Nadroparin Calcium

据不完全统计，截止目前，在九批十轮国家集中带量采购中，共有333个品种、732家企业中选。从治疗类别看，全身用抗感染、消化代谢用药占比最高，均为18%；心脑血管用药次之，占比16%；神经系统用药占比为12%；抗肿瘤及免疫调节用药占比11%；肌肉骨骼类药物占比为7%。国家集采中选品种基本上覆盖了高血压、高血脂、抗肿瘤、抗生素、糖尿病、乙肝、精神等各大疾病种类，为全面建设“健康中国”贡献了力量。表1: 一至八批国家集中采购全批文销售排名前十来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心整理：风轻01哌拉西林他唑巴坦：国产批文的“双冠王”来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心整理：风轻哌拉西林他唑巴坦是一种青霉素类复方制剂，已被多个省份列入限制级用药，在第八批国采中有12家企业参与了报价，最终入围企业价格降幅10%-18%。今年哌拉西林他唑巴坦的批文销量成功冲向前三季度第一名，该品种的国产批文销售金额与总体批文销售金额一致，均为6.25亿，国产霸屏指数100%。02奥沙利铂：为数不多的进口批文“逆转”的品种来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心整理：风轻奥沙利铂是第 3 代铂类抗癌药，有着对骨髓抑制轻、胃肠道反应小的优点，广泛应用于早、晚期大肠癌、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤的化疗。五批十轮国采中，面对最高有效申报价1760元，恒瑞（94%）、齐鲁（88%）、汇宇（86%）、sanofi aventis france（82%）降幅均很可观。今年前三季度，奥沙利铂的进口批文销售金额为3.18亿，霸屏指数58%。从数据中还能看出，当奥沙利铂的进口批文与国产批文同时中选时，进口批文中选概率更高。03紫杉醇：国产牢牢“压制”进口的“典型”来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心整理：风轻紫杉醇是一种经典的微管蛋白抑制剂，可以抑制肿瘤细胞分裂，属于极其常用的临床肿瘤化疗药物，但该药存在水溶性差、效率低、副作用大等问题。相关材料显示，为了提升紫杉醇在水中的溶解度，临床上多在其中加入聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为其助溶剂，构成紫杉醇注射液（多西紫杉醇/多西他赛）；紫杉醇脂质体则采用了独特的纳米技术，将助溶剂换成了胆固醇、卵磷脂微粒，输注前需对患者进行脱敏处理；白蛋白紫杉醇以人体内疏水性分子的自然载体——人血白蛋白作为助溶剂，使其水溶性及抗肿瘤效果得到进一步提升，极大减轻药物对人体的毒性反应，且使用前无需对患者进行脱敏处理，减轻了患者的治疗负担。早在第二批国采时，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）就率先入场，恒瑞、石药、新基均打出了不小的价格降幅，后又在第五批国采中加入了紫杉醇注射剂和多西他赛注射剂，扬子江（60%）、无锡紫杉（59%）、四川汇宇（56%）的紫杉醇注射剂分别中选；多西他赛注射剂有6家国内企业中选，最高降幅97%。从今年一到三季度数据来看，紫杉醇国产批文销售金额高达5.3亿，与整体批文销售金额一致。表2: 一至八批国采批文（国产）品种销售排名前十来源：PDB药物综合数据库，中国医药工业信息中心整理：风轻纵观今年前三季度国采批文销量数据，国产批文霸屏品种不少，如头孢呋辛、那屈肝素。总体来看，在一至八批国采全批文中，排名前10的品种中国产完全霸屏的品种高达6个。由此可见，“一致性评价”的严格要求为患者带来了药品有效性和安全性保障，也为实现“仿制药替代”带来可能。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023年Q2版）2023年《数图药讯》权威发布2022年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

关注并星标CPHI制药在线   摘要：本文比较气质联用法（GC-MS）和热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中的应用效果。通过对那屈肝素钙中基因毒性杂质样品的分析，比较了这两种方法在选择性、多组分离、结构信息获取和数据处理，成本控制等方面的优缺点。研究结果表明，气质联用法具有较高的灵敏度和选择性。它可以有效地同时分离多基因毒性杂质，且对于那屈肝素钙基因毒性杂质中的低浓度成分，能够提供高质量的分析结果。然而，气质联用法在分离多数基因杂质中，需要进行复杂样品的预处理或结构修饰，必要时也需进行官能团保护，对于样品的前处理成本较高。由于各个基因杂质的物理化学性质不同，有些难以被气化的物质难以应用此方法检测，同时，对于低钙类不能完全气化的样品，对于仪器的维护成本较高。热能分析仪法是一种相对简便的样品简单的样品检测方法，可以有效地分析那屈肝素钙基因毒性杂质中的挥发性成分。它具有快速、高效和样品预处理相对简单，仪器维护成本相对低廉的特点。然而，热能分析仪法在分析复杂样品杂质时可能存在灵敏度和选择性的局限性，尚不能进行多种基因杂质的有效分离，且检测灵敏度严重依赖基因毒性杂质的氮氧结构，对于杂质本身的结构和数量存在诸多限制。总体而言，气质联用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中表现出较优的综合性能。它具有较高的灵敏度、选择性和多组分分析能力，并且可以在一定情况下，提供化合物的部分结构信息。然而，对于单一或少量明确类型的基因杂质的分析问题，热能分析仪法可大幅优化检测流程，节约检测成本，实验人员可以根据需要选择合适的方法进行分析。       1.气质联用法、热能分析仪法概述       气质联用法、和热能分析仪法是常用的分析技术，用于分离、鉴定和定量分析样品中的特定结构化合物。       1.1气质联用法是将气相色谱和质谱结合在一起的分析技术       它先样品中挥发性成分完全气化，并使用气相色谱对气化样品中的化合物进行分离，并将分离出后化合物通过接口引入质谱仪，通过质谱的离子源对分离后的不同样品进行离子化，对于三重四级杆类的质谱检测仪器可对离子化后的离子碎片进行二次碰撞，产生更小的离子碎片并送入检测器。对于存在特不同结构的物可通过全谱图扫描确定来确定该化合物的特定离子对，选取同一化合物的不同特征离子对分别作为定性离子和定量离子，即可较为准确的对指定杂质化合物进行定性与定量。综上所述气质联用法可对于较为复杂的杂质杂质进行高灵敏度、高选择性的定性定量分析，并具有高分辨率的特点，可广泛应用于环境、食品、药物等领域的复杂化合物分析。       1.2热能分析仪法是一种利用高温裂解装置对于样品，样品环境，样品反应介质，催化裂解释放出亚硝基，经特异性亚硝基专属检测进行定量检测的一种特异性检测方法       它通过带有电子流量控制系统的高性能毛细管和高温裂解串联使用，催化样品释放出亚硝酰基，经特异性亚硝基专属检测进行定量分析。热能分析仪法适用于含有特异性亚硝的基杂质或样品分析，并因其检测特性具有特异性高，专属性强，操作简便、快速、准确等优点。       总的来说，气质联用法、热能分析仪法都是重要的分析技术，能够为特定结构的杂质进行化学分析、环境监测、食品安全等领域提供准确、灵敏的分析结果。选择适合的分析方法取决于样品及待检测杂质的物化性质、分析需求、仪器设备的可用性及使用成本。       2.那屈肝素钙中基因毒性杂质的引入，公布信息及相关危害       2.1那屈肝素钙是一种新型抗血栓形成药物，通过猪场粘膜中提取的肝素而获得，重均分子量在3600-5000道尔顿。而在将肝素降解为低分子肝素的过程中，硝解法是其必不可少的反应工艺，根据硝解过程的硝解时长反应进行程度，会在硝解过程中不可避免的产生氮氧类化合物，基因毒性杂质就是其中的一种有特定结构的氮氧化合物，此类化合五会对接触到的细胞遗传物质进行不可逆的甲基化和结构异化从而影响细胞正常的代谢过程，导致细胞癌变，威胁人类健康。常见的基因毒性杂质有很多，但根据那屈肝素钙硝解特点，可能产生的基因毒性杂质主要为NDPA,NDIPA,NDMA,NEIPA,NDBA,NDEA等，因此各公司需根据各自工艺的具体特点对其中一种或多种杂质建立方法并进行严格把控。      3.气质联用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中的检测方式       在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中，气质联用法是一种常用的分析方法之一。下面将对气质联用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中与其他方法的比较进行讨论。       3.1气质联用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有的一些优势       3.1.1随着化学组分的检测技术不断发展，气质联用法作为一种先进的技术手段，具备更高的分辨率和灵敏度。这一特点使得气质联用法能够有效地检测到更多的化合物和低浓度残留物。根据那屈肝素钙的工艺性质必定会有硝解过程，而基因毒性杂质，随着消解步骤的引入，产生的几率大大增加，而基因毒性杂质这一对于人体影响极大，且含量极低的杂质，随着那屈肝素钙基因毒性的研究而言，这一技术的应用具有重要意义。由于一些基因毒性物质可能以非常低的浓度存在，传统的检测方法往往无法准确地检测到它们。而气质联用法的高分辨率和灵敏度使得其能够准确地检测到这些微量化合物和残留物，为那屈肝素钙基因毒性研究提供了有力的支持。       3.1.2气质联用法为了对样品中的基因杂质进行定性及定量，一般在建立方法时会配制包含各个杂质的混标对照品，并分别对待测杂质设立对应的定性离子与定量离子如表1即为NDMA，NDEA，NDIPA，NEIPA，NDBA几种杂质推荐的定性离子与定量离子，通过建立适当的分析方法，对上述几种杂质进行有效分离，在确保几种基因杂质都能得到有效分离的基础上，利用质谱全扫模式对于每个杂质峰进行全扫，并根据全扫图谱与质谱图谱中的图谱进行比对即可对各个杂质进行定性，定性完成后即可进入定量模式，在定量模式下，对于特定的定性离子及定量离子对的峰面积进行积分，即为对于NDMA这一杂质在定量模式之下的积分图谱，通过对对照及样品定量离子对的积分计算，即可确定样品中该杂质的浓度。值得注意的是，建立该方法时需确认样品及基因毒性杂质的挥发性和溶解性进行考察和验证再进行方法的开发。这意味着在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中，气质联用法可以用于避免受到那屈肝素钙中的非挥发成分和残留物背景干扰。因此凭借气质联用法的应用可以帮助我们更全面地了解那屈肝素钙的基因毒性杂质含量及类型。通过使用气质联用法，我们可以对那屈肝素钙样品中的各类基因毒性杂质进行定性和定量分析，从而揭示它们与工艺引入基因杂质类型数量的关联，为深入研究那屈肝素钙的基因毒性杂质提供更多的信息和依据。       总之，与热能分析法相比，气质联用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有更高的分辨率和灵敏度，并且适用于该杂质的准确定性及定量。这些优势使得气质联用法成为那屈肝素钙基因毒性研究中重要的分析工具，有助于揭示那屈肝素钙中的基因毒性机制和评估其潜在的风险。       4.热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中的比较       热能分析仪是一种常用的分析方法之一，在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中也有广泛的应用。下面将热能分析仪法用法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中与其他方法的比较进行讨论。       4.1热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有一些优势。       4.1.1热能分析仪法能够分析更多的非挥发性物质，这是因为热能分析仪主要是靠物质裂解产生的氮氧物质进行测定，对于原本样品及基因杂质的挥发性要求不大，因而能够检测不易挥发的样品及杂质，同时相比于质谱的检测周期短，维护更为方便，同时由于不存在其他同类化合物干燥，不容易像其他质谱溶液受到背景峰的干扰从而能更高效更准确的进行检测。       4.1.2对于氮氧反应的特异性和敏感性可极大的提高该方法的专属性，及准确度，图谱处理时较为简单，且由于没有干扰峰，峰型更好，有效降低了人员系统误差引入的风险。       因此，热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有重要的应用价值，可以用于特异性检测那屈肝素钙中的基因毒性杂质含量分析。       4.2与其他方法相比，热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中也有一些不足。       4.2.1由于没有色谱柱系统，无法做到高效稳定的色谱分离，对于结构复杂，且氮氧杂质多的样品适应性较差。       4.2.2由于没有明确的结构定性手段，一旦遇到未知杂质，和结果异常很难进行未知杂质的结构分析及结果定性，定量的手段较为单一，抗干扰能力较差一旦有大量其他氮氧杂质干扰就很难继续进行检测       总之，相较于其他色谱法，热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有一定的优势。它能够提供更快的分析速度、直观的图谱效果，并且能够通过特异性反应结构进行定量分析。因此，热能分析仪法是进行那屈肝素钙基因毒性研究时不可忽视的一种分析方法。综上所述，热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中具有一定的优势。它能够分析氮氧成分和含量，具有较高的选择性和灵敏度。然而，选择适当的分析方法应根据样品特性、分析目标和仪器条件来确定，有时也可以结合多种方法进行分析，以提高分析结果的准确性和可靠性。       5与气质联用法相比，热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中也有一些差异       5.1气质联用法具有良好的分离效果、高选择性和高灵敏度，适用于分析那屈肝素钙样品的含量和基因杂质组成成分。然而，气质联用法的操作复杂度较高，需要优化分析条件和选择合适的流动相和固定相。相比之下，热能分析仪法操作简单、准确度高且灵敏度也较高，适用于分析挥发性物质和溶解性较差的样品。因此，在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中，如果主要关注氮氧化合物成分和残留物，热能分析仪法可能是一个较好的选择。       结束语       综上所述，通过对气质联用法及热能分析仪法在那屈肝素钙基因毒性杂质分析中的比较研究，我们可以得出以下结论：首先，在灵敏度方面，气质联用法表现出较高的敏感性，能够检测到较低浓度的那屈肝素钙基因毒性物质。其次，在选择性方面，气质联用法由于其较高的分离能力和选择性，能够有效地分析出那屈肝素钙基因毒性物质，并排除其他氮氧干扰物质的影响。热能分析仪法在选择性方面也表现出良好的效果，但相对而言稍逊于气质联用法。再次，在多组分分析方面，气质联用法能够同时分析多种那屈肝素钙基因毒性物质，具有较好的分析效果。热能分析仪法在多组分分析方面受到一定的限制。最后，在结构信息获取和数据处理方面，气质联用法能够提供较为准确的结构信息和可靠的数据处理方法。热能分析仪法在这方面相对较为简单，需要进一步的优化和开发。总之，针对那屈肝素钙基因毒性杂质分析，气质联用法是较为理想的选择，具有较高的灵敏度、选择性和多组分分析能力。但在具体应用中，需要根据实际情况进行选择，并结合其他分析方法进行综合分析，以获得更准确的结果。希望本文能够为相关研究人员提供参考，并对进一步深入研究那屈肝素钙基因毒性作用提供有益的帮助。       参考文献：       【1】张少庭.用顶空气相色谱法测定那那屈肝素钙中乙醇残留量的准确性研究[J].当代医药论丛, 2015(5):2.       【2】程碧云.基因毒性杂质甲磺酸酯稳定性及水解反应动力学研究[J].药物分析杂质, 2021, 41(3):6.  【3】曹文娟,赵莉,董淑波,等.气-质联用法定量测定卡格列净中正溴丁烷[J].化学研究与应用, 2023, 35(1):228-232.       【4】李闫飞,柳文俊,王珏.顶空气相色谱-电子捕获检测器法测定原料药中痕量的卤代烷烃[J].广东化工, 2021.       作者简介：@柳黎，毕业于天津医科大学药学系，毕业后进入质检体系担任化验工作，助理工程师，多次参与FDA审计并顺利通过，并进行泼尼松龙基因毒性杂质方法建立及方法验证，公司内改善微粒检测法流程，并通过XRD检验对激素类红外图谱出峰进行定位解释并获得审计官认可，在泼尼松龙基因毒性杂质检测方法成功建立后继续扩展该方法检测应用面，并正在环境检测，水质检测，肝素类检测等领域积极优化方法并正在努力建立方法和推广。      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