Fibrosarcoma

100% 接受治疗的晚期患者肿瘤控制稳定，超过 60% 患者肿瘤显著缩小甚至消失，国研新一代“不限癌种”靶向药成为NTRK阳性肿瘤患者抗癌新希望！ 在抗癌的道路上，科学家们从未停止过探索的脚步。近两年,研究人员发现首个不区分癌种的可用药基因--NTRK，一种导致多种成人和儿童恶性癌症发生的致癌基因，成为全球最火的抗癌靶点之一。针对这一靶点已上市的两款靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼因临床数据卓越，每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活，这两款药物也在国内病友们的期待中在中国获批上市。相关阅读：治疗8周肿瘤完全消退！260万的天价抗癌药可治疗25类癌症，国内已有患者用药 值得中国病友们振奋的是，各大药企已纷纷开展针对这一靶点的新药研发。近期，InnoCare Pharma公司自主研发的第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723公布了最新的临床数据，展现出卓越的潜力。 疾病控制率高达100%！国研新一代“不限癌种”靶向药ICP-723宣战NTRK实体瘤 ICP-723（Zurletrectinib）是我国自主研发的口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂，可以治疗携带NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，以及对第一代NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。 2021年8 月 31 日InnoCare Pharma公司宣布其第二代泛 TRK 抑制剂 ICP-723 获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。 在2022年的ASCO大会上，我们首次看到了这款国研药物的初步临床数据，非常振奋人心！多名接受治疗的患者不仅病情得到了稳定，甚至出现了肿瘤明显缩小的喜人情况。 在这项 I 期剂量递增研究中，截止到2022年2月11日，共有17 名患者接受 ICP-723 治疗，剂量为 1 mg QD 至 8 mg QD，其中6名为NTRK融合阳性的患者。 结果显示： 6例NTRK融合患者中，总客观缓解率（ORR，靶病灶缩小30%以上）为 66.7% （4例），疾病控制率（DCR）高达 100% ，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或显著缩小。 值得一提的是，1名脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米。 所有获得部分缓解的患者在 4 周治疗后的第一次肿瘤评估时均对 ICP-723 做出反应，并且所有达到部分缓解的患者在数据截止时仍持续响应。 根据上述初步研究数据表明，ICP-723在晚期实体瘤患者中安全且耐受性良好。各种癌症类型的NTRK基因融合的患者出现了得到了令人鼓舞的临床疗效，包括入脑活性。 此外，2022年10月，首位青少年患者已接受临床实验给药，这是ICP-723 在成人患者中表现出良好的安全性和有效性后，首次在青少年（12 至 18 岁）患者的临床研究中进行评估，结果非常振奋人心。 这名12岁的花季少年因为左耳垂下肿胀1年去医院进行检查，结果确诊为涎腺源性肿瘤，并且因为肿瘤巨大（52*41*62mm），差不多和橙子一样，累及左侧下颌骨，无法手术，于是在2022-10-24入组新一代NTRK抑制剂ICP-723在实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学的多中心、 非随机、 开放性Ⅰ/Ⅱ期临床试验。2022-10-25 开始接受ICP-723治疗后，奇迹出现，仅3天，肿瘤显著缩小，15天后的照片对比能看到肿瘤持续消退。截至2023年7月，肿瘤已经缩小一半以上（20*14*25mm），并且仍在持续治疗中。 2024年初，zurletrectinib (ICP-723) 在中山大学肿瘤防治中心完成首例儿童患者给药，这也是zurletrectinib在成人和青少年（12周岁到18周岁）患者中显示良好安全性和有效性后，首次在儿童患者（2周岁到12周岁）中启动临床研究。 这意味着，无论年龄大小，无论肿瘤部位，无论什么类型的恶性癌症，只要存在特定的NTRK融合基因，就有机会参加ICP-723在国内开展的临床，接受新药治疗。 喜讯！ICP-723临床研究启动， 国内多家癌症中心招募 成人及儿童患者！ 值得振奋的是，目前在中国，ICP-723的临床试验目前正在招募患者，已经有大量NTRK阳性的患者通过全球肿瘤医生网成功入组。 招募信息 药品名称： ICP-723（Zurletrectinib） 作用靶点： NTRK 研发公司： InnoCare Pharma公司 适应症： NTRK融合阳性实体瘤（成人及儿童） 招募信息（部分）： 1.经组织病理学证实手术不可切除的局部晚期或者转移性实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤，已知的治疗方式无效或复发的；标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者； 2.经指定的中心实验室检测到携带NTRK基因融合； 3.既往未接受过其他TRK抑制剂规范治疗 注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在NTRK融合，可以马上提交资料至全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗。 总之，Zurletrectinib作为一款新型、高效的抗癌药物，为NTRK融合阳性肿瘤患者带来了新的治疗选择。在某些罕见的肿瘤类型，如先天性婴儿纤维肉瘤等，NTRK基因融合发生率高达 90%。NTRK基因融合与至少19种成人和儿童的肿瘤类型相关，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤等。 Zurletrectinib的出现，不仅为这些患者带来了希望之光，也让我们看到了人类在抗癌道路上的不断进步和突破。Zurletrectinib正在中国推进注册临床试验，预计今年下半年提交新药上市申请。8毫克及以上剂量组，不同实体瘤NTRK基因融合阳性患者中，总缓解率（ORR）高达 80-90% 。让我们共同期待ICP-723在未来能够带来更多的惊喜和突破，为更多肿瘤患者带来治愈的可能。 参考文献： https://mp.weixin.qq.com/s/nG75pxjaDBALB2F7jn5EyA https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3106

这项研究填补了实体瘤浸润T细胞无法产生足够能量的知识空白，并首次提出ACC是阻碍T细胞在营养应激条件下持续发挥功能的分子开关。 近日，一篇发表在《细胞代谢》期刊上的论文揭示[1]，深陷肿瘤当中的T细胞产不出能量，是因为自身的代谢“开关”被肿瘤改动，用于产能的脂肪囤成“肥肉”了！ 美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jessica E. Thaxton团队发现，肿瘤微环境中的代谢应激会导致T细胞中的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性升高，这促使T细胞倾向于储存而非分解脂质，脂滴在T细胞中积累，脂肪酸氧化产生能量的代谢途径被抑制，阻碍了T细胞的有效功能。 使用ACC抑制剂可以挽救T细胞的代谢，使其对脂肪的处理偏好于用来脂肪酸氧化而不是脂质储存，并增强T细胞的抗肿瘤效应、改善T细胞线粒体结构。 这项研究填补了实体瘤浸润T细胞无法产生足够能量的知识空白，并首次提出ACC是阻碍T细胞在营养应激条件下持续发挥功能的分子开关。 论文首页截图 在这项研究中，Jessica E. Thaxton团队利用纤维肉瘤小鼠模型（MCA-205）、结直肠癌小鼠模型（MC-38）和黑色素瘤小鼠模型（B16）发现，相对于脾脏或淋巴结来源的CD8+T细胞，肿瘤浸润CD8+T细胞中与脂质代谢紊乱相关的基因富集，脂质积累增加大约1.5倍，大多数类别的脂质丰度都有提高。使用共聚焦显微镜可观察到，肿瘤浸润CD8+T细胞积累有相对更多的脂滴。 随后的一系列结果表明，进入实体瘤肿瘤微环境是T细胞脂质积累的驱动因素。由于快速增殖的需求，肿瘤细胞大量消耗抢夺微环境中的葡萄糖、氧气等各种生存资源，这些压力、应激诱导了肿瘤浸润T细胞中脂滴的积累。 更重要的是，他们发现，随着肿瘤发展，脂滴积累增加，脂滴浓度升高与肿瘤浸润CD8+T细胞功能障碍标志物PD-1、Tim-3、TOX、CTLA-4、LAG-3的表达上调相关。 这些结果表明，肿瘤浸润CD8+T细胞中异常的脂质积累与起功能受损相关。 肿瘤微环境驱动T细胞脂滴形成，且脂滴形成与T细胞功能受损相关 ACC是参与脂肪酸生物合成过程的关键代谢酶。ACC活性会导致脂肪酸合成增加，同时间接阻止线粒体将其利用进行脂肪酸氧化（FAO）来产生ATP。ACC可以说是细胞中的代谢开关，调节着脂质储存与脂质分解以获取能量之间的平衡，“如果ACC被‘打开’，细胞通常会储存脂质；如果 ACC‘关闭’，细胞则倾向于使用线粒体中的脂质来制造ATP，”Thaxton说[2]。 肿瘤正是借着ACC给T细胞养起了膘。 研究者们发现，CD8+T细胞在肿瘤微环境下被诱导ACC过度表达，这导致脂滴积累并限制脂肪酸水解，而脂肪酸水解是细胞在肿瘤微环境这样的营养限制条件下的重要能量产生途径。 使用ACC抑制剂（ND-646）限制T细胞中ACC的活性，会显著改变T细胞代谢特征，导致T细胞的脂质合成减少、脂滴减少，促进T细胞将脂肪酸用于氧化分解并产生更多ATP。 ACC抑制剂对T细胞代谢大改造 从功能上来看，ACC抑制剂处理后，CD8+T细胞表型重塑，被激活并扩增，与T细胞记忆性状相关的基因集富集而耗竭特征减弱，CD62L、TCF-1、BCL-2等干性生物标记物上调。此外，T细胞的线粒体结构得到改善，线粒体数量更多、体积更大，线粒体嵴以及线粒体与内质网接触点的数量也更多。 将经过ACC抑制剂一番打造的T细胞输注给黑色素瘤小鼠，可以观察到小鼠T细胞在肿瘤微环境中持续发挥抗肿瘤功能，输注第七天时，肿瘤微环境中具有活性的CD8+T细胞占比相较于对照组增加3倍，干性相关的转录因子表达上调；与对照组相比，小鼠肿瘤进展得到更有效控制。 不仅如此，研究者们获取7名健康捐献者的外周T细胞进行评估和体外培养发现，ACC抑制剂处理可以促进记忆T细胞的形成。 ACC抑制剂增加T细胞抗肿瘤功能和干性表型 也就是说，ACC抑制剂能够改善了T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态和抗肿瘤功能，这项研究成果可能有助于增强CAR-T细胞疗法，从患者体内取出T细胞经体外修饰和ACC抑制剂处理后，重新输注患者体内以对抗癌症。 对于研究结果，Jessica E. Thaxton猜想，T细胞可能是需要脂质的“微妙平衡”才能在实体瘤中持续存在，不仅得有足够的脂质以提供能量来对抗癌细胞，还要控制脂质的积累，以避免过多的脂质储存对其功能产生负面影响。 未来的工作中，Jessica E. Thaxton团队将进一步尝试CAR-T细胞疗法以外的应用，即能否绕开取出T细胞再输注这一过程，直接在患者肿瘤翻转T细胞的ACC代谢开关。但是在这之前，还得确定调节ACC开关对其它免疫细胞有何影响。 参考文献： [1] Hunt, E. G., Hurst, K. E., Riesenberg, B. P., Kennedy, A. S., Gandy, E. J., Andrews, A. M., Del Mar Alicea Pauneto, C., Ball, L. E., Wallace, E. D., Gao, P., Meier, J., Serody, J. J., Coleman, M. F., & Thaxton, J. E. (2024). Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment. Cell metabolism, S1550-4131(24)00055-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.009 [2]https://news.unchealthcare.org/2024/03/researchers-gain-insight-into-why-t-cells-lose-energy-in-solid-tumors/

*仅供医学专业人士阅读参考T细胞被寄予众望为肿瘤细胞的“杀手”。可在实战过程中，浸润在实体瘤肿瘤微环境中的T细胞往往不给力，呈现代谢受损状态，其特点是无法合成足够的能量以维持抗肿瘤功能和自身生存。近日，一篇发表在《细胞代谢》期刊上的论文揭示[1]，深陷肿瘤当中的T细胞产不出能量，是因为自身的代谢“开关”被肿瘤改动，用于产能的脂肪囤成“肥肉”了！美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jessica E. Thaxton团队发现，肿瘤微环境中的代谢应激会导致T细胞中的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性升高，这促使T细胞倾向于储存而非分解脂质，脂滴在T细胞中积累，脂肪酸氧化产生能量的代谢途径被抑制，阻碍了T细胞的有效功能。使用ACC抑制剂可以挽救T细胞的代谢，使其对脂肪的处理偏好于用来脂肪酸氧化而不是脂质储存，并增强T细胞的抗肿瘤效应、改善T细胞线粒体结构。这项研究填补了实体瘤浸润T细胞无法产生足够能量的知识空白，并首次提出ACC是阻碍T细胞在营养应激条件下持续发挥功能的分子开关。论文首页截图在这项研究中，Jessica E. Thaxton团队利用纤维肉瘤小鼠模型（MCA-205）、结直肠癌小鼠模型（MC-38）和黑色素瘤小鼠模型（B16）发现，相对于脾脏或淋巴结来源的CD8+T细胞，肿瘤浸润CD8+T细胞中与脂质代谢紊乱相关的基因富集，脂质积累增加大约1.5倍，大多数类别的脂质丰度都有提高。使用共聚焦显微镜可观察到，肿瘤浸润CD8+T细胞积累有相对更多的脂滴。随后的一系列结果表明，进入实体瘤肿瘤微环境是T细胞脂质积累的驱动因素。由于快速增殖的需求，肿瘤细胞大量消耗抢夺微环境中的葡萄糖、氧气等各种生存资源，这些压力、应激诱导了肿瘤浸润T细胞中脂滴的积累。更重要的是，他们发现，随着肿瘤发展，脂滴积累增加，脂滴浓度升高与肿瘤浸润CD8+T细胞功能障碍标志物PD-1、Tim-3、TOX、CTLA-4、LAG-3的表达上调相关。这些结果表明，肿瘤浸润CD8+T细胞中异常的脂质积累与起功能受损相关。肿瘤微环境驱动T细胞脂滴形成，且脂滴形成与T细胞功能受损相关ACC是参与脂肪酸生物合成过程的关键代谢酶。ACC活性会导致脂肪酸合成增加，同时间接阻止线粒体将其利用进行脂肪酸氧化（FAO）来产生ATP。ACC可以说是细胞中的代谢开关，调节着脂质储存与脂质分解以获取能量之间的平衡，“如果ACC被‘打开’，细胞通常会储存脂质；如果 ACC‘关闭’，细胞则倾向于使用线粒体中的脂质来制造ATP，”Thaxton说[2]。肿瘤正是借着ACC给T细胞养起了膘。研究者们发现，CD8+T细胞在肿瘤微环境下被诱导ACC过度表达，这导致脂滴积累并限制脂肪酸水解，而脂肪酸水解是细胞在肿瘤微环境这样的营养限制条件下的重要能量产生途径。使用ACC抑制剂（ND-646）限制T细胞中ACC的活性，会显著改变T细胞代谢特征，导致T细胞的脂质合成减少、脂滴减少，促进T细胞将脂肪酸用于氧化分解并产生更多ATP。ACC抑制剂对T细胞代谢大改造从功能上来看，ACC抑制剂处理后，CD8+T细胞表型重塑，被激活并扩增，与T细胞记忆性状相关的基因集富集而耗竭特征减弱，CD62L、TCF-1、BCL-2等干性生物标记物上调。此外，T细胞的线粒体结构得到改善，线粒体数量更多、体积更大，线粒体嵴以及线粒体与内质网接触点的数量也更多。将经过ACC抑制剂一番打造的T细胞输注给黑色素瘤小鼠，可以观察到小鼠T细胞在肿瘤微环境中持续发挥抗肿瘤功能，输注第七天时，肿瘤微环境中具有活性的CD8+T细胞占比相较于对照组增加3倍，干性相关的转录因子表达上调；与对照组相比，小鼠肿瘤进展得到更有效控制。不仅如此，研究者们获取7名健康捐献者的外周T细胞进行评估和体外培养发现，ACC抑制剂处理可以促进记忆T细胞的形成。ACC抑制剂增加T细胞抗肿瘤功能和干性表型也就是说，ACC抑制剂能够改善了T细胞在肿瘤微环境中的代谢状态和抗肿瘤功能，这项研究成果可能有助于增强CAR-T细胞疗法，从患者体内取出T细胞经体外修饰和ACC抑制剂处理后，重新输注患者体内以对抗癌症。对于研究结果，Jessica E. Thaxton猜想，T细胞可能是需要脂质的“微妙平衡”才能在实体瘤中持续存在，不仅得有足够的脂质以提供能量来对抗癌细胞，还要控制脂质的积累，以避免过多的脂质储存对其功能产生负面影响。未来的工作中，Jessica E. Thaxton团队将进一步尝试CAR-T细胞疗法以外的应用，即能否绕开取出T细胞再输注这一过程，直接在患者肿瘤翻转T细胞的ACC代谢开关。但是在这之前，还得确定调节ACC开关对其它免疫细胞有何影响。参考文献：[1] Hunt, E. G., Hurst, K. E., Riesenberg, B. P., Kennedy, A. S., Gandy, E. J., Andrews, A. M., Del Mar Alicea Pauneto, C., Ball, L. E., Wallace, E. D., Gao, P., Meier, J., Serody, J. J., Coleman, M. F., & Thaxton, J. E. (2024). Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment. Cell metabolism, S1550-4131(24)00055-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.009[2]https://news.unchealthcare.org/2024/03/researchers-gain-insight-into-why-t-cells-lose-energy-in-solid-tumors/本文作者丨张艾迪