Vindesine Sulfate

导读 2026 年 7 月 10 日 ～12 日，中国临床肿瘤学会（CSCO）第十届血液肿瘤学术大会在哈尔滨隆重召开。本次大会广邀国内血液肿瘤领域顶尖专家学者齐聚一堂，围绕白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等各类血液系统恶性疾病，聚焦基础研究突破、创新药物研发、精准诊疗策略优化及前沿成果临床转化等核心议题，开展多维度、深层次的学术研讨与思想碰撞。 复发 / 难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）是血液肿瘤治疗领域长期面临的严峻挑战。7 月 10 日下午，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授进行了题为「复发难治急性淋巴细胞白血病的治疗」的专题报告，通过针对性的病例讲解 R/R ALL 治疗策略制定。丁香园血液时间特对王迎教授讲课内容进行整理，旨在为血液科医生的白血病诊疗工作带来启发与思考。 R/R ALL 预后严峻，临床试验成为核心治疗抓手 R/R ALL 成人患者接受标准化疗预后较差，总体完全缓解（CR）率为 17%～30%，中位生存期仅 2.2～3.7 个月，1 年总生存（OS）率低至 13%～15%，并且随着复发次数增加，生存获益显著递减 [1]。随着免疫治疗如嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体，以及靶向药物等治疗手段涌现，患者生存获益显著提升。但 R/R ALL 群体异质性强，无法套用初诊标准化疗方案，亟需个体化分层施治。在 2026 CSCO 恶性血液病诊疗指南中，参加临床试验仍是各亚型的首选 I 级推荐 [2]，下面将从 4 个病例阐述临床试验在 R/R ALL 治疗中的重要价值。 病例 1 一例 50 岁男性患者，2022 年 10 月首次诊断为 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。 初诊时血常规表现为：白细胞计数（WBC）3.23×109/L、血红蛋白（Hb）65 g/L、血小板计数（PLT）257×109/L，既往史、个人史、家族史无特殊。患者经历多次化疗并接受同胞全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但移植后疾病复发，再次接受化疗诱导治疗。虽然患者再诱导期间获得缓解，但微小残留病灶（MRD）持续阳性且缓解期较短，参考指南推荐意见需积极寻找合适的临床试验。 复查骨髓流式细胞术发现，患者异常 B 淋巴母细胞呈 CD19 阳性表达，符合靶向 CD19 CAR‑T 细胞治疗临床试验入组条件。CAR-T 回输前，患者肿瘤负荷较高，予桥接治疗；回输后，CAR-T 细胞扩增良好、肿瘤细胞大量杀伤，但患者也经历了严重细胞因子释放综合征（CRS）、噬血细胞综合征、长期骨髓抑制及多重耐药肺部感染（阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、毛霉菌等），并且肺部感染病灶紧邻右肺动脉干，治疗期间曾出现咯血而转入重症监护室。在影像科、血管外科及呼吸科的共同协作下，患者并发症成功控制，在回输后 28 天达到 MRD 阴性、3 个月时实现 CR，随后 18 个月随访期间均保持 MRD 阴性 CR。 病例 2 一例 36 岁女性患者，因「发热 2 周」就诊，完善相关检查后明确诊断为 Ph+ ALL。 初始，患者接受达沙替尼联合化疗获得缓解，多次治疗后出现 MRD 稍升高，因家庭经济原因拒绝进一步移植，予达沙替尼加量、调整化疗方案后 MRD 仍阳性。随后，患者检测出 T315i 突变，改用尼洛替尼、干扰素等治疗后 MRD 仍持续升高。 在重新评估疾病特征后，患者符合靶向 CD19 CAR-T 临床试验要求，于是接受 CAR-T 治疗。患者回输后 CAR-T 出现轻度 CRS、肌肉及关节疼痛以及牙龈感染，1 个月后评估时达到 MRD 阴性 CR，至今已无病生存 6 年余。 回顾本案例发现，患者体内 CAR-T 细胞持续存在与良好疗效有明显关联：在 46 个月时通过外周血流式细胞术仍能检测到 CAR-T 细胞存在，并且患者持续存在低丙种球蛋白血症，从侧面反应出 CD19 阳性免疫细胞耗竭持续发生。 病例 3 17 岁男性患者，因「乏力半月」于 2021 年 4 月 22 日首次入院。 初诊时血常规：WBC 8.4X109/L、Hb 86 g/L、PLT 142X109/L。患者异常幼稚淋巴细胞占 80.5%，考虑 ALL；流式细胞术检测结果显示异常细胞表达 CD19、CD22 等；染色体核型存在多种异常；分子生物学检测结果显示存在 TP53、CXCR4、KRAS、PTPN11 突变。既往史、个人史及家族史无殊。患者对化疗诱导治疗反应较差，并出现脑脊液异常淋巴细胞阳性，考虑疾病高危，建议移植。但移植前疾病复发，原始细胞升至 47%。 2021 年 9 月入组鼠源性 CD19/CD22 双靶点 CAR-T 临床试验，达 CR 后桥接 allo-HSCT。缓解近 3 年后再次复发（原始细胞 88%），随后入组 CD3×CD19 双特异性抗体临床试验，获 CR，但 5 个治疗周期后二次复发（原始细胞 10%，CD19 表达缺失）。因既往鼠源 CAR-T 史，再选同靶点疗效预期不佳，改予人源化 CD19 CD22 双靶点 CAR-T 治疗。在人源化 CD19 CD22 双靶点 CAR-T 回输后 28 天，复查骨髓提示形态学达到 CR、流式细胞术呈现 MRD 阴性结果。为巩固疗效，2025 年 8 月起行长春新碱、泼尼松联合维奈克拉（VP+VEN）/6- 巯基嘌呤、甲氨蝶呤（MM）联合 VEN 方案交替维持治疗，间断行腰穿并鞘注化疗，脑脊液结果均阴性，末次随访（CAR-T 回输后 12 个月）仍维持 CR。 病例 4 患者为 28 岁男性，2023 年 11 月确诊 Ph+ 急性 B 淋巴细胞白血病，一线予 VIP 化疗联合达沙替尼及贝林妥欧单抗后病情缓解，但 BCR-ABL P210 定量持续低水平阳性（最低 0.06%）；2024 年 4 月疾病复发并检出 T315i 耐药突变，换用奥雷巴替尼联合化疗后再次达 CR，并接受贝林妥欧单抗维持治疗，期间分子生物学、流式细胞术检测 MRD 均为阴性，同年 7 月行异基因造血干细胞移植；2025 年 3 月出现移植后复发，因血小板低下无法行 CAR-T 单采，遂于 2025 年 4 月入组 CD3xCD19 双特异性抗体临床试验。患者治疗一疗程后达 MRD 阴性 CR，目前缓解持续时间已 1 年。 上述四例患者的诊疗历程表明，临床试验在 R/R ALL 治疗体系中的角色定位正发生深刻转变 —— 由既往作为标准治疗失败后的补救性选择，逐步演进为贯穿全程管理的核心策略性环节。结合本组病例可见，临床试验不仅为多线治疗失败的 R/R ALL 患者提供了有效的挽救治疗途径，更推动着该领域治疗范式从传统的「化疗 - 移植」线性序贯模式，向整合靶向药物、免疫治疗、造血干细胞移植、维持治疗及临床研究的多维度、动态综合治疗体系转型。上述实践提示，在 R/R ALL 的全程管理决策中，将临床试验纳入早期治疗规划并非标准路径受阻后的被动应对，而应是优化个体化治疗结局的主动策略选择。 CAR-T 后复发挽救方案：多机制药物个体化序贯策略 除了 CAR-T 治疗，单抗也是 R/R ALL 的重要选择。王迎教授团队探索了老年 Ph- B-ALL 接受减强度化疗联合靶向治疗（如奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗）的疗效。研究结果表明，所有患者接受 AVCDV（长春新碱、环磷酰胺、地塞米松、维奈克拉联合奥加伊妥珠单抗）方案治疗均达到 CR，其中 73.3% 的患者在第 14 天达到流式 MRD 阴性；中位随访 130.0 天（范围：92.0-229.0 天），所有患者均处于缓解期，无复发或死亡报告 [3]。 病例 1  25 岁男性患者，确诊 Ph+ B-ALL [SNX2/ABL1（+），IKZF1 外显子 2-7 杂合缺失]。患者既往接受过达沙替尼联合化疗、尼洛替尼联合化疗治疗，但疗效均不佳；接受鼠源性 CD19 CAR-T 细胞治疗后流式 MRD 达阴性，但在 CAR-T 治疗后 12 个月复发；后续接受通用型 CD19 CAR-T、伊布替尼联合奥布替尼均未缓解。骨髓流式细胞术提示患者 CD19 弱表达，且既往有癫痫病史，合并肺部、颅脑感染，患者治疗难度大、风险高。在充分考虑病情后予贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼，患者达到 MRD 阴性 CR。 病例 2 一例 48 岁女性患者，诊断 B-ALL，既往接受过化疗、人源化 CD19 CAR-T、靶向 CD38 单抗等治疗，疾病复发未缓解。目前骨髓原始淋巴细胞比例 26.5%，异常细胞群表达 CD19，IDH2 突变频率 12.5%。患者接受贝林妥欧单抗单药治疗，治疗期间不良反应轻微，仅发生 1 级 CRS，治疗期间出现粒细胞减少、贫血，血小板均处于正常范围，但不需要粒细胞集落刺激因子及成分输血治疗。治疗第 28 天复查骨髓，形态学未见幼稚淋巴细胞骨髓象；流式细胞术检测 MRD 未见异常 B 淋巴细胞；IDH2 突变定量 0%，总体疗效评估为 MRD 阴性 CR。自治疗结束，目前已缓解持续 4 年。 病例 3 患者为 25 岁男性，2023 年 2 月确诊 T 淋巴母细胞淋巴瘤，接受改良 BFM-90 方案化疗。2023 年 6 月 PET/CT 评估为部分缓解（PR），但 2024 年 3 月出现周身多发包块进行性增长，左侧颈部为主，骨髓涂片显示幼稚淋巴细胞占 52%，提示疾病进展至白血病阶段（T-ALL）。免疫分型示异常细胞表达 CD7、CD34、CD9、cCD3、CD117、CD71、CD38，符合早期 T 前体急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）免疫表型特征。CT 提示左锁骨上及前上纵隔占位性病变，左侧腰大肌腰背部、腰直肌异常密度影；两侧顶部多发皮下结节影，较大约 2.3×0.7 cm，考虑白血病髓外浸润。 2024 年 4 月就诊时 ECOG 评分为 3 分，全身多发巨大包块（最大 3×3 cm），肿瘤负荷极高，属高危 / 极高危复发难治 ETP-ALL。患者接受 VMCLPV 方案（长春地辛、米托蒽醌脂质体、环磷酰胺、培门冬酶、泼尼松联合维奈克拉）1 个周期化疗后，骨髓达到形态学 CR，流式 MRD 转阴，MLL::AF6 融合基因转阴，染色体恢复为正常核型；同时髓外病灶显著退缩，纵隔肿块由 5.8×4.2 cm 缩小至 3.1×3.0 cm，颈部包块由 6.2×4.9×4.3 cm 缩小至 3.1×2.7 cm。 上述三个病例共同揭示了 R/R ALL 在 CAR-T 复发后及个体化治疗中的两个核心原则。其一，CAR-T 治疗后复发并非免疫治疗的终点，而应依据复发时靶点表达及分子特征，序贯不同机制的药物；其二，R/R ALL 异质性较大，个体化治疗必须整合免疫表型、基因突变、髓外病灶及体能状态进行分层决策。 综上，R/R ALL 的治疗已从「单一治疗模式」迈向「基于复发时机、靶点动态变化、合并症及既往治疗暴露史的精准序贯」，尤其对于 CAR-T 失败者，应积极探索双抗、新型小分子靶向药及不同靶点 CAR-T 的再挑战，并通过动态评估疗效与毒性，在每一阶段为患者选择风险 - 获益比最优的个体化路径。 总结 总的来说，R/R ALL 长期面临化疗疗效较差、异质性强及 CAR-T 复发后处理困难等挑战。上述病例提示，临床试验应从末线补救转向全程主动布局；CAR-T 复发后依据靶点动态变化序贯双抗、不同靶点 CAR-T 或小分子靶向药可获持久缓解，特殊亚型亦可通过创新联合方案深度缓解。未来探索方向应聚焦增加临床试验选择、构建 MRD/ 突变驱动的动态序贯体系，并加速多靶点免疫治疗及联合代谢调控药物研发，推动 R/R ALL 从极差预后走向长期可控的慢性病管理。 专家简介 王迎 教授 主任医师，医学博士、博士生导师、津门医学英才 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）免疫细胞治疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常委兼秘书长 中国血液病专科联盟白血病免疫细胞治疗协作组组长 中国抗癌协会第六届血液肿瘤专委会常委 中国医药教育协会白血病分会常委 中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会委员 中国康复医学会血液病康复专委会委员 中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员 中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员 天津市血液与再生医学学会理事会理事成员 《中华血液学杂志》通讯编委 《白血病 • 淋巴瘤》杂志编委 美国 Emory 大学 Winship 肿瘤研究所博士后 主要从事白血病、免疫细胞治疗的临床和基础研究工作 参考文献 [1]Gökbuget, N., Kelsh, M., Chia, V. et al. Blinatumomab vs historical standard therapy of adult relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer Journal 6, e473 (2016). [2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 恶性血液病诊疗指南 2026[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026. [3]Gu R, Zhao X, Qiu S. et al. Integrated venetoclax with immunochemotherapy in older or unfit patients with newly diagnosed Philadelphia-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL): a phase 2 multi-center clinical trial. 2025 EHA Abstract PF388. 审校 | 王迎教授 整理 | kai kai  投稿 | maomeiqi@dxy.cn 排版 | 七七 题图 | 图虫创意

摘要 目的 制定我国《危害药品目录》，为国内各级医疗机构规范危害药品管理、防控职业暴露风险提供科学依据。方法 由中国药学会静脉用药调配管理专业委员会、国家药事管理专业医疗质量控制中心组织制定，基于文献研究和国外危害药品清单及制定程序，采用专家组研讨会和专家问卷调查法（德尔菲法）确定危害药品品种遴选范围、遴选原则及证据确认标准，筛选在我国上市且符合遴选原则的化学药品、生物制品及中成药品种，形成《〈危害药品目录〉中国专家共识》。结果 确立了5项危害药品遴选原则（说明书有防护标注、致癌性、生殖毒性、遗传毒性和低剂量器官毒性）及相应的证据确认标准，形成了包含210种药品的《危害药品目录》，涵盖抗肿瘤药、内分泌系统用药、神经系统用药、免疫调节药、抗感染药物、心血管系统用药、血液系统用药、泌尿系统用药、妇产科用药、皮肤科用药及其他类；与国外危害药品清单相比，该目录新纳入了25种危害药品，包括15种抗肿瘤药、6种中成药和4种生物制品。另外，本《共识》将可能具有潜在职业暴露风险的88种中成药列入附表供医疗机构管理参考。结论 本共识的制定紧密贴合我国临床用药实际情况，方法科学、严谨，可为各级医疗机构规范管理危害药品、防控职业暴露风险提供参考。 《危害药品目录》中国专家共识 摘要 目的 制定我国《危害药品目录》，为国内各级医疗机构规范危害药品管理、防控职业暴露风险提供科学依据。方法 由中国药学会静脉用药调配管理专业委员会、国家药事管理专业医疗质量控制中心组织制定，基于文献研究和国外危害药品清单及制定程序，采用专家组研讨会和专家问卷调查法（德尔菲法）确定危害药品品种遴选范围、遴选原则及证据确认标准，筛选在我国上市且符合遴选原则的化学药品、生物制品及中成药品种，形成《〈危害药品目录〉中国专家共识》。结果 确立了5项危害药品遴选原则（说明书有防护标注、致癌性、生殖毒性、遗传毒性和低剂量器官毒性）及相应的证据确认标准，形成了包含210种药品的《危害药品目录》，涵盖抗肿瘤药、内分泌系统用药、神经系统用药、免疫调节药、抗感染药物、心血管系统用药、血液系统用药、泌尿系统用药、妇产科用药、皮肤科用药及其他类；与国外危害药品清单相比，该目录新纳入了25种危害药品，包括15种抗肿瘤药、6种中成药和4种生物制品。另外，本《共识》将可能具有潜在职业暴露风险的88种中成药列入附表供医疗机构管理参考。结论 本共识的制定紧密贴合我国临床用药实际情况，方法科学、严谨，可为各级医疗机构规范管理危害药品、防控职业暴露风险提供参考。 关键词 危害药品；目录制定；职业防护；中成药；国产创新药 危害药品是指能产生职业暴露危险或危害的药品，即具有遗传毒性、致癌性、致畸性，或对生育有损害作用以及低剂量使用即可产生严重的器官或其他方面毒性的药品[1]。在医疗机构内，医务人员在对危害药品进行操作和使用过程中，可能因危害药品喷溅、气雾、粉尘或渗漏而产生职业暴露，从而造成健康损害[2—3]。大量研究证实，长期接触危害药品的医务人员，其自然流产、腹泻、月经周期紊乱、不孕、脱发、皮炎、白细胞增高甚至肿瘤等发生率有明显增加[1，4—5]。因此，规范和加强危害药品管理，已成为保障医务人员职业健康的全球共识。 许多发达国家和地区（如美国、欧盟、澳大利亚等）对危害药品的管理非常重视，均依托专业组织制定了危害药品清单并定期持续更新，清单品种涉及抗肿瘤药、抗病毒药、免疫抑制药、激素类、抗癫痫药及抗惊厥药等，并以此为基础形成了较为成熟的危害药品职业安全管理体系，这些体系甚至被列入药典要求强制执行（如美国）[6—10]。相比之下，我国危害药品管理目前尚处于初级阶段，虽然近年依托专业学会制定了一些有关职业防护的管理规范或操作指南，但这些指南/规范主要关注操作过程的管理，所涉及的品种覆盖面窄，仅针对注射用细胞毒性药物或抗肿瘤药物，未能全面涵盖常见危害药品；且国内至今缺乏完整统一的危害药品目录，使得各医疗机构对危害药品的管理存在品种不统一、防护不全面等问题，导致医务人员职业暴露风险长期持续存在[11—14]。更值得关注的是，大多数医务人员对危害药品品种了解甚少，对除细胞毒性药物外的危害药品认知率较低，致使其在职业防护方面存在严重缺陷，长期面临职业暴露风险[4，15]。此外，国内外临床常用药物存在明显差异，具有中国特色的中成药在国内医疗机构大量使用，加之近年来我国自主研发上市的新药不断增加，仅2025年就有76个创新药上市，国外的危害药品清单并不完全适用于国内。因此，我国迫切需要制定我国临床适用的危害药品目录，以健全相关管理体制，保障医务人员健康。为此，中国药学会静脉用药调配管理专业委员会和国家药事管理专业医疗质量控制中心成立了《〈危害药品目录〉中国专家共识》（以下简称《共识》）编写组，组织国内药学专家围绕符合我国用药实际的危害药品遴选原则展开讨论，并在收集现有最佳证据的基础上建立了《危害药品目录》，形成了本《共识》，以期为医疗机构规范危害药品管理、防控职业暴露风险提供科学依据。 1、 《共识》适用范围 本《共识》适用于我国医疗机构危害药品暴露的职业防护，以保障在医疗机构内直接接触和从事危害药品操作的医务人员（药师、医师、护士、院内转运和废弃物处理人员等）的身体健康。接触危害药品的操作环节包括药品包装拆除、院内运输、调剂、配置、分剂量、给药、清理、废弃物处理等全过程。 2、《共识》注册 本《共识》在国际实践指南注册与透明化平台 3.3.3 建立《危害药品目录》 基于上述遴选原则及证据确认标准，秘书组和执笔组检索、识别并梳理证据，形成候选危害药品清单。采用Likert 5级量表制定问卷并开展德尔菲法专家咨询，经过咨询后达成意见一致（达成一致的标准为向量评分值＞4且变异系数≤20%），最终形成具有我国特色的《危害药品目录》。 四、《共识》内容 4.1 危害药品的遴选原则 初始制定的危害药品遴选原则共包含6条，符合其中任一条的药品即可被纳入《危害药品目录》。经过一轮德尔菲法咨询，专家即对遴选原则达成一致：专家对第1～5条遴选原则均给予了一致推荐；对原则6“含有毒性中药饮片的中成药”的向量分析评分＜4分，且变异系数＞20%，未达成共识，故予以删除（表1）。Cr为0.91，表明专家组整体权威程度较高；协调系数Kendall’s W为0.233（P＜0.05），说明专家组对评价指标的意见趋于一致。 表1 危害药品遴选原则的专家咨询结果 同时，专家组对具有潜在危害风险的中成药也达成了共识，认为应基于证据强度对其进行分级管理，将危害性证据明确的中成药纳入《危害药品目录》管理；对于危害性证据较少但含有被《中国药典（2025年版）》列入“大毒”和“毒”性中药饮片的88种中成药，尤其是组方中含有以汞、砷为主要成分的朱砂、轻粉、红粉、雄黄等的中成药，均列入《共识》的附表中（限于篇幅，该附表请扫描本文首页二维码进入“增强出版”板块查看），供医疗机构参考管理。 4.2 危害药品证据的确认标准 根据遴选原则1“说明书有防护标注”，只要药品说明书中载有相应信息，即将该药纳入《危害药品目录》。根据遴选原则2～5，对于药品的致癌性、生殖毒性、遗传毒性和低剂量器官毒性，只要查询到的证据符合证据确认标准（表2）中的任一条 4.3 《危害药品目录》 基于上述原则和确认标准，秘书组和执笔组遴选药物，并向专家进行咨询，最终共遴选出毒性证据充分、符合遴选原则、已在我国上市的危害药品210种。其中，有185种已被国外危害药品清单收录，包括抗肿瘤药、内分泌系统用药、神经系统用药、免疫调节药、抗感染药物、心血管系统用药、血液系统用药、泌尿系统用药、妇产科用药、皮肤科用药及其他类。本目录在国外危害药品清单之外，新纳入了25种危害药品，包括15种抗肿瘤药（阿柔比星、吡柔比星、长春地辛、氟马替尼、雷替曲塞、奈达铂、尼莫司汀、替吉奥、埃普奈明、芦康沙妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗、维贝柯妥塔单抗、维迪西妥单抗、德曲妥珠单抗、卡非佐米）、6种中成药（昆明山海棠片、昆仙胶囊、雷公藤多苷片、雷公藤片、康莱特注射液、通关藤注射液）、1种免疫调节药（泰它西普）、1种心血管系统用药（托莱西单抗）、1种内分泌系统用药（依苏帕格鲁肽α）和 1种其他类药物（替妥尤单抗N01）。 五、利益冲突管理与说明 编写组全体成员均声明与本《共识》无直接相关的利益冲突。本《共识》为学术指导性文件，仅供医疗机构参考，不具备法律效力。 六、《共识》更新 本《共识》基于目前已有的最佳科学证据与国际经验制定，随着新药的上市、证据的更新与防护措施的发展，《危害药品目录》还需要随之进行调整。因此，为确保本《共识》的时效性，有必要定期对其进行全面复审，及时进行修订和更新，以确保其符合医务人员职业防护和医疗机构管理的需求。另外，有毒中药饮片虽然具有明确的毒性作用，但鉴于其已经被列入《中国药典（2025年版）》进行临床用药警示性参考，且其部分毒性证据与本《共识》所设定的标准不完全匹配，因此多数专家建议暂不将其列入本《共识》中，待后续更新时可重新考虑。鉴于中成药组成成分的复杂性和危害性证据的缺乏，本《共识》暂将组方中含有被《中国药典（2025年版）》列为“大毒”和“毒”性中药饮片的中成药以及组方中含有朱砂、轻粉、红粉、雄黄等的中成药纳入附表，供医疗机构参考管理，后续随着更多证据的出现再进行相应调整。 中药是中华民族的瑰宝之一，长久以来被用于治疗各类疾病。近年来，中药的不良反应事件在国内外均被报道，但由于其化学成分驳杂，因此对其毒性的研究是一大难题[1]。传统的药物毒性评估方法步骤繁杂，需要耗费大量的时间和精力。基于对现有大量药物毒性相关数据的分析，建立毒性预测模型，进行药物毒性预测和评价的方法，具有研发周期短、研发成本低、成药率高等优点[2]，被广泛应用于药物发现和药物毒性评价研究中。与化学药物成分构成简单的特点不同，中药的毒性具有5大特性[3]：①毒性发生的隐匿性。鉴于中药的复杂成分，其毒性仍不甚明确，一些经典医籍中无毒中药也被报道存在不良反应[4]。②毒性机制的复杂性。中药的多成分特性带来了多靶点、多途径、多效能的影响[5]，导致其毒性机制相较化学药物更加复杂多样[6]。③安全用药剂量的模糊性。中药的毒性与剂量间具有“双重性”，即在某一剂量范围内无毒有效，但超过该剂量范围后则无效有毒[7]。④安全用药周期的不确定性。中药服用需“中病即止”，长时间服用可能会产生毒性[8]。⑤个体体质差异的特殊性。中医讲究“对症下药”的个体化治疗思想，因此同样的中药或方剂对于不同人群可能会产生不同的效用或毒性[9]。因此，现有研究基于中药毒性的特性，发展了一系列适用于中药毒性预测的理论和方法。1 基于定量结构-活性关系的中药毒性预测 在计算毒理学中，常利用化合物的“虚拟”结构，基于计算方法分析、模拟、可视化或预测化学品的毒性。在众多计算方法中，定量结构-活性关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）建模是一种低成本、高通量的替代方法。QSAR是一种有监督的方法，借助分子的理化性质参数以及结构参数（分子描述符），建立数学或统计学模型，定量研究分子相互作用、生物体内代谢等生理相关性质。该方法可将分子结构特征映射到生物特性，在化学药物毒性预测领域应用广泛[10-12]，也为中药安全性分析领域的方法创新提供了方向[13]。1.1 基于QSAR 的中药肝毒性预测 通过系统的文献检索，HE等[14]收集了335种肝毒性药用植物、296种肝毒性成分和584种肝保护成分。分析这些药用植物肝毒性成分的结构发现，生物碱和萜类化合物是2类主要的肝毒性物质。此外，利用SARpy软件识别了15个肝毒性的警示结构（structural alerts），分布于生物碱、萜类化合物、大黄素蒽醌衍生物和呋喃香豆素中。 YANG等[15] 采用QSAR方 法对26个 新分离的决明子中化合物的潜在毒性进行了评价，并通过一般线性模型阐明其结构特征与细胞毒性之间的关系。QSAR模型结果表明，决明子中3种化合物（2个蒽醌Ⅰ型和1个蒽醌葡萄糖苷）具有肝毒性，8种化合物（1个蒽醌Ⅰ型、4个蒽醌Ⅱ型和3个蒽醌葡萄糖苷）具有肾毒性，R1、R2、R3和R7位置的-OH和-OCH3等特定基团影响细胞毒性。1.2 基于QSAR 的中药肾毒性预测 由于中医药相关肾毒性实验数据有限，用于评价中医药肾毒性的QSAR模型仍处于起步阶段。除了上述YANG等[15]采用QSAR模型和肝、肾细胞共培养预测的决明子中10种肾毒性化合物外，SUN等[16]利用609个化合物的3个数据集开发了QSAR模型：天然产物、药物和混合数据集(包含这2种数据)。每个数据集分别使用人工神经网络（artificial neural network, ANN）和支持向量机（support vector machine,SVM）算法进行建模。在每个模型上都进行了内部和外部验证。开发了6个QSAR模型，并在内部验证中获得了可靠的性能。外部验证中，天然产物模型对30种中药成分预测良好（ANN为96.7%，SVM为93.3%）。混合模型（ANN为76.7%，SVM为66.7%）的性能优于药物模型（ANN为50.0%，SVM为53.3%）。天然产物模型产生了最可靠的结果，不仅适用于中药中肾毒性成分的筛选，而且有助于确定天然产物后续毒性检测的优先顺序。1.3 基于QSAR 的中药心脏毒性预测 LI等[17] 从毒性参考数据库（toxicity reference database, ToxRefDB）和副作用资源（side effect resource,SIDER）数据库中共收集1 109个具有心脏毒性的化合物和789个不具有心脏毒性的化合物作为构建QSAR模型的训练集，应用ADMET Predictor软件计算、筛选出220种分子描述符参与建模，基于SVM和ANN算法分别构建QSAR模型。结果显示，包含87种分子描述符的SVM构建的QSAR模型效果最优，通过10折交叉验证方法进行内部验证，结果显示模型灵敏度为71%，特异度为70%。通过29种中药化学成分验证显示，SVM模型外部验证结果灵敏度为95%，特异度为40%，整体预测的准确率达到76%。1.4 基于QSAR 的中药急性毒性预测 LEI等[18]按照中国的相关急性毒性分级标准，将大鼠经口半数致死量（LD50）分为4个级别：剧毒（＜5 mg·kg-1）、高毒（5～50 mg·kg-1）、中毒（＞50～500 mg·kg-1）和低毒（＞500 mg·kg-1），应用mold2软件计算7 409个化学成分的分子描述符；采用随机森林（random forest,RF）算法和SVM方法筛选描述符；然后利用Boosted决策树算法、SVM算法、正则化判别分析算法和RF算法构建模型，计算模型的精度和kappa值，筛选出RF模型为最优算法模型（准确率为86.3%，kappa值为0.725）；最后，收集《中华人民共和国药典》（2010版）记录的60味有毒中药的1 692个化学成分及其结构，利用最优模型对这些化学成分进行预测，结果发现强毒性化合物0个、高毒性化合物2个、中毒性化合物172个、低毒化合物1 518个。可见QSAR模型用于预测中药化学成分急性毒性研究，可为中药联合用药和实验研究提供参考[19]。2 基于网络毒理学的中药毒性预测 网络毒理学（network toxicology）是基于网络药理学和计算毒理学发展而来研究生物医药的重要方法，由刘昌孝院士等在2011年首次提出[20]。网络毒理学的主要研究目的是通过特定的“毒性-基因-毒性成分靶点-药物”互作网络模型分析和预测药物毒性，目前在中药毒性预测中迅速发展[21]。 网络毒理学一般的预测流程如下：①中药毒性成分鉴定。从中药成分数据库或实验鉴定得到中药成分，与中医药系统药理学数据库分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform, TCMSP）和比较毒物基因组学数据库（comparative toxicogenomics database, CTD）等数据库收录的有毒化合物进行匹配后，即可获得中药有毒成分。②有毒成分的靶点预测。通过Pharm Mapper、Swiss Target Prediction等数据库预测这些有毒成分可能与哪些蛋白结合，从而预测有毒成分的靶点。③有毒成分靶点的功能分析。根据有毒成分靶点的功能及通路注释信息，采用功能富集分析进行通路的富集分析，判断这些靶点倾向于在哪些生物学功能或通路中发挥作用。2.1 基于网络毒理学的中药肝毒性预测 ZHENG等[22] 从TCMSP数据库中收集了154种吴茱萸的化学成分，随后采用Pharm Mapper数据库获取了147个与肝毒性有关的化合物，对应49个靶点。功能富集分析发现这些靶点富集于细胞代谢和催化活性等通路。 采用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱，ZHANG等[23] 鉴定了补骨脂灌大鼠胃后肝的化学成分，其中包含11种毒性成分，主要为补骨脂呋喃查耳酮、补骨脂素和异补骨脂素。通过Pharm Mapper数据库获取了11种毒性成分的260个潜在有毒成分靶点，在CTD、在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）、Gene Cards数据库筛选得到52个肝毒性成分的靶点，并基于STRING数据库构建了肝毒性成分靶点的蛋白质-蛋白质互作网络（protein-protein interaction networks,PPI），发现这些靶点涉及甲状腺合成途径和谷胱甘肽代谢途径。LIU等[24]采用文献检索和数据库收集的方式，筛选得到了14个补骨脂的毒性成分，通过Pharm Mapper数据库获取了242个肝毒性作用靶点，主要与刺激反应和激酶活性等过程相关。 采用高效液相色谱，HOU等[25]测定了柴胡水煎液处理后人肝细胞L02中的化学成分，并结合TCMSP和CTD数据库，确定了柴胡水煎液中可能的17种有毒成分以及对应的225个靶点。后续采用STRING数据库获取了这些靶点的PPI，发现柴胡肝毒性成分的靶点参与了氧化损伤等过程。类似的，KONG等[26]采用高效液相色谱和高分辨质谱鉴定了八角莲50%醇提取物灌大鼠胃后血清中11种入血毒性成分，并通过TCMSP、Swiss Target Prediction、Pharm Mapper、CTO、OMIM、Gene Cards和药物靶标数据库（therapeutic target database, TTD）获取了106个肝毒性成分靶点。这些靶点通过STRING数据库进行PPI的构建，功能富集分析表明他们通过影响炎症反应、细胞凋亡等过程发挥肝毒性作用。 基于淫羊藿体外肝细胞毒性研究结果[27]，ZHANG等[28]利用PubChem数据库获取了淫羊藿中11种与肝毒性相关的主要成分，采用Swiss Target Prediction和Gene Cards数据库获取了64个淫羊藿潜在肝毒性成分靶点，并通过STRING数据库获取了这些靶点的PPI，发现毒性作用机制与氧化应激和细胞凋亡有关，淫羊藿素可能是淫羊藿肝毒性的核心成分，后续的体外实验也证实了这一预测结果。 WU等[29]通过整合最好的单一分类器，将4种机器学习方法与4种不同的指纹集相结合，构建了16个单分类器。经过系统评价，选出了最佳的4个单分类器，其马修斯相关系数（Matthews correlation coefficient,MCC）值分别为0.702、0.691、0.659和0.717。为了提高单个模型的预测能力，采用一致性预测方法对最佳的4个单分类器进行集成。结果表明，一致性模型C-3（MCC=0.78）优于4个单一分类器和其他一致性模型。随后，通过C-3模型鉴定出5 666种潜在的肝毒性化合物。整合了十大肝毒性药物，并通过系统药理学方法探讨了中药的肝毒性机制。最后，以柴胡为例，探讨了其肝毒性的分子机制。为预测中药诱导的肝损伤（herb induced liver injury, HILI）提供了一种高精度方法，并为理解中医药的肝毒性机制提供了一个计算视角，这可能有助于新药的发现和开发。2.2 基于网络毒理学的中药肾毒性预测 LIANG等[30]基于TCMID、《中药药材名称大全》（Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine, ETCM）和BATMAN-TCM数据库获取了51种合欢皮成分，并通 过Pharm Mapper、Swiss Target Prediction、BATMANTCM、ETCM、CTD和Gene Cards数据库获取到对应的144个潜在肾毒性成分靶点，对应的有毒成分主要为皂苷类化合物。STRING数据库构建靶点的PPI，功能富集分析表明合欢皮的肾毒性与炎症反应、细胞凋亡和氧化应激等相关。2.3 基于网络毒理学的中药心脏毒性预测 采用中药系统药理学数据库和分析平台、毒性与基因比较数据库，HAO等[31]筛选出了6种草乌有毒候选成分，其中中乌头碱、次乌头碱、乌头碱等生物碱类化合物是主要的毒性成分。通过Pharm Mapper和Gene Cards数据库中获取了27种草乌潜在的心脏毒性成分靶点后，构建了草乌有毒候选成分-心脏毒性成分靶点网络，并基于STRING数据库构建了心脏毒性成分靶点PPI，发现毒性成分靶点涉及的主要通路为心脏发育和形态发生，表明这些潜在的草乌毒性成分靶点与其心脏毒性密切相关。 FENG等[32]从TCMSP和ETCM等数据库中收集了26个川乌毒性生物碱类成分，并通过Swiss Target Prediction和CTD数据库中得到了33个核心潜在靶点。将这些靶点输入到STRING数据库中构建PPI，发现这些靶点参与了心脏血液供应和内环境稳态的调节，影响心脏的代谢和发育，从而产生心脏毒性。2.4 基于网络毒理学的中药其他毒性预测 GAO等[33]基于TCMSP和CTD数据库获取了13种细辛的毒性成分，Pharm Mapper数据库获取到对应的261个潜在靶点，靶点功能分析表明细辛中的毒性成分可能通过p53、白细胞介素和NF-κB等诱导肿瘤形成，发挥致癌作用。 LI等[34-35]采用网络毒理学的方法分别分析了鱼腥草和大黄的潜在毒性。基于TCMSP和CTD数据库分别获取了鱼腥草和大黄中6、9种潜在有毒成分，通过Swiss Target Prediction数据库分别预测获取231和150个潜在靶点，功能富集分析表明鱼腥草中有毒成分可能影响免疫和神经系统；大黄中有毒成分可能通过p53信号通路、细胞凋亡等引起毒性。3 基于中药药性理论的中药毒性预测 中药的四性五味（亦称四气五味）和归经是中药药性理论的重要组成部分[36]。中药的四性包括5类：寒、热、温、凉、平；五味为7类：酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩；归经指的是12类：肺经、大肠经、胃经、脾经、心经、小肠经、膀胱经、肾经、心包经、三焦经、胆经、肝经。已有研究表明，中药的四性、五味和归经与中药毒性密切相关，如HUANG等[37]通过分析68味肾毒性中药的药性，发现苦和辛是其中最常见的药味；SONG等[38]发现55味肝毒性中药中最常见的药性为寒、热性，苦、辛味，归肝、脾、肾经类；CHEN[39]发现51味肾毒性中药中寒、热性，苦、甘、辛味，归肝、肾、肺、脾经的药物肾毒性发生率更高；LU等[40]分析了245味肝毒性中药和474味一般中药的药性，指出肝毒性中药和一般中药的差别主要在于寒性、苦味、归肝经；DANG等[41]研究了95味肾毒性中药和204味一般中药，表明肾毒性中药多为寒、温性，苦、辛味，归肝、肺、肾经。这些研究结果为基于中药药性的中药毒性预测提供了理论基础和方向。3.1 基于中药药性理论的中药肝毒性预测 在肝毒性预测方面，LIU等[42]从包括中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库等数据库和《毒药本草》《现代中药毒理学》《实用急性中毒全书》《常用有毒中药现代研究与应用》《中华本草》《中华本草：精选本》《药物性肝病》共7本论著中收集了107味肝毒性中药和431味非肝毒性中药及其四性、五味和归经。相关性检验表明肝毒性与四性、五味弱相关，而与归经无关。随后，采用四性和五味作为输入变量，通过SPSS Modeler构建了Logistic回归模型、神经网络模型和贝叶斯网络模型，发现辛味是预测肝毒性中药的重要因素，模型评估结果显示3个模型的受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.650、0.661和0.682，表明这些模型对中药肝毒性的预测准确性有限。3.2 基于中药药性理论的中药肾毒性预测 在肾毒性预测方面，LIU等[43]从包括中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库等数据库和《现代中药毒理学》《实用急性中毒全书》《实用毒性中药学》《中华本草》《常用有毒中药现代研究与应用》《中华本草：精选本》6本论著中收集了111味肾毒性中药和398味非肾毒性中药，以及这些中药的四性、五味和归经属性。通过相关性检验分析2类中药与其四性、五味和归经，发现中药的肾毒性有无特性与四性、五味有相关性，但与归经无相关性。因此，四性和五味被用于后续的分析当中。非条件Logistic回归分析进一步表明热、平性和苦、甘味为有意义的变量。最终，基于这四类变量构建Logistic回归预测模型，总体预测中药肾毒性的准确率良好，为73.1%。 随着机器学习的发展，神经网络也被应用于中药肾毒性的预测中。在后续的研究中，LIU等[44]从上述数据库和论著[43]以及《毒剧中药古今用》中收集了121味肾毒性中药和427味非肾毒性中药及其中药药性。卡方关联性检验结果仍表明中药肾毒性与四性和五味相关，而与归经无关，与此前的结论[43]一致。以四性和五味的12种药性作为分类变量，采用多层感知器（multi-layer perceptron, MLP）结构和Bagging算法构建神经网络模型（neural networks model,NNM）。NNM结果中与中药肾毒性最相关的4个因素为热、温性和苦、辛味，ROC曲线的AUC为0.739，表明该NNM具有一定的中药肾毒性预测能力。3.3 基于中药药性理论的中药方剂副作用预测 WANG等[45]收集了《伤寒杂病论》中150个无副作用方剂和73个有副作用方剂，并根据传统中药药性理论将中药分为寒和热2种类别。基于这些数据，在传统的ANN基础上建立了一个能有效解释处方信息的随机游走网络。通过对该随机游走网络的验证，采用简单的五层人工神经网络，预测准确率最高，达到0.908，为中药方剂副作用预测和其他结构类似的药物如复方药物的副作用预测提供了前景。3.4 3 类中药毒性预测方法的比较 现有的3类中药毒性预测方法各有其特色和限制之处（表1）。①基于QSAR的中药毒性预测方法，代表分子结构层面的毒性预测，能够研究化学结构与毒性之间的定量关系，有助于中药化学成分毒性警示结构的分析。然而，因其依赖于毒理实验数据以及机器学习方法，需要大量的实验数据以及适当选择模型才能得到最准确的结果，这也成为了这个方法的限制之处。②基于网络毒理学的中药毒性预测方法，属于分子通路层面的中药毒性预测，其主要的优势在于能够预测中药成分的毒性作用机制，深入了解中药哪些成分通过何种途径影响了具体的生物学过程。但由于目前中药含有的成分仍不清晰，药物-分子相互作用数据仍不完善等数据缺陷，常会使得预测结果存在偏性和不完整性。③基于中药药性理论的中药毒性预测方法，从宏观药物层面进行中药毒性预测，较好地结合了中药传统理论知识和先进的机器学习方法，但由于现有中药毒性认识还不完善，导致可用数据量较少、中药用量和配比导致效毒关系不确定等因素，致使现有方法的预测准确性不高。 表1 现有中药毒性预测方法类型及其优缺点Table 1 Types of current toxicity prediction methods of traditional Chinese medicines and their advantages and disadvantages 4 总结与展望 中药毒性预测已成为中药毒性研究中的重要环节之一，根据不同的预测理念，目前中药毒性预测方法大致可分为3类：基于QSAR、基于网络毒理学和基于中药药性理论。基于中药毒性预测方法，能够方便、快捷地为中药的毒性研究提供提示和导向，极大地加速了中药现代化。现有中药毒性预测方法涉及了中药的肝毒性、肾毒性及其他毒性的预测，有助于深入了解“有毒”中药的毒性，为“有毒”中药无毒用药方案的制定提供理论依据，对于临床上的中药配伍减毒具有一定的指导意义。现有中药的成分构成、作用机制和毒性认识不充分的问题，极大限制了现有中药毒性预测方法的发展。因此在今后的方法构建中，需要克服数据限制因素，提升预测的准确性和普适性。 随着多组学技术[46]和人工智能[47]在中药毒性研究中的不断应用，后续的中药毒性预测方法应考虑将上述三类层面进行系统整合，构建一个相对完整的中药毒性预测方法。在此，提出“基于多元层面的中药全成分组复合毒性效应网络”的中药毒性预测理念，即：基于现有的大量中药及天然产物的化合物成分的研究基础，结合中药药性、单个化合物的定量结构-活性关系及其分子互作信息等多元层面的中药-毒性关联证据，构建“中药-成分-毒性-靶点-基因”的中药全成分组的复合毒性效应网络，采用模型融合等算法，完成从中药到分子、细胞、器官至整体的一体化中药毒性预测，实现从中药毒性成分到其毒性作用机制的完整解读，促进中药的现代化进程。 七、结语 本《共识》建立了符合国内医疗机构工作实际的危害药品遴选原则，并遴选出便于医疗机构配备、使用和管理的《危害药品目录》，制定方法科学、严谨，旨在为各级医疗机构识别危害药品职业暴露风险、完善防护措施及管理提供参考。与美欧等国家/地区的危害药品清单相比，本《共识》所列目录新增了中成药和近年国内上市新药，覆盖范围更为全面。其中，中成药是我国特有的药品种类，临床应用广泛，含毒性中药饮片的中成药的职业危害不容忽视，为此本《共识》对国内上市的中成药口服制剂、外用制剂及注射剂进行了全面遴选；同时，近年来国产创新药发展迅速，故本《共识》还对近5年在国内上市的新药进行了逐一筛查，以便尽可能将危害药品全面纳入目录。 本《共识》是在医务人员危害药品职业防护领域的一次重要探索和尝试，为医疗机构识别与管理危害药品提供了系统参考；同时，本《共识》将中成药与国产创新药纳入视野，体现了我国临床用药的特色与时代需求。随着药物研发的加速与职业安全意识的提升，本《共识》将持续动态更新，以期为保障医务人员的职业健康、促进安全用药环境的建设发挥作用。 参考文献： [1] 国家卫生健康委办公厅.国家卫生健康委办公厅关于印发静脉用药调配中心建设与管理指南（试行）的通知[EB/OL].（2021-12-10）[2026-02-10].https：//www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2021-12/21/content_5663666.htm. 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Chinese expert consensus on the Hazardous Drug List DONG Weihua1，DONG Zhanjun2，SUN Lulu3，ZHAO Yingbo3，XUE Zhuoyin1，LIU Min1，FENG Weiyi1（1.Dept.of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China；2.Dept.of Pharmacy， Hebei General Hospital， Shijiazhuang 050051， China；3.Dept.of Pharmaceutical Administration and Research， National Institute of Hospital Administration/National Center for Medical Quality Control in Pharmaceutical Management， Beijing 100044， China） ABSTRACT OBJECTIVE To formulate the Hazardous Drug List in China， and provide a scientific basis for standardizing the management of hazardous drugs， preventing and controlling occupational exposure risks in medical institutions at all levels in China.METHODS Under the joint organization of the Intravenous Medication Admixture Management Professional Committee of the Chinese Pharmaceutical Association and the National Medical Quality Control Center for Pharmaceutical Management， based on literature research and international hazardous drug lists and their development procedures， the scope of hazardous drug selection，selection principles， and evidence confirmation criteria were determined through expert panel seminars and expert questionnaire survey method （Delphi method）.Chemical drugs， biological agents， and Chinese patent medicines marketed in China that met the selection principles were screened to form the Chinese Expert Consensus on the Hazardous Drug List.RESULTS Five principles for selecting hazardous drugs were established （including protective labeling in package inserts， carcinogenicity， reproductive toxicity， genotoxicity， and organ toxicity at low doses）， along with the corresponding evidence confirmation criteria.The Hazardous Drug List containing 210 drugs was formulated， covering anti-tumor drugs， endocrine system drugs， nervous system drugs， immunomodulators， anti-infective drugs， cardiovascular system drugs， hematological system drugs， urinary system drugs，obstetrics and gynecology drugs， dermatological drugs and other categories.Compared with international hazardous drug lists， 25 newly included hazardous drugs were added， including 15 anti-tumor drugs， 6 Chinese patent medicines and 4 biological agents.In addition， 88 Chinese patent medicines that may have potential occupational exposure risks are listed in the appendix for reference by medical institutions in management.CONCLUSIONS The development of this consensus closely aligns with the actual clinical drug use in China， with a scientific and rigorous methodology， and can serve as a reference for medical institutions at all levels to standardize the management of hazardous drugs and prevent and control occupational