Renal Pelvis Carcinoma

1月10日，BioBAY园内企业为真生物自主研发的用于尿路上皮癌检测的“人Twist1/Vimentin基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）”正式获得国家药品监督管理局（NMPA）Ⅲ类医疗器械批准（国械注准20253400083），这是继为真生物“人Septin9基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）”获批后，又一款重磅上市的基因甲基化检测Ⅲ类诊断试剂。 尿路上皮癌（UC）是最常见的泌尿系肿瘤之一，一般发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道。根据解剖部位，UC分为上尿路上皮癌（肾盂，输尿管）和下尿路上皮癌（膀胱、尿道），其中膀胱癌在尿路上皮癌中的占比超过80%。据国家癌症中心最新统计，2022年中国人群新诊断尿路上皮癌为9.5万人。总体发病趋势是男性缓慢升高，女性基本保持稳定；发病多始于40岁后，随年龄增长发病率明显升高。尿路上皮癌是引起泌尿系统肿瘤患者死亡的第二大肿瘤，早期发现癌症风险可以增加手术保留膀胱的机会并提高患者总体生存率。 目前，临床上尿路上皮癌的主要诊断方法为膀胱镜检查、影像学检查、尿脱落细胞学检查以及肿瘤标志物检查。膀胱镜具有侵入性，影像学检查则难以发现微小病灶，尿脱落细胞学对于癌症早期检测灵敏度较低，肿瘤标志物其特异度未能达到早筛实际需求，以上现有方法的局限使得尿路上皮癌的诊断仍需进一步发展。 如今无创诊断技术在癌症筛查领域取得了极大突破。其中，尿液DNA甲基化检测作为一项新兴的检测技术，为尿路上皮癌的早期诊断提供了一条创新之路。研究发现可以在膀胱癌组织和患者尿液中检测到膀胱癌相关Twist1基因和Vimentin基因存在过度甲基化，检测Twist1基因和Vimentin基因甲基化状态可以用于疑似尿路上皮癌初诊患者的辅助诊断，尤其是经影像学等非侵入性方法无法决策病例是否进行膀胱镜检查的辅助诊断。 为真生物“人Twist1/Vimentin基因甲基化检测试剂盒基于尿液液体活检DNA检测方法，可用于定性分析人尿液脱落细胞中Twist1与Vimentin基因甲基化情况，用以实现尿路上皮癌疑似患者辅助确诊及高风险人群早期筛查预警，推动相关高风险人群通过健康的生活方式和预防措施，保护泌尿系统健康。注册临床研究数据显示，本试剂盒用于尿路上皮癌辅助诊断的灵敏度为85.93%、特异度为92.11%，准确度90.58%，其中Ⅰ期检出率高达93.51%，可一次性实现膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌等全面评估，在检测便捷性、早期灵敏度及抗干扰性强等方面优势尤其突出，同时针对高级别尿路上皮癌检出率达92%，真正为尿路上皮癌的早筛早诊提供了有力参考依据，减少非必要膀胱镜等内镜检查的频率，减轻尿路上皮癌患者的负担。 ▌文章来源：为真生物 责编：何文正 审核：任旭 推荐阅读 研发动态丨多玛医药：HER3/MUC1-C双抗获得FDA IND批准 研发动态丨创澜生物：多重呼吸道病原体核酸检测产品获批，引领门急诊多病原快检新趋势 研发动态丨中美瑞康：渐冻症创新疗法 RAG-17 的1期临床试验成功完成首例受试者给药

编者按：上尿路尿路上皮癌（UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，发病率相对较低；而我国UTUC患者在疾病特征、分子生物学等方面具有其独特性。如何采取适当的治疗措施以更好改善UTUC患者的生存预后，一直以来是困扰泌尿外科的难题之一。近期，第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会在成都成功举行，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀四川大学华西医院鲍一歌教授分享基于ADC药物的UTUC围手术期个体化治疗及华西经验等精彩内容，以飨读者。 上尿路尿路上皮癌（UTUC）特点 UTUC属于相对少见的尿路上皮癌类型，全球年发病率为2/10万，约占所有UC的10%。但中国2018年UTUC协作组分析了来自全国32家单位的调查数据显示，UTUC占比17.9%，高于全球比例。此外，虽然膀胱癌（UBC）和UTUC两者同为尿路上皮癌，但二者存在明显差异，包括分子特征、解剖特征、循证差异、临床处理和决策等等方面。 （UBC和UTUC在多个方面存在差异） 目前，根治性肾输尿管切除术（RNU）仍然是治疗UTUC的金标准。近年来，四川大学华西医院的RNU治疗数量也呈上升趋势，包括输尿管镜检人数和输尿管镜检次数等也均在不断上升。并且国外文献和华西数据都显示，高质量的RNU手术可将UTUC的5年CSM维持在60%~70%。 （接受RNU的UTUC患者总体生存分析） UTUC的危险分层 国内外的诊疗指南已对UTUC进行了风险分层。我国2024版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》指出[1]，低危患者应包括以下全部特点：单一病灶疾病；肿瘤大小<2 cm；尿细胞学低级别或输尿管镜活检低级别；CT或MRU未见局部侵犯征象。高危患者包括以下特征之一：多灶性疾病；肿瘤大小>2 cm；肾积水；尿脱落细胞或输尿管镜活检高级别；CT或MR见局部侵犯征象；活检病理有其他组织成分。 华西医院泌尿外科数据显示，2014年~2019年的T1期患者仅占全部UTUC人群的26.73%；截止2022年11月1日，最近的111例UTUC中仅有7例为低危肿瘤。这些数据提示我国多数患者就诊时已经处于高危阶段，需要针对患者进行个体化治疗。 高危UTUC围手术期治疗 对于高危UTUC患者而言，仅依靠手术治疗往往难以实现肿瘤的彻底控制，术后2年内的年复发率大约为40%。并且UTUC患者的死亡原因多与远处转移相关，而非局部病灶所致。然而，局部治疗手段无法有效控制这些远处的微小转移灶。因此，鉴于UC对化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）等多种药物表现出敏感性，选择合适的系统治疗方案进行新辅助或辅助治疗，有助于实现良好的肿瘤控制效果。目前，包括乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌等在内的多个瘤种，其治疗前移及器官保留已成为发展趋势。然而，高危UTUC的新辅助治疗目前仅有部分小样本回顾性研究。我们仍需进一步探索。 新辅助药物治疗优势及缺点 对于拟接受根治性局部治疗的患者，可考虑采用新辅助治疗。新辅助治疗能够及早针对微转移灶进行治疗；相对于术后，患者术前腹膜后血供完整且一般状况较好，局部药物浓度高同时对药物治疗的耐受性也较强；同时，新辅助化疗还能提供个体化的体内药敏实验数据或生物标记分子信息。重要的是，新辅助化疗后的影像学或病理学缓解是一个重要的预后预测因子，且可能使肿瘤的临床分级下降，在一定情况下降低手术难度和并发症率。 然而，新辅助治疗也存在一些缺点。首先，新辅助化疗对总生存率的改善有限（约5%~7%）。其次，对于新辅助化疗无效的患者，延迟手术可能导致肿瘤的进展与转移。此外，新辅助化疗对于变异型组织学类型的效果较差。对于器官局限性肿瘤、无微转移灶的患者，可能存在过度治疗的风险。同时，临床cT2分期的误差较大，新辅助治疗还可能引起局部组织的水肿粘连，增加手术难度及并发症率。 新辅助免疫治疗 目前已针对UTUC进行了多项新辅助免疫治疗的临床试验，但多为2期临床研究。其中的PURE-01研究[2]纳入了50名T2-3 N0-1患者，接受帕博利珠单抗3个周期治疗后手术。结果显示，新辅助治疗病理完全缓解率（pCR）达42%，亚组分析显示PD-L1阳性人群的pCR高于PD-L1阴性人群（54% vs. 13%）。新辅助治疗的病理降期率（＜pT2N0）54%。 PURE-02研究[3]则纳入10名高风险N0M0患者，接受帕博利珠单抗3个周期治疗后手术。但1例患者达到cCR，拒绝手术；2例为PD改为新辅助化疗。仅7名患者接受手术，其中1名降期到ypT1，其余为治疗未缓解。研究未能取得阳性结果。 辅助药物治疗优势及缺点 辅助药物治疗能够避免推迟根治手术对患者病情的延误，确保患者及时接受必要的治疗。对于T1期患者而言，不存在过度治疗的问题，因为辅助药物治疗可以根据术后病理分期对患者的风险进行更为准确的评估，从而更有针对性地开展化疗。这种方法还能更准确地选择高风险人群进行化疗，提高治疗效果。此外，当前最高质量的证据——POUT研究也支持了辅助药物治疗的有效性。 然而，辅助药物治疗也存在一些缺点。首先，推迟系统性治疗可能会导致微转移灶的生长和进展，从而影响患者的预后。其次，由于手术对患者的打击，术后患者可能无法耐受化疗，这会影响化疗的效果和患者的生活质量。此外，手术可能导致肾功能减退，进一步影响患者对化疗的耐受性。最后，对于局部晚期肿瘤，直接手术可能存在术野播散种植的风险，这可能会增加患者的复发风险。 辅助化疗 来自英国的III期POUT研究[4]探索了UTUC患者围术期治疗疗效和安全性，入组UTUC患者术后分期为T2-T4 N0-N3 M0或者任意T分期N1-3 M0，并在手术后90天内开始化疗（顺铂或卡铂）。研究结果显示，术后辅助铂类化疗相较主动监测能够显著提高患者的DFS（HR为0.45，P=0.0001），并且，化疗组患者具有更低的远端转移或者死亡风险（HR为0.48，P=0.0007）。化疗组和观察组的3年无事件发生率分别为71％和46％。 （POUT研究的DFS和MFS分析） EORTC 30994研究[5]探索了术后即刻化疗对比复发后化疗用于pT3-pT4患者的疗效。研究数据显示了术后即刻化疗可带来PFS获益，遗憾的是OS无获益。 华西经验与探索 高危UTUC辅助治疗的难题之一在于，损失一个肾脏之后，患者的肾脏功能往往难以耐受；甚至肾功能不全会直接影响OS。华西数据也表明，不同基线患者，术后肾功能会出现不同程度下降。同时，中国UTUC具有自身特点，包括HER2高表达患者比例较低，FGFR3改变＜10%，管腔乳头状亚型发生率低等。因而，需要优化围术期治疗策略，并考虑瘤控与肾功能的平衡。 （四川大学华西医院UTUC队列分析） 围术期ADC联合免疫新辅助治疗 基于以上临床需求，四川大学华西医院发起了多项临床研究。其中的WUTSUP-02研究是维迪西妥单抗与替雷丽珠单抗联合新辅助局限性高危UTUC的2期临床研究。前期的20例病例经验表明，14/20例接受RNU手术，pCR率20%（4/20），ORR率57%（11/20）。为进一步改善患者获益，发起了替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗新辅助序贯替雷利珠单抗辅助治疗局部进展性上尿路尿路上皮癌的II期临床研究，纳入了高危UTUC患者cT2-4N0-2M0，进行维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗，q3w，3-4周期，目前研究正在进行。部分数据已经表明，该方案具有良好疗效。期待早日获得阳性结果，为患者带来更多获益。 高危患者ADC保肾经验 此外，自2020年起，四川大学华西医院还积累了78例高危UTUC患者保肾经验。使用维迪西妥单抗保肾的初步数据表明，患者随访时间均两年以上，无患者进行挽救性RNU，无患者发生转移及死亡。为进一步分析疗效，发起了WUTSUP-03-II-DV-ablation研究，纳入高危UTUC患者cTa-2N0M0，进行局部治疗（激光消融、节段切除），尿路上皮癌HER2 1+ ~ 3+的患者使用维迪西妥单抗+特瑞普利单抗系统治疗。 初步数据表明，中位随访时间为15个月，63例患者中有28例出现复发，其中原位复发22例，膀胱腔内种植复发6例。2例出现远处转移，9例行挽救性RNU，1年保肾成功率93.7%，2年保肾成功率88.9%。4例死亡，肿瘤特异性死亡1例。维迪西妥单抗联合治疗可在数值上改善DFS，但未达统计学意义。激光消融和节段切除的DFS无明显差异，但激光消融可改善无切肾生存率（P=0.049）。总体而言，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的系统治疗，可使患者的无切肾生存率和总生存率维持在较高水平。 （维迪西妥单抗+特瑞普利单抗系统治疗的无切肾生存率和总生存率分析） 总而言之，四川大学华西医院目前已经探索并总结了UTUC患者的全程诊疗方案：可实现从低危到高危患者的全覆盖，并提出了针对性治疗策略。团队专家也积极参与《CUDA上尿路尿路上皮癌专家共识》、《CUA上尿路尿路上皮癌诊断治疗指南》、《上尿路尿路上皮癌诊断性输尿管镜检的中国专家共识》等指南共识的编写制定，为提高我国UTUC诊疗水平和患者生活治疗贡献自己的力量。 （团队的目前实践路径） ▌参考文献： [1]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南 2024[M]. 北京 ：人民卫生出版社， 2024. [2]. Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): an open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018:Jco1801148. [3]. Necchi A, Martini A, Raggi D, et al. A feasibility study of preoperative pembrolizumab before radical nephroureterectomy in patients with high-risk, upper tract urothelial carcinoma: PURE-02[C]//Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. Elsevier, 2022, 40(1): 10. e1-10. e6. [4]. Birtle A, Johnson M, Chester J, et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2020, 395(10232): 1268-1277. [5]. Sternberg C N, Skoneczna I, Kerst J M, et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3–pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial[J]. The lancet oncology, 2015, 16(1): 76-86. 鲍一歌 教授 四川大学华西医院 医学博士、理学博士、副教授 四川大学华西医院甘孜医院泌尿外科学科主任 中国医师协会泌尿外科医师分会青年副主任委员 中国研究性医院学会泌尿外科专业委员会青年委员 四川省医师协会泌尿外科分会青年委员会副主任委员 四川省生殖医学专业委员会青年委员 在国际国内期刊发表论文十余篇，参编专著一部，负责国家自然科学基金青年基金一项，参与一项国家专家共识的编写 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

*仅供医学专业人士阅读参考 不得不承认的是，癌症正变得越来越年轻化了。 前段时间，奇点报道过一项根据千万国人数据得出结论的研究，首医的科学家们发现，与肥胖相关的癌症正在年轻人中肆虐，年轻人患12种癌的风险竟然较老年人高25倍。 其实，谋害年轻人的不只是肥胖相关癌症，年轻人癌症发病率的升高已经成为普遍现象。 近期，《柳叶刀·公共卫生》发表了一项来自美国癌症协会的研究，科学家们对2300余万名美国癌症患者和730余万例癌症死亡数据进行了分析，发现34种癌症中有17种的发病率在年轻人中猛增，肠癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌等多种癌症发病率升高达2-3倍。 论文题图 研究数据来自2000年1月1日至2019年12月31日之间NAACCR记录的23645000例新诊断癌症病例，包括34种常见癌症，还有25种癌症的7348137例死亡病例。 研究者将这些病例按照患者年龄进行了分组，这里要详细说一下出生队列的计算方法，研究者首先将所有参与者的诊断/死亡时间和年龄按照5年间隔分组，出生队列的年份是用癌症诊断/死亡年份的中位数减去患者年龄的中位数得到的，举例来说，1990年出生队列就是2015-2019年间（中位数记2017）减去25-29岁患者（记27）得到的，这个队列中80%的病例来自1987-1993年出生的个体。按照这种计算方法，研究者总共得出了15个队列，不同队列的参与者有部分重叠。 将所有出生队列的数据列出来，研究者立刻发现，在34种癌症中，竟然有11种的发病率大体是逐年走高的，越是年轻的人群发病率越高。 有11种癌症的发病率大体上逐年走高 绿色为发病率 红色为死亡率 以1955年出生队列为参考，在1990年出生队列中，小肠癌发病率比值比（IRR）达到3.56，甲状腺癌IRR为3.29，肾癌和肾盂癌IRR为2.92，胰腺癌为2.61。也就是说比起55年左右出生的人，90年左右出生的人这几种癌症发病率已经增长到2-3倍了。 还有一些癌症的增速也不可小觑。 研究者发现，在25-29岁的年轻人中，胰腺癌的年龄特异性年化百分比（AAPC）已经达到4.34%、小肠癌也达到了4.22%，肾癌和肾盂癌在35-39岁的人群中AAPC达到3.93%。在女性中，肝癌和肝内胆管癌、非HPV相关的口腔癌和咽癌在30-39、55-64这两个年龄段猛增。 11种癌症在不同年龄段的AAPC 有9种癌症在年龄较大的出生队列中发病率有短暂下降，但在年轻出生队列中再次回升。与发病率最低的出生队列为参照，增长幅度最低为1990年出生队列的卵巢癌发病率升高12%（vs 1975年），最高的子宫内膜癌发病率升高169%（vs 1930年）。 9种癌症一度发病率下降但在年轻人群中回升 另14种癌症的发病率相对稳定或下降。 总的来说，研究者将17种癌症列入年轻人中发病率增加的列表，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊和其他胆道癌、肾癌和肾盂癌、胰腺癌、骨髓瘤、非贲门胃癌、睾丸癌、白血病、女性的贲门胃癌、小肠癌、雌激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肝内胆管癌、非HPV相关口腔和咽癌、男性的肛门癌、卡波西肉瘤。 这17种癌症中，有10种是肥胖相关癌症，突出了肥胖在癌症发病率升高中的潜在作用。近年来的研究也发现，年轻人群中肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的几率增加，同期也可见心脏代谢过早死亡率的增加和自2014年以来的预期寿命下降。 此外，研究者认为，生育模式的改变及避孕药的使用对女性癌症存在小幅度的影响，酒精和吸烟与口腔癌、咽癌、肝癌等癌症的趋势有关，卡波西肉瘤和男性肛门癌的发展与HIV大流行趋势走向一致，宫颈癌发病率的下降则有力地说明了HPV疫苗的必要性。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考资料： [1]https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(24)00156-7/fulltext 本文作者丨代丝雨