Vascular Neoplasms

*仅供医学专业人士阅读参考 据统计，仅2022年全球就有约1980万人死于心血管疾病[1]。 而在同一年，让人闻之色变的癌症，在全球范围内导致了970万人死亡[2]，仅为心血管疾病的一半。毫无疑问，心血管疾病才是人类生命健康的第一大“杀手”。 不过，今天我们要介绍的这个研究，会让心血管疾病与癌症之间的关系变得模糊起来。 前不久，由范德堡大学医学中心潘慧泽和哥伦比亚大学欧文医学中心Muredach P. Reilly领衔的研究团队，在著名期刊《循环》上发表一项重磅研究成果。他们发现，心血管疾病的主要病因——动脉粥样硬化，竟然是由平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病[3]。 具体来说，由平滑肌细胞衍生的细胞，具备了包括基因组不稳定性、逃避衰老、过度增殖、抵抗细胞死亡、侵袭性，以及激活全面的癌症相关基因调控网络等肿瘤细胞的一系列特征[3]。值得一提的是，针对DNA损伤修复的抗癌药尼拉帕利，竟然可在小鼠模型中减轻动脉粥样硬化的进展，并诱导晚期病变消退。 基于以上研究成果，潘慧泽等人提出了“动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”这一新型疾病模型概念。 ▲ 论文首页截图 动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，T细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等多种细胞在疾病过程中表现出病理性激活。 有很多研究已经发现，在动脉粥样硬化病变过程中，动脉壁上的部分平滑肌细胞会增殖、迁移，并向其他细胞类型转分化，而且平滑肌细胞的表型转换是动脉粥样硬化的核心事件。 实际上，科学家在很早之前就注意到了动脉粥样硬化与癌症之间的相似性。甚至早在2001年，就有科学家发出灵魂拷问：难道动脉粥样硬化是一种血管癌症[4]？尽管如此，直至今日，围绕动脉粥样硬化中平滑肌细胞及其衍生细胞肿瘤样行为的研究，仍少之又少。 作为动脉粥样硬化发病机制研究领域的专家，潘慧泽博士打算深入揭示动脉粥样硬化与肿瘤之间的关系。 潘慧泽和他的同事先从基因组层面展开了研究。 他们发现，DNA损伤，尤其是氧化性DNA损伤，出现在动脉粥样硬化平滑肌细胞表型转换的早期阶段，并随着疾病的进展而累积；而且在平滑肌细胞转分化的进程中，基因组的不稳定性也在增加。 此外，在这个过程中，平滑肌细胞及其衍生细胞的基因组不稳定性与冠心病和癌症相关基因的扩增有关。 ▲ 与平滑肌细胞（SMCs）相比，平滑肌细胞衍生细胞（SDCs）基因组不稳定性增加 随后，他们将平滑肌细胞衍生细胞与健康和病变动脉中的平滑肌细胞进行比较。他们发现平滑肌细胞衍生细胞的增殖率更高，而且更持久，即使增殖50代也没有放慢增殖速度的迹象。 除此之外，平滑肌细胞衍生细胞还更能抵抗细胞死亡、侵袭性也更强，还表现出肿瘤干细胞的典型特征。 总的来说，在动脉粥样硬化发生过程中，由平滑肌细胞衍生而来的细胞确实具有肿瘤细胞样特征。 ▲ 与平滑肌细胞（SMCs）相比，平滑肌细胞衍生细胞（SDCs）增殖能力、抵抗死亡的能力、侵袭性更强 接下来，基于单细胞RNA测序技术，潘慧泽团队研究了平滑肌细胞转分化过程中的分子调控网络，发现平滑肌细胞向平滑肌细胞衍生细胞转变的过程中，与癌症相关的基因调控网络被激活。 ▲ 癌症基因调控网络被激活 值得注意的是，潘慧泽团队还发现，在将促癌的KrasG12D引入平滑肌细胞后，会促进平滑肌细胞的转分化，进而加速动脉粥样硬化的进展。这再次拉近了动脉粥样硬化与癌症之间的关系。 既然动脉粥样硬化跟肿瘤如此相似，那么抗癌药对动脉粥样硬化有治疗效果吗？为了回答这个问题，潘慧泽团队选择了针对DNA损伤的抗癌药PARP抑制剂尼拉帕利。 从研究结果来看，在动脉粥样硬化进展期给动脉粥样硬化小鼠服用尼拉帕利，虽然对小鼠的体重和血清胆固醇水平影响极小；但是尼拉帕利确实能显著减少动脉粥样硬化病变面积，并通过减少坏死核心面积和增加纤维帽与病变面积之比，来增强与动脉粥样硬化斑块稳定性相关的特征。 ▲ 尼拉帕利的防治效果 更重要的是，对于已经发生动脉粥样硬化的小鼠而言，尼拉帕利治疗能减少整个主动脉的动脉粥样硬化斑块负荷和主动脉窦的病变面积，同时还能通过减少坏死核心面积和增加纤维帽与病变面积之比，来改善斑块的稳定性。 这些研究结果表明，针对DNA损伤修复的抗癌药，在动脉粥样硬化小鼠模型中兼具预防和治疗作用。至于背后的机制，与尼拉帕利抗癌时杀伤癌细胞不一样，它是阻止了平滑肌细胞的转分化。 ▲ 肉眼可见的斑块负担减少 以上研究结果表明，平滑肌细胞的转分化使其获得了多种类似肿瘤细胞的特征，而且动脉粥样硬化确实是平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病。基于这一发现，潘慧泽团队也提出了“动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”的概念。 ▲ “动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”概念示意图 总的来说，潘慧泽和Muredach P. Reilly领衔的这项研究成果，让我们对动脉粥样硬化有了新的认知。更重要的是，这项研究成果也为动脉粥样硬化的防治带来了新思路。 参考文献： [1].Mensah GA, Fuster V, Murray CJL, Roth GA; Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks Collaborators. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks, 1990-2022. J Am Coll Cardiol. 2023;82(25):2350-2473. doi:10.1016/j.jacc.2023.11.007 [2].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024. doi:10.3322/caac.21834 [3].Pan H, Ho SE, Xue C, et al. Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell-Driven Tumor-Like Disease. Circulation. Published online April 30, 2024. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067587 [4].Ross JS, Stagliano NE, Donovan MJ, Breitbart RE, Ginsburg GS. Atherosclerosis: a cancer of the blood vessels?. Am J Clin Pathol. 2001;116 Suppl:S97-S107. doi:10.1309/YNCK-9R19-5JA3-K2K9 本文作者丨BioTalker

3月16日，CDE网站显示，默沙东的Belzutifan片在华申报上市，今年2月，该药物已被CDE纳入优先审评，适应症为von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。VHL是一种罕见的遗传性疾病，每3.6万人中就有1人患病。VHL患者不仅有罹患良性血管肿瘤的风险，也有罹患某些癌症的风险，包括肾细胞癌。Belzutifan是一款小分子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，可以减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。2021年8月，Belzutifan凭借II期临床数据获FDA加速批准用于治疗无需立即手术的希佩尔-林道综合征（VHL）相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌瘤患者，成为全球首款也是目前唯一一款获批上市的HIF-2α抑制剂。2023年12月，Belzutifan再获FDA批准用于治疗接受过PD-(L)1药物和抗VEGF药物治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下沙龙↑ 长按扫码，报名沙龙 ↑审核通过将收到手机短信通知

15年前，REVA Medical在上市前的最后一轮私人风险投资中筹集了4200万美元，并凭借其生物可吸收冠状动脉支架Fantom Encore，成为与雅培齐名的支架行业巨头。2020年1月15日，REVA Medical却申请破产重组。15年后，Reva Medical在最新的B轮融资中筹集了4500万美元（约3亿元人民币），强势回归。此次融资由一位匿名的全球医疗设备投资者牵头，参与者包括BioStar Capital。融资所得将用于资助公司的持续运营、临床和资本需求，包括其MOTIV外周血管生物可吸收支架的临床项目。接下来，动脉网将为您梳理医疗器械上市公司REVA medical的登场与落幕，以及破产重组后的艰难回归。早期主打产品在心血管疾病中，冠状动脉疾病（简称：冠心病）是全球范围内第一位致死、致残原因。冠状动脉斑块的形成阻碍了血液流向心脏肌肉。而冠状动脉再成形术(PCI)是治疗冠心病和外周动脉疾病最有效和最快速的方法之一。PCI是指一系列微创手术，用于打开堵塞的冠状动脉(向心脏输送血液的动脉)。通过恢复血液流动，治疗可以改善堵塞动脉的症状。作为PCI治疗的一部分，医生会在患者的问题区域放置一个支架(微小的网状管) ，以便动脉保持畅通。运用于冠心病治疗的支架通常不足4厘米长，但它在40年间经历了4次变革，引起数家企业的角逐。率先入局的REVA Medical成立于1998年，Robert Stockman为联合创始人之一。该公司总部位于美国加利福尼亚的圣迭戈市，致力于开发用于血管的生物可吸收性聚合物与生物可吸收支架。其使命是通过开发植入式医疗设备中所需的生物材料来恢复患者终生健康。在REVA Medical成立20年的历史中，该公司已经开发了19个聚合物系列。早期，该公司有三大主打产品：TyroSphere 微球、Tyrocore专利聚合物、Fantom Encore生物可吸收冠状动脉支架。TyroSphere 微球是一种生物可吸收的栓塞微球，用于治疗多血管肿瘤。在治疗过程中，栓塞材料能够堵塞肿瘤的供血血管，进而引起肿瘤组织的缺血坏死。TyroSphere微球具有安全降解，此外它们在标准 X 光下能被看到，这有助于手术过程中将微球精确传送到靶向肿瘤。TyroSphere 微球REVA Medical的第一个商业聚合物Tyrocore，专门用于植入式生物可吸收医疗设备。作为一种生物可吸收聚合物，它提供一种物理结构作为治疗的递送机制，一旦它的治疗目的完成，就可以完全溶解。Tyrocore 的强度来自于它的分子结构Fantom Encore作为REVA Medical的主要竞争产品，经历了三代升级。它是一种用于治疗冠状动脉疾病的生物可吸收支架。Fantom Encore在动脉畅通以及愈合后，会逐渐被身体吸收，进而消失。2017年，Fantom Encore生物可吸收冠状动脉支架获得了CE认证（欧盟强制性安全认证）。Fantom Encore生物可吸收冠状动脉支架REVA Medical带着这三大产品打进了生物可吸收支架赛道。十年角逐场1977年，经皮冠状动脉腔内球囊成形术获得了成功，开创了冠状动脉治疗的新纪元。1986年，首例裸金属支架（BMS）被植入患者体内，标志着冠状动脉支架技术的问世，这也被认为是介入心脏病学的第二次革命。BMS由不锈钢或钴铬合金制成，是永久性的植入物，即使病人已经康复，这些金属支架仍然被放置在目标动脉血管中，并可能引起许多并发症，如亚急性血栓。药物洗脱支架（DES）也称之为药物释放支架，用于冠状动脉介入治疗。传统BMS支架的金属异物可能刺激血管内膜增生,进而使得血管出现狭窄、闭塞等情况，再狭窄比例高达20%～30%。DEM则是在金属支架表面覆盖抗增殖药物涂层，成功使支架内再狭窄率降至10%以下。DES被认为是介入心脏病学的第三次革命。虽然 DES 成功地降低了支架内再狭窄率 ，但 DES 也没有办法解决BMS的所有局限性，例如晚期管腔扩大、新动脉粥样硬化等。为了克服这些局限性，生物可吸收支架（BRS）应运而生。BRS主要由可生物降解的聚合物或金属材料制成，为血管提供机械支持，并且只在必要时提供抗再生药物，被认为是介入心脏病学的第四次革命。● 接连溃退的入场者美国雅培公司（Abbott）研究出了世界第一款生物可吸收支架Absorb BVS，它主要制作材料是PLLA聚合物（聚 L- 乳酸）。该产品在2011年、2016年分别获得了CE认证和FDA认证。为了在没有金属骨架的情况下提供足够的径向强度，Absorb BVS的支架厚度超过150微米。由于其支架的厚度，Absorb BVS可能需要长达4年才能被血管完全吸收。BiotronicAG公司旗下的Magmaris AMS1生物可吸收支架则是基于镁材料制作而成。这种支架体积庞大，厚度为150微米。Magmaris在2016年获得 CE 认证，有关Magmaris的研究显示，这种支架导致TLR (靶病变再次血运重建)和主要不良心血管事件的发生率分别为45%、26.7%。初代Fantom Encore是REVA Medical公司基于DAT（脱氨基酪氨酸）研发的一款支架。REVA Medical还将碘结合到支架中以提高手术过程中的可视化。80% 的Fantom Encore支架在36个月内能被血管完全吸收。2017年，ABSORB III 实验的3年数据和 ABSORB IV实验的30天数据加强了市场对生物可吸收支架的担忧。在 ABSORB III 实验中，BVS 的靶病变失败率为13.4%。ABSORB IV实验则表明，与DES相比，BVS的靶血管心肌梗死率更高。9月，由于安全问题雅倍公司停止了Absorb BVS在美国地区的销售。在雅培的Absorb BVS支架撤出市场后，REVA Medical成为该领域仅有的开发商之一。当时，REVA在市场竞争中仍然充满信心，首席执行官Groves在一次医疗保健会议中表露：“我从根本上相信，金属支架是一个伟大的解决方案，但生物可吸收是一个更好的解决方案。我们需要更多的临床证据来弥补雅培的临床证据所造成的损害。”● 破产阴霾笼罩然而，还未等到REVA带来新的临床证据，Absorb研究结果所导致的信任危机便席卷整个生物可吸收支架市场，并给其带来了严重的打击。尽管FANTOM II研究结果表面Fantom Encore支架具有安全性和有效性，仅4.2%的患者发生TLF（靶病变失败） ，只有1例支架血栓形成，取得了初步成功，但REVA一直受到财务的困扰。2019年2月，REVA宣布了裁员44%的计划，当时公司还有22名员工。2020年1月，REVA向特拉华州美国破产法院提交了自愿破产申请，列出了590万美元的资产和1.045亿美元的债务。此前，REVA与少数股东达成了一项重组支持协议，目标是解决公司的未偿债务问题。Reva 提交了一份预先包装的重组计划，在法院批准的情况下，不间断地为员工提供工资和福利，同时像往常一样向供应商和供应商付款。它还计划继续正常运营，并希望使用破产法中要求供应商满足现有合同条款的规定。在采访中REVA表示，希望尽快脱离破产保护程序。突围自救937天2019年3月Jeffrey Anderson被任命为REVA的总裁。他在2004年至2008年间担任REVA的临床和监管事务副总裁，并在2011年2月晋升为高级副总裁。在REVA危机时刻担起重任的他做出了两个决定，一是开拓市场，转变销售策略，二是通过新的技术和产品，转变公司现有发展战略。Jeffrey Anderson在新闻发布会上说: “虽然该公司的 Fantom 和 Fantom Encore 生物可吸收冠状动脉支架(BRS)的临床结果数据仍然很好，但 BRS 的采用受到来自劣质竞争设备的临床数据的严重影响。因此，我们正专注于外围介入和栓塞市场领域的机遇。”● 转变销售策略2021年，B. Braun 和 REVA 宣布建立战略合作伙伴关系，将帮助REVA销售Fantom Encore支架。B. Braun公司在64个国家和地区拥有64,000多名员工，是世界领先的医疗器械和医药产品及服务制造商之一。2021年11月，该公司开始在德国和瑞士积极销售Fantom Encore支架。双方之所以能够建立战略伙伴关系，正是基于Fantom Encore支架有效的临床证据。“REVA的第三代 Fantom Encore 生物可吸收冠状动脉支架实现了材料和设计方面的几项技术进步，克服了其它生物可吸收支架系统的许多问题”，REVA 医疗公司总裁兼首席执行官Jeffrey Anderson说，“与目前最先进的药物洗脱支架（DES）相比， Fantom Encore具有长期的临床疗效”。而与此前已获得CE认证的Absorb BVS、Magmaris AMS1、DESolve相比，REVA Medical最新的Fantom Encore第三代支架厚度仅为95微米，接近雅培公司Xience金属涂药支架83微米的尺寸。支柱厚度减少● 转变发展战略在宣布破产重组后，REVA决定放弃为美国市场继续开发 Fantom Encore 的工作，转而专注于MOTIV 支架，以及TyroSphere栓塞微球。MOTIV生物可吸收支架是专门为治疗膝盖以下的周边动脉阻塞性疾病而设计，由 Tyrocore专利聚合物制成。其目的是使动脉免于永久植入，随着时间的推移MOTIV支架溶解，从而使动脉恢复其自然运动或血管运动。早在2018年，MOTIV 支架就被批准在欧洲使用，该设备成为第一个获得 CE 标志批准用于治疗膝盖以下疾病的生物可吸收支架。2022年8月10日，在经历937天的破产阴霾后，Reva Medical 将MOTIV生物可吸收支架带回美国市场，并宣布回归。MOTIV 支架2022年9月27日，REVA宣布在美国和欧洲的临床中心已经开始注册MOTIV关键实验。这项研究将评估MOTIV生物可吸收血管支架在慢性肢体缺血(CLTI)患者治疗中的应用。CLTI 是周边动脉阻塞性疾病(PAD)的一个晚期阶段，通常影响膝下动脉床，并且由于严重健康问题(包括截肢、不良心血管事件和死亡率)的高风险而导致生活质量受损。MOTIV生物可吸收支架无疑给REVA带来了新的发展方向，REVA不再执着于应用于冠状动脉的生物可吸收支架，但MOTIV会是REVA的新希望吗？我们不得而知。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台