关于NSCLC围手术期免疫治疗仍存在以下问题被热议： 首先，对于新辅助免疫治疗这种治疗模式的临床价值仍存在一些质疑。个人认为，NSCLC围手术期新辅助免疫治疗以及“辅助+新辅助”免疫治疗模式从有效性及安全性层面均颠覆了既往化疗等传统治疗模式，改变了NSCLC围手术期治疗格局。既往化疗时代，对于局部晚期肺癌治疗仅有以手术为主的综合治疗模式，现阶段相关研究数据及临床实践均表明，围手术期免疫治疗联合手术的治疗模式，可为患者带来更长生存时间及更高生存质量。 其次，对于新辅助免疫治疗获益患者人群筛选仍为当前关注热点，其中相关生物标志物筛选至关重要。新辅助免疫治疗的生物标志物主要包括：肿瘤细胞层面的基于血液的生物标志物，如利用循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环肿瘤细胞（CTC）评估微小残留病（MRD）以指导治疗决策等。但目前，可确定的预测免疫治疗疗效的关键标志物有限，程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达水平是唯一比较可靠的预测标志物，多项研究表明其与pCR/MPR/EFS获益呈正相关趋势，其他分子标志物预测作用尚不明确。 第三，对于术前新辅助免疫治疗获得pCR的患者是否术后仍需接受辅助治疗仍存在争议。客观来讲，并非所有新辅助治疗获得pCR的患者均需接受术后辅助免疫治疗，但对于术后需要进行辅助免疫治疗患者人群筛选标准尚未明确。原因主要在于，病理学完全缓解（pCR）是用于评估新辅助治疗效果一个常用指标，是指通过全身系统治疗后，病理上肿瘤完全消失的状态。在当前临床研究及实践评估过程中，由于我国地域广、人口庞大，区域间对于pCR的评估标准尚未同质化，质控水平仍需进一步提升，导致部分患者的pCR判定有误被高估，对此类患者仍需重点关注。此外，在临床研究中，可以看到即使经治获得pCR的患者短期内仍存在一定比例复发的可能，其中，发生局部淋巴结复发的概率在15%左右，比例是很高的，表明尽管手术后检测达到pCR淋巴结无残留，仍有淋巴结复发的风险。因此，基于临床相关数据，个人认为在目前无法明确需要接受术后辅助免疫治疗的确切人群的前提下，术后达到pCR的患者仍需接受术后辅助治疗以降低复发风险。 此外，对于围手术期免疫治疗的几种模式的选择仍为当前热议话题。目前，围手术期免疫治疗包括三种模式，分别为术前新辅助免疫治疗、术后辅助免疫治疗、新辅助辅助全程免疫治疗。对于这三种治疗模式的有效性及安全性进行比较发现：新辅助治疗相较于辅助治疗差异较小，均存在一定复发风险；全程免疫治疗相较于术后辅助治疗，安全性及有效性更优，复发风险更低。因此，基于现有数据可认为，全程免疫治疗或为患者带来更多临床获益。 NSCLC围手术期免疫治疗未来展望 首先，相关临床研究表明接受新辅助免疫治疗患者，pCR率越高临床获益越大，随着肿瘤残留比例的增加，其生存获益显著降低，因此，未来更高pCR率创新药物及临床策略的探索为重点研究方向之一。对此，团队主要开展了两项探索工作，其一为康方生物的依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）的AK112-205研究，是一项单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在评估依沃西单抗单药或联合化疗新辅助/辅助治疗NSCLC的安全性和有效性。结果显示，有效性方面，病理完全缓解率（pCR）单药组达到30%、联合化疗组达到43.6%。安全性良好，未发生导致手术取消、延迟或伤口愈合并发症的TRAE，相关Ⅲ期研究即将开展。 其二为ALTER-L043研究，旨在探索可切除IIB-IIIB期NSCLC患者接受以派安普利单抗为基础的联合安罗替尼和/或化疗在围术期全程治疗中的疗效和安全性。患者入组后以1：1：1被随机分配至A、B、C三组，接受3～4周期的新辅助治疗：派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼（A组）、派安普利单抗＋化疗（B组）、派安普利单抗＋安罗替尼（C组）。研究结果显示，中位随访时间为15.3个月。A、B、C三组患者新辅助治疗的ORR分别是77.8%、58.6%和63.3%，MPR率分别为76.0%、57.7%和52.4%，pCR率分别为52.0%、50.0%和38.1%。三组中位EFS尚未成熟，但对比历史数据来看，较高的pCR率可能预示着更长的EFS，安全性可控。 第二，ADC等创新药物在新辅助免疫治疗中的应用相关临床研究设计亟待优化。现阶段，免疫联合化疗方案相关探索已进入瓶颈期，取而代之的是有效性更高的ADC等创新药在新辅助免疫治疗领域的临床实践探索。目前，无论是FDA亦或NMPA，对创新药物临床研究设计均提出了更高的要求。主要包括如下三个方面： 标准对照组的改变：需要以免疫治疗作为对照组，不能再以化疗作为本底；监管规则的改变：需明确各阶段治疗的价值（辅助、新辅助、围术期）；围术期研究样本量的变化：三臂研究（650例-7000例），四臂研究960例-2400例）。由此可见，更庞大的样本量、更长的研究周期、更大的投入等问题或为临床研究的开展带来更大困难。 第三，尽管现有研究数据表明，新辅助免疫治疗相较于化疗可为患者带来更高的pCR率。但仍存在部分患者接受新辅助免疫治疗后pCR率相较于化疗没有统计学差异，对于此类患者仍需重点关注。目前，对此有两项研究正在开展，分别为帕博利珠单抗联合ADC药物及疫苗相关治疗策略的探索，但两项研究数据公布时间均为2030年后，周期过长。亟需领域内同仁通力合作，为接受现有新辅助免疫治疗方案pCR率较低的患者探索更优的治疗策略。 第四，目前针对EGFR突变的NSCLC患者免疫治疗策略开展了诸多探索工作，但数据仍不成熟，因此提示大家对此类患者免疫治疗策略的探索需慎重。此外，个人认为，对于ALK基因融合的患者不建议采用新辅助免疫治疗，原因在于目前晚期患者接受ALK抑制剂治疗后，5年生存率可达到60%，无需过度接受免疫治疗，特别是对于早期患者。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。