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引言 2025 年美国血液学会（ASH）年会上，中国原研第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼，因其在两大临床极具挑战性疾病中的重要研究进展，引起了领域内的广泛关注。 在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ALL）中，POLARIS-1（Part A）研究显示，奥雷巴替尼联合低强度化疗能够实现深度缓解，即使在合并不良预后基因型的患者中，也展现出显著疗效（摘要号：1574）；在罕见的 FGFR1 重排相关髓系/淋巴系肿瘤（MLN-FGFR1）中，该药物同样表现出明确的抗肿瘤活性，为这一临床亟需新策略的疾病提供了有效治疗选择（摘要号：1979）。 在此，我们特别邀请两项研究的牵头人、核心研究者——苏州大学附属第一医院血液科陈苏宁教授，就研究设计要点、关键结果及其临床意义进行深入解析。 陈苏宁   教授 主任医师、博士研究生导师 苏州大学附属第一医院 中华医学会血液学分会副主任委员 江苏省医学会血液学分会主任委员 江苏省血液研究所副所长 中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员 中国病理生理学会实验血液学分会常委 高效、低毒、精准， 奥雷巴替尼突破 Ph⁺ALL 治疗瓶颈 陈苏宁教授采访视频 Q1 作为 POLARIS-1 研究（Part A）的牵头人，能否为我们介绍这项研究的背景与核心设计思路？ 陈苏宁教授： Ph⁺ALL 是成人 ALL 中预后较差的亚型，传统化疗联合一代或二代 TKI 虽然能够提升缓解率，但复发风险仍较高，而且高强度化疗带来的毒性反应也会造成患者的死亡或者严重的并发症。此外，部分患者携带 IKZF1plus 等等不良预后基因型，常规的治疗效果不佳，存在明确的未被满足的临床需求。 基于这一现状，POLARIS-1 研究的Part A的核心设计思路是 “精准靶向 + 低毒化疗” 的有机结合。我们选择中国原研的第三代 TKI 奥雷巴替尼，其优势在于对野生型及突变型 BCR-ABL1 均有强效抑制活性，能覆盖更多潜在耐药靶点；同时搭配低强度化疗方案，在诱导期采用 VD/VDP 方案，巩固期和维持期根据患者年龄调整剂量，避免了传统高强度化疗的严重毒性。研究的主要终点聚焦于微小残留病（MRD）阴性率，因为 MRD 状态是预测患者复发风险和长期生存的关键指标，实现深度的 MRD 阴性也是我们追求的核心治疗目标。 Q2 本次 ASH 公布的 POLARIS-1 研究（Part A）数据十分亮眼，能否为我们解读其中最核心的疗效突破？尤其是针对不良预后基因型患者的表现如何？ 陈苏宁教授： 这项研究的疗效数据确实超出预期，核心突破主要体现在三个方面。首先是整体缓解率的显著提升，53 例疗效可评估患者中，94.3% 达到完全缓解（CR/CRi），意味着绝大多数患者能快速控制病情，为后续的治疗奠定了良好的基础。 更重要的是深度缓解效果，MRD 阴性率随治疗周期逐步提升，3 个诱导周期结束后，MRD 阴性率达 66.0%，MRD 阴性完全缓解率更是达到 64.2%。这一数据的临床意义重大，因为 MRD 阴性的患者复发风险会大幅降低，长期生存获益更加明显。 最值得关注的是对不良预后基因型患者的疗效突破。在本研究当中，10 例 IKZF1plus 基因型患者（这也是公认的高危人群）中，9 例患者实现了MRD 阴性；7 例合并 IKZF1 与 BTG1 双缺失的患者，全部在诱导期内达到 MRD 阴性。这也打破了传统认知中 “不良基因型决定不良预后” 的困境，也为这类原本治疗效果不佳的患者提供了新的生存希望，是本次研究最核心的亮点之一。 Q3 奥雷巴替尼联合低强度化疗的安全性表现如何？在临床实践中，针对不同人群（如老年患者、体能状态较差患者）的耐受性是否有差异？ 陈苏宁教授： 安全性也是我们设计方案时重点考量的因素，研究结果也证实了该方案的良好耐受性。有98.2% 的患者出现治疗期间不良事件（TEAE），但大多为化疗相关的骨髓抑制或电解质紊乱，比如中性粒细胞减少达到了72.7%，有61.8%的患者出现了血小板减少，但这些都是临床可以预期而且可以管理的不良反应。 从严重程度来看，≥3 级的治疗期间不良事件主要集中在骨髓抑制相关毒性，通过 G-CSF 支持治疗、血小板输注等等常规干预即可有效地控制。仅有 2 例患者因 TEAE 死亡，且评估与奥雷巴替尼无关或者可能性比较低，没有新增的安全信号。特别值得一提的是，奥雷巴替尼 30mg 与 40mg 剂量组的疗效和安全性没有显著差异，这也为临床剂量选择提供了灵活性。 针对不同的人群，该方案也展现出良好的适应性。对于 70 岁以上的老年患者，我们下调了柔红霉素剂量；60 岁以上的患者在巩固期降低了阿糖胞苷剂量，也有效降低了毒性风险。在临床实践当中，无论是老年患者还是体能状态较差，比如ECOG 2分的患者，都能较好地耐受这一方案，解决了传统高强度化疗对特殊人群的应用限制。 Q4 结合 POLARIS-1 研究数据，您认为奥雷巴替尼联合低强度化疗方案将如何改变国内 Ph⁺ALL 的临床治疗格局？在方案选择和患者筛选上有哪些关键考量？ 陈苏宁教授： 这一方案的成功，我想将从三个方面重塑 Ph⁺ALL 的临床治疗格局。首先，它为初治 Ph⁺ALL 患者提供了 “高效低毒” 的一线新选择，不再局限于传统高强度化疗联合 TKI 的模式，尤其适合老年、体能状态较差或者合并基础疾病的患者，大幅拓宽了治疗适用的人群。 其次，打破了不良基因型患者的治疗困境。以往 IKZF1plus、IKZF1+BTG1 双缺失等高危患者的治疗手段有限，预后不佳，而该方案对这类人群的优异疗效，将推动临床对患者进行更精细化的基因分层，实现 “精准筛选、个体化治疗”。 第三，推动治疗目标向 “深度缓解” 转变。随着 MRD 监测在临床的广泛应用，实现 MRD 阴性已成为 Ph⁺ALL 治疗的核心目标，该方案 64.2% 的 MRD 阴性 CR 率，为患者争取长期无病生存甚至治愈提供了可能，也为后续移植或维持治疗奠定了更好的基础。 在患者筛选和方案选择上，我认为有两个关键点：一是确诊 Ph⁺ALL 后，应该常规进行 BCR-ABL1 亚型的检测和 IKZF1、BTG1 等预后基因的检测，明确患者的风险分层；二是根据患者年龄、体能状态、基因特征综合判断，对于年轻、体能状态好的患者，可选择 40mg 剂量追求更快的深度缓解；对于老年、体能状态较差的患者，30mg 剂量也能保证疗效，而且安全性更优。 Q5 作为中国原研 TKI，奥雷巴替尼在 Ph⁺ALL 领域的突破具有重要意义，您认为这一成果对中国血液肿瘤创新药研发和临床应用有哪些启示？未来该方案的研究方向是什么？ 陈苏宁教授： 奥雷巴替尼的成功也是中国原研创新药 “从临床需求出发，解决临床痛点” 的典型案例。它的研发聚焦 Ph⁺ALL 的治疗瓶颈，通过结构优化实现了对野生型和突变型 BCR-ABL1 的强效抑制，同时具备良好的药代动力学特征，为联合治疗提供了基础。这启示我们，中国创新药研发应该紧密结合临床实际，针对未被满足的治疗需求开展研究，才能真正惠及患者。 在临床应用层面，奥雷巴替尼的成功验证了中国原研 TKI 的临床价值，打破了进口药物在该领域的垄断，未来随着药物可及性的提升，将大幅降低患者的治疗负担，也让更多 Ph⁺ALL 患者能用上高效低毒的靶向药物。 我想未来的研究方向可能聚焦在三个方面：一是延长随访时间，进一步观察患者的无进展生存期和总生存期，验证方案的长期疗效；二是探索在复发/难治 Ph⁺ALL 患者中奥雷巴替尼为基础的治疗方案，也为这类患者提供新的治疗选择；三是优化联合治疗策略，比如与双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法等等新型疗法的联合，进一步提升治愈概率，尤其是针对高危患者的深度缓解和长期生存改善。 靶向 FGFR1 重排 破解罕见血液肿瘤治疗困局 陈苏宁教授采访视频 Q1 MLN-FGFR1 作为一种罕见血液肿瘤，其临床治疗现状如何？此次奥雷巴替尼相关研究的开展背景是什么？ 陈苏宁教授： 在MLN-TK的病种当中一共包括七类，其中MLN-FGFR1是一类由 8p11-12 染色体位点 FGFR1 基因重排驱动的罕见血液肿瘤，属于侵袭性极强的骨髓增殖性疾病，发病谱系非常广，可以表现为慢性髓系肿瘤、急性髓系白血病 / 急性淋巴细胞白血病 / 混合表型急性白血病，还常伴随髓外病变，给治疗带来极大挑战。 在奥雷巴替尼上市之前，这类患者的治疗选择非常有限，主要依赖传统的化疗或者异基因造血干细胞移植，FDA也批准了佩米替尼，但佩米替尼在MLN‑FGFR1中的疗效数据不够多，同时价格比较昂贵。移植是这类患者根治的主要手段，但受限于供者匹配、患者体能状态等多种因素。此类患者整体预后极差，复发率很高，5 年生存率也很低，所以这个领域存在巨大的未被满足的临床需求。 奥雷巴替尼作为中国原研的第三代多靶点 TKI，我们团队注意到它对多种酪氨酸激酶具有强效的抑制活性，尤其在前期研究当中，显示出对 FGFR1 靶点的潜在抑制作用。基于此，我们设计了这项涵盖临床前与临床的系统性研究，旨在验证奥雷巴替尼对 MLN-TK当中FGFR1基因融合的抗肿瘤活性，也为这类罕见病患者寻找新的治疗希望。 Q2 本次 ASH 公布的研究同时包含临床前与临床数据，能否为我们解读其中最核心的疗效突破？尤其是针对不同疾病分期患者的表现如何？ 陈苏宁教授： 这项研究的核心突破在于，奥雷巴替尼在临床前与临床层面均证实了对 FGFR1重排/融合的强效疗效，实现了 “从实验室到病床” 的有效转化。 临床前研究中，针对两种最常见的 FGFR1 融合基因 ——ZNF198::FGFR1 和 BCR::FGFR1，我们构建了 Ba/F3 细胞模型和异种移植小鼠模型。结果显示，奥雷巴替尼对这两种融合细胞的半数抑制浓度（IC50）分别低至 1nM 和 6nM，显著优于对照药物泊那替尼，而且与专门针对 FGFR 的抑制剂佩米替尼相当。在小鼠模型当中，奥雷巴替尼能剂量依赖性的延长中位生存期，尤其是 20mg/kg 剂量对 BCR::FGFR1 模型的生存延长效果（7 天）明显优于佩米替尼（3 天），机制上则通过抑制 FGFR1 及其下游 STAT5、STAT3 等信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。 临床研究数据更令人振奋。我们一共纳入 17 例此类罕见患者，其中 16 例可评估疗效，包括 4 例慢性期和 12 例急变期的患者。整体完全缓解率/临床完全缓解率达到 87.5%，有2 例患者达到部分缓解（PR）；最佳缓解中，有 5 例实现完全分子生物学缓解（CMR）、3 例实现完全细胞遗传学缓解（CCyR），这也意味着部分患者的肿瘤细胞被深度清除。从分期来看，慢性期患者采用奥雷巴替尼单药治疗即可取得良好缓解，急变期患者联合化疗后也展现出优异疗效，中位随访 9.5 个月时，11 例患者仍存活而且没有疾病证据，这在既往治疗中是难以想象的。 Q3 奥雷巴替尼在 MLN-FGFR1 患者中的安全性表现如何？临床实践中针对不同人群的耐受性是否有差异？ 陈苏宁教授： 安全性是罕见病治疗的重要考量，尤其是这类需要长期管理的疾病。从目前的研究数据来看，奥雷巴替尼的耐受性整体良好，没有出现不可管理的严重不良事件。 我们对 8 例接受奥雷巴替尼单药治疗的患者进行了安全性评估，其中 5 例出现≥3 级不良事件，主要包括 1 例 4 级中性粒细胞减少、1 例 3 级血小板减少、1 例 3 级高血压和 1 例 3 级脑梗死。这些不良反应多为靶向治疗或者化疗常见的毒性，在临床中可以通过常规的干预来进行管理 —— 比如中性粒细胞减少可给予 G-CSF 支持治疗，血小板减少需要监测出血风险，必要的时候可以输注血小板，高血压则通过降压药物控制，整体未出现治疗相关死亡。 从人群差异来看，慢性期患者单药治疗的安全性更优，加速期患者或者进展期患者因联合化疗，骨髓抑制相关不良反应相对更明显，但均在可控范围内。值得注意的是，研究中，患者中位年龄为 45 岁，也涵盖了不同体能状态的人群，未发现年龄或者基础疾病对耐受性的显著影响，这为临床广泛的应用提供了基础。 Q4 结合这项研究结果，您认为奥雷巴替尼将如何改变 MLN-FGFR1 的临床治疗格局？在治疗策略选择和患者管理上有哪些关键建议？ 陈苏宁教授： 这项研究的成功，为 MLN-TK 其中有FGFR1重排的患者带来了一个精准靶向治疗选择，也将改变这类患者 “无药可医” 的治疗格局，主要体现在三个方面： 第一，确立了靶向治疗的核心地位。以往 MLN-FGFR1 治疗以化疗和移植为主，疗效相对有限，而奥雷巴替尼的高缓解率和深度缓解效果，也使其成为慢性期患者的首选单药方案，急变期患者则可采用 “奥雷巴替尼 + 化疗” 的联合方式，后续争取做移植，移植后还可以采用奥雷巴替尼来做维持治疗，大幅提升治疗的效果。 第二，优化了移植衔接策略。研究当中 5 例患者在达到 CR/CHR 后接受了 allo-HSCT，其中 4 例实现 CMR，也说明奥雷巴替尼可有效降低肿瘤负荷，为移植创造了条件；同时研究建议移植后需要继续奥雷巴替尼维持治疗至少 2 年，这将进一步降低复发风险，延长患者的生存。 第三，推动了罕见病的精准诊断。由于 MLN-FGFR1患者罕见而且临床表现多样，容易漏诊误诊，奥雷巴替尼的疗效突破将促使临床加强对疑似患者的 FGFR1 重排检测，尤其是外周血嗜酸性粒细胞增多或存在 RUNX1 突变的患者，通过基因检测明确诊断后及时启动靶向治疗。 在患者管理上，我有两个关键的提议：一是分层治疗，根据疾病分期选择单药或者联合化疗方案，避免过度治疗或者治疗不足；二是长期监测，治疗期间定期评估疗效（包括细胞遗传学、分子学检测），同时要进行安全性的监测，在移植后也要坚持维持治疗并且密切随访，及时发现复发迹象。 Q5 作为中国原研 TKI 在罕见血液肿瘤领域的重要突破，您认为这项研究对中国罕见病治疗和创新药研发有哪些启示？未来奥雷巴替尼在该领域的研究方向是什么？ 陈苏宁教授： 这项研究的意义不仅在于为FGFR1重排的MLN-TK患者提供了有效的治疗方案，也为中国的罕见病治疗和创新药研发提供了 “以临床需求为导向” 的成功范例。 对罕见病治疗而言，它验证了 “精准靶向” 的可行性 —— 即使是发病率极低的疾病，只要找到驱动靶点，就能开发出高效的治疗药物，这将激励临床医生和研究者更多关注罕见病的病因探索和靶向研究，推动罕见病诊断和治疗水平的整体提升。对创新药研发而言，奥雷巴替尼作为多靶点 TKI，成功拓展至新的罕见病适应症，也体现了中国原研药物的 “多靶点优势” 和临床转化效率，证明了从 “老药新用” 或 “多靶点覆盖” 角度开发罕见病适应症的潜力，为后续创新药物研发提供了新思路。 未来，奥雷巴替尼在FGFR1重排的MLN-TK患者群体，它的研究将聚焦三个方向：一是扩大样本量，开展更大规模的临床试验，进一步验证疗效和安全性，也积累真实世界数据；二是优化联合治疗方案，探索与双特异性抗体、CAR-T 等等新型疗法的联合，进一步提升深度缓解率和治愈率；三是探索生物标志物，寻找能预测疗效和预后的指标，实现更精准的患者筛选和个体化治疗。同时，我们也将探索奥雷巴替尼在其他 FGFR 家族异常驱动的血液肿瘤中的应用，让中国原研药物惠及更多罕见病患者。 声明 本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本公众号对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：Htology@edoctor.work。