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Sekhoacha M, Riet K, Motloung P, Gumenku L, Adegoke A, Mashele S. Prostate Cancer Review: Genetics, Diagnosis, Treatment Options, and Alternative Approaches. Molecules. 2022 Sep 5;27(17):5730. doi: 10.3390/molecules27175730. PMID: 36080493; PMCID: PMC9457814. 前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一，在全球范围内显着增加男性死亡率。受前列腺癌影响的患者表现为局部或晚期疾病。在这篇综述中，我们旨在提供前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断、导致疾病发作和进展的突变以及治疗方案。前列腺癌诊断包括直肠指检、前列腺特异性抗原分析和前列腺活检。某些基因的突变与癌症的发生、进展和转移有关。局限性前列腺癌的治疗包括主动监测、消融放疗和根治性前列腺切除术。复发或出现转移性前列腺癌的男性接受雄激素剥夺疗法 (ADT)、挽救性放疗和化疗。目前，可用的治疗方案在用作联合疗法时更有效；然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然无法治愈。一直在进行研究，寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学、纳米技术的应用和基因疗法来对抗前列腺癌、耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不利影响. 在这篇文章中，我们总结了与前列腺癌有关的基因、可用的治疗方案以及目前对替代治疗方案的研究。当作为联合疗法使用时，可用的治疗方案更有效；然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然无法治愈。一直在进行研究，寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学、纳米技术的应用和基因疗法来对抗前列腺癌、耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不利影响. 在这篇文章中，我们总结了与前列腺癌有关的基因、可用的治疗方案以及目前对替代治疗方案的研究。当作为联合疗法使用时，可用的治疗方案更有效；然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然无法治愈。一直在进行研究，寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学、纳米技术的应用和基因疗法来对抗前列腺癌、耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不利影响. 在这篇文章中，我们总结了与前列腺癌有关的基因、可用的治疗方案以及目前对替代治疗方案的研究。一直在进行研究，寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学、纳米技术的应用和基因疗法来对抗前列腺癌、耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不利影响. 在这篇文章中，我们总结了与前列腺癌有关的基因、可用的治疗方案以及目前对替代治疗方案的研究。一直在进行研究，寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学、纳米技术的应用和基因疗法来对抗前列腺癌、耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不利影响. 在这篇文章中，我们总结了与前列腺癌有关的基因、可用的治疗方案以及目前对替代治疗方案的研究。 前列腺癌影响 45 至 60 岁的中年男性，是西方国家癌症相关死亡率的最高原因 [ 1]. 许多患有前列腺癌的男性是通过前列腺活检和分析、前列腺特异性抗原 (PSA) 检测、直肠指检、磁共振成像 (MRI) 或健康筛查确诊的。与前列腺癌相关的危险因素包括家庭风险、种族、年龄、肥胖和其他环境因素。前列腺癌是一种基于流行病学和遗传学的异质性疾病。遗传学、环境影响和社会影响之间的相互作用导致种族特异性前列腺癌存活率估计值下降，从而导致不同国家前列腺癌流行病学观察到的差异 [ 2 ]]. 有文件证明遗传对前列腺癌有贡献。遗传性前列腺癌和前列腺癌的遗传成分易感性已研究多年。前列腺癌最易患的遗传风险因素之一是家族遗传。双胞胎研究和流行病学研究均证明了遗传性前列腺癌的作用 [ 3 ] 。许多研究人员已经研究了遗传变异在雄激素生物合成和代谢中的可能作用，以及雄激素的作用 [ 4、5 ]。基因组学研究已经确定了导致某些癌症发展的分子过程，例如染色体重排 [ 2 ]。 一般来说，基因突变是癌症的普遍原因。前列腺癌易感性的候选基因是参与雄激素途径和睾酮代谢的基因。前列腺上皮和前列腺癌细胞的发育依赖于雄激素受体信号通路和睾酮 [ 6 ] 。癌症生物标志物的鉴定和特定基因突变的靶向可用于前列腺癌的靶向治疗。可用于靶向治疗的生物标志物有DNA肿瘤生物标志物、DNA生物标志物和一般生物标志物[ 7 ]。 前列腺癌可分为雄激素敏感型或雄激素不敏感型，后者是睾酮刺激的指标和可能的治疗选择 [ 8 ]。前列腺癌可用的治疗方案包括主动监测、化学疗法、放射疗法、激素疗法、手术和冷冻疗法。提供给患者的治疗方案取决于肿瘤的性质、PSA 水平、分级和分期以及可能的复发。例如，根治性前列腺切除术是一种手术选择，涉及切除前列腺和附近的组织，与放射疗法结合用于治疗低风险前列腺癌 [ 9 ]]. 对于已经扩散到前列腺以外并复发的癌症，推荐使用雄激素剥夺疗法，也称为激素疗法 [ 1 ]。每种治疗都与严重的副作用有关，例如毒性和白细胞和红细胞计数减少，这会导致疲劳、脱发、周围神经病变、勃起失禁和功能障碍、转移，最后对初始治疗产生耐药性。可用的治疗方案很昂贵并且会造成严重的副作用。有必要发现具有很少或没有副作用和更高疗效的新的具有成本效益的化疗药物 [ 3]. 在这篇综述中，我们提供了前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断、导致疾病发作和进展的基因和突变、治疗方案和替代治疗方案。2.1. 前列腺癌的流行病学 2.1.1. 全球范围内 前列腺癌是全世界男性最常见的恶性肿瘤之一 [ 10 ]。2018 年，GLOBOCAN 报告了全球约 1,276,106 例前列腺癌新发病例，导致约 358,989 例死亡，发达国家的患病率更高。平均而言，全世界每年有 190,000 例新的前列腺癌病例出现，每年约有 80,000 例死亡 [ 11 ]。前列腺癌的全球发病率因不同地理区域和种族群体而异。在世界上，黑人男性的前列腺癌发病率最高 [ 12]. 美国黑人的发病率比美国白人男性高约 60%。最高记录的前列腺癌发病率出现在发达国家，那里对前列腺癌有认识，并且前列腺特异性抗原 (PSA) 检测是一种普遍的筛查做法 [ 13 ]。GLOBOCAN 的 PSA 检测报告表明，2012 年澳大利亚（每 100,000 人 111.6 人）和美国（每 100,000 人 97.2 人）的发病率很高 [ 14 ]。在全球范围内，预计到 2030 年前列腺癌新发病例将增加到约 170 万，死亡人数将达到 499,000 人，原因是人口呈指数级增长，并且 65 岁及以上的男性人口众多 [ 15 ]。 2.1.2. 本地规模 非洲国家对前列腺癌知之甚少。使用 PSA 测试或直肠指检进行前列腺癌筛查在非洲并不是一种成熟的做法。与北非相比，南部非洲男性的前列腺癌发病率更高 [ 16 ]。在南非，前列腺癌是全国男性中诊断最多的癌症之一。根据南非国家癌症登记处的记录，2007 年前列腺癌的发病率为每 100,000 名男性中有 29.4 例。2012 年，发病率增至每 100,000 名男性中有 67.9 人 [ 15 ]。2.2. 前列腺癌的筛查和诊断 在疾病的成熟阶段诊断前列腺癌和治疗失败是导致死亡率增加的主要因素。没有针对前列腺癌的单一、特异性测试；然而，它通常通过直肠指检 (DRE) 进行诊断，将戴手套的手指插入患者的直肠以评估前列腺的大小和任何异常情况。然而，前列腺特异性抗原 (PSA) 测试仍然是前列腺癌筛查的基石 [ 17 ]。PSA是由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白。它通常存在于精液中，但也存在于血液中 [ 18]. 在 PSA 测试期间，采集血液样本以测试 PSA 水平。然后，在 4 ng/mL 的 PSA 截止点分析血样。PSA 水平高于 4 ng/mL 表明患者需要进一步检测 [ 19 ]。PSA 水平在 4 ng/mL 和 10 ng/mL 之间的患者患前列腺癌的几率约为四分之一。如果 PSA 超过 10 ng/mL，则患前列腺癌的可能性超过 50% [ 20]. PSA 是前列腺特异性的，而不是前列腺癌特异性的；因此，前列腺特异性抗原水平可以指示良性病变，例如良性前列腺增生 (BPH) 和前列腺炎，而不是前列腺癌，据报道，未患前列腺癌的男性 PSA 水平升高。通常进行前列腺组织活检以确认癌症的存在 [ 21 ]。 活组织检查是一种医疗程序，其中使用细空心针从前列腺收集小组织样本，以便在显微镜下观察。活检可通过肛门和阴囊之间的皮肤或直肠壁进行（称为经直肠活检）[ 22 ]。在活组织检查期间，前列腺通常通过磁共振成像 (MRI) 和经直肠超声 (TRUS) 等设备定位。MRI 扫描仪使用强磁场和无线电波创建身体组织的详细图像 [ 23 ]。MRI 阳性结果可用于在活检期间专门针对前列腺的异常区域 [ 24]. 如果 DRE、PSA 测试和 MRI 的结果均为阴性，则多参数 MRI 也可以是在没有活检的情况下进行的分类测试。TRUS 是一种放置在患者直肠中的小型探针。探头发出的声波穿过前列腺并产生回声。然后探头识别并读取回声，计算机系统将它们转换为器官的黑白图像 [ 25 ]。 活检分析是最可靠的前列腺癌诊断方法之一。活组织检查的组织样本在实验室中使用显微镜进行研究和分析。还可以分析细胞以确定癌症扩散的速度。活检结果通常报告如下： 前列腺癌呈阴性，活检样本中未检测到癌细胞。 前列腺癌呈阳性，在活检样本中检测到癌细胞。 存在可疑的异常细胞，但可能不是癌细胞 [ 26 ]。 然而，人工智能 (AI) 和机器学习算法最近取得了进步，导致了前列腺癌的新分类。近年来，新型分子标记的可用性以及多参数磁共振成像 (mpMRI) 和前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描 (PSMA-PET) 扫描等先进成像技术的引入已经改变了前列腺的范式癌症筛查、诊断和治疗转向更加个体化的方法 [ 27 ]。根据最新指南，任何有患前列腺癌风险的男性都应该在进行前列腺活检之前进行前列腺 MRI 检查 [ 28 ]]. 这有助于最大限度地减少并发症，例如下尿路症状、血尿和暂时性勃起功能障碍。此外，获得的活检针芯数量与直肠出血、血精症、出血问题和急性尿潴留等并发症的风险较高有关 [ 29 ]。因此，放射组学有助于前列腺体积的选择和分割；前列腺癌 (PCa) 筛查、检测和分类；以及风险分层、治疗和预后（表格1).表格1 与实际前列腺癌风险分层管理相比，放射基因组学的优缺点。放射基因组学优点限制 可以提供比基因检测更便宜的精确成像指标。缺乏前瞻性研究 人工智能和深度学习被用于生产用于临床实践翻译的计算机辅助工具，使用包含基因组和成像信息的大型公共数据库。用于定义和勾画感兴趣区域的图像采集需要放射科专家 计算机设计的软件，包括自动和半自动，用于消除缺点（缺乏标准化、成像和报告协议，这些协议在机构之间存在显着差异）。大量时间用于正确的手动描绘 放射组学/放射基因组学生物标志物可用于定制治疗方案并预测风险和结果。阅读和分割感兴趣的区域有很多观察者间的可变性 需要活检来深入了解肿瘤基因组，这是一种侵入性技术，可能会增加患者的发病率。可以使用放射基因组学预测肿瘤遗传变化。不同的采集技术、扫描仪和放射组学研究，以及由于缺乏标准化而缺乏可重复性和再现性 全肿瘤数据可通过基于放射组学的方法获得，该方法可以提供预测和预后信息。由于患者特征和成像技术的差异，将全基因组测序数据与成像数据进行匹配存在问题2.3. 前列腺癌与遗传学基因遗传 近亲血统是前列腺癌的主要危险因素。与没有前列腺癌家族史的男性相比，有近亲被诊断出患有前列腺癌的男性患癌症的风险为 50% [ 26 ]。连续几代诊断出前列腺癌的一级亲属通常患有早发性前列腺癌 [ 31 ]。流行病学研究表明前列腺癌易感基因具有遗传性。病例对照、双胞胎和家庭研究的分析得出结论，前列腺癌风险可能是遗传因素的结果。研究表明遗传性前列腺癌中存在特定基因突变，并报告说患有这些突变的患者患该病的风险增加 [ 4 ]]. 在遗传的遗传评估中，科学家对诊断出患有前列腺癌的男性以及患癌症的高风险男性进行多基因测序。这些男性中约有 5.5% 的 DNA 修复基因（例如ATM、BRCA1和BRCA2基因）存在可检测到的突变。非洲男性有某些使他们易患前列腺癌的基因突变；因此，种族和环境条件（例如迁移和食物饮食）被认为是促成因素 [ 21 ]。 癌症的发生是由于点突变、单核苷酸多态性 (SNP) 和体细胞拷贝数改变 (SCNA) 等突变引起的 DNA 序列变化 [ 31 ]。突变可通过关闭肿瘤抑制基因并开启致癌基因而导致前列腺细胞发生癌变 [ 32 ]。这通常会导致不受控制的细胞分裂。基因突变可以代代相传或由个体获得。获得性突变通常发生在细胞核中的 DNA 复制过程中 [ 33 ]。用作前列腺癌生物标志物的常见基因是 BRCA 基因、HOX 基因、ATM 基因、RNase L（HPC1、lq22）、MSR1 (8p) 和 ELAC2/HPC2 (17p11)。表 2显示了大多数用作前列腺癌生物标志物的基因。表 2 前列腺癌基因用作该疾病的生物标志物。基因基因描述诊断/预后或预测BRCA基因BRCA1 基因携带者在 65 岁时患前列腺癌的相对风险是 1.8-4.5 倍，而BRCA2基因携带者是 2.5-8.6 倍 [ 31 , 34 ]。BRCA 基因突变会抑制导致前列腺癌的 DNA 修复 [ 35 ]。诊断预测 [ 36 ]RNASEL核糖核酸酶 L ( RNase L ) 基因突变与前列腺癌有关 [ 37 ]。发现的突变可以使RNase L基因失活，使前列腺癌不易感 [ 38 ]。RNase L 是一种内切核糖核酸酶，在干扰素作用途径中发挥作用，可防止病毒感染 [ 35、39 ]。预测 [ 40 ]HOXB13HOXB13可降低前列腺癌的生长和激素介导的雄激素受体活性[ 41、42 ]。(rs339331) 多态性增加了HOXB13与转录增强子的结合，从而导致上调。大多数HOXB13突变与侵袭性和早发前列腺癌的风险相关 [ 43 ]。预测 [ 44 ]ATM基因ATM 蛋白控制细胞分裂和生长。它还会导致某些身体系统的发育，并帮助细胞识别受损的 DNA。种系 ATM 突变与早期转移和较低的前列腺癌存活率有关[ 45、46 ]。预后 [ 47 ]HPC2或ELAC2基因HPC2（遗传性前列腺癌基因2）和ELAC2（elaC同系物2）是遗传性前列腺癌的候选基因。与HPC1一样，与前列腺癌相关的突变是错义突变 [ 48 ]。预测 [ 40 ]MSR1基因MSR1 （巨噬细胞清道夫受体 1）位于遗传性前列腺癌 (HPC) 基因座的8p22–23，并且与该基因相关的突变与前列腺癌相关 [ 49、50 ]。预测 [ 40 ]ANXA7ANXA7是一种前列腺癌预后因子，显示出与肿瘤进展的双峰相关性 [ 51、52 ]。对前列腺肿瘤微阵列中 ANX7 蛋白的分析表明，与原发性肿瘤相比，激素难治性前列腺癌的复发和转移中 ANX7 表达的减少率增加 [ 53 ]。预后 [ 51 ]( ATBF1 )-一个AT 基序结合因子 1 ( ATBF1 ) -A因其在细胞抑制和高突变率方面的功能而成为前列腺癌肿瘤抑制的候选者。ATBF1-A mRNA 水平的降低与较差的诊断有关。ATBF1抑制细胞增殖；因此， ATBF1的丢失会导致不受控制的细胞生长 [ 54、55 ]。预测 [ 41 ]CDKN1BCDKN1B 的主要功能是细胞周期把关。研究表明，CDKN1B 基因是前列腺癌中重要的抑癌基因。CDKN1B 基因 (12p13) 的位置与不同人群对前列腺癌的易感性之间存在相关性[ 56、57 ]。预后 [ 58 ]( KLF6 ) 基因Kruppel 样因子 6 ( KLF6 ) 是一种抑癌基因和锌指转录因子。在 Narla 等人于 2008 年开展的一项研究中，77% 的前列腺肿瘤中KLF6基因的一个等位基因被删除，正常的 KLF6 基因上调 p21 (WAF1/CIP1) 并减少细胞增殖。KLF6-SV1 突变过表达会增加转移[ 59、60 ]。预测 [ 60 ]MYC基因MYC 原癌基因，BHLH 转录因子编码转录因子，促进前列腺癌的肿瘤发生。研究表明，前列腺癌肿瘤灶表现出 MYC 和蛋白质的过度表达，这与癌症的严重程度有关。由 MYC 突变引起的 TMPRSS2-ERG 基因融合与前列腺癌的侵袭性有关，在 60% 的患者中可见 [ 61 , 62 , 63 ]。预测 [ 63 ]NK321NK3 同源框 1 (Nkx3.1) 基因表达通常在人类和小鼠模型的前列腺癌发生和生长过程中丢失。发现 Nkx3.1 表达的缺失通过 11 kb 区域干预转录阶段 [ 64 , 65 ]。诊断 [ 64 ]PON1对氧磷酶 1 (PON1) 是一种蛋白质编码基因。该基因可减少氧化应激，从而导致癌症的发展 [ 66 ]。Stevens 等人于 2008 年开展的一项研究调查了 SNP（Q192R 和 L55M）与前列腺癌之间的关系。结果表明，在 Q192R 和 L55M SNP 中发现的变异等位基因的存在与侵袭性前列腺癌的风险增加有关 [ 67 ]。预后 [ 66 ]PTEN磷酸酶和张力蛋白同系物PTEN的缺失在雄激素非依赖性前列腺癌中很常见 [ 68 , 69 ]。PTEN基因功能的丧失与不规则的细胞增殖有关。研究表明，PTEN基因的突变在前列腺癌发生中发挥作用 [ 70 ]。PTEN基因在前列腺细胞系 LNCaP、PC3 和 DU145 以及前列腺癌异种移植物中发生突变 [ 71 ]。预后[ 70 ]线粒体DNA线粒体 DNA 有 16,569 个碱基，编码 37 个基因。已发现线粒体 DNA 基因中的突变会导致前列腺癌 [ 72 ]。在一项关于 mtDNA 基因的研究中，大约 12% 的患者在细胞色素氧化酶亚基 I (COI) 中存在突变 [ 73 ]。预后 [ 73 ]RAS大鼠肉瘤病毒 (RAS) 是由 N-RAS H-RAS 和 K-RAS 组成的基因家族的一部分，它们在细胞信号传导中很重要。在家族基因的密码子 12、13 或 61 处发生的点突变允许原癌基因被翻译成 RAS 癌基因 [ 74 ]。诊断[ 75 ] 生物标志物显示出用于诊断程序、分期、评估疾病侵袭性和评估治疗过程的优势。通过分析技术取得了多项进展，包括指导诊断和精准医学的新型生物标志物。现代生物标志物，如前列腺健康指数 (PHI)、TMPRSS2-ERG 融合基因、4K 测试和 PCA3，已被证明可以提高 PSA 的特异性和敏感性，从而使患者避免活检并减少过度诊断 [ 76 ]。表3下面显示了不同的诊断生物标志物及其不同的测试和类别。表3 其他诊断生物标志物的例子分为基于血清、基于尿液和基于组织的生物标志物，用于前列腺癌 [ 77 ]。生物标志物测试类别前列腺特异性抗原PSA 计数 >4 ng/mL 的特异性为 94%，但在 PCa 检测中的灵敏度仅为 20%；只有四分之一的 PSA 升高的男性会被诊断出患有 PCa。基于血清的生物标志物标准前列腺癌筛查方法4K 评分激肽释放酶标记物4K 测试包括 PCa 诊断算法，该算法在血浆中包含四种激肽释放酶。分析包括 4K 面板 = 总 PSA (tPSA)、游离 PSA (fPSA)、完整 PSA 和人激肽释放酶 2 (hK2)。基于血清的生物标志物检测先前未筛查的 PSA 升高的男性中的高级 PCa前列腺健康指数 (PHI)PHI 结果 = (−2) (proPSA/fPSA) x √ tPSA)。首先，开发 PHI 测试来预测 PCa 的概率。使用截断值≥25 的 PHI 可以避免 40% 的活检。基于血清的生物标志物检测任何 PCaPHI 测试也可以在主动监测期间检查 PCa 进展的可能性SelectMDxHOXC6、KLK3、DLX1 mRNA 和 PSAdSelectMDx 测试分析 DRE 期间前列腺中风后获得的尿样。评估 HOXC6 和 DLX1 基因的存在，以评估活检期间任何 PCa 的风险，以及高级 PCa 的风险。基于尿液的生物标志物mpMRI 结果表明 SelectMDx 评分是一种很有前途的 PCa 检测工具TMPRSS2-ERG融合TMPRSS2-ERG 水平与去势抵抗性前列腺癌有关。融合跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 和 ERG 基因可在 50% 的 PCa 患者中检测到。基于尿液的TMPRSS2-ERG 低灵敏度PCA3 Progensa 前列腺癌抗原 3前列腺癌基因 3（PCA3 或 DD3）是一种特定的非编码 mRNA，它在超过 95% 的原发性前列腺肿瘤中过表达。 就预测价值和特异性而言，基于尿液的生物标志物PCA3 评分相对于 PSA 的敏感性较低ConfirmMDx GSTP1、APC 和 RASSF1 基因的高甲基化，PSA在初始活检阴性后筛查有 HG PCa 风险的患者。它经过临床验证，可检测 PCa 阴性活检组织中的 PCa。基于组织的生物标志物来自前列腺活检的组织 图1描述了前列腺癌的发展阶段 [ 78 ]。 图1 描绘前列腺癌发展的示意图。癌症发生和发展的阶段由在癌症的不同阶段中重要的分子过程、基因和信号通路指示。前列腺癌的第一个征兆是由于无法控制的细胞分裂而导致的前列腺炎症。这种无法控制的细胞分裂是由 DNA 受损引起的突变引起的。在染色体水平上，前列腺癌的发生始于染色体末端端粒酶的缩短。前列腺炎症引起的氧化应激可以缩短前列腺端粒 [ 78 ]。Nkx3.1研究同源盒基因显示了该基因对小鼠前列腺癌起始阶段的影响。没有肿瘤抑制基因被单独赋予在前列腺癌发生或进展中的作用。然而，一些基因如MYC、PTEN、NKX3.1和 TMPRSS2-ERG 基因融合与前列腺癌的发生有关。TMPRSS2-ERG 基因融合导致前列腺癌的主要分子亚型。基因融合激活了 ERG 致癌途径，这有助于疾病的发展。前列腺癌的转移是通过重新激活参与细胞分裂的途径来实现的，这会导致不受控制的细胞分裂和细胞增殖，从而导致癌症转移 [ 79 ]]. 基因表达谱分析结果表明转移性前列腺癌中存在 EZH2 mRNA 和蛋白质的过度表达。由于 EZH2 的功能涉及细胞凋亡和增殖，EZH2 是前列腺癌的新靶点 [ 80 ]。2.4. 前列腺癌精准医疗 精准医学是一个新兴领域，它代表了一种替代方法，对于一些患有晚期癌症的男性来说，可以找到针对前列腺癌的基因特异性治疗方法。它使用遗传学和环境生物标志物来确定诊断、患者的预后治疗选择以及准确的剂量。精准医学使用基因组测序对疾病进行分类，以确定肿瘤患者表现出可操作的目标，并促进更明智和准确的治疗决策 [ 81 ]。前列腺癌相关基因BRCA1和BRCA2的突变使患有 mCRPC 的男性适合使用 rucaparib 或 olaparib 以及其他对 olaparib 治疗反应良好的前列腺癌基因，包括ATM, CDK12 , CHECK2 , CHECK1 , PALB2 , PP2R2A和RAD54L [ 82]. 在一项包含 67 名 BRCA 突变携带者的 1302 名患者的研究中，调查了 BRCA 突变对治疗结果的影响。结果表明，与没有 BRCA 基因突变的患者相比，接受前列腺切除术或放疗的患者发生转移，生存期更短。这项研究还发现，BRCA1 基因比 BRCA2 基因多出 12%，后者仅占 2%。在最近于 2019 年进行的一项研究中，在一名接受放疗和 ADT 治疗的前列腺癌中国患者中发现了 BRCA 基因突变 (c.4211C > G)。该研究表明，具有这种特定突变的前列腺癌患者对 ADT 和放疗敏感，使治疗更有效 [ 83 ]]. 使治疗或设计有效 CRPC 变得困难的突变包括F876L突变，它改变了 AR 中的结合配体袋。同样，W741L/C 突变刺激特定的 AR 结合，能够将 AR 移动到其活性构象中。这种突变为设计有效的 CRPC 治疗创造了障碍 [ 84 ]。2.5. 前列腺癌的治疗和管理 包括初始 PSA 水平、临床 TNM 分期和 Gleason 评分在内的预后因素已与基线尿功能、合并症和年龄等其他因素一起作为前列腺癌治疗的选择 [ 85 ]。前列腺癌诊断和治疗的进步提高了临床医生按风险对患者进行分类并根据癌症预后和患者偏好提出治疗方案的能力 [ 86 ]]. 监测、前列腺切除术和放疗被公认为 I-III 期前列腺癌患者的标准治疗方法。通过手术或药物去势去除雄激素可以为所有 IV 期和高危 III 期患者带来持久缓解。在这种情况下，第一代抗雄激素药物如氟他胺和比卡鲁胺可以提供帮助。然而，IV 期总是出现以雄激素受体基因组突变为特征的去势抵抗，预后较差 [ 87 ]。表 4下面总结了前列腺癌的治疗选择及其副作用。表 4 常见的前列腺癌治疗选择和潜在的不良反应 [ 88 ]。治疗方案疾病进展潜在的不利影响主动监测本地化疾病不确定性根治性前列腺切除术本地化勃起功能障碍尿失禁外部光束辐射局部和晚期疾病尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直肠炎勃起功能障碍尿失禁近距离放射治疗本地化尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直肠炎勃起功能障碍尿失禁冷冻疗法本地化勃起功能障碍尿失禁和潴留直肠疼痛和瘘管荷尔蒙疗法先进的疲劳潮热和耀斑效应高脂血症胰岛素抵抗心血管疾病贫血骨质疏松症勃起功能障碍认知缺陷化疗先进的骨髓抑制超敏反应胃肠道不适周围神经病变 2.5.1. 主动监控 主动监测是一种结构化计划，它采用监测和预期干预作为前列腺癌管理的主要技术 [ 89 ]。对于低风险癌症患者或预期寿命较短的患者，主动监测已被认为是最佳选择。主动监测标准的建议通常基于以下因素：疾病特征、健康状况、预期寿命、副作用和患者偏好 [ 90 ]。PSA 水平、临床进展或组织学进展被用作前列腺癌的触发点 [ 91 ]。 主动监测的优点是保持勃起功能、降低治疗成本、避免对非活动性癌症进行不必要的治疗以及维持生活质量和正常活动。它的缺点包括治疗前癌症转移的可能性、错过补救的机会、需要对较大和侵袭性癌症产生副作用的复杂疗法、主要在手术后保留效力的机会减少、患者焦虑增加的机会以及频繁的医疗检查 [ 92 ]。2.5.2. 根治性前列腺切除术 根治性前列腺切除术是通过开放和/或腹腔镜手术从医学上去除前列腺的过程 [ 93 ]。该过程需要在腹部或通过会阴做小切口。 对于在接受外照射放射治疗、近距离放射治疗或冷冻治疗后没有转移但局部复发的患者，通常建议进行挽救性根治性前列腺切除术。然而，这可能导致发病率增加。年龄小于 70 岁的局限于器官的前列腺癌患者，预期寿命超过 10 年，几乎没有或没有合并症，最适合根治性前列腺切除术。但是，它的使用存在一些并发症。这些并发症包括手术损伤泌尿道括约肌和勃起神经引起的尿失禁和勃起功能障碍 [ 94 ]。2.5.3. 冷冻疗法 该方法涉及在超声引导下使用外科手术将冷冻探针插入前列腺。它涉及将前列腺冷冻至-100°C至-200°C的温度约10分钟。然而，有报道称使用这种方法会导致并发症，包括尿失禁和尿潴留、勃起功能障碍、瘘管和直肠疼痛 [ 95 ]。 2.5.4. 辐射 放射疗法被认为是使用高辐射杀死前列腺癌细胞的最有效疗法之一。辐射通过各种技术发送到癌细胞，例如近距离放射治疗（使用植入体内的种子）和外照射（能量通过皮肤投射）到癌变部位。放射治疗旨在专门将高能射线或粒子剂量直接转移到前列腺而不影响正常组织。这些剂量基于前列腺癌的水平。对于不适合外科手术的患者，这种治疗被认为是可接受的治疗 [ 96 ]。下面讨论各种放射治疗技术。 近距离放射治疗 近距离放射治疗包括在经直肠超声的引导下借助粒子、注射剂或导线将放射源直接放置到前列腺中。这通常涉及两种技术：低剂量和高剂量率。低剂量率是指粒子永久植入前列腺组织，逐渐失去放射性[ 97]，后者指的是向前列腺组织提供一定剂量的辐射，具有泄漏到其他周围器官的显着风险。近距离放射治疗的优点是可以在一天或更短时间内完成。之前没有经尿道前列腺切除术 (TURP) 的患者出现尿失禁的风险很小。勃起功能也不受影响。它的缺点通常是需要全身麻醉、急性尿潴留风险和持续的刺激性排尿症状 [ 98 ]。外照射放射治疗 外照射放射治疗 (EBRT) 是一种常用的治疗技术，涉及发射专门针对前列腺组织的强 X 射线束。它辐射更高的前列腺辐射剂量，对周围组织的辐射更少。当与雄激素剥夺疗法 (ADT) 一起使用时，放射疗法被认为是一种有效的中度风险和高风险前列腺癌治疗 [ 80 ]。它是减弱转移性癌细胞的合适疗法。这种技术比手术治疗更有优势。它可以治疗早期癌症，并且与出血、心肌梗塞、肺栓塞、尿失禁和勃起功能障碍等风险较低相关。它还可以缓解骨骼和关节疼痛等症状 [ 93]. 辐射的副作用包括尿急和尿频、勃起功能障碍、排尿困难、腹泻和直肠炎 [ 97 ]。2.5.5. 镭223疗法 镭 223 二氯化物 (Xofigo) 技术利用一种用于治疗对激素疗法有抵抗力的转移性前列腺癌患者的物质。它模仿钙的能力使二氯化镭 223 被骨组织中的癌细胞选择性吸收。据报道，这项技术对转移性前列腺癌患者的生存和康复有相当大的影响，可导致骨折和疼痛的延迟发作 [ 85 ]。2.5.6. 荷尔蒙疗法 激素疗法也称为雄激素剥夺疗法 (ADT)。该技术应用于晚期和/或转移性前列腺癌的治疗。其治疗机制基于阻断睾丸激素和其他雄性激素的产生，防止它们为前列腺癌细胞提供燃料。因此，显着降低的男性荷尔蒙水平是抑制雄激素对雄激素受体作用的原因[ 99]. 这通常是通过使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物或拮抗剂使用双侧睾丸切除术或药物阉割来实现的。LHRH 类似物主要通过刺激垂体受体来提高黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH)，从而使药物能够下调垂体受体，同时降低 LH 和 FSH 水平，从而抑制睾酮的产生。亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组瑞林是常见的 LHRH 激动剂。拮抗剂通过阻断垂体受体而引起作用，从而引发对睾酮合成的直接抑制 [ 100]. 然而，ADT 与急性和长期副作用相关，例如高脂血症、疲劳、潮热、耀斑效应、骨质疏松症、胰岛素抵抗、心血管疾病、贫血和性功能障碍 [ 101 ]。 氟他胺是一种非甾体类药物，是纯抗雄激素药物，缺乏激素激动剂活性。氟他胺是雄激素依赖性附属生殖器的抗雄激素。其生物活性基于 2-羟基氟他胺。用氟他胺和一种 (LHRH) 激动剂治疗前列腺癌已产生可喜的结果。氟他胺的体内研究表明，它在腹侧前列腺和雄激素依赖性精囊中具有某些拮抗剂 [ 102、103 ]。已知氟他胺会导致肝功能障碍；然而，一项抗雄激素疗法 (AAT) 联合氟他胺的研究表明，在治疗期间定期进行肝功能检测时，氟他胺可能会取得成功 [ 104 ]]. 使用氟他胺作为二线激素疗法的最大雄激素阻断 (MAB) 可产生前列腺特异性抗原反应而无副作用，这使其成为无骨转移或癌症进展超过一年的 HRPC 患者的可能治疗选择一线治疗后 [ 105 ]。 Chlormadinone acetate (CMA) 是一种口服类固醇抗雄激素药物。Chlormadinone 已被证明具有抗癌活性。类似于日本最大雄激素阻断 (MAB) 疗法以及前列腺癌单一疗法中使用的黄体酮 [ 106 ]。为确定抗雄激素醋酸氯地孕酮在治疗 A 期前列腺癌方面的成功，对 111 名接受醋酸氯地孕酮治疗的患者进行了一项研究。A1 期和 A2 期患者与抗雄激素治疗相关的进展率在非治疗接受组中较低，结论是醋酸氯地孕酮抗雄激素治疗抑制了进展 [ 107 ]]. Chlormadinone 还用于治疗良性前列腺增生，它降低睾酮水平、前列腺特异性抗原 (PSA) 水平和前列腺体积，在良性前列腺增生中减缓前列腺癌的进展 [ 108 ]。2.5.7. 阿比特龙 阿比特龙是针对肾上腺和肿瘤雄激素生成的第二代疗法。它与 CYP17A 的羟化酶和裂解酶活性、AR 通路和 3β-羟基类固醇脱氢酶活性的不可逆抑制有关，用于治疗已经转移到身体其他部位的前列腺癌 [ 109 ]。阿比特龙也被证明是其他微粒体药物代谢酶的有效抑制剂，包括 CYP1A2 和 CYP2D6 [ 109 ]。阿比特龙的临床数据显示出显着的效果，但也有报道称其反应不一，同时 PSA 水平升高。阿比特龙与高 CYP17A 上游盐皮质激素相关，伴随的副作用包括水肿、高血压、疲劳和低钾血症 [110 ]。 免疫疗法或生物疗法基于刺激或抑制免疫系统。该疗法使用旨在与患者的免疫系统协同工作以对抗癌细胞的疫苗。Sipuleucel-T (Provenge) 是此类疫苗之一，专为对激素治疗产生耐药性的晚期和转移性前列腺癌细胞而设计。它是通过收集白细胞并用前列腺酸性磷酸酶激活它们而从免疫细胞发展而来的 [ 109 ]。然后，这与一种蛋白质有关，这种蛋白质可以在注入血液之前触发免疫系统 [ 99 ]]. Sipuleucel-T（Provenge，Dendreon）是一种基于自体树突细胞的免疫疗法，通过协助患者的免疫系统抵抗癌细胞来治疗无症状患者。它在一个月内分三剂静脉内给药。与其他化学疗法相比，其较小的副作用使其更受欢迎。它的副作用包括发烧、恶心、发冷和肌肉疼痛 [ 111 ]。2.5.8. 化疗 化疗使用抗癌药物来杀死或抑制癌细胞的生长。经过数十年的学习和理解遗传学、诊断和治疗，前列腺癌的治疗取得了进展。最常见的前列腺癌化疗药物是多西紫杉醇 (Taxotere) [ 112 ]。多西紫杉醇 多西紫杉醇被认为是去势抵抗性前列腺癌细胞的一线标准疗法。它是一种抗微管剂，附着于 β-微管蛋白以抑制微管解聚，从而抑制有丝分裂细胞分裂并启动细胞凋亡 [ 113 ]。CYP3A 是激活多西紫杉醇的主要要求。多西紫杉醇耐药性的发展与复发有关。多西紫杉醇耐药性归因于编码 P-糖蛋白的多药耐药性 (MDR) 1 基因的上调增加 [ 114 ]。卡巴他赛 Cabazitaxel 是一种新型抗肿瘤半合成药物，来源于各种紫杉树 (Taxus) 的针叶。它通常以 Jevtana 的名义出售。卡巴他赛是第二代疗法，旨在抑制多西他赛耐药性 [ 99 ]。由于其额外的甲基，它对 P 糖蛋白的亲和力较低。它在肝组织中通过 CYP3A4/5 和 CYP2C8 (10–20%) 代谢。低血压、支气管痉挛、肾功能衰竭、神经毒性疲劳、脱发和全身性皮疹/红斑是与其使用相关的常见副作用。也有与卡巴他赛治疗相关的腹泻死亡报告，导致电解质失衡和脱水 [ 114 ]。恩杂鲁胺 恩杂鲁胺是第二代AR抑制剂，2012年被认定为前列腺癌的化疗药物之一。该药物主要作用于雄激素通路，具有（1）竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合，（ 2) 抑制核转位和辅因子募集，以及 (3) 抑制激活的雄激素受体的结合。恩杂鲁胺靶向雄激素，如睾酮和二氢睾酮。其治疗机制包括： 竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合； 抑制核易位和辅因子募集； 抑制 DNA 与激活的雄激素受体的结合。 恩杂鲁胺的副作用包括疲劳、乏力、腹泻和呕吐 [ 115 ]。2.6. 联合治疗 联合疗法已被证明是前列腺癌治疗的有效策略。联合疗法是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌和其他形式的前列腺癌的策略。迄今为止还没有治疗去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的药物，目前批准的治疗方案无论是单独使用还是联合治疗，都有助于将患者的寿命延长几个月 [ 116 ]]. 目前用于治疗前列腺癌的治疗方案无法治愈，并且疾病会在一段时间内发展为去势抵抗表型。结合目前使用的前列腺癌治疗方案，可以成功延长患者的寿命并抑制肿瘤。在所有可用于转移性前列腺癌的治疗策略中，与前列腺癌的其他治疗策略相比，雄激素剥夺疗法 (ADT) 具有更多潜在的联合治疗，并且批准和目前正在进行的 ADT 治疗临床试验包括 ADT 与放射疗法，这通常治疗高危患者以延缓或预防疾病进展为 CRPC；(ii) ADT 和化疗，在几项临床研究中表明，它可以提高患者的存活率，但会导致不良副作用，有时甚至会导致死亡；(iii) 免疫疗法和 ADT，据报道可使患者生存期延长 8.5 个月 [117 ]。正在进行临床试验以分析 ADT 和 PSA 靶向痘病毒疫苗 PROSTVAC-IF 对生存的影响；在 ADT 下结合放射疗法和免疫疗法；在 ADT 下联合化疗和免疫治疗；以及 ADT [ 118 ] 下的多西紫杉醇组合。有许多针对前列腺癌联合治疗的已完成和正在进行的临床研究/试验。部分临床试验列于表 5和表 6.2.7. 药物再利用 药物再利用，也称为药物重新定位、重新配置或重新分配任务，是一种确定已批准药物新用途的方法 [ 119 ]。药物再利用相对于从头药物开发（开发新药）的优势在于，再利用候选药物已经在动物模型和临床试验中进行了广泛的研究，测试了药物的安全性、优化，并且在大多数情况下还进行了制剂开发，因为以及药代动力学和药效学特性。这种优势通常会加快药物新用途的研发，并降低后期功效测试临床试验的失败率 [ 120 ]]. 这些以前测试过的药物可以迅速进入 II 期和 III 期人体临床研究，这意味着相关的药物开发成本可能会大大降低。研究人员对这种现象表现出极大的兴趣，因为药物再利用缓解了目前临床研究中寻找新的癌症疗法所面临的一些挑战的困境，例如药物短缺。开发一种新药可能需要 10-17 年的时间，而开发新药则需要 3-12 年。技术进步在扫描大型数据库和检测不同疾病的关键分子相似性以识别可重新利用的药物方面发挥着重要作用。雄激素剥夺疗法 (ADT) 用于治疗晚期前列腺癌患者。二甲双胍是一种常用于治疗II型糖尿病的药物，重新用于治疗前列腺癌。它可用于使前列腺癌对目前使用的标准前列腺癌疗法敏感并提高治疗效果。据报道，二甲双胍能够增加ADT治疗前列腺癌的有效性[121]. 在这里，我们讨论了 PCa 药物再利用研究的三个主要类别，按不同的发现和验证类别分类，例如要研究的药物的知识和能力。例如，奥美洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，以其在多种癌症（如乳腺癌和卵巢癌）中的抗癌特性而闻名，但据报道，奥美洛昔芬通过显着介导前列腺癌中致癌 β-连环蛋白信号传导和 EMT 进展的抑制作用抑制 β-连环蛋白/TCF-4 转录活性、N-钙粘蛋白、MMP，并触发 pGSK3β 表达。另一类是已经过化验测试并根据其活性进行分类的药物。例如，伊曲康唑，122 ]。表 7显示在前列腺癌临床试验研究中重新定位候选药物的不同方法。 目前正在体外和体内研究用于治疗前列腺癌的其他抗癌药物包括萘哌地尔，一种α受体阻滞剂；氯硝柳胺，一种抗蠕虫剂；奥美昔芬，一种雌激素受体调节剂；奈非那韦，一种抗逆转录病毒药物；格列吡嗪，一种抗糖尿病药；clofoctol，一种抗菌剂；和三氯生，一种抗菌剂 [ 32 ]。前列腺癌的药物再利用提供了解决当前治疗挑战的机会。应使用计算基因组学和蛋白质组学工具实施该策略，以协助和指导研究人员做出有关患者治疗的决策 [ 122 ]。2.8. 治疗挑战 尽管有多种治疗选择，但 mCRPC 仍然是一种无法治愈的疾病。随着时间的推移，该疾病继续对不同的常规治疗方案产生耐药性 [ 123 ]。这导致了对促进疾病进展的生长、转移、肿瘤发生、肿瘤微环境和肿瘤环境相互作用的持续研究。2.8.1. 耐药性 据报道，在已达到晚期的前列腺癌中存在去势抵抗。去势抵抗允许通过放大雄激素受体合成肿瘤内激素来进行雄激素信号传导，同时破坏雄激素受体的共表达因子和共激活因子 [ 124 ]。对恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的耐药性，以及转移性前列腺癌的基因突变，都归因于患者体内活性雄激素受体 (AR) 的过度表达。前列腺癌通常由雄激素引起；因此，大多数治疗的目标是阻断雄激素。这有利于抗癌药物耐药的患者。 突变也被证明有助于癌细胞的耐药性，从而绕过靶向通路。AR 信号通路、MAPK/ERK 通路、内皮素 A 受体 (EAR) 和 Akt/PI3K 通路等内在通路的改变以及雄激素受体表达的加剧已被证明有助于 ADT 耐药 [ 46 ]。2.8.2. ABC 转运体 这些转运蛋白在质膜中表达，在那里它们充当外排泵，并且是众所周知的多药耐药性触发因素。它们将药物和异生素运输进出细胞 [ 125 ]。多药耐药蛋白 (MRP) 转运蛋白 MRP2、MRP3、MRP4 和 MDR-1 蛋白（P-糖蛋白）已在前列腺癌中得到报道 [ 110 ]]. 这些转运蛋白的表达加剧与药物流出增加有关，从而导致多药耐药性。据报道，在这些转运蛋白中，MRP2 对天然产物制剂表现出最高的抗性，MRP3 对依托泊苷表现出最低的抗性，MRP4 和 MRP5 负责对核苷类似物和转运环核苷酸的抗性。MRP4 还会影响对喜树碱、环磷酰胺、拓扑替康、甲氨蝶呤和核苷类似物等化疗药物的耐药性 [ 126 ]。2.8.3. 细胞色素P450 细胞色素 P450 是众所周知的含血红素单加氧酶的多基因超家族，它既是组成型的又是诱导型的。它们催化各种异生素和内分泌干扰物的代谢 [ 127 ]。据报道，该家族包括 CYP2C19、CYP4B1、CYP3A5、CYP2D6、CYP1A2 和 CYP1B1，存在于人类前列腺细胞中 [ 128 ]。CYP4B1 的主要功能是通过 N-羟基化代谢和激活芳胺，这是一种导致膀胱肿瘤的活性 [ 129 ]。CYP1B1 的表达加剧与前列腺癌耐药性的进展有关。这通常通过氟他胺的 2-羟基化实现 [ 130]. CYP17A 加速了人类雄激素生物合成途径中的连续羟化酶和裂解酶步骤的过程，因此，使其成为前列腺癌治疗的关键治疗标志物 [ 131 ]。2.8.4. 雄激素受体突变 由于雄激素敏感性紊乱，雄激素受体发生突变。雄激素受体 (AR) 信号在前列腺的发育、活动和体内平衡中起着重要作用。它通过附着在特定基因上的雄激素反应元件以及允许雄激素受体的核转位来调节基因转录过程 [ 132 ]。AR信号通路中的基因变化（图 2)在摄护腺癌被报告了。AR 突变首先在雄激素反应性细胞系 LNCap 中报道。这些突变与 AR 靶向治疗引起的 AR 耐药性的发展有关 [ 133 ]。这导致使用雄激素剥夺疗法 (ADT) 和抗激素疗法治疗晚期前列腺癌。大多数 AR 突变导致单个氨基酸替换，这些替换主要存在于 AR 雄激素结合域中。在大约 30% 的转移性 CRPC 患者中发现的突变 T877A 是最常见的 [ 134 ]]. 其他突变导致 AR 与共调节因子的结合增强，从而导致相对于 H874Y 和 W435L 突变更高的 AR 转录活性。这些突变与 AR 靶向治疗引起的 AR 耐药性的发展有关 [ 124 ]。图 3说明了雄激素受体基因的转录活性 [ 135 ]。 图 2 AR 信号在前列腺癌和发展中的功能：( A ) 通过间质层和上皮层之间的相互信号在健康的前列腺中维持前列腺稳态；( B ) 正常前列腺细胞通过未知机制转化为癌症起始细胞，出现前列腺上皮内瘤变和早期癌症病变的组织学证据，基底层细胞表达更高水平的 AR 以响应这一事件；( C ) 前列腺腺癌中发生细胞和分子改变，导致具有 AR 转录途径的管腔细胞；( D) CRPC 中的前列腺癌细胞通过其他机制（包括 AR 及其剪接变体的上调、肿瘤内雄激素合成、与其他信号通路的交叉通信以及 AR 辅助因子表达的增加/改变）维持 AR 活性，因为雄激素来自血流变得有限 [ 134 ]。 图 3 雄激素受体基因编码一个 110 kD 的蛋白质，由 919 个氨基酸组成，分为雄激素结合结构域 (ABD)、保守的 DNA 结合结构域 (DBD) 和 N 末端反式激活结构域，该结构域具有两个多态性三核苷酸重复片段。这些由可变数量的聚甘氨酸重复序列和聚谷氨酰胺组成的重复片段高度影响雄激素受体的转录活性。基因转录物总共由八个外显子组成：外显子 1 编码 N 末端结构域，外显子 2-3 编码 DBD，外显子 4-8 编码 ABD [ 135 ]。 2.8.5. 肿瘤微环境 根据最近的研究，肿瘤微环境在前列腺癌的发展和进展到晚期阶段起着至关重要的作用。根据实验研究，环境与恶性肿瘤细胞具有相辅相成的关系，正常组织微环境的早期变化可以促进癌变，而肿瘤细胞可以促进微环境中更多的促癌修饰[ 136 ]。肿瘤微环境包括一个广泛相互关联的生态位，包括细胞外基质和特殊细胞，如神经细胞、血管、免疫细胞和间充质/基质干细胞，所有这些细胞都会分泌趋化因子、细胞因子和基质降解酶等因子。它们通过旁分泌和自分泌机制与癌细胞相互作用[137、138 ]。_ 根据肿瘤分期特异性组织学研究，高级别 PC 与增强的基质免疫细胞浸润与多种细胞类型有关 [ 139 ]。直接感染、尿液反流、高脂肪饮食和雌激素等慢性压力会长期影响前列腺发炎的能力 [ 140 ]。在持续的炎症中，基质室经历了几种免疫细胞的流入，包括 CD3+ T 细胞、巨噬细胞和肥大细胞 [ 141 ]]. 炎症细胞产生高水平的细胞因子和趋化因子、原发性肿瘤坏死因子、核因子 kappa B，仅举几例。血管生成、细胞增殖和炎症的调节涉及这些蛋白质等。它们控制 PC 向恶性表型的转变 [ 136 ]。 由于前列腺上皮细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，周围的基质因子会经历复杂的修饰，这些变化控制着疾病的严重程度、传播能力及其对传统治疗的敏感性[ 142、143 ]。2.9. 雌激素受体 (ER) 在前列腺癌病因和进展中的作用 前列腺癌通常被认为是激素依赖性的，因为类固醇激素指导其发生和发展。早期的报告强调了类固醇水平在 PCa 病因学中的重要性 [ 144 , 145 ]。雌激素在雄性激素的分泌中起着不可或缺的作用，在前列腺组织的生长、分化和体内平衡中也起着重要作用。雌激素也有助于前列腺癌的发展 [ 146]. 在 Ellem 和 Risbridger 使用芳香化酶敲除 (KO) 小鼠的报告中，敲除小鼠不能将雄激素代谢为雌激素，并且观察到高水平的睾酮导致前列腺肿大（前列腺增生）的发展。同时，雌激素水平升高和睾酮水平降低导致炎症事件和病变 [ 147 ]。流行病学研究还提出，血清雌二醇水平和血清雌二醇/睾酮 (E/T) 比率会影响 PC 的发生及其进展 [ 148 ]。雌激素的活动是由两种受体进行的，它们是雌激素受体α（ERα）或β（ERβ）；ERα 和 Erβ 在前列腺组织中表达 [ 125]. ERα 局限于前列腺间质，对上皮细胞有间接作用，而 ERβ 被发现在上皮结构域内表达并调节上皮增殖和分化 [ 149 ]。人类中存在不少于五种 ERβ 同系物（ERβ1、-2、-3、-4 和 -5）[ 145 ]。ERβ1 发挥功能性作用，而其他亚型控制其活性。因此，ERβ 的作用可能取决于 ERβ1 和 ERβ 亚型的表达比率。众所周知，ERα 会引起雌激素诱导的不良反应，而 ERβ 会指导雌激素在 PCa 中的保护和抗细胞凋亡作用 [ 149]. 一方面，已发现雌二醇受体 α 的表达与 PCa 患者的高 Gleason 评分和低生存率显着相关 [ 150 ]；另一方面，在检查的 PCa 样本中发现 ERβ 表达减少或丢失 [ 151 ]。此外，ERβ2 和 ERβ5 的共同表达已被证明构成了 PCa 患者生化复发、手术后扩散/转移和根治性前列腺切除术后扩散期的标志物。基于上述，随着PCa的进展，ERβ1的表达减少，ERβ2和ERβ5的表达增加。这种表达模式与 PCa 的扩散和转移相对应 [ 152]. 一方面，在 PCa 中，ERα 具有致癌作用并指导雌激素的有害作用，包括增殖、炎症和前列腺癌发生。另一方面，Erβ 可能在配体对 ERβ 的 PCa 操纵中引发抗肿瘤活性（肿瘤抑制因子）。新型候选药物可能对 PCa 的治疗策略有用，特别是在疾病的早期阶段 [ 145 ]。2.10. 探索替代疗法的实验工作前列腺癌中的传统医学 前列腺癌治疗中的医学 传统医学在发展中国家的医疗保健中发挥着重要作用，这些国家在治疗各种疾病方面也有着悠久的历史。药用植物在癌症治疗中的应用受到了广泛关注，最近，研究正在进行中，美国国家癌症研究所 (NCI) 在传统医学治疗癌症的研究中发挥着关键作用 [ 153 ]。传统医学被癌症患者大量使用，以最大限度地减少副作用，或者完全用作单一疗法而不是常规疗法。这是因为植物易于获取、有效且负担得起。植物来源的化合物和植物提取物因其抗炎、抗氧化和抗菌特性而被广泛使用 [ 154 ]]. 当今治疗中使用的各种抗癌剂均来自植物，例如，紫杉醇和紫杉醇来自短叶紫杉，多西紫杉醇 (Taxotere) 来自红豆杉，长春新碱和长春花碱来自长春花[ 155 ]。 有相当多的证据支持使用植物性饮食来预防急性疾病。植物性食物的消费提供了必要的营养补充剂和植物化学物质，有助于生长和防止各种急性疾病的发生 [ 156 ]。它们还可以防止与癌症等慢性疾病相关的氧化应激。酚类化合物具有保护作用，包括抗菌、抗炎和抗癌作用 [ 157 ]。含有有机硫化合物的植物具有化学保护活性。类胡萝卜素和多酚具有抗炎和抗氧化活性 [ 158 ]。因此，药用植物通常用于治疗癌症 [ 159]. 几种类黄酮在治疗前列腺癌方面显示出抗癌活性。类黄酮是多酚类化合物，其特征是苯环与连接在碳 2 和碳 3（C2 和 C3）碳位置上的六元苯环缩合。在类黄酮中，黄酮醇可以通过碳 3 碳位置上的独特羟基来识别，已经在许多临床前和临床研究中报道了它们在前列腺癌细胞系中的抗癌活性。黄酮醇、杨梅素、非瑟酮和山柰酚普遍存在于多种水果和蔬菜中，在不同的细胞中表现出抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗氧化等活性 [ 160 ]。 已经分析了几种特定植物作为癌症治疗的抗癌剂的活性。植物抗癌活性与提取物中存在的植物化学成分有关。表 8总结了用于癌症治疗的各种药用植物 [ 161 ]。 遗传学、生物技术、肿瘤生物学和免疫学的发展促进了基因治疗的新进展。基因疗法是一种包括插入或删除 DNA 序列或碱基对以纠正特定蛋白质中的遗传缺陷或靶向特定分子途径的疗法。目前正在开发一些用于基因治疗的基因编辑技术。基因疗法通常涉及将 DNA 核苷酸封装到病毒和非病毒载体中，将基因传递到特定位点，然后将基因插入人类基因组以编辑 DNA 序列并调节细胞过程 [ 162 ]]. 基因治疗的主要思想是将外源性核苷酸递送至各种组织细胞中的特定 DNA 部分。众所周知，病毒可以有效地将其基因组转移到宿主体内以感染宿主。病毒载体可以通过将其直接注射到目标组织中进行静脉内给药。还研究了非病毒载体如纳米颗粒和聚合物在治疗前列腺癌的基因疗法中的用途。这些非病毒载体通常通过静电相互作用压缩 DNA，这也可以保护遗传物质不被降解。基因疗法也探索细胞凋亡的用途。细胞无法进行细胞凋亡会导致不受控制的细胞分裂，进而导致癌症的发展 [ 163 ]]. 细胞凋亡的抑制通常由于癌细胞中的基因突变而发生。前列腺癌的基因治疗通过在编码细胞凋亡诱导剂、介体或执行者的缺陷细胞中引入编码细胞凋亡介体或诱导剂的基因来靶向细胞凋亡途径。细胞凋亡诱导基因，如半胱天冬酶，诱导癌细胞死亡[ 164]. 基因治疗面临着许多挑战，例如提高 DNA 向细胞的转移效率，以及干扰基因表达的免疫反应。然而，尽管困难重重，但基因治疗无疑将成为未来用于治疗前列腺癌的下一个新兴医疗技术。一些使用基因疗法研究前列腺癌治疗的临床试验研究包括各种转基因，例如 p53 和单纯疱疹病毒基因 [ 165 ]]. 最近使用的前列腺癌基因治疗程序包括纠正异常基因表达，利用程序性细胞死亡机制和生物途径，专门针对重要的细胞功能，启动突变或细胞溶解自杀基因，加强免疫系统抗癌反应，以及将治疗与放射疗法或疗法结合起来。化疗 [ 166]. 前列腺癌基因治疗的动物研究利用了基因治疗递送系统的前列腺内给药。已发现这种给药途径更有效，因为大部分剂量直接输送到前列腺。这种靶向递送允许给药剂量达到前列腺癌转移。乳铁蛋白和转铁蛋白是多功能蛋白，可以与通常在前列腺癌细胞上过度表达的铁结合蛋白结合 [ 167 ]]. 这些蛋白质负责调节游离铁水平。高铁水平具有负面副作用，例如增加细菌感染的风险，以及产生自由基和促进氧化态亚铁离子 (Fe2+) 向三价铁离子 (Fe3+) 的转化。各种动物研究已经使用转铁蛋白和乳铁蛋白主动靶向前列腺癌细胞。前列腺干细胞抗原 (PSCA) 是一种细胞表面抗原，在雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌细胞中表达；因此，它可以用作前列腺癌的标志物。人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是另一种配体，由于突变导致肿瘤细胞过度表达，可用作靶向治疗前列腺癌的标志物 [ 168 ]]. 对前列腺癌诱导的异种移植小鼠模型进行的一项研究表明，通过特异性靶向肿瘤起始细胞来抑制 HER2 和表皮生长因子受体 (EGFR)，可以显着提高化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效，并激活 STAT3 ，并且可以防止转移 EGF 诱导的 STAT3 磷酸化，这是导致前列腺癌转移的原因[ 169，170]. 各种基因打靶系统已经对使用编码 IL12 的 DAB-Lf 树状复合物进行免疫反应治疗进行了实验，这表明 PC3 和 DU145 前列腺肿瘤的肿瘤显着减少。MiRNA (miR)-205、miR-455-3p、miR-23b、miR-221、miR-222、miR-30c、miR-224 和 miR-505 在前列腺癌患者中下调，并且已知与前列腺癌相关前列腺癌细胞中的肿瘤抑制因子，影响增殖、侵袭和有氧糖酵解。MiR-663a 和 miR-1225-5p 与前列腺癌的发展有关，显示出用作候选标记物的潜力。miR-663a 和 miR-1225-5p 在刺激前列腺癌生长和肿瘤进展中的具体功能尚不清楚 [ 171 , 172 , 173 ]。2.12. CRISPR Cas9 成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 是一种在古细菌和细菌中发现的天然防御机制。由于其简单性和有效性 [ 145 ] ，该系统目前正在被广泛研究。靶向特定基因治疗载体的前列腺内接种的能力是基于免疫治疗和细胞毒性基因治疗方法的优势。由于 DNA 序列的变化会导致导致癌症的突变，科学家们一直对通过操纵 DNA 来纠正此类变化的新方法感兴趣 [ 174 ]]. 成簇的规则间隔短回文重复 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 系统使用单向导 RNA (sgRNA) 通过 Watson–Crick 碱基配对识别和结合某些 DNA 序列 [ 175]. CRISPR 和 CRISPR-Cas9（CRISPR-associated 9）系统已被广泛研究，并改变了生物系统的研究。CRISPR 允许通过启动双链断裂精确改变、插入或删除目标 DNA 序列中的 DNA 核苷酸。引导 RNA 与 Cas9 结合，将其引导至互补的 DNA 靶序列，在该序列中插入双链断裂以修复或编辑 DNA 核苷酸。CRISPR 还可用于从癌细胞和致癌病毒的 RNA 中检测 DNA。CRISPR/Cas9 在基于脂质的纳米颗粒载体中的递送更安全有效 [ 176]. 脂质体载体具有广泛的优势和修饰，可以直接控制脂质体表面的物理化学性质，并且可以适应靶向配体的缀合。最初开发了脂质纳米颗粒 (LNP) 的抗体靶向递送系统，并针对小干扰 RNA (siRNA) 的靶向治疗进行了标准化。最近，LNP 被用于概念验证研究，以使用 CRISPR/Cas9 靶向小鼠体内的播散性卵巢癌 [ 177]. Ye 等人于 2017 年开展的一项研究分析了 GPRC6A 在体外和动物研究中前列腺癌进展中的功能。该研究表明 GPRG6A 在人类前列腺癌细胞系中表达，并且还显示出改善 mTOR 信号传导的多态性。成簇规律间隔的短回文重复 (CRISPR) 和 CRISPR 相关蛋白 9 核酸酶 (Cas9) (CRISPR/Cas9) 用于中断 PC-3 细胞系中的 GPRC6A 基因。结果表明，使用 CRISPR/Cas9 编辑 GPRC6A 基因可在体外停止细胞增殖和迁移，并且骨钙素还可以激活 ERK、AKT 和 mTOR 信号通路。在动物研究中发现 GPRC6A 基因主要通过评估在具有表达 GPRC6A 基因或 CRISPR/Cas9 介导的基因缺失的细胞的人前列腺癌异种移植模型中对骨钙素的反应来介导前列腺癌的进展。该研究的结果支持使用 CRISPR 作为潜在的治疗靶点 [178 ]。转移性 PCa 模型中的第一个基因组规模 CRISPRi 筛选表明驱动蛋白家族成员 4A (KIF4A) 和 WD 重复结构域 62 (WDR62) 启动侵袭性 PCa。前列腺特异性细胞系中的 CRISPR 筛选也提供了前列腺癌的新靶标，这也表明评估其他癌细胞结果的重要性，这可能会导致发现用于前列腺癌治疗的生物标志物 [ 179 ]。2.13. 纳米技术 纳米技术是结合了药理学、生物医学科学和纳米技术的综合领域。纳米粒子具有允许药效的特性，可以很容易地穿透肿瘤，防止药物降解，并且可以被修饰以靶向特定组织 [ 170 ]。纳米粒子如脂质体、聚合物、金属纳米材料和多孔硅纳米粒子已被广泛研究用于前列腺癌的治疗和预后。主动靶向纳米粒子的表面经过修饰，附着有抗体、亲和体、肽或寡糖。这些靶向配体靶向癌细胞上的受体细胞，例如前列腺癌细胞上的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 受体 [ 180 ]]. 由于当前使用的治疗面临的挑战，人们对开发用于前列腺癌治疗的纳米颗粒很感兴趣。在纽约西奈山对 16 名患者进行的一项研究使用金二氧化硅纳米粒子治疗局部前列腺癌。金二氧化硅纳米粒子吸收波长可以穿透生物组织的红外光。金纳米粒子具有等离子体共振，可以大大减少与治疗相关的副作用。通过激光消融为患者静脉注射金纳米颗粒。在治疗 48 和 72 小时后，使用磁共振成像分析肿瘤的生长情况。结果显示肿瘤大小减小且无副作用。虽然只有少数研究进入临床试验阶段，155 ]。与癌症治疗中的脂质体药物递送相关的临床前和临床改进结果表明，脂质体封装预示着前列腺癌治疗的积极前景。纳米载体已被证明可用于联合治疗，因为它们能够克服化疗药物的药代动力学差异 [ 173 ]]. 将纳米技术与其他治疗策略相结合，可以有效地增强和提高药物的疗效。在前列腺癌中，纳米技术用于诊断和治疗。纳米粒子不仅是有效的递送系统，而且还提高了难溶性药物的溶解度，多功能纳米粒子对泌尿系统癌症、膀胱癌、肾癌和前列腺癌显示出足够的特异性。在 Zhang 等人进行的一项研究中，多西紫杉醇和多柔比星在纳米颗粒中的包封增加了在前列腺癌细胞中观察到的细胞毒性 [ 180 ]]. 另一项旨在评估纳米载体对多柔比星 (DOX) 和多西紫杉醇 (DOC) 的协同递送协同作用的研究表明，纳米颗粒中的抗癌药物 DOX 和 DOC 协同作用，促进了 Dox 和 Doc 在异种移植小鼠中的疗效模型，作用于雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌细胞系 [ 181]. 一项由 42 名接受醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗的进展性 mCRPC 患者组成的多中心 II 期开放标签临床试验研究了靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 的含多西紫杉醇的纳米颗粒 (BIND-014) 的安全性和有效性在转移性去势抵抗性前列腺癌中。通过前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 缀合的纳米颗粒靶向递送多西他赛被发现在临床上有效，可显着减少循环肿瘤细胞 [ 182 ]]. 一种在接种磁性纳米颗粒后加热肿瘤的现代方法已在前列腺癌临床试验中得到广泛研究。在单独使用磁性纳米粒子热疗或与永久性种子近距离放射治疗相结合的研究中，使用交变磁场施加器的第一个原型评估了可行性和耐受性。结果报告称，磁性纳米粒子热疗已被证明是高温疗法，对热消融温度有效，并且可以在 4–5 kA/m 的低磁场强度下在前列腺中实现[ 183、184 ]。2.14. 下一代测序 最近，下一代测序 (NGS) 技术的发展已被证明是记录独特基因改变的重大进步，这些改变提高了我们对癌细胞生物学的理解 [ 185 ]。精准医疗，也称为个性化医疗，致力于制定个性化的治疗计划，并摒弃“一刀切”的治疗方法 [ 186 ]。NGS 支持个性化治疗的发展，这不仅增加了我们对癌症的了解，还为肿瘤学家提供了一个强大的工具来了解每位患者的疾病及其独特的遗传特征和全基因组突变状态[ 187、188 ]]. NGS 可以通过单核苷酸分辨率识别肿瘤特异性改变 [ 189 ]。NGS 技术是全基因组、全外显子组、RNA、还原代表性亚硫酸氢盐和染色质免疫沉淀测序。NGS 的三个关键阶段是文库制备和扩增、测序和数据分析 [ 190]. 尽管长期以来一直使用 Sanger 测序和 PCR 方法来检查肿瘤生物标志物，但 NGS 的发展使得在一次测试中筛选更多基因成为可能。随后开发了预测性生物标志物，以帮助选择合适的患者群体进行临床研究。此外，NGS 使研究人员能够识别最普遍的已知变异以及发生在不到 1% 患者身上的不常见突变的长尾，并且可以提供有关治疗敏感性的有用数据 [ 187 ]。 NGS 在 PC 基因组学中的应用显着推进了对癌症中发生的所有 DNA 改变的系统分类 [ 188 ]。RNA 测序的使用极大地帮助了 PC 中新型长链非编码 RNA 和新型基因融合的鉴定和生产。这导致发现了已经确定的新的复发性改变，即 TMPRSS2-ERG 易位、SPOP 和 CHD1 突变以及染色体复杂性，并且之前已经确立的途径也得到了验证（例如，雄激素受体过度表达和突变；PTEN、RB1 和 TP53 丢失/突变）[ 189、190 ]。由于 NGS [ 191 ]，DNA 测序现在更加灵敏和可扩展]. 由于其高度多样化的性质，PC 在诊断和预后方面继续提出重大挑战 [ 192 ]。为了更准确地确定癌症的侵袭性，应将临床病理学和放射学数据与从 NGS 调查中收集的知识相结合[ 193、194 ]。尽管对 NGS 的益处寄予厚望，但应考虑该方法的许多局限性 [ 194 ]。首先，有有效的论据反对 NGS 取代已建立并得到充分支持的组织病理学诊断。尽管 NGS 通常可用于识别和分型各种癌症实体，但始终应首先进行准确的病理检查 [ 195]. 其次，来自肿瘤活检的 NGS 只能提供整个肿瘤的有限时间和地理分辨率，因为它只能评估特定时间点一小群肿瘤细胞中的 DNA 和 RNA 变化 [ 196 ]。这个问题可以从多个角度来解决，包括通过新技术提高空间分辨率、单细胞测序、循环游离核酸或肿瘤细胞的系列分析，或者通过功能研究务实地关注特定目标的可操作性 [ 197]. 第三，NGS 产生的支持临床决策的“大数据”的分析和临床解释所需的软件工具的创建仍然落后于目前用于其计算、管理和存储的硬件基础设施 [ 198 ]。此外，需要大量的生物信息学工作来直接比较在各种 NGS 平台上获得的数据以及通过各种生物信息学管道和算法评估的数据。因此，NGS 和精准肿瘤学的成功在很大程度上取决于各方之间的有效沟通和建设性团队合作 [ 199 ]。3.结论 前列腺癌是全球男性死亡的主要原因之一，仅次于肺部疾病。与前列腺癌发展风险增加相关的常见突变基因、蛋白质和通路可用作该疾病的生物标志物，它提供有关癌症分期和病因的信息。生物标志物还可以给出癌症所需治疗类型的规格。迫切需要针对前列腺癌的有效且有针对性的特异性治疗。目前可用于前列腺癌的治疗仅对少数患者有益，并且存在许多最终影响大多数患者生活质量的副作用。化疗、放疗和激素治疗具有不良副作用，包括耐药性，这仍然是抗癌治疗的障碍。许多药用植物、基因疗法、纳米技术目前在研究中的应用已被证明可以减少副作用并恢复耐药肿瘤细胞的化学敏感性。药用植物组分和化合物、封装在目标特异性纳米载体中的可控释放遗传物质以及基于细胞通路的靶向疗法似乎是前列腺癌治疗的有前途的替代方案。

辉瑞（Pfizer），这家自1849年在美国纽约创立的制药巨头，已有173年的深厚积淀。被誉为“宇宙药厂”的辉瑞，是全球处方药销售领域的佼佼者。在漫长的发展历程中，辉瑞始终坚守初心，专注于药物研发，并巧妙地通过多元化业务探索和并购策略来弥补科研过程中的不足。其发展轨迹，无疑为现代制药行业提供了宝贵的参考。那么，在这170多年的漫长岁月里，辉瑞究竟如何应对变革、突破困境，并持续领跑全球制药行业？其成功经验又为国内药企带来了怎样的启示？ 1.1 △ 萌芽阶段 1849年，在纽约布鲁克林的一座双层红砖房里，查尔斯·辉瑞和查尔斯·埃哈特这对表兄弟以2500美元的启动资金创立了查尔斯•辉瑞公司。他们分别是一位化学家和一位糖果商人。公司起初以生产化工产品为主，如碘、酒石酸和硼酸等，成为了一家化学品公司。 当时，美国人的肠道寄生虫问题困扰着他们的日常生活，而常用的驱虫药物山道年虽然有效，却因其苦涩的味道让许多人难以接受。作为糖果商的Charles Erhart发现了这一市场需求，他尝试将山道年与甜美的杏仁太妃糖混合，以此改善药物的口感。这一创新举措大获成功，不仅赢得了市场的广泛认可，也使辉瑞公司声名远扬。 861年，美国南北战争的爆发为辉瑞带来了首个重要的商业机遇。战争期间，军队对止痛药和防腐剂的需求急剧增加，辉瑞抓住这一时机，向北军提供了大量的酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品，从而助力了公司的迅猛发展。随着战争的持续，辉瑞的营收在1868年达到了战前的两倍，同时，公司的生产线也得到了显著的扩展。 时光荏苒，至1906年Charles Pfizer离世时，这家曾默默无闻的小作坊已成功蜕变为美国化工行业的领军企业。 1.2 △ 崛起与基石 在1880年，随着美国新型饮料的流行，如可口可乐等，辉瑞公司开始涉足这些饮料关键成分——柠檬酸的生产。然而，当时柠檬酸只能从酸橙中提取，产量有限。随着一战的爆发，酸橙的进口受到严重限制，辉瑞公司面临寻找替代品的迫切需求。 幸运的是，食品化学家James Currie在1919年发现了通过霉菌发酵将糖转化为柠檬酸的崭新途径。这一突破使得柠檬酸的生产不再受制于酸橙等水果，产量得到了显著提升。到了1929年，辉瑞公司已成功晋升为全球最大的柠檬酸生产商，其年产规模高达1000万磅，达到了巅峰。 这一发酵技术的重大发现不仅为辉瑞公司的长期发展和繁荣奠定了坚实基础，更为其后续的抗生素生产积累了宝贵经验。 028年，英国科学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）意外发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，并将其命名为青霉素。尽管这种霉菌在当时被视为20世纪最重要的药物，但由于其分化提纯的困难，它并未立即引起广泛关注。 然而，随着二战的爆发，大规模的抗感染治疗需求使得青霉素开始受到人们的重视。英国，这个被纳粹德国威胁的国家，对青霉素的需求激增。由于自身研发能力有限，他们向美国政府寻求帮助。 美国政府在调研后，决定召集辉瑞、默沙东和百时美施贵宝三家药企参与青霉素的批量生产研究。面对青霉素量产这一世界难题，三家药企都投入了巨大的资源。默沙东和施贵宝专注于明确青霉素的分子结构，而辉瑞则选择了不同的研发路径。得益于在柠檬酸生产过程中的经验，辉瑞的研发人员Jasper Kane将柠檬酸生产线上的“深罐发酵法”成功应用于青霉素生产中。经过短短四个月的努力，辉瑞的青霉素产量就达到了最初预期的五倍。 1.3 △ 辉煌篇章 942年，辉瑞生产出一烧瓶青霉素，经过分装后卖给军方，赚到了15万美元的利润。在诺曼底战役期间，美国盟军所携带的青霉素有高达90%的比例来自于辉瑞。青霉素的成功研发让辉瑞成功转型为一家制药企业。 二战结束后，美国政府解除了对青霉素的管制，使其得以民用化。为了满足市场需求，辉瑞在1946年收购了一座二战时期的旧造船厂，并转型为制药企业。在随后的几年里，辉瑞的青霉素产量迅速攀升，一度占据美国市场的85%，甚至达到全球市场的一半，从而为公司带来了丰厚的利润。 然而，随着青霉素市场的激烈竞争和专利问题的出现，青霉素的价格开始大幅下滑。面对这一挑战，辉瑞开始探索新的抗生素领域。经过不懈努力，他们在1949年成功发现了一种广谱抗生素——Terramycin（土霉素）。这种抗生素被证明对100种疾病有效，标志着辉瑞品牌药物时代的开启。 950年，土霉素成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并迅速上市。在短短两年内，其销售额便飙升至4500万美元。随后的十几年里，土霉素为辉瑞带来了约5亿美元的销售收入，奠定了辉瑞在制药行业的坚实基础。不仅如此，辉瑞还相继推出了四环素等更多抗生素，进一步巩固了市场地位。 尽管这避免了公司被竞争者并购的命运，但从长远来看，这也导致药物研发的进展受到了一定影响。直到1972年，新任CEO Edward Pratt意识到问题所在，开始调整战略，将公司资源重新聚焦于制药行业，并大幅增加研发费用。 这一决策带来了显著的成果。1982年，辉瑞推出了全球销量领先的处方消炎药Feldene（吡罗昔康），这标志着辉瑞在制药领域的强势回归。此外，公司还相继推出了多种重磅药物，包括高血压药物Minipress（哌唑嗪）、抗真菌药物Diflucan（氟康唑）、糖尿病药物Glucotrol（格列吡嗪）以及抗生素Unasyn（氨苄西林舒巴坦）等，进一步拓宽了收入来源。 进入1990年代后，辉瑞持续专注于创新药研发，并取得了显著进展。1992年推出的降压药Norvasc（络活喜，氨氯地平）在1999年实现了37.95亿美元的销售额佳绩。而在1998年，公司更是推出了治疗勃起功能障碍的药物Viagra（万艾可，伟哥），这款原本用于心血管疾病治疗的药物意外因其卓越的改善阳痿效果而受到广泛关注。短短几年内，万艾可便成为了全球畅销的药物之一，为辉瑞带来了稳定的收入来源。 1.4 △ 低谷与困境 进入21世纪，随着世界制药行业形势的变迁，FDA药物审批政策逐渐收紧，新药研发的风险和难度显著攀升，导致研发回报率大幅缩减。这一系列变化使得大型制药公司，包括辉瑞，都面临着严峻的生存挑战。由于基础设施维护需求的增加，辉瑞一度深陷“大象起舞”的困境之中，即企业规模庞大但利润增长乏力。为了应对这一挑战并提升效率，辉瑞寻求通过强强联合的策略来确保持续的利润增长。 000年，辉瑞以900亿美元的价格收购了华纳兰伯特（Warner Lambert）公司，从而获得了畅销的降脂药Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）。这款药物在制药界独领风骚，2006年全球销售额更是高达129亿美元，成为医药史上首个销量突破百亿美元的药物。 两年后，辉瑞再次出手，以600亿美元收购了法玛西亚（Pharmacia），并将其关节炎治疗药物Celebrex（塞来昔布）纳入囊中。这一举动进一步巩固了辉瑞在制药界的地位，甚至赢得了“宇宙药厂”的美誉。然而，Celebrex并未能复制Lipitor的辉煌。 进入2009年，辉瑞以680亿美元的天价收购了Myeth（惠氏），从而获得了Enbrel（依那西普）和肺炎疫苗Prevnar 13等明星产品，成功进军生物制药领域。这是辉瑞历史上的三大收购案例之一，期间还进行了众多小型收购以丰富其产品组合。 尽管辉瑞通过一系列收购不断壮大，但其营收水平在近15年来基本稳定在500亿美元左右，并未出现显著增长。随着多款重磅产品的专利到期，辉瑞的业绩受到了严重冲击，逐渐失去了全球药企排名榜首的地位。 据美国《Pharmaceutical Executive》杂志发布的全球药企处方药收入排名显示，2020年辉瑞被瑞士双雄罗氏和诺华超越，处方药收入全球排名降至第3位。而到了2021年，由于剥离了部分成熟药品，辉瑞的处方药业务收入更是下滑至第8名，险些跌出TOP10行列。同时，净利润也同比大幅下滑41%，辉瑞陷入了低谷。 1.5 △ 新冠助力破局 随着新冠疫情的爆发，辉瑞的新冠疫苗产品为其带来了重要的转机。该疫苗的成功研发与上市，为辉瑞带来了可观的收入，并在一定程度上缓解了其业绩下滑的压力。辉瑞凭借这一关键产品，成功扭转了其在全球药企排名中的下滑趋势，重新站上了制药行业的风口浪尖。 020年初，新冠疫情的爆发为辉瑞带来了重返全球药企榜首的契机。2020年12月，辉瑞与BioNTech联合研制的mRNA疫苗Comirnaty，在英美等国率先获得SARS-CoV-2疫苗的批准。这一里程碑事件，使得辉瑞在2021年度处方药业务销售收入排名中，以720.43亿美元的傲人成绩重新登顶Pharm Exec Top 50名单。相较于2020年，辉瑞2021年的总营收激增92%，Comirnaty疫苗的收入贡献尤为突出。该疫苗在2021年的生产量突破30亿剂，总销售额高达368亿美元。截至目前，Comirnaty已在美国和欧洲国家接种超过10亿剂，预计到2022年底，其总销售额将冲破700亿美元大关。Comirnaty疫苗在守护无数生命免受新冠侵袭的同时，也为辉瑞带来了空前的商业成功。 022年全球制药企业TOP10榜单中，辉瑞再次崭露头角。与此同时，辉瑞的小分子新冠口服药Paxlovid也展现出强劲势头。该药物由3CL蛋白酶抑制剂nirmatrelvir与低剂量利托那韦（ritonavir）精心组合而成，于2021年12月22日获得FDA的批准，适用于12岁以上且体重至少为40公斤的人群。Paxlovid已在国内紧急获得批准，并成功纳入医保体系。据Evaluate Vantage近期发布的《Vantage Preview Report 2023》揭露，Paxlovid的营收首次跻身全球畅销药TOP10之列，稳居TOP4位置。 023年全球十大畅销药品中，辉瑞的Paxlovid首次上榜并稳居第四名，彰显了其强大的市场表现。辉瑞在新冠疫情的影响下，不仅持续推动Comirnaty加强针和低年龄层人群的疫苗应用拓展，还针对BA.4/BA.5变异株开发了二价候选疫苗，以不断提升对变异株的抵御能力。此外，辉瑞已启动泛SARS-CoV-2候选疫苗的概念验证临床研究，进一步巩固其在抗疫领域的领先地位。 凭借抗新冠产品带来的丰厚回报，辉瑞重铸了“宇宙药厂”的辉煌。在辉瑞漫长的企业历史中，它历经辉煌与低谷，但始终保持着强大的创新研发能力。自2000年以来，辉瑞累计研发投入超过1332亿美元，目前仍有104个项目在临床研究阶段。辉瑞的领导层展现出敏锐的洞察力，能够清晰指引企业发展的方向，并善于借助外部力量来强化自身的业务能力。 尽管新冠疫情终将过去，新冠相关业务收入可能会受到影响，但辉瑞的强大研发实力和敏锐的市场洞察力将为其未来的发展奠定坚实基础。我们期待辉瑞在新冠疫情结束后，能够继续优化资产配置，迸发出更加旺盛的研发活力。