Combined hyperlipidemia

新一代降脂新星PCSK9靶点： 康方、君实1类药抗体接连获批 9月30日，NMPA 官网显示，康方生物1类新药伊努西单抗注射液获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）（CXSS2300040/41/42/43)。 10月11日，NMPA官网显示，君实生物靶向PCSK9昂戈瑞西单抗获批上市，适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。 之前在康方伊努西单抗注射液获批上市的同一天，君实昂戈瑞西单抗的上市申请被拒。十天后，君实迎来了柳岸花明又一村，悬着的心可以放下了。 他汀类药物一直在降脂药市场占据主导地位，但仍有部分患者对他汀类药物不耐受或者使用最高剂量后血脂仍降不到安全水平。近年来，PCSK9靶点成为降脂领域的新星，可以有效降低LDL-C水平，是他汀类药物的有效补充疗法。 截至目前，我国已有6款PCSK9靶向药物获批上市。其中有2款引进抗体、3款自研抗体，1款引进SiRNA疗法。据Pharma ONE数据库统计，进入临床研究的PCSK9靶向药物已有40余款，在研药物类型涵盖抗体、多肽、小分子化药、siRNA、ASO等，其中以抗体大分子居多，除了已获批上市的药物，目前恒瑞的瑞卡西单抗进展最快，处于注册申请阶段。 图：PCSK9靶向药物研发进展 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台， 中国医药工业信息中心 医保目录情况与降脂药市场销售额 进口的依洛尤单抗和阿利西尤单抗分别于2018年、2019年在国内获批，均已纳入2021年国家医保目录。 2023年8月16日，信达生物的1类创新药靶向PCSK9托莱西单抗（商品名：信必乐）获批上市，成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单克隆抗体。 2023年8月22日，诺华/Alnylam开发的全球首款且唯一一款siRNA超长效降脂药物英克司兰Inclisiran（Leqvio）在中国获批上市。英克司兰是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，最初于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得FDA批准上市。 该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。2023年10月14日，英克司兰钠注射液（Inclisran）在北京开出首批处方。随后，英克司兰在中国多个地区开出处方，帮助高胆固醇患者更好地长期管理血脂。 目前，托莱西单抗年治疗费用在1.2万元至3.6万元之间，有2周、4周、6周三种灵活给药方案，最长可以6周用药一次。英克司兰每针9988元，推荐皮下注射给药，一年两针的总治疗费用不超过2万元。 在国家医保局今年8月7日公布的2024医保药品目录初审名单中，信达托莱西单抗和诺华英克司兰钠均在名单中。 期待它们能顺利进入2024医保目录，进一步降价，惠及更多高血脂患者。 按药品通用名统计，2020年-2024年Q2，阿托伐他汀一直占据国内院端降血脂药的销售榜冠军。 图：降血脂药在全国二、三级医院的销售额 来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大 按药物作用机制分类来看，自从PCSK9靶向药国内获批后，其市场份额占比逐年上升，一路高歌猛进。据PDB数据库统计，2024年H1，依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克司兰三款产品销售额共达12.88亿元，同比增长85.23%。 图：PCSK9靶向降脂药在全国二、三级医院的销售额 来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大 其中，英克司兰销售表现相当亮眼，还未进入医保目录，2023全年就在院端拿下了约351.43万元的销售份额，零售端约为177万元，合计达528万元；2024 H1更是保持飞速增长，上半年院端销售额为1148.77万元，零售端约为1571万元，合计高达2719万元。 图：2023-2024 Q2英克司兰在全国地级及以上 城市实体药店的销售额 来源：RPDB药品零售数据库，样本药店放大 石药集团20亿美元交易新型降脂药研发竞速：聚焦那些未被满足的临床需求 2024年10月7日，阿斯利康（AstraZeneca）中国宣布和石药集团达成独家授权协议，推进开发一款临床前创新小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制剂YS2302018。根据协议条款，石药集团将获得1亿美元的首付款。此外，石药集团未来还将有资格获得高达19.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及分级特许权使用费。 YS2302018是由石药集团AI驱动的小分子设计平台发现的一种新型小分子降脂药，靶向脂蛋白a（Lp(a)）。YS2302018显示有效与Apo(a)结合，从而阻止其与ApoB-100颗粒组装形成Lp(a)。此外，YS2302018将用于开发新型降脂疗法，以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780（目前处于II期临床阶段）联用。 据统计，全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病，每年导致260万人死亡。据Pharma ONE数据库统计，目前还未有获批上市的药物，全球已有3款药物进展至临床3期。 图：LP（a）靶向药物研发进展 来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台， 中国医药工业信息中心 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

▎药明康德内容团队报道 随着今年的诺贝尔生理学或医学奖花落微小RNA（microRNA）领域，RNA疗法以及其蕴含的疾病治疗潜力再次引起广泛关注。事实上，核酸类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，小干扰核酸（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA药物等药物类型”百花齐放“，在不同疾病的治疗中接连取得突破。 在中国，核酸类药物也进展颇多。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，今年以来，至少有13款核酸类创新药首次在中国获批IND，针对的疾病领域涵盖了罕见病、心血管疾病、感染性疾病、癌前病变等类型。通过梳理，其中大部分药物来自近几年新成立的临床阶段创新药公司。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。 大睿生物：RN0191注射液 作用机制：靶向PCSK9的siRNA RN0191注射液为大睿生物首款自主研发的siRNA产品，为一款针对PCSK9靶点的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品于今年1月在中国获批IND，拟开发用于治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症以及动脉粥样硬化性心血管疾病，以降低心血管事件发生的风险。临床前研究显示，该产品具有强效且持久的药理活性和良好的安全性，有望每年仅需两针即可显著持续降低血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 大睿生物是一家核酸创新药平台公司，专注于代谢性疾病和中枢神经退行性疾病的治疗。今年7月，该公司还宣布完成了A+轮3500万美元融资。今年7月，该公司第二款siRNA管线项目RN0361（靶向APOC3）也已经在澳大利亚获批临床。 先衍生物：A24110He注射液 作用机制：靶向ANGPTL4的ASO药物 A24110He注射液是由Lipigon Pharmaceuticals开发的靶向ANGPTL4的ASO药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发治疗严重高甘油三酯血症。先衍生物拥有该品种在大中华区的权益，并将与Lipigon公司共同推进临床开发。ANGPTL4是一种在脂肪组织中高度表达的蛋白，也是近年来取得研究突破的可应用于降脂治疗的全新药物靶点。A24110He注射液旨在长效降低甘油三酯的同时改善胰岛素抵抗，用于治疗血脂异常，尤其是严重高甘油三酯血症患者。 靖因药业：SRSD107注射液 作用机制：长效抗凝siRNA药物 SRSD107注射液是一款双链小干扰核酸（siRNA）药物，于今年3月在中国获批IND，拟开发用于预防或治疗动静脉血栓。该产品可通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。靖因药业成立于2021年，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发。2023年10月，该公司宣布完成了6000万美元B轮融资。 吉盛澳玛生物、君实生物：IAMA-001鼻用喷雾剂 作用机制：小核酸免疫调节剂 IAMA-001鼻用喷雾剂是一款小核酸免疫调节剂，拟开发用于治疗季节性过敏性鼻炎。该产品于今年3月在中国获批IND。今年9月，君实生物控股子公司君拓生物与吉盛澳玛生物签署协议，获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研发、生产、商业化等以及以其他任何方式利用IAMA-001小核酸免疫调节剂鼻用喷雾剂型药物的独占许可权利。该项合作的总金额约15亿元，包括4000万元人民币首付款。 再生元：cemdisiran注射液 作用机制：靶向C5补体的siRNA药物 今年3月，再生元（Regeneron）申报的cemdisiran注射液与pozelimab注射液的联合疗法在中国获批临床，用于治疗伴有活动性体征和溶血迹象的阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）成年男性和女性患者。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的siRNA药物，pozelimab是一款新一代C5补体抗体疗法。再生元正在开发C5抑制剂“抗体+siRNA”组合疗法来治疗补体介导的疾病。该组合疗法的优势在于能够在较低剂量下达到完全、持续的C5抑制，减少给药频率，并且皮下给药方便临床应用。 瑞宏迪医药：注射用RGL-2102 作用机制：mRNA替代疗法药物 RGL-2102是瑞宏迪医药首款mRNA蛋白替代疗法药物，于今年4月在中国获批IND，适应症为下肢缺血性疾病。这是一款由脂质体 (LNP) 包载的mRNA，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注。瑞宏迪医药是恒瑞医药的子公司，成立于2021年8月，是一家专注于AAV基因治疗、mRNA及细胞治疗药物开发的生物医药公司。今年10月，该公司的AAV双基因疗法1类新药也在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。 舶临医药：BW-20507注射液 作用机制：靶向HBV的siRNA药物 舶临医药为舶望制药子公司，该公司申报的BW-20507注射液于今年5月在中国获批IND，拟开发治疗慢性乙型肝炎病毒感染。舶望制药是一家处于临床阶段的生物技术公司，成立于2021年，致力于开发新一代siRNA药物。公开资料显示，BW-20507是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）的siRNA药物，该产品目前已经在中国启动1期临床研究。 中美瑞康：RAG-17注射液 作用机制：靶向SOD1的siRNA药物 中美瑞康研发的RAG-17注射液于今年5月在中国获批IND，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。中美瑞康成立于2017年，致力于开发创新小核酸药物与疾病治疗方法。RAG-17是该公司在研的一款以SOD1为靶基因的双链siRNA药物，通过降低SOD1基因表达来治疗SOD1突变所致的ALS患者。RAG-17采用了中美瑞康自主开发的递送平台，以实现中枢神经系统的高效递送。该产品治疗“渐冻症”已经获得FDA授予的孤儿药资格。 艾码生物：ER2001注射液 作用机制：siRNA疗法 艾码生物研发的ER2001注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗早期显性亨廷顿舞蹈病。艾码生物主要专注于中枢神经系统疾病、感染和肿瘤等领域的合成生物学自组装外泌体核酸类药物的开发。ER2001注射液是该公司体内自组装外泌体递送（IVSAED）技术平台的首个产品，其通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被“加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌“运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。该产品治疗亨廷顿舞蹈症已经获得FDA授予的孤儿药资格。 圣因生物：SGB-9768注射液 作用机制：靶向补体C3蛋白的RNAi药物 圣因生物1类新药SGB-9768注射液于今年6月在中国获批IND，拟开发治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。根据圣因生物公开资料，这是一款靶向补体C3蛋白的RNAi药物，采用了创新技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。该产品可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。 圣因生物、信达生物：SGB-3908注射液 作用机制：靶向AGT的siRNA药物 圣因生物申报的1类新药SGB-3908注射液于今年7月在中国获批IND，拟用于治疗原发性高血压。公开资料显示，这是圣因生物与信达生物共同开发的用于治疗高血压siRNA药物，其旨在针对高血压的治疗瓶颈，直接降低AGT的表达，具有药物作用效果持久、安全性好、患者依从性高等差异化优势，有望为患者带来更好的治疗选择和长期获益。 圣因生物成立于2021年，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。去年12月，圣因生物宣布完成由腾讯投资、元生创投领投的超8000万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，引起行业的高度关注。 吉迈生物：LY01620 作用机制：HPV mRNA治疗性疫苗 绿叶制药控股子公司吉迈生物自主研发的人乳头瘤病毒（HPV）mRNA治疗性疫苗LY01620于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗HPV16相关的子宫颈高级别鳞状上皮内病变。LY01620利用mRNA表达HPV特异性抗原E6/E7，通过诱导机体产生特异性T细胞免疫清除HPV感染的宫颈上皮细胞，阻断癌变过程并使宫颈上皮细胞恢复正常。该产品有望应用于HPV感染后的不同病程阶段。 吉迈生物是绿叶制药旗下专注于小分子化学药物脂质纳米递送和核酸药物递送的研发型公司，产品管线覆盖肿瘤治疗药物、镇痛药物、mRNA疫苗、新型佐剂、核酸药物等领域。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 炫景生物研发的小干扰核酸（siRNA）1类创新药RG002C0106注射液于今年8月在中国获批IND，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。这是一款针对补体因子C3靶点开发的siRNA药物，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 22，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各家公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素。目前的临床实践指南建议，将LDL-C作为管理血脂异常的主要目标。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。然而，考虑他汀类药物的耐受性以及需要每日用药对患者长期依从性的影响，亟需更长效安全的治疗选择。 靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的抗体可通过结合PCSK9来增加肝细胞表面LDL受体（LDLR）的表达，促进LDL-C清除，从而达到降脂效果。但现有PCSK9抑制剂需频繁给药，通常为每两周或每月一次注射给药。 瑞卡西单抗（Recaticimab）是一种选择性靶向PCSK9的人源化IgG1型单克隆抗体，拥有较长的半衰期，给药灵活且频率较少。这种方案相较于频繁的给药计划，可能会提高患者的依从性。 近日，瑞卡西单抗的3期试验（REMAIN-1）结果在JACC发表，结果显示，不同剂量的瑞卡西单抗单药治疗方案可使LDL-C较基线降幅达约50%，约85%患者治疗后达到了LDL-C控制目标（<2.6 mmol/L），且具有良好的安全性。此外，瑞卡西单抗给药间隔最长可达12周，有利于改善患者的依从性。复旦大学附属中山医院葛均波院士和中山大学孙逸仙纪念医院严励教授为该研究的共同通讯作者。 截图来源：JACC REMAIN-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国59个医学中心开展，旨在评估瑞卡西单抗在非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者中的疗效和安全性。入组患者符合以下条件：年龄在18~80岁，空腹LDL-C水平为2.6~4.9 mmol/L，空腹甘油三酯（TG）水平≤5.6 mmol/L，且未来10年ASCVD发病风险<10%。 共有703例符合条件的患者按2：2：2：1：1：1的比随机分组并接受皮下注射瑞卡西单抗或匹配的安慰剂治疗： 瑞卡西单抗150 mg 每4周1次（Q4W），157例； 瑞卡西单抗300 mg 每8周1次（Q8W），156例； 瑞卡西单抗450 mg 每12周1次（Q12W），155例； 3个对应剂量的安慰剂组分别有78、79和78例。 在核心治疗期，150 mg Q4W和450 mg Q12W剂量组患者进行12周的治疗，300 mg Q8W剂量组患者进行16周的治疗或安慰剂治疗。瑞卡西单抗组和安慰剂组分别有95.3%和94%患者完成该阶段。在核心治疗期结束后，试验进入开放标签延伸治疗期，瑞卡西单抗组的患者治疗不变（共433例），而安慰剂组的患者调整为接受相同剂量和频次的瑞卡西单抗治疗（共217例），所有患者继续治疗到24周，共631例患者（97.1%）完成了预定的治疗。 该研究的主要终点为与安慰剂相比，核心治疗期结束后，LDL-C相对于基线的百分比变化。 所有组的基线LDL-C均值约为3.7 mmol/L。分析结果显示，相较于安慰剂，三种剂量的瑞卡西单抗单药治疗均能显著降低LDL-C水平，且效果相似： 与安慰剂相比，瑞卡西单抗150 mg Q4W和450 mg Q12W治疗12周时LDL-C分别降低了49.6%（95% CI：44.2%-54.9%）和45.0%（95% CI：41.0%-49.0%）；300 mg Q8W在治疗第16周时上述指标降低52.8%（95% CI：48.3%-57.2%）（各剂量组相较于安慰剂组P<0.0001）。 在不同年龄、体重指数（BMI）和基线LDL-C水平的患者亚组中，瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案也均能显著降低LDL-C水平。 从次要终点来看： 与安慰剂相比，到核心治疗期结束时，瑞卡西单抗不同剂量组患者的LDL-C降低（最小二乘[LS]）均值达1.6 mmol/L~1.9 mmol/L。 在核心治疗期结束时，150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W剂量组中，瑞卡西单抗组患者达到降脂目标（LDL-C<2.6 mmol/L）的比例高达88.2%、91.0%和86.9%。 此外，相较于安慰剂，12-16周核心治疗期结束时，瑞卡西单抗对其他血脂指标均有显著降低作用，如非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp(a)]。 经过24周的治疗，瑞卡西单抗使三个剂量组的LDL-C持续降低，幅度为47.3%~53.1%，84.5%~92.8%的患者达到了LDL-C<2.6 mmol/L的降脂目标。与最初分配接受瑞卡西单抗治疗的患者相比，从安慰剂调整为瑞卡西单抗的患者在第24周显示出相似的LDL-C降低效果。在非HDL-C、ApoB和Lp(a)方面也观察到了相似的趋势。 从安全性方面来看，瑞卡西单抗出现的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与安慰剂相似（14.1% vs 11.1%），且大多数为轻度。最常见的TRAEs是注射部位不良反应。值得注意的是，不良事件导致的治疗中断发生率较低，进一步支持了瑞卡西替单抗作为长期疗法的安全性。 总之，该研究表明，在低度至中度ASCVD风险的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者中，瑞卡西单抗单药治疗可显著降低LDL-C，且与安慰剂的安全性相当。 该研究的同期评论文章指出，该项研究并未将心血管事件结局作为研究终点，而这是任何降脂疗法的最终目标。尽管LDL-C的降低是一个重要的替代终点，但瑞卡替单抗对心血管结局的长期影响需在未来的研究中进一步探索。此外，该研究在中国人群中进行，为全球临床研究提供了宝贵数据，但将这些发现推广到全球更广泛的人群中还需要进一步的相应证据。 临床上，PCSK9抑制剂在脂质异常疾病方面的治疗已取得较大进展。据公开资料显示，目前全球已获批上市用于治疗脂质异常的PCSK9抑制剂共有6款，已申请上市、正在接受监管审评的有1款，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2~3期的共有8款。从疗法类型来看，目前PCSK9抑制剂以单克隆抗体为主，也有核酸类疗法（siRNA、ASO）、多肽、融合蛋白、小分子化药。 全球已上市、处于临床试验2期及以后且研发状态活跃的靶向PCSK9的脂质异常疗法 注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，数据截至2024年10月15日。如有遗漏，欢迎补充。 期待更多PCSK9抑制剂疗法的积极进展为患者带来更丰富的治疗选择。 参考资料 [1] Xu, M, Wang, Z, Zhang, Y. et al. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.035. [2] Santos, R, Nasir, K, Shapiro, M. A Step Forward for Long-Acting PCSK9 Inhibition: Improvements Without a Breakthrough. JACC. DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.019. 撰文 | 医学新视点 编辑 | Swagpp ● 震撼！医生感慨：我们的工作量猛增，到手工资反而变少，真心扛不动了！医生两项工作量都在增加！我国住院率突破20%！为啥总喜欢住院呀 ● 深度热议！病人进了手术室，医生索要3000元“专家费”，不给不做手术？卫健委回应！近3成医生飞刀过，说不清的飞刀，该如何面对？ ● Nature重磅：饭吃“六分饱”和间歇性禁食能延寿，但是要付出代价的！谷歌旗下抗衰老研究公司最新发文 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！