Tezacaftor

转自公众号：同写意 2025年，小核酸药物商业化进程再次提速。美国FDA年内先后批准fitusiran（Qfitlia，血友病，3月）、donidalorsen（Dawnzera，遗传性血管性水肿，8月）和plozasiran（Redemplo，家族性乳糜微粒血症综合征，11月）3款寡核苷酸药物上市，使FDA累计批准的寡核苷酸药物增至24款，覆盖16个适应症。 商业数据同样印证这一势头。2025年71.22亿美元的规模中，TOP10产品合计贡献约71亿美元，头部效应显著，同比增长约40%。其中Alnylam的Amvuttra（23亿美元）、Biogen/Ionis的Spinraza（15亿美元）、诺华的Leqvio（12亿美元）3款产品年销售额跨过10亿美元门槛。行业龙头Alnylam实现上市以来首次全年盈利，净利润逾3亿美元。 市场扩张的另一面，是监管逻辑正在发生深层变化。2025年4月，FDA发布《减少临床前安全研究中动物实验路线图》，明确提出让动物实验"成为例外而非常规"。这场以新方法学（NAMs）为核心的监管转型，正在重塑小核酸药物从研发到申报的评价链条——而类器官，恰好处在两条主线的交汇点上。 TONACEA 01 市场：71亿美元背后的结构性增长 小核酸市场的体量尚无法与抗体药物相比，但增长斜率近年明显变陡。2025年约71亿美元的规模中，TOP10产品合计贡献约71亿美元，头部效应显著。 3款重磅药物勾勒出这条赛道的商业化图景： Amvuttra（vutrisiran，Alnylam）：2025年销售额约23亿美元，同比增长约138%。该药于2025年3月获FDA批准用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），罕见病药物由此进入心血管慢病大适应症，直接打开放量空间。 Spinraza（nusinersen，Biogen/Ionis）：2025年销售额约15亿美元。这款2016年获批的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物上市已逾9年，仍是反义寡核苷酸（ASO）品类的现金牛，验证了小核酸药物的长生命周期。 Leqvio（inclisiran，诺华）：2025年销售额约12亿美元，同比增长约59%。这款靶向PCSK9的GalNAc偶联siRNA以半年一针的给药频率切入他汀依从性差的降脂人群，被视为小核酸从罕见病走向慢病大市场的标志性产品。 供给端同样在扩容。仅GalNAc ESC（增强稳定化学修饰）siRNA一类，全球获批已达9款。进入临床阶段的小核酸候选药物数量持续攀升，逾百个管线是较常见的行业估计。 资本押注早已开始。2021年诺和诺德以33亿美元现金收购siRNA平台公司Dicerna；2024至2025年间，多家跨国药企围绕小核酸平台达成高额授权合作。从收购平台到引进管线，小核酸已从"前沿技术"变为大药厂的标配能力。 TONACEA 02 技术：给药周期拉长与"走出肝脏" 小核酸市场的爆发并非单纯的需求故事，而是两轮技术迭代的直接结果。 第一轮迭代：化学修饰与偶联技术把给药周期从周拉到月、再到半年。 早期ASO需要每周鞘内或静脉给药；GalNAc偶联技术成熟后，皮下注射的小核酸药物实现了按月乃至按季度给药。Leqvio的维持方案为每6个月皮下注射一针；Amvuttra每3个月给药一次；fitusiran获批方案为每2个月给药一次。化学修饰本身也在增效：donidalorsen经设计优化后，效力达到非偶联ASO的3倍，给药频率降至每4周或每8周一次。给药周期的每一次拉长，都直接转化为患者依从性和商业天花板。 第二轮迭代：递送系统正在突破"肝脏围墙"。 GalNAc-siRNA的高效源于肝细胞表面的ASGPR受体，这决定了传统小核酸药物几乎只能作用于肝脏靶点。非肝靶向成为行业公认的技术高地，目前几条路线并进：一是选择性器官靶向LNP（SORT-LNP），通过调控脂质组分配比，可将mRNA/siRNA选择性递送至肺、脾等肝外器官；二是抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），借助抗体的组织特异性把寡核苷酸带入肌肉等组织，针对肌肉疾病的AOC管线已进入临床后期；三是外泌体与受体配体偶联等新型载体，在跨血脑屏障递送方向上已有早期验证。这些技术共同指向一个结果：原本"不可成药"的靶点——无论是组织不可及还是蛋白难靶向——正在通过RNA层面的调控变得可及。 TONACEA 03 痛点：当动物模型开始"失灵" 繁荣之下，小核酸研发绕不开一个行业共识级的痛点：临床前评价模型的预测力不足。 大背景是触目惊心的转化失败率：进入临床阶段的候选药物约90%最终失败，失败原因中缺乏临床疗效占40%至50%、不可控毒性占30%。而临床前动物模型与人体反应的一致性问题早已被反复质疑——对系统综述的评估显示，动物研究与人体研究的一致性在部分领域接近抛硬币的水平。 对小核酸药物而言，这个痛点更为尖锐，原因有三： 序列的种属特异性。 小核酸药物按碱基序列设计，人源靶序列在常规实验动物体内往往缺乏完全同源的靶点，导致药效学评价要么依赖昂贵的人源化模型，要么用"替代序列"旁证——两者都削弱了数据的外推价值。 免疫识别的种属差异。 寡核苷酸可被TLR7/8等模式识别受体感知，不同物种的TLR表达谱与配体识别特性存在差异，动物实验中观察到的免疫原性不能直接套用到人，反之亦然。 肝外递送的评价盲区。 行业正在向肺、心脏、肌肉、中枢神经等肝外组织进军，但这些器官恰是动物模型预测力较弱的领域——分布、摄取与组织穿透性的种属差异明显，传统2D细胞模型又无法还原组织微环境与细胞间互作。 成本账同样现实：非人灵长类实验周期长、通量低、单项成本常以十万美元计，伦理约束也日益严格。当管线从几十个涨到上百个，"每个候选物都过一遍猴子"的模式难以为继，行业需要一个更接近人体、又能放通量的评价体系——这正是NAMs登场的背景。 TONACEA 04 NAMs先锋计划：类器官成为解题钥匙 NAMs泛指基于人体生物学构建的体外与计算评价方法，包括类器官、器官芯片、3D生物打印、计算机建模等。监管层面的信号密集而明确： 美国：FDA现代化法案2.0于2022年12月签署，取消了新药申请必须提交动物实验数据的法定要求，并将基于人体细胞的检测、器官芯片、生物打印与计算模型纳入"非临床检测"的法定定义。2025年4月，FDA发布《减少临床前安全研究中动物实验路线图》，提出3至5年内使动物实验成为例外，鼓励IND申报同步提交NAMs数据，特定试点中允许以NAMs数据为主体。 欧洲：EMA通过3Rs工作组推进NAMs整合；2025年7月欧盟委员会发布《欧洲化工产业行动计划》，宣布自2026年起逐步淘汰化学品动物测试。 中国：CDE在多个指导原则中开始认可包括类器官在内的新方法数据作为补充证据，具体适用范围仍在演进中。 在这波方法学更替中，类器官对小核酸药物的评价价值尤为直接。类器官由人源干细胞或患者组织在体外自组织形成，保留源组织的3D结构、细胞组成与功能特征——评价由此得以在"人的肝脏、人的肺、人的心脏"里进行，而非小鼠近似物。具体到小核酸场景，机会至少体现在四个方向： 其一，高通量筛选替代部分动物实验。 类器官可微孔板化培养，适配自动化加药与成像读数，使siRNA序列筛选、脱靶排查、剂量窗测定以"百人份"通量完成，把动物实验留给确证性环节。 其二，个体化药敏预测。 囊性纤维化领域已有先例：基于患者直肠类器官的FIS（forskolin诱导肿胀）检测，支持了Trikafta适应症向178种罕见突变的标签扩展——类器官数据在这里承担了"体外临床"的角色。对患者来源类器官做小核酸药敏测试，可为无动物模型可用的罕见突变人群提供评价路径。 其三，非肝靶向药物的体内模拟评价。 肺、心脏、神经系统类器官为肝外递送的小核酸药物提供了物种匹配的评价体系：用人源肺类器官验证吸入递送的分布与摄取，用人源心脏类器官读电生理终点，用人源神经类器官评估中枢脱靶。这些读数在动物模型上要么失真、要么昂贵。 其四，降低IND申报的动物数据依赖。 监管先例正在累积：肝器官芯片对药物性肝损伤（DILI）的预测敏感性达87%、特异性达100%；国内已有企业以类器官数据支持非细胞基因治疗适应症的IND申报获受理。从"补充数据"到"主体证据"的距离正被一个个案例缩短。 市场也在回应这一需求。人类类器官市场规模从2024年的8亿美元预计增长至2030年的27亿美元，年复合增长率约23%。小核酸管线扩容与类器官评价需求，正在形成互相拉动的正循环。 TONACEA 05 案例：类器官公司如何切入小核酸评价 2025年1月，Nature期刊发表了一篇里程碑论文：Means JC等人报道了"患者来源类器官快速可扩大的ASO筛选平台"（Nature 2025, 638:237-243）。他们用患者来源的心肌类器官，在6周内完成了DMD（杜氏肌营养不良）患者特异性ASO的筛选和验证，筛选出了能恢复dystrophin表达的ASO序列。这篇论文的意义在于：提供了类器官作为小核酸药物评价平台的标志性案例，证明其通量足以替代部分动物实验。 以下是在这个交叉领域已有实践的公司。 希格生科是一家"类器官+AI"驱动的药物研发公司。其使用"类器官+AI"疾病模型平台，有管线先后取得美国FDA IND、中国NMPA IND、FDA孤儿药资格和快速通道资格。公司公开报道称将类器官筛选与AI预测结合用于药物研发。 耀速科技是一家将高通量器官芯片、3D 高内涵成像与 AI 算法结合的药物发现平台公司，以器官芯片湿实验与 AI 模型构成的「3D-Wet-AI」体系支撑药物研发；公开信息显示其器官芯片平台用于药物筛选与评价，并已与药企及消费健康企业开展跨领域合作。 淇嘉科技是国内iPSC类器官评价的代表企业之一。公司已建成多谱系类器官评价平台，其中iLiver和iLung等模型已完成临床前验证。公开信息显示其iLung已经支持信达完成肺纤维化的药效评价，相关研究结果还在2026年美国胸科学会（ATS）年会上以独立壁报形式展示。 — 结语— 小核酸药物用二十余年走完从概念到71亿美元市场的路。评价方法的更替，可能比药物研发本身还要快。 Nature论文证明了类器官可以成为小核酸药物的评价平台，而类器官公司正在把这一证明转化为可用的产品和服务。当类器官数据一个个写进IND申报资料，小核酸研发的下一段竞争，比拼的不只是序列设计与递送优化，还有谁能更快更准的评价药物，以及谁能让这些评价真正被监管采信。 参考资料（上下滑动查看更多）： [1] Cheng V 等《Progress and promise of FDA-authorized oligonucleotide therapeutics》（Nucleic Acid Research 相关综述，2026-05，PMID 41939563 / PMC12880253）。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41939563/ [2] 美国 FDA《Qfitlia (fitusiran) 批准信息》（Drugs@FDA，2025-03-28）。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process [3] Ionis Pharmaceuticals《Ionis announces FDA approval of DAWNZERA (donidalorsen)》，2025-08（官方新闻稿）。https://ir.ionis.com/news-releases [4] Arrowhead Pharmaceuticals《Arrowhead Announces FDA Approval of REDEMPLO (plozasiran)》，2025-11-18（官方新闻稿；日期经医药资讯站 pidrug.com 交叉核验）。https://arrowheadpharma.com/news-press/ [5] 医药笔记（Armstrong）2026 年汇总稿《2025年小核酸药物市场盘点》（行业汇总，经二手转引）。未查到公开 URL（试过"小核酸 2025 市场规模 71亿美元"、英文 "oligonucleotide therapeutics market 2025 7.1 billion"，未定位原始统计）。 [6] Alnylam Pharmaceuticals《Alnylam Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results》，2026-02（投资者关系新闻稿）。https://investors.alnylam.com/press-releases [7] Biogen《Biogen Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results》，2026-02（投资者关系新闻稿）。https://investors.biogen.com/news-releases [8] Novartis《Novartis 2025 Annual Results》，2026-01/02（官方业绩公告）。https://www.novartis.com/news/media-releases [9] Alnylam Pharmaceuticals《Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA (vutrisiran) for ATTR-CM》，2025-03-20（官方新闻稿）。https://investors.alnylam.com/press-releases [10] 美国 FDA《SPINRAZA (nusinersen) 批准信息》（Drugs@FDA，2016-12-23 首次批准）。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process [11] 诺华/美国 FDA《LEQVIO (inclisiran) 处方信息》（FDA 标签，维持剂量每6个月一次）。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214012lbl.pdf [12] Al Musaimi O 等《2025 FDA TIDES Harvest》（PMC 开放获取综述，2026）。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/ （未定位到单篇 URL；试过 "2025 FDA TIDES Harvest Al Musaimi"，检索代理未返回原文链接） [13] 美国 FDA《AMVUTTRA (vutrisiran) 处方信息》（FDA 标签，每3个月给药一次）。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215515s000lbl.pdf [14] 美国 FDA《QFITLIA (fitusiran) 处方信息》（FDA 标签，每2个月给药一次）。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process [15] 美国 FDA《DAWNZERA (donidalorsen) 处方信息》（FDA 标签，每4周或每8周给药一次）。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process [16] Novo Nordisk《Novo Nordisk to acquire Dicerna Pharmaceuticals》，2021-11-18（官方新闻稿）。https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915167 [17] Dilliard SA 等《Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR–Cas gene editing》，Nature Nanotechnology，2021-01（DOI:10.1038/s41565-020-0669-6）。https://doi.org/10.1038/s41565-020-0669-6 [18] Sun D 等《Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?》，Acta Pharmaceutica Sinica B，2022（PMID 35865092）。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35865092/ [19] Pound P, Bracken MB《Is animal research sufficiently evidence based to be a worthwhile investment?》，BMJ 2014;348:g3387（DOI:10.1136/bmj.g3387）。https://doi.org/10.1136/bmj.g3387 [20] 美国国会《FDA Modernization Act 2.0》（S.5002，第117届国会，2022-12 签署入法，含于《Consolidated Appropriations Act, 2023》）。https://www.congress.gov/bill/117th-congress/senate-bill/5002 [21] 美国 FDA《Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies》，2025-04-10（官方路线图及新闻稿）。https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs [22] 欧盟委员会《European Chemicals Industry Action Plan》，2025-07-08（官方新闻稿，宣布自2026年起逐步淘汰化学品动物测试路线图）。https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/ip_25_1813 [23] 中国国家药监局药审中心（CDE）《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》等指导原则（CDE 官网指导原则专栏）。https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE= （栏目页；未定位到明确写入"类器官"的单一指导原则原文，试过"!360so CDE 类器官 指导原则 非临床研究"） [24] 美国 FDA《TRIKAFTA (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) 处方信息》（2025-07-25 修订版标签，非 F508del 突变适应症扩展）。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/212273Orig1s013;217660Orig1s005correctedlbl.pdf [25] Ewart L 等《Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology》，Communications Medicine 2, 154 (2022)（DOI:10.1038/s43856-022-00209-1）。https://doi.org/10.1038/s43856-022-00209-1 [26] Grand View Research《Human Organoids Market Size Report, 2024–2030》（2024 年发布）。https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/human-organoids-market [27] Means JC 等《Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids》，Nature 2025, 638:237-243（DOI:10.1038/s41586-024-08462-1）。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08462-1 [28] 希格生科官网及公司 2026-02 进展稿（SIGX1094 先后获 FDA IND、NMPA IND、FDA 孤儿药资格与快速通道资格，经 GeneOnline/BioSpace 转载交叉核验）。https://www.signett.com.cn/ [30] 腾讯新闻转载 IT 桔子《耀速科技完成 2 亿元 A 轮融资》，2026-04-02。https://news.qq.com/rain/a/20260402A02NYV00 [31] Xiong Y 等《Preclinical Characterization of IBI3038, an Anti-IGF-1R and Anti-IL-6 Bispecific Antibody That Potently Inhibits Lung Fibrosis Development》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2026，212(Suppl 2)：ATS 2026 会议摘要）。https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag286.176 *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。 *责任编辑 | 木易 *转载开白 | 小E  13166175613 (微信同号) *商务合作 | 刘老师 13262726197 (微信同号)

2025年，小核酸药物商业化进程再次提速。美国FDA年内先后批准fitusiran（Qfitlia，血友病，3月）、donidalorsen（Dawnzera，遗传性血管性水肿，8月）和plozasiran（Redemplo，家族性乳糜微粒血症综合征，11月）3款寡核苷酸药物上市，使FDA累计批准的寡核苷酸药物增至24款，覆盖16个适应症。 商业数据同样印证这一势头。2025年71.22亿美元的规模中，TOP10产品合计贡献约71亿美元，头部效应显著，同比增长约40%。其中Alnylam的Amvuttra（23亿美元）、Biogen/Ionis的Spinraza（15亿美元）、诺华的Leqvio（12亿美元）3款产品年销售额跨过10亿美元门槛。行业龙头Alnylam实现上市以来首次全年盈利，净利润逾3亿美元。 市场扩张的另一面，是监管逻辑正在发生深层变化。2025年4月，FDA发布《减少临床前安全研究中动物实验路线图》，明确提出让动物实验"成为例外而非常规"。这场以新方法学（NAMs）为核心的监管转型，正在重塑小核酸药物从研发到申报的评价链条——而类器官，恰好处在两条主线的交汇点上。 TONACEA 01 市场：71亿美元背后的结构性增长 小核酸市场的体量尚无法与抗体药物相比，但增长斜率近年明显变陡。2025年约71亿美元的规模中，TOP10产品合计贡献约71亿美元，头部效应显著。 3款重磅药物勾勒出这条赛道的商业化图景： Amvuttra（vutrisiran，Alnylam）：2025年销售额约23亿美元，同比增长约138%。该药于2025年3月获FDA批准用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），罕见病药物由此进入心血管慢病大适应症，直接打开放量空间。 Spinraza（nusinersen，Biogen/Ionis）：2025年销售额约15亿美元。这款2016年获批的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物上市已逾9年，仍是反义寡核苷酸（ASO）品类的现金牛，验证了小核酸药物的长生命周期。 Leqvio（inclisiran，诺华）：2025年销售额约12亿美元，同比增长约59%。这款靶向PCSK9的GalNAc偶联siRNA以半年一针的给药频率切入他汀依从性差的降脂人群，被视为小核酸从罕见病走向慢病大市场的标志性产品。 供给端同样在扩容。仅GalNAc ESC（增强稳定化学修饰）siRNA一类，全球获批已达9款。进入临床阶段的小核酸候选药物数量持续攀升，逾百个管线是较常见的行业估计。 资本押注早已开始。2021年诺和诺德以33亿美元现金收购siRNA平台公司Dicerna；2024至2025年间，多家跨国药企围绕小核酸平台达成高额授权合作。从收购平台到引进管线，小核酸已从"前沿技术"变为大药厂的标配能力。 TONACEA 02 技术：给药周期拉长与"走出肝脏" 小核酸市场的爆发并非单纯的需求故事，而是两轮技术迭代的直接结果。 第一轮迭代：化学修饰与偶联技术把给药周期从周拉到月、再到半年。 早期ASO需要每周鞘内或静脉给药；GalNAc偶联技术成熟后，皮下注射的小核酸药物实现了按月乃至按季度给药。Leqvio的维持方案为每6个月皮下注射一针；Amvuttra每3个月给药一次；fitusiran获批方案为每2个月给药一次。化学修饰本身也在增效：donidalorsen经设计优化后，效力达到非偶联ASO的3倍，给药频率降至每4周或每8周一次。给药周期的每一次拉长，都直接转化为患者依从性和商业天花板。 第二轮迭代：递送系统正在突破"肝脏围墙"。 GalNAc-siRNA的高效源于肝细胞表面的ASGPR受体，这决定了传统小核酸药物几乎只能作用于肝脏靶点。非肝靶向成为行业公认的技术高地，目前几条路线并进：一是选择性器官靶向LNP（SORT-LNP），通过调控脂质组分配比，可将mRNA/siRNA选择性递送至肺、脾等肝外器官；二是抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），借助抗体的组织特异性把寡核苷酸带入肌肉等组织，针对肌肉疾病的AOC管线已进入临床后期；三是外泌体与受体配体偶联等新型载体，在跨血脑屏障递送方向上已有早期验证。这些技术共同指向一个结果：原本"不可成药"的靶点——无论是组织不可及还是蛋白难靶向——正在通过RNA层面的调控变得可及。 TONACEA 03 痛点：当动物模型开始"失灵" 繁荣之下，小核酸研发绕不开一个行业共识级的痛点：临床前评价模型的预测力不足。 大背景是触目惊心的转化失败率：进入临床阶段的候选药物约90%最终失败，失败原因中缺乏临床疗效占40%至50%、不可控毒性占30%。而临床前动物模型与人体反应的一致性问题早已被反复质疑——对系统综述的评估显示，动物研究与人体研究的一致性在部分领域接近抛硬币的水平。 对小核酸药物而言，这个痛点更为尖锐，原因有三： 序列的种属特异性。 小核酸药物按碱基序列设计，人源靶序列在常规实验动物体内往往缺乏完全同源的靶点，导致药效学评价要么依赖昂贵的人源化模型，要么用"替代序列"旁证——两者都削弱了数据的外推价值。 免疫识别的种属差异。 寡核苷酸可被TLR7/8等模式识别受体感知，不同物种的TLR表达谱与配体识别特性存在差异，动物实验中观察到的免疫原性不能直接套用到人，反之亦然。 肝外递送的评价盲区。 行业正在向肺、心脏、肌肉、中枢神经等肝外组织进军，但这些器官恰是动物模型预测力较弱的领域——分布、摄取与组织穿透性的种属差异明显，传统2D细胞模型又无法还原组织微环境与细胞间互作。 成本账同样现实：非人灵长类实验周期长、通量低、单项成本常以十万美元计，伦理约束也日益严格。当管线从几十个涨到上百个，"每个候选物都过一遍猴子"的模式难以为继，行业需要一个更接近人体、又能放通量的评价体系——这正是NAMs登场的背景。 TONACEA 04 NAMs先锋计划：类器官成为解题钥匙 NAMs泛指基于人体生物学构建的体外与计算评价方法，包括类器官、器官芯片、3D生物打印、计算机建模等。监管层面的信号密集而明确： 美国：FDA现代化法案2.0于2022年12月签署，取消了新药申请必须提交动物实验数据的法定要求，并将基于人体细胞的检测、器官芯片、生物打印与计算模型纳入"非临床检测"的法定定义。2025年4月，FDA发布《减少临床前安全研究中动物实验路线图》，提出3至5年内使动物实验成为例外，鼓励IND申报同步提交NAMs数据，特定试点中允许以NAMs数据为主体。 欧洲：EMA通过3Rs工作组推进NAMs整合；2025年7月欧盟委员会发布《欧洲化工产业行动计划》，宣布自2026年起逐步淘汰化学品动物测试。 中国：CDE在多个指导原则中开始认可包括类器官在内的新方法数据作为补充证据，具体适用范围仍在演进中。 在这波方法学更替中，类器官对小核酸药物的评价价值尤为直接。类器官由人源干细胞或患者组织在体外自组织形成，保留源组织的3D结构、细胞组成与功能特征——评价由此得以在"人的肝脏、人的肺、人的心脏"里进行，而非小鼠近似物。具体到小核酸场景，机会至少体现在四个方向： 其一，高通量筛选替代部分动物实验。 类器官可微孔板化培养，适配自动化加药与成像读数，使siRNA序列筛选、脱靶排查、剂量窗测定以"百人份"通量完成，把动物实验留给确证性环节。 其二，个体化药敏预测。 囊性纤维化领域已有先例：基于患者直肠类器官的FIS（forskolin诱导肿胀）检测，支持了Trikafta适应症向178种罕见突变的标签扩展——类器官数据在这里承担了"体外临床"的角色。对患者来源类器官做小核酸药敏测试，可为无动物模型可用的罕见突变人群提供评价路径。 其三，非肝靶向药物的体内模拟评价。 肺、心脏、神经系统类器官为肝外递送的小核酸药物提供了物种匹配的评价体系：用人源肺类器官验证吸入递送的分布与摄取，用人源心脏类器官读电生理终点，用人源神经类器官评估中枢脱靶。这些读数在动物模型上要么失真、要么昂贵。 其四，降低IND申报的动物数据依赖。 监管先例正在累积：肝器官芯片对药物性肝损伤（DILI）的预测敏感性达87%、特异性达100%；国内已有企业以类器官数据支持非细胞基因治疗适应症的IND申报获受理。从"补充数据"到"主体证据"的距离正被一个个案例缩短。 市场也在回应这一需求。人类类器官市场规模从2024年的8亿美元预计增长至2030年的27亿美元，年复合增长率约23%。小核酸管线扩容与类器官评价需求，正在形成互相拉动的正循环。 TONACEA 05 案例：类器官公司如何切入小核酸评价 2025年1月，Nature期刊发表了一篇里程碑论文：Means JC等人报道了"患者来源类器官快速可扩大的ASO筛选平台"（Nature 2025, 638:237-243）。他们用患者来源的心肌类器官，在6周内完成了DMD（杜氏肌营养不良）患者特异性ASO的筛选和验证，筛选出了能恢复dystrophin表达的ASO序列。这篇论文的意义在于：提供了类器官作为小核酸药物评价平台的标志性案例，证明其通量足以替代部分动物实验。 以下是在这个交叉领域已有实践的公司。 希格生科是一家"类器官+AI"驱动的药物研发公司。其使用"类器官+AI"疾病模型平台，有管线先后取得美国FDA IND、中国NMPA IND、FDA孤儿药资格和快速通道资格。公司公开报道称将类器官筛选与AI预测结合用于药物研发。 耀速科技是一家将高通量器官芯片、3D 高内涵成像与 AI 算法结合的药物发现平台公司，以器官芯片湿实验与 AI 模型构成的「3D-Wet-AI」体系支撑药物研发；公开信息显示其器官芯片平台用于药物筛选与评价，并已与药企及消费健康企业开展跨领域合作。 淇嘉科技是国内iPSC类器官评价的代表企业之一。公司已建成多谱系类器官评价平台，其中iLiver和iLung等模型已完成临床前验证。公开信息显示其iLung已经支持信达完成肺纤维化的药效评价，相关研究结果还在2026年美国胸科学会（ATS）年会上以独立壁报形式展示。 — 结语— 小核酸药物用二十余年走完从概念到71亿美元市场的路。评价方法的更替，可能比药物研发本身还要快。 Nature论文证明了类器官可以成为小核酸药物的评价平台，而类器官公司正在把这一证明转化为可用的产品和服务。当类器官数据一个个写进IND申报资料，小核酸研发的下一段竞争，比拼的不只是序列设计与递送优化，还有谁能更快更准的评价药物，以及谁能让这些评价真正被监管采信。 参考资料（上下滑动查看更多）： [1] Cheng V 等《Progress and promise of FDA-authorized oligonucleotide therapeutics》（Nucleic Acid Research 相关综述，2026-05，PMID 41939563 / PMC12880253）。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41939563/ [2] 美国 FDA《Qfitlia (fitusiran) 批准信息》（Drugs@FDA，2025-03-28）。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process [3] Ionis Pharmaceuticals《Ionis announces FDA approval of DAWNZERA (donidalorsen)》，2025-08（官方新闻稿）。https://ir.ionis.com/news-releases [4] Arrowhead Pharmaceuticals《Arrowhead Announces FDA Approval of REDEMPLO (plozasiran)》，2025-11-18（官方新闻稿；日期经医药资讯站 pidrug.com 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