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标准方案缺位下的精准探索：KRAS G12A/BRAF K601N mCRC后线治疗策略|长征MTB2026-02-10上海长征医院来源：医生站肿瘤频道长征MTB病例精析第48期近日，第48轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。 本次MTB聚焦于一例晚期转移性结直肠癌患者。患者分子检测提示KRAS G12A与BRAF K601N共突变，并伴TROP2高表达，提示MAPK通路可能持续激活。会议围绕该罕见共突变背景下的治疗进展及后线精准治疗策略展开讨论，重点评估MEK抑制剂联合抗EGFR单抗及免疫治疗的可行性，并探讨TROP2 ADC及其他潜在治疗方案的应用前景。该病例由临床专家王湛教授带来，同时参与讨论的还有多位肿瘤科医生及燃石医学侯婷博士等分子生物学专家。 一、病例速览：关键诊疗时间轴 患者基本病情 患者男性，64岁，确诊结肠恶性肿瘤2年。 2023年10月中旬无明显诱因出现腹胀不适，上腹部增强CT示腹膜广泛转移饱胀、腹腔大量积液。肠镜见结肠肝曲浸润性肿块，占腔约2/3圈，表面糜烂坏死、质地脆、易出血，考虑结肠肝曲恶性肿瘤。 腹水基因检测结果：6个具有明确或潜在临床意义的变异，包括KRAS G12A、BRAF K601N突变。肿瘤突变负荷（TMB）为8.97 muts/Mb，微卫星稳定型（MSS）。 临床诊断：结肠恶性肿瘤（腺癌）cTxNxM1（腹膜、大网膜、腹腔、颈部淋巴结），IV期，ECOG 1分；合并恶性腹腔积液、主动脉钙化及2型糖尿病。 治疗时间轴： 2023-11-07～2024-01-30，行7周期FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗；期间自2023-11-14起，予以三氧化二砷腹腔注射治疗10天。PET-CT（2024-01-31）提示：升结肠癌伴腹膜、大网膜广泛转移，腹腔多发种植转移及大量腹腔积液，双侧颈部及右锁骨上淋巴结转移。 2024-02-18～2024-03-26，行3周期FOLFOX联合信迪利单抗及瑞戈非尼治疗（因奥沙利铂致皮疹停药）。 2024-04-16～2024-06-18，行4周期FOLFIRI联合信迪利单抗及瑞戈非尼治疗。PET-CT（2024-05-07）提示：原发灶及腹膜、大网膜病灶范围与前（2024-01-30）相仿，代谢减低；双侧颈部淋巴结较前缩小。 2024-07-08～2024-10-29，行6周期维持治疗（氟尿嘧啶+信迪利单抗+瑞戈非尼）。 2024-11-20～2025-01-23，行4周期维持治疗（雷替曲塞+信迪利单抗+瑞戈非尼）。PET-CT（2025-02-22）提示：病变范围基本稳定，代谢稍减低；双侧颈部淋巴结进一步缩小，腹腔积液略增多。 2025-03-06～2025-05-08，行4周期伊立替康脂质体联合卡培他滨及信迪利单抗治疗。PET-CT（2025-05-27）提示：病灶范围基本稳定，左下腹壁包块较前增大。 2025-06-18～2025-10-29，予芦康沙妥珠单抗（400 mg，q2w）治疗，其间于2025-08-14及2025-09-11，联合信迪利单抗（200 mg，q3w）。PET-CT（2025-11-27）提示：腹膜、大网膜及腹腔种植转移灶较前（2025-05-27）范围增大、代谢增高，提示疾病进展（PD）。 二、 检测结果 病理与分子结果（2025-06-10） 2025-06-10，腹部包块穿刺活检病理示转移性或浸润性黏液腺癌。免疫组化结果：CK7(−)、CK20(+)、Villin(+)、SATB2(+)、Ki-67(+，30%)、HER2(0)、C-Met(1+，40%)，TROP-2高表达（3+，90%；2+，10%），PD-L1 TPS<1%，Claudin 18.2低表达（1+，20%；2+，5%）。 基因检测结果（2023-11-04） 三、MTB讨论环节 讨论问题： 1. 肠癌同时有KRAS G12A，BRAF K601突变的临床治疗进展如何？ 2. MEK抑制剂 + 抗EGFR单抗 + 抗PD-1抗体方案是否可行？ 3. 其他治疗方案？ （建议停止下划，思考5分钟再继续阅读哦~） 分子生物学分析：（侯婷 博士） 01. 肠癌同时有KRAS G12A，BRAF K601突变的临床治疗进展如何？ 总体而言，KRAS G12A 与 BRAF K601N 同时突变在结直肠癌中极为罕见，约为0.05%[1]，目前缺乏前瞻性临床试验数据，治疗决策主要基于分子机制推断、回顾性队列及零散病例报道。 KRAS G12A是KRAS突变中一个相对少见但预后高度不良的亚型。在结直肠癌（CRC）中，KRAS突变总发生率约30-50%，而G12A仅占其中的3-7%[2]。两项独立的回顾性CRC队列研究（FMU队列 n=299；AC-ICAM队列 n=178）数据显示，在包括G12D、G12V等常见亚型在内的所有KRAS突变中，G12A患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）均为最短。多变量Cox分析进一步证实了其独立的预后价值。与KRAS野生型患者相比，G12A患者在两个队列中均表现出显著更高的复发与死亡风险：在FMU队列中，RFS风险比（HR）为5.23，OS HR高达10.64；在AC-ICAM队列中，RFS HR为5.13，OS HR为3.83。这些风险显著高于其他非G12A的KRAS突变，而后者的风险比在校正后未显示出统计学意义[2]。这提示KRAS G12A 可能代表了一类生物学行为更具侵袭性的独特分子亚型。 目前，针对KRAS G12A的直接靶向治疗仍处于早期探索阶段，尚未有特异性抑制剂获批。现有研究主要聚焦于处于临床前或Ⅰ期临床试验阶段的泛RAS/泛KRAS抑制剂[3]。其中，多靶点RAS抑制剂RMC-6236（daraxonrasib）在针对KRAS G12X突变的Ⅰ期研究（NCT06625320）中表现出初步疗效：在26例二线治疗患者中，客观缓解率（ORR）达35%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）分别为8.5个月和13.1个月[4]，并已获得FDA突破性疗法认定。然而，该数据主要基于胰腺癌人群，在结直肠癌KRAS G12A患者中的证据仍非常有限。另一泛KRAS抑制剂LY4066434在临床前研究中显示出对包括G12A在内的多种KRAS突变具有抑制活性，且与西妥昔单抗联用具有协同作用，并表现出潜在的血脑屏障穿透能力[5]，但其在结直肠癌G12A亚型中的临床数据尚未系统报道。总体而言，尽管泛KRAS抑制剂为KRAS G12A患者带来了新的治疗方向，但目前针对该突变亚型——尤其在结直肠癌中——的临床药物证据仍较为有限，有待进一步研究验证。 RAS抑制剂临床阶段[3] RMC-6236在胰腺癌二线治疗中疗效 BRAF K601N 属于II类非典型BRAF突变（atypical BRAF mutation, aBRAFmt），其生物学特征与常见的BRAF V600E（I类突变）存在明显差异。在转移性结直肠癌（mCRC）中，非V600 BRAF突变的总体发生率约为2-4%[6]。从机制与分布来看，依据对RAS依赖性和二聚化状态，BRAF突变可被分为三类[7][8]： Ⅰ类突变（如V600E/D/K/R）：以单体形式RAS非依赖性高活性激活MAPK通路，几乎不与RAS共突变，占比约75%； Ⅱ类突变（如G469A/V/R、K601E/N、L597N/Q/R/V、融合等）：通过RAS非依赖性的同源二聚体持续激活MAPK通路，通常对单药BRAF抑制剂不敏感，常见与KRAS/NRAS共突变，占比约9%； Ⅲ类突变（如D594A/G/H/N、G466A/E/R/V、N581I/S/T等）：激酶活性降低或丧失，依赖RAS信号并通过与CRAF异源二聚化激活通路，通常对单药BRAF抑制剂不敏感，常与RAS突变或受体酪氨酸激酶异常激活共存，占比约16%。 不同BRAF突变类型作用机制[7] 不同BRAF突变类型分布[8] 与BRAF V600突变患者相比，aBRAF突变患者（以Ⅱ类与Ⅲ类为主）表现出多项显著的临床与分子特征差异：男性比例更高（61% vs 38%），直肠原发肿瘤占比更高（45% vs 8%），同时伴有更低的腹膜转移率（8% vs 24%）和更低比例的错配修复功能缺陷（2% vs 27%），而RAS突变共存的比例则显著更高（41% vs 2%）[6]。 预后方面，真实世界数据显示aBRAFmt患者中位OS为14.4个月，显著差于RAS/BRAF野生型（30.5个月）和单纯RAS突变患者（23.4个月）[6]。在cBioPortal数据集中，Ⅱ类突变患者预后介于预后较好的Ⅲ类与较差的V600E之间[8]。无论是否有RAS突变，aBRAFmt均提示不良预后，且Ⅱ类与Ⅲ类突变在OS上无显著差异[6]。 在治疗方面，回顾性研究显示，aBRAFmt患者对一线化疗的客观缓解率约为51%，与BRAF V600E突变患者（43%）相近，但显著低于RAS/BRAF野生型（69%）和单纯RAS突变患者（56%）[6]。临床实践中，贝伐珠单抗较EGFR抑制剂更常用于aBRAFmt患者，因EGFR抑制剂在该人群中疗效有限。研究显示，9例接受EGFR抑制剂治疗的aBRAFmt患者均未达到肿瘤客观缓解，其中5例出现快速进展[6]。针对Ⅱ类突变如K601E/N，现有BRAF抑制剂单药疗效不佳。个案报道显示，康奈非尼联合比美替尼及西妥昔单抗方案虽可短期控制病情，但疗效仅维持约2个月即进展[9]。Ⅱ期BEAVER试验及BIG BANG研究进一步证实，当前基于BRAF抑制剂的联合方案在非V600E突变患者中疗效有限，ORR普遍低于20%[10][11]。未来，新一代RAF抑制剂如Belvarafenib（泛RAF同源二聚体抑制剂）在临床前研究中显示出对Ⅱ、Ⅲ类突变的协同抑制活性，为aBRAFmt患者提供了新的治疗探索方向[12]。 综上所述，KRAS G12A与BRAF K601N共突变的结直肠癌代表一类高度异质、预后不良且缺乏成熟靶向策略的亚型。现阶段尚无标准化精准治疗方案，现有证据提示其对EGFR抑制剂及传统BRAF靶向联合方案反应有限，泛RAS/RAF抑制剂及新一代通路抑制策略仍处于探索阶段。因此，该分子背景下患者的治疗更倾向于多线化疗、抗血管生成、免疫联合及ADC等“以药找靶”的策略，而非经典的“以靶找药”路径。 02. MEK抑制剂 + 抗EGFR单抗 + 抗PD-1抗体方案是否可行？ 本例患者存在KRAS G12A与BRAF K601N共突变，提示MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路处于持续高水平激活状态。在此分子背景下，单点靶向抑制往往因旁路激活或反馈调控而快速失效。从机制角度看，MEK抑制剂位于通路下游枢纽，理论上可同时覆盖KRAS与BRAF驱动信号，是少数具备“通路级抑制”潜力的药物选择之一。 然而，MEK抑制在结直肠癌中常诱导EGFR/RTK上游反馈激活，导致通路重新被激活，单药疗效有限。因此，在MEK抑制基础上联合EGFR单抗，可在机制上阻断反馈环路，实现对MAPK通路更持久、更完整的抑制。类似的“上下游双靶联合”思路已在临床实践中被验证：例如，KRYSTAL-1研究（FDA获批依据）中阿达格拉西布（adagrasib）联合西妥昔单抗用于经治KRAS G12C mCRC患者时，ORR显著优于单药（34% vs 19%），且缓解持续时间亦更长（mDoR 5.8 vs 4.3个月），体现了阻断EGFR反馈的重要性[13][14]。同样，在BRAF V600E mCRC中，BRAF抑制剂联合EGFR单抗亦已成为标准化策略之一，进一步支持MAPK通路联合封锁的合理性。 在此基础上进一步叠加免疫治疗的逻辑在于：MAPK通路抑制可能改善肿瘤免疫微环境，使MSS结直肠癌对免疫治疗的“冷肿瘤”状态发生一定转化。动物模型研究显示，在KRAS突变CRC中，MEK抑制会诱导EGFR反馈激活并伴随PD-L1上调，导致耐药；而当联合EGFR抑制剂与PD-L1抑制剂时，可观察到显著肿瘤退缩与生存期延长，提示三联策略可能通过诱导有效抗肿瘤免疫反应克服耐药[15]。 临床证据方面，虽然本例为BRAF K601N，但目前最接近的可借鉴数据主要来自 BRAF V600E MSS mCRC人群。一项II期临床研究评估了达拉非尼 + 曲美替尼 + 帕尼单抗 + 斯帕珠单抗（PD-1抑制剂）的四联方案，在MSS BRAF V600E mCRC中观察到约25-30%的ORR，提示在MAPK通路被强力抑制的背景下，免疫治疗在MSS结直肠癌中可能出现协同效应[16]。 进一步的临床支持来自近期的一项I/II期临床研究，康奈非尼 + 西妥昔单抗 + 纳武单抗用于经治MSS BRAF V600E mCRC患者（n=26），在ITT人群中ORR达到46%，DCR高达96%，中位PFS为7.4个月，中位OS达22.0个月，且安全性总体可控，仅23%出现3-4级治疗相关不良反应[17]。该研究提示：MAPK通路抑制 + EGFR阻断 + PD-1免疫联合可能成为MAPK驱动型CRC的重要治疗模式。 综合来看，MEK抑制剂 + EGFR单抗 + PD-1抗体在理论机制上具备明确合理性，并在BRAF V600E MSS mCRC中已有较强的临床证据支撑。然而，需要强调的是：现有数据主要来自 V600E人群，而本例为 BRAF K601N（II类突变）且合并KRAS突变，其信号依赖性、二聚化特征及耐药机制可能不同，因此该三联策略在本病例中的真实获益仍缺乏直接证据支持。更合理的定位是：可作为临床试验优先考虑的探索方向，而非常规推荐的标准方案。 03. 其他治疗方案？ 对于一名经历了 FOLFOX/FOLFIRI、贝伐/瑞戈非尼、信迪利单抗及TROP2 ADC（芦康沙妥珠单抗）治疗后进展的KRAS G12A/BRAF K601N突变患者，治疗决策已进入“无人区”，后续治疗策略需要从“可及性+机制互补+毒性可控”角度重新布局。以下基于前沿证据的替代方案探讨： 1. TROP2 ADC：是“终点”还是“新起点”？ 虽然患者在芦康沙妥珠单抗（SKB264）治疗后出现进展，但TROP2靶点在CRC中的临床价值仍值得进一步深挖。 TROP2在CRC中表达普遍，并与侵袭性生物学行为相关。有研究显示，约68.4%的CRC患者存在TROP2高表达，且其在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织（P<0.001）。同时，TROP2高表达与更高的肝转移风险、肿瘤相关死亡率及更差的预后显著相关（P<0.05）[18]。此外，一项III期研究对晚期mCRC患者进行TROP2分层分析（n=386）发现，TROP2表达与生存结局呈负相关：TROP2低表达患者PFS与OS更优，多变量分析进一步证实其与PFS、OS独立相关（PFS p=0.022，OS p=0.023）[19]。值得注意的是，在TROP2中高表达患者中，强化治疗（FOLFOXIRI+贝伐珠单抗）可带来更显著的OS获益（交互作用p=0.041），提示该类患者可能需要更高治疗强度以对抗其侵袭性特征。 在药物研发方面，TROP2 ADC证据正在快速累积。例如SHR-A1921的泛实体瘤I期研究（n=391）显示其整体ORR可达24.8%。尽管CRC队列（n=10）ORR为0%，但DCR达70%。其优势在于骨髓抑制毒性较低，口腔炎虽常见但多为1-2级，提示该药在CRC中更可能表现为“疾病控制型”而非高缓解率药物，且疗效可能高度依赖分子背景、既往治疗线数及肿瘤微环境状态。与此同时，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在CRC中的疗效证据正在累计中，包括II/III期TROPHIT-1研究（NCT06243393）比较戈沙妥珠单抗与标准治疗在转移性CRC中的疗效，以及I/II期MK-9999-02A研究（NCT06243393，国内可入组）探索戈沙妥珠单抗单药或联合方案用于既往经治胃肠道肿瘤疗效。 综上，本例患者TROP2显著高表达（3+占90%），具备明确靶点基础。尽管SKB264治疗进展，TROP2 ADC仍可作为后续临床试验的重要保留方向，尤其是新一代ADC、不同payload构型ADC或联合治疗策略，仍可能带来获益。 2. 针对 KRAS 突变的“迂回战术”：PLK1 抑制剂 针对KRAS G12A这种缺乏直接抑制剂的突变，Onvansertib（PLK1 抑制剂）提供了一种独特的“合成致死”策略。对于KRAS突变型mCRC，Ⅱ期研究（NCT03303339）显示，Onvansertib联合FOLFIRI+贝伐珠单抗用于既往接受奥沙利铂/氟尿嘧啶治疗后的KRAS突变mCRC患者，展现出较有竞争力的缓解率与生存获益，中位DoR为11.7个月，中位PFS为8.4个月，并且毒性整体可控[20]。该策略的优势在于其并不依赖RAS亚型（不限于G12C），对本例KRAS G12A患者更具适配性，属于后线阶段值得优先考虑的“机制互补型方案”。 Onvansertib联合FOLFIRI+贝伐珠单抗的疗效[20] 3. 免疫环境的“降维打击”：PD-1/VEGF 双抗方案 本例为MSS结直肠癌，传统PD-1单药获益有限，但近年来PD-1与VEGF通路协同已成为MSS CRC免疫破局的重要方向。依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）在MSS/pMMR mCRC一线治疗的II期AK112-206研究研究（n=40）中展现出令人关注的高缓解率，其中，依沃西单抗联合FOLFOXIRI ORR高达81.8%，联合抗CD47单抗（莱法利单抗）组ORR更是达到88.9%[21]。 对于本例患者而言，虽然已接受过信迪利单抗及抗血管生成药物（贝伐珠单抗、瑞戈非尼）治疗，但PD-1/VEGF双抗属于不同结构的免疫-血管调控方式，可能产生优于传统“瑞戈非尼+PD-1”的效果，仍可作为临床试验方向重点关注，尤其适用于需要快速缓解的腹膜广泛转移与腹水负荷人群。 4. 其他值得关注的前沿方向 除上述主线方案外，本例病理提示黏液腺癌并伴长期腹膜广泛转移，这类患者往往对系统治疗敏感性较差，但局部治疗与腔内控制有时可改善生活质量与疾病负荷，后续可考虑腹水控制为导向的治疗策略：如抗血管药物序贯、腹腔灌注化疗/热灌注（若条件允许）。另外，KRAS G12A的激活依赖于上游信号的输入，SHP2 抑制剂（如 RMC-4630）联合MEK抑制剂在早期研究中显示出对RAS突变实体瘤的抑制作用，后续如果有条件也可尝试[22]。 综上所述，KRAS G12A与BRAF K601N共突变的mCRC极为罕见，目前缺乏标准化精准治疗方案，后线策略更多依赖机制推断与有限循证证据。在MAPK通路持续激活背景下，MEK抑制剂+抗EGFR单抗+PD-1抗体可能是一条较有逻辑的通路阻断与免疫增敏策略，值得重点评估。此外，患者TROP2强阳性（3+占90%），尽管已接受芦康沙妥珠单抗后进展，但更换新一代TROP2 ADC或不同payload ADC仍可作为后续临床试验的重要方向。与此同时，onvansertib（PLK1抑制剂）+FOLFIRI+贝伐珠单抗为KRAS突变人群更具可落地性的后线选择之一；而PD-1/VEGF双抗联合强化化疗则是当前MSS型mCRC免疫破局最值得关注的研究方向之一，建议优先评估并积极筛选可入组临床试验。 四、临床团队分析和方案选择 王湛教授（主诊医生）： 首先需要考虑药物可及性。虽然RMC-6236等泛RAS抑制剂在国外进展明确，但国内相关临床研究有限，实际可及机会较少，因此“能否用得上”仍是现实决策的关键。 针对该患者KRAS G12A与BRAF K601N共突变，我认为MAPK通路呈持续活化，单点抑制难以持久。目前尝试的“曲美替尼+西妥昔单抗+信迪利单抗”三联策略，借鉴了KRAS G12C与BRAF突变结直肠癌的联合治疗思路：在上游RAS/BRAF同时异常时，通过下游MEK进行通路级抑制，联合EGFR单抗阻断反馈激活，再叠加免疫治疗以寻求协同增效。国内已有类似探索，如东方医院权明团队采用国产MEK抑制剂妥拉美替尼联合西妥昔单抗及免疫治疗的初步尝试，纳入3例患者疗效不一，提示该路径仍处探索阶段，但方向具有一定合理性。目前本例患者刚完成第1周期治疗，疗效尚待评估，需后续影像与临床数据进一步验证该策略的可行性。 柳珂教授： 今天讨论使我对非经典BRAF突变的生物学机制理解更深，尤其明确了其RAS依赖特征与二聚体激活模式，这对后续治疗推演至关重要。我也意识到，分子亚型划分与临床表现未必完全对应。比如，部分研究提示RAS或非V600E BRAF共突变患者在临床特征上有一定规律，但本例患者表现并不完全吻合；不同研究中疗效的差异也说明，这类罕见突变的循证证据仍然有限，结论很难直接指导个体化治疗。 因此，在证据尚不充分的前提下，我认为“没有唯一标准答案”。不过，基于今天对通路机制的梳理，王教授提出的MAPK通路联合抑制（MEK抑制剂+EGFR抑制剂+免疫治疗）仍是一条值得探索的路径，至少为患者保留了治疗希望。 此外，从新药研发趋势看，非G12C RAS突变（如G12D）在胰腺癌等癌种中更常见，相关靶向药物的临床证据也正逐步积累。若患者治疗意愿积极，未来可考虑在跨癌种框架下借鉴类似联合策略；从科研层面，也可设计篮子试验或泛癌种队列研究，为这类罕见突变积累可转化的真实世界证据。 专家总结 臧远胜教授总结： 尽管现有数据提示TROP2 ADC（如SHR-A1921）在结直肠癌中整体缓解率有限，但本例患者在芦康沙妥珠单抗联合信迪利单抗治疗中实现了超过4个月的疾病稳定，说明TROP2 ADC在CRC中并非完全无效。同时我认为，TROP2 ADC之间不能仅以国产或进口来做横向比较，更关键的是ADC的结构设计差异，包括抗体本身、连接子稳定性、payload类型以及旁观者效应强弱等。 从今天的讨论来看，SHR-A1921在CRC中可能表现一般，但这并不代表TROP2靶点不适用于CRC。未来仍需更多队列或真实世界研究，进一步验证戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗等不同TROP2 ADC在CRC中的疗效差异，尤其值得关注的是：旁观者效应较强的ADC是否一定依赖高TROP2表达？低表达患者是否同样可能获益？这些问题都需要更多数据回答。 此外，柳珂老师提到KRAS非G12C突变未来可考虑篮子研究，我非常认同。对于本例这种缺乏标准后线方案的患者，只要患者有需求、药物仍具可及性，我们就应该保持探索精神。包括以篮子研究思路去尝试MEK抑制剂+抗EGFR单抗+PD-1的联合策略，我认为完全可以实践探索。 临床上很多时候疗效并不完全按“教科书逻辑”发生，偶尔会出现意想不到的获益。只要患者和家属高度配合，我们提出的方案能真正落地执行，就有机会为患者争取更长的生存时间。因此我支持继续保持开放思路，积极探索多种可能的治疗路径，并建议持续随访和动态评估该患者后续治疗反应。 往期回顾 MTB探讨：HER2阳性晚期肝内胆管癌治疗策略｜第45轮长征疑难肿瘤MTB会议 从EGFR ex20ins到BRAF V600E：当罕见继发突变出现，MTB如何决策？| 长征MTB 精准破局难治性宫颈癌！从AKT突变到ADC治疗的多学科思考|长征MTB 欢迎关注[长征MTB]专栏，获取前沿、深度的疑难肿瘤诊疗洞见。 参考文献 共22篇[1]J Gastrointestin Liver Dis. 2020 Jun 3;29(2):251-256[2]Cancers (Basel). 2025 Nov 7;17(22):3599[3]Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116[4]https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-shares-new-clinical-results-supporting[5]Cancer Res (2025) 85 (8_Supplement_1): 4375[6]Int J Cancer. 2024 Feb 1;154(3):488-503[7]Cancers (Basel). 2023 Sep 17;15(18):4604[8]Biomark Res. 2023 Jan 25;11(1):11[9]World J Gastrointest Oncol. 2024 Jul 15;16(7):3357-3363[10]J Clin Oncol. 2024;42:16s (suppl; abstr 3104)[11]ESMO Open. 2020;5(1):e000624[12]J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 3117)[13]N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54[14]Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):982-993[15]J Exp Clin Cancer Res. 2019 Dec 16;38(1):492[16]N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54[17]Cancer Cell. 2025 Nov 10;43(11):2106-2118.e3[18]Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3057-63[19]Br J Cancer. 2023 Mar;128(7):1391-1399[20]J Clin Oncol. 2025 Mar;43(7):840-851[21]2024 ESMO，514MO[22]Nat Cell Biol. 2018 Sep;20(9):1064-1073仅供医学人士参考

作者 | 晓琳  编辑 | 郑瑶 联动外省最低价、复活价格申报开始、国采可替代品种集采通过率91%、“量价挂钩”报价……又一批药品集采最新进展来了。 公众号对话框首页回复“0126”，获取药品集采相关Excel表格 01 128个药品开始带量采购 价格治理“全国一盘棋”加速 近日，河北牵头开展的京津冀赣化学药品集采中选结果正式公示，包括塞替派注射液、盐酸曲唑酮片、盐酸氨溴索口服溶液等在内的128个药品成功入围（具体药品名单见文末）。 根据安排，该结果将于2026年3月1日正式执行。值得注意的是，河北为中选企业预留了1个月的调价窗口，要求凡在外省有集采中选最低价的，必须在30日内完成价格联动。未按时限完成联动价格，一经发现，将按相关信用评价进行处置。 这不仅是京津冀赣联盟的动作，更是2026年全国药品价格治理“一盘棋”加速落地的缩影。 日前，全国31省份及新疆兵团已全面上线医保药品比价小程序，在医药价格透明化的当下，试图通过信息不对称“双标”定价的空间已不复存在。 还有业内流传的《关于落实挂网药品价格风险预警标识的通知》征求意见稿也要求，各地于2026年2月中旬前完成国家集采相关药品价格风险“红黄标”预警标识；于2026年3月底前完成联采药品价格风险“红黄标”预警标识。 在2025年已有因未按时调整价格暂停挂网的案例，如上海阳光医药采购网根据药品价格治理的相关文件，连发5批暂停采购资格公告，涉及大批中成药。 02 四川、海南集采及第十一批即将执行 回款、三进大提速 除京津冀赣联盟外，四川和海南也相继明确了广东联盟双氯芬酸等药品（含常见病慢性病药品）接续采购中选结果、京津冀“3+N”联盟部分西药和中成药带量联动接续采购中选结果的执行时间表，分别于2月6日和3月1日正式实施。 另外，四川省还将在2月6日执行新疆二十六省联盟药品集中带量采购中选结果。国家层面上，第十一批国家药品集采（55个品种）也定于2月1日陆续开始执行。 带量采购扩围的同时： 药企回款有望进一步提速。全国医疗保障工作会议上明确2026年医保重点工作之一是，基本实现国家集采中选药品耗材直接结算，并积极稳妥扩大至其他产品，提高企业回款效率。 四川此次药品集采执行文件也明确款项事宜，在三方购销合同签订15个工作日内，按不低于合同采购金额的50%进行首次预付，并按规定预付剩余货款。 贵州和宁夏近期也发文明确，实施集采产品货款直接结算，尤其是宁夏表示医疗机构未按约定时限足额返还集中带量采购药耗货款的，医保经办机构可暂停向医疗机构即时结算。 集采药品在基层医疗机构、民营医院和药店加速落地。海南此次药品集采执行范围不仅包括全省范围内所有公立医疗机构，还包括已经参与报量的医保定点社会办医疗机构，以及鼓励其他医保定点社会办医疗机构、村卫生室(社区卫生服务中心/站)、民营医疗机构、零售药店参加集采。 此外，浙江和宁夏近期也分别发布了集采药品“三进”（第二批）清单和“三进”目录申报工作通知。 若从政策导向上看，近期国家医保局、国家药监局等9部门发布的促进药品零售行业高质量发展文件中也明确，鼓励行业协会或区域医药流通龙头企业牵头，引导药品零售企业参与药品集中带量采购。 03 浙江第六批药品集采复活开始申报 1月25日，浙江省医保局发布通知，启动第六批药品集采复活产品价格申报工作。企业需要在2026年1月27日14:00至15:00递交价格申报材料，15:00开始进行价格申报信息公开。 本次复活共涉及24个产品，包括恒瑞的碘佛醇注射液、先声药业的艾拉莫德片、正大天晴的注射用雷替曲塞等（具体名单见文末）。 《通知》要求，报价原则上应以企业申报的代表品进行报价，不得高于本企业品种以省为单位集中采购最低在线交易价格、以省为单位集中带量采购中选价格及首次报价价格，高于的将视为报价无效。 04 国采可替代药品联盟集采 产品通过率91% 近日，河南省公共资源交易中心公示34种药品省际联盟采购的最新进展——企业报名情况（具体情况见文末表单）。 本次共有314个投标产品，其中289个产品核验通过，涉及210家申报企业；25个产品核验不通过，涉及17家申报企业。产品通过率91%，而未通过原因主要有企业资质未通过、说明书不符合要求、不属于本次采购品种范围、未提供注册批件和说明书、未提供过评证明材料等。 此次集采源于2024年《关于加强区域协同做好2024年医药集中采购提质扩面的通知》——国家医保局重点指导四大全国联采工作，其中河南牵头开展国家组织集采品种的可替代药品联盟采购。 省级联盟将国采可替代品种纳入集采范围，能够进一步压缩非中选、高价替代品的市场空间。详情查看《重磅！超大联盟药品集采来了》。 早在2025年4月，河南医保局开始进行药品信息摸底，历经8个月的筹备，直到同年12月发布34种药品省际联盟采购规则征求意见稿；2026年1月，启动企业报名，并从1月21日至26日17时进行企业及产品信息报名情况公示，后期节奏明显加快。 05 北京带量采购“双轨制”报价开始 1月22日，北京医保局发布《关于开展2025年北京市药品集中带量采购报价工作的通知》，报价时间为2026年1月22日10时至2026年1月26日18时（具体名单见文末）。 本次报价分为两大类： 一是，带量联动药品。报价不高于上限，即入围，可获得医疗机构采购需求量80%约定采购量；对同组内价格差异较大的药品，与平均水平相比，每差距增加1倍，约定任务比例减少10%，最多减少50%。 二是，带量谈判药品。报价不高于上限，即入围，其中独家品牌可获得医疗机构80%约定任务量，2家品牌，可获得70%约定任务量。谈判药品在不高于报价上限基础上，每再降低1个百分点，约定任务量比例相应增加5个百分点，最高约定比例100%。 值得注意的是，未报价或报价高于上限的药品视为流标，流标药品将纳入北京市限价采购、重点监控管理范围，且报价提交后不可修改。 附：2025年河北牵头京津冀赣化学药品集采中选结果 浙江具备复活资格产品清单 河南34种药品省际联盟采购企业投标情况 北京带量谈判目录 END 内容沟通：Xinmeitizhongxin- 商务合作：13810647732