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抗磷脂综合征（APS）专辑，第（23）篇，总目录在文末。 这是发表在 Transfus Med Rev. 2022 Oct;36(4):195-203. 的一篇Review文章。 摘要 抗磷脂综合征 （APS） 是获得性免疫介导的易栓症的最常见原因。这种综合征的定义大致上是存在动脉或静脉血栓形成，或在存在高水平的抗磷脂抗体的情况下出现妊娠并发症。尽管 50 多年前就认识到了这种疾病，但尚未确定基本的统一发病机制。因此，APS 的基于机制的疗法不可用，目前血栓形成事件后的管理表明抗凝疗程不确定，或者对于产科并发症，肝素/低分子肝素和阿司匹林。然而，APS 是一种自身免疫性疾病，已经采用了几种专注于调节免疫反应或其效应子的方法。研究最广泛的患者包括羟氯喹、利妥昔单抗和依库珠单抗（补体 C5 抑制剂）。在本报告中，我们深入回顾和批评了这些药物的关键临床研究。由于所有这些研究都很小，因此我们的结论是合格的。然而，羟氯喹似乎可以增强维生素 K 拮抗剂对 APS 患者的抗凝作用，并且利妥昔单抗可能会改善 APS 的一些“非标准”表现。灾难性的抗磷脂综合征 （CAPS） 与弥漫性血栓形成、多器官功能障碍和 ~30% 的死亡率有关。补体调节基因突变的高发生率，以及关于 eculizumab 在 CAPS 中疗效的令人信服的数据，表明补体在这种疾病中起着重要作用。然而，需要更多的工作来阐明补体在非灾难性 APS 中的作用，尽管新出现的数据表明补体抑制也可能有效预防这些患者的血栓形成。 关键词：抗磷脂、狼疮、补体、依库珠单抗、血浆置换、易栓症 引言 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是动脉或静脉血栓形成和/或复发性产科并发症，伴有持续高水平的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， aPL）[1]。aPL 是主要对磷脂结合蛋白具有特异性的自身抗体 [2]，包括狼疮抗凝物 （LAC）、抗 β2-糖蛋白-I （B2GPI）、抗心磷脂 （aCL） 和抗凝血酶原抗体（IgG 或 IgM）[1] 等。也有报道称，有不依赖辅因子的 aPL [3,4]。APS 是最常见的获得性易栓症 [5]，可导致静脉和动脉血栓形成，分别是深静脉血栓形成 （DVT） 和卒中 [6]。APS 还与严重的产科并发症有关[6]。可以为有效治疗提供信息的综合致病模型仍有待建立。血栓形成事件后治疗的基础是使用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist， VKA）进行无限期抗凝治疗，对于产科表现使用阿司匹林和肝素[7]。已经描述了几种针对综合征免疫成分的新型治疗方法 [8,9]。研究最广泛的药物包括羟氯喹（B 细胞耗竭单克隆抗体利妥昔单抗）和依库珠单抗（一种补体 C5 的单克隆抗体）。在下面的讨论中，我们回顾了相关的病理生理学，以及支持这些疗法在 APS 管理中发挥作用的证据强度。 APS 的诊断 修订后的札幌标准 [10] 最初是为了标准化 APS 患者入组临床研究而不是诊断 APS，但在临床实践中被广泛用于 APS 诊断。这些标准包括临床和实验室参数。临床标准包括客观证实的静脉、动脉或小血管血栓形成，或产科并发症（妊娠第10周或之后形态正常的胎儿不明原因死亡，新生儿在妊娠第34周前早产，和/或在妊娠第10周前连续流产3次或以上不明原因的流产）[1].实验室标准包括狼疮抗凝物（国际血栓形成和止血学会（International Society of Thrombosis and Hemostasis， ISTH）指南定义[11]，和/或存在IgG或IgM抗心磷脂或抗β2GPI抗体，且抗体水平超过正常对照（normal control， ELISA）的第99个百分位数[11]。由于 aPL 可能是短暂的，因此必须至少间隔 12 周在 2 个不同的场合满足实验室标准。一部分 APS 患者 （约 1%） [6] 表现出高度血栓形成表型，称为灾难性 APS （CAPS）。CAPS 表现为在 aPL 存在的情况下，在不到 1 周的时间内在 3 个或更多器官系统中同时或快速连续地发生血栓形成 [12]。CAPS 血栓形成可能主要累及微血管床，但会发生大血管静脉或动脉事件 [12]。CAPS 发病率高 [13]，抗凝、糖皮质激素和血浆置换的标准治疗可能无效，相关死亡率约为 30% [6]。修订后的札幌标准中未正式纳入但但仍被认为发生在 APS 中的其他临床特征被称为“非标准”表现，包括浅静脉血栓形成、血小板减少、心脏瓣膜病、皮肤溃疡和网状青斑、aPL 相关肾病、偏头痛和认知功能障碍等 [14]。 在实践中，札幌标准有几个缺点。例如，对于在低或中等aPL水平的情况下发生血栓形成或妊娠并发症的患者是否应考虑患有APS，目前尚无指导意见[11]。同样，临床表现令人信服但 aPL 滴度一过性或持续阴性的患者有时会被诊断为“血清阴性 APS”，但目前尚未就此达成共识 [15,16]。相比之下，一些患者的 aPL 水平可能持续升高，但未发生血栓形成或产科事件。实验室分析问题（如批间和实验室间变异性）给 APS 诊断带来了额外的挑战 [7,11,17]。因此，尽管最近取得了进展，但对 aPL 患者进行风险分层的能力仍然有限，这反映了有关个体患者疾病机制的信息不完整。 （26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） 病理生理 aPL 主要针对凝血酶原和 B2GPI 等磷脂结合蛋白 [2,18]，但也报道了促血栓形成、不依赖辅因子的 aPL [3,4]。APS 上发表的大部分工作都集中在抗 β2GPI 抗体上 [2,19,20]，这些研究普遍表明抗 β2GPI 抗体与临床事件之间存在显著关联 [2]。“二次打击”假说提出 aPL 引发血管内间隙，而“第二次打击”（如感染、血管损伤、手术）触发血栓形成事件 [2,7]。这一假设得到了观察的支持，即单独的 aPL 阳性可能不足以驱动疾病表现。例如，在小鼠模型中，来自 APS 患者的亲和纯化的针对 B2GP1 的 IgG 抗体以补体依赖性方式在接受促炎因子 （LPS） 治疗的小鼠中引起血栓形成，但不会单独引起血栓形成 [20]。研究显示，将人 aPL IgG 或亲和纯化的抗 β2GPI 抗体被动输注到小鼠体内可增强触发事件（如血管损伤）诱导的血栓形成[20–22]。aPL 通过多种机制产生血栓形成前环境，包括血小板、内皮细胞和单核细胞活化，同时抑制天然抗凝剂和纤溶系统 [2,7,22]。活化的内皮细胞在抗 β2GPI 抗体的作用下，增加了粘附分子和组织因子的表达，以及血管性血友病因子、促炎细胞因子和细胞外囊泡的释放，同时减少了内皮细胞来源的一氧化氮 [7,23]。抗 β2GP1 抗体还刺激单核细胞组织因子表达和炎性细胞因子的释放 [24]，以及中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 的释放。[25] 与流产相关的 aPL 可能还有其他机制，包括滋养层迁移受损导致胎盘缺陷 [2]。 有令人信服的证据表明补体在 APS 的发病机制中发挥作用 [2,22,26,27]。补体系统由许多膜结合和可溶性蛋白组成，这些蛋白在先天免疫中起着核心作用[28]。补体的激活导致病原体的调理素化，但需要精确调节以避免对正常组织造成损伤;补体失调在阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （PNH） 和补体介导的溶血尿毒症综合征 （CM-HUS） 等疾病中起关键作用 [28]。补体和凝血系统之间存在显著的相互作用[29,30]，一些证据表明活化的补体会导致aPL相关的血栓形成事件（图1）[26,31–33]。在临床前模型中，在缺乏C3、C5或C6的小鼠中[32,33]以及用C5抑制剂coversine预处理的小鼠中，被动输注aPL后血栓形成和/或胎儿丢失的增强得到改善[34]。此外，在小鼠胎儿丢失模型中，补体激活导致 C5a 的局部生成，从而刺激表达组织因子的中性粒细胞迁移到胎盘床 [35]。然而，对人类的研究并不那么明确，需要进一步研究。APS 患者的循环补体激活产物 C3a 和 C4a 水平升高，表明许多患者存在持续的补体激活 [36]（图 2）;然而，这些似乎并不能明确区分血栓形成患者和无血栓形成患者（图 3）[37]。这可能反映了这样一个事实，即相关的补体效应发生在细胞表面而不是血浆中。 （12、2）补体活性和补体调节基因突变与 APS 和 CAPS 中的血栓形成相关 （7）抗磷脂综合征病理生理学中的补体 图1. 由补体介导的抗磷脂抗体诱导血栓形成的潜在机制，源自 Chaturvedi、Brodsky 和 McCrae 的研究。 图2. Oku 等人报告了 17 例原发性抗磷脂综合征患者、9 例非系统性红斑狼疮结缔组织病患者和 15 名健康志愿者的血清 C3a 和 C4a 水平。36 低 C3/C4 和正常 C3/C4 指的是血浆中 C3 或 C4 的水平，因为一些抗磷脂综合征患者被发现存在低补体血症。 图3. 补体激活与抗磷脂抗体相关血栓形成之间的关系，出自德夫里斯和霍伊拉茨的研究。 尽管“标准”APS 存在一些不确定性，但在发生 CAPS 的患者中存在不受调节的补体激活的证据，并且可能在发病机制中发挥作用。据报道，在这些个体中，补体调节基因突变的发生率很高，类似于在 CM-HUS 中观察到的突变，这支持补体激活是疾病过程驱动因素的前提 [31]。由于 CAPS 的低发生率排除了补体抑制剂的随机试验，因此补体抑制已成为 CAPS 和难治性 APS 管理的新兴靶点。在下文的讨论中，我们将回顾几篇关于补体C5抑制剂依库珠单抗在这些情况下使用的报道。 CAPS 和难治性抗磷脂综合征中的补体抑制剂 目前 CAP 的治疗是经验性的。一个专家小组试图制定一种循证的APS方法，其指南得出结论，所有推荐都基于极低质量证据，其中大多数是有条件的[38]。CAPS 最初使用抗凝药和高剂量类固醇的组合进行治疗，大多数专家还建议进行血浆置换;然而，在这些方法中，只有抗凝治疗被认为是强有力的推荐。静脉注射免疫球蛋白（venous immunoglobulin， IVIg）已被用于某些病例，尤其是不能耐受血浆置换的患者[5,12]。一线治疗难治性病例可加用利妥昔单抗[39]，环磷酰胺或其他免疫抑制药物已用于系统性红斑狼疮或继发性APS/CAPS患者，但均未显示出令人信服的益处[5,12]。 依库珠单抗是一种对补体 C5 具有特异性的人源化单克隆抗体。结合抑制 C5 的切割，阻止末端补体 C5b9 复合物的产生 [40]。一些病例报告、病例系列和系统评价 [41–43] 描述了 CAPS 对依库珠单抗的反应（表 1）。大多数报告的病例描述了良好的反应，但这些报告是否真正反映了疗效或突出积极结局的发表偏倚尚不清楚。两项小型回顾性队列研究提供了见解。Yelnik 等 [44] 对 11 例重度 CAPS 患者进行了一项回顾性队列研究。尽管接受了抗凝、糖皮质激素和血浆置换的标准管理，但这些患者的病程恶化，并在发作后中位（范围）为 25 天 （3-100） 接受依库珠单抗治疗。11 例患者中有 5 例 （45%） 有反应，但 6 例没有反应;4 名无反应者死于 CAPS 并发症。这是第一项报告 CAPS 患者对依库珠单抗反应不一致的研究。作者认为先前病例报告中可能存在发表偏倚，但也质疑早期开始依库珠单抗是否可能挽救了更多患者。针对治疗时间的问题，Faguer 和 Ribes [45] 发表了一项回顾性研究的结果，该研究纳入了 5 例皮质类固醇、抗凝和血浆置换难治性患者（总共 6 次 CAPS）以及利妥昔单抗治疗（分 5/6 次给药），最终接受了依库珠单抗治疗。依库珠单抗的给药相对较快，中位（范围）为发作后 7 （2-15） 天。4 例患者 （5 次发作） 表现出对依库珠单抗的快速和持续反应。1 例患者死于难治性 CAPS 和相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。早期给予依库珠单抗未观察到感染并发症的增加。 表 1. 依库珠单抗治疗抗磷脂综合征患者的报告总结。 –作者 病人 既往治疗 依库珠单抗剂量/持续时间 结果Shapira [55] 28 M 伴 SLE、APS 伴 PE、动脉血栓形成导致腿部截肢和复发性 CAPS 肝素、阿加曲班、磺达肝癸钠、环磷酰胺 （CYC）、类固醇、IVIG、来匹鲁定、比伐卢定、阿司匹林、氯吡格雷、血浆置换 （PEX） 依库珠单抗 900 mg 一次，然后每两周 1200 mg，持续 1 年 血细胞减少的正常化和血栓事件的消退Strakhan [43] 36 F 伴有 HTN、急性肾功能衰竭、中风、急性冠脉综合征和 MAHA PEX，类固醇 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 4 周，然后每两周服用 1200 毫克 MAHA逐渐好转，持续透析Appenzeller [56] 30 F 患有 ITP 和原发性 APS，怀孕后出现 CAPS 羟氯喹（HCQ）、肝素、类固醇、利妥昔单抗、PEX、免疫吸附、透析 依库珠单抗 3 个月，麦考苯酯，类固醇 血小板减少症和 MAHA 消退，晚期部分复发，透析依赖性Lonze [57] 2 名既往患有 CAPS 的患者，接受肾移植 泼尼松、利妥昔单抗、抗凝 依库珠单抗，移植后第二天 900 毫克，然后每两周一次 1200 毫克 同种异体移植物功能正常且血栓事件无复发，随访 4 个月 -4 年Zikos [58] 47 M 原发性 APS，然后是 CAPS 伴血小板减少症、多灶性血栓，包括肾梗塞和肝梗塞 肝素、PEX、IVIG、类固醇、阿加曲班、肝素 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 2 周，然后每 7-10 天服用 1,200 毫克 血细胞减少、腹水和脾肿大逐渐改善，随访 16 个月后无进一步血栓事件，继续透析Gustavsen [59] 22 F 怀孕期间伴有动脉血栓形成和缺血性溃疡 华法林、LMWH、阿司匹林 依库珠单抗每周 600 毫克，持续 2 周，以期剖宫产 无进一步血栓形成，缺血性疼痛改善，无胎儿不良影响Hussain [47] 18 F 三阳性 APS 伴复发性血栓形成、肝梗塞、PE 依诺肝素、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班、华法林、阿司匹林和氯吡格雷、HCQ、类固醇、利妥昔单抗、PEX 依库珠单抗 600 毫克，每周 x4，然后每两周 900 毫克加磺达肝癸钠、阿司匹林、氯吡格雷、羟氯喹 随访 27 个月后血栓形成无复发Tinti  [41] 54 F 伴有原发性 APS 伴有肠梗塞，然后是 CAPS 伴有缺血性肢体、急性双侧积液、急性失代偿性心力衰竭、急性肾损伤 HCQ、类固醇、华法林、类固醇、IVIG、PEX 依库珠单抗每周 600 毫克，持续 1 个月，含类固醇、华法林、羟氯喹 呼吸受累迅速改善，血小板减少症、贫血和血清肌酐逐渐改善，C3 和 C4 血清水平正常化。1 年内血栓形成无复发Chitalia [60] 3例CAPS 所有人都接受了类固醇和抗凝治疗，其中一人额外接受利妥昔单抗治疗，一人接受PEX 依库珠单抗剂量和方案详细信息不可用 1 例皮肤斑驳初步改善，没有进一步血栓形成，但在初次住院期间（依库珠单抗 4 剂后）因感染性休克死亡;1 例出院，依库珠单抗维持治疗，随访时间不可用;1 个 CAPS 消退并继续维持依库珠单抗，随访时间不适用Guillot [42] 78 F 有 PE 病史，伴有肾损伤、高血压和脑血管病变的 CAPS 类固醇、抗凝剂、PEX 依库珠单抗 900 毫克，每周 x 4 次，然后每两周 1200 毫克，持续 2 个月，使用类固醇、抗凝剂和 HCQ 在 12 个月的随访中没有 CAPS 复发Chidharla [61] 具有三阳性 APS 的 64 F 发展为急性脑病和 COVID 相关 CAPS 伴有急性静脉血栓形成、新发缺血性中风、肾上腺出血 地塞米松、瑞德西韦、PEX、利妥昔单抗、IVIG 依库珠单抗 900 毫克，每周 x2 随访 1 个月后无复发性血栓事件Skoczynska [62] 35 F 伴有 SLE 和 CAPS 伴有严重 TMA 和呼吸、循环和肾功能衰竭 PEX、类固醇、抗凝、透析 依库珠单抗每周 900 毫克，持续 1 个月，然后每两周服用 1200 毫克，持续 8 个月 神经和循环功能的改善、持续的透析依赖、9 个月随访时 CAPS 的缓解Ruffatti [63] 32 F 妊娠相关 CAPS 伴肾功能衰竭、呼吸和循环衰竭、缺血手指 抗凝、类固醇、PEX、IVIG 每周 1200 毫克 x3，然后每周 900 毫克 x 6 CAPS 症状快速缓解Nauseef [64] 54 M 伴 APS 和因子 II G20210A携带者以及类固醇难治性 ITP，发生 CAPS 伴双侧肾上腺出血、急性血小板减少症、下腔静脉血栓和 PE，以及耳软骨血栓形成 类固醇、IVIG、利妥昔单抗、奥司他韦、罗米司亭、抗凝、HCQ 依库珠单抗 900 毫克每周 x 4 次，然后 1200 毫克每两周一次 x 6 个月 发现CFHR3-CFHR1有杂合缺失，依库珠单抗停药1年后血栓不复发Kello [65] 9 名 SLE 和/或 APS 患者的病例系列;6 个 APS 和 7 个 SLE，4 个 SLE 和 APS 所有APS患者均接受类固醇和抗凝治疗，5例额外接受PEX、2例环磷酰胺、1例吗替麦考酚酯和1例利妥昔单抗 依库珠单抗持续时间范围为 3-60 个月 TMA 无复发，停药 1-30 个月后无病随访可变，3 个月存活率为 100%，随后有 2 例与透析中断相关的死亡Rovere-Querini[ 66] 33 F 伴 FVL、原发性三阳性 APS、既往 PE 和 2 次流产在妊娠 30 + 6 周时出现 CAPS 伴急性出血，伴有溶血性贫血、血小板减少症、急性肾损伤 怀孕期间用 LMWH 代替华法林、阿司匹林、HCQ、利妥昔单抗 依库珠单抗 600mg 住院第 7 天和第 14 天，剖宫产第 9 天因血小板减少症。 新生儿轻度一过性血小板减少和CH50短暂抑制，低C3，无不良反应，自发正常化Kronbichler[67] 30 F 伴 IgA 缺乏、ITP、脾切除术、APS、SLE 伴妊娠相关 CAPS 伴脑、心肌、肾脏和肺受累 类固醇、利妥昔单抗、PEX（严重不耐受）、免疫吸附、透析 依库珠单抗 900 毫克，每周 x4，然后每两周 1200 毫克，持续 3 个月 使用 eculizumab 时 TMA、狼疮发作的消退Wig [68] 43 F 伴原发性 APS 伴有血栓形成和妊娠并发症，随后伴有 HTN、颅内出血和尽管密切监测抗凝反应，但仍伴有复发性血栓形成 类固醇、CYC、PEX、利妥昔单抗、IVIG、抗凝 依库珠单抗 900 毫克一次，然后每周 1200 毫克 x 6 次，直至血小板减少症消退，然后每隔一周减量 1200 毫克，每隔一周 900 毫克，每月 900 毫克 改善血小板减少症、恢复肾功能并停止透析、减少类固醇、中风后功能改善和独立生活 迄今为止，关于依库珠单抗在 CAPS 中使用的最全面的数据来自 Lopez-Benjume [46]，他发表了来自“CAPS Registry ”的描述性分析。在该登记的 584 名患者中，39 名 （6.7%） 接受了依库珠单抗治疗。77% 的接受治疗的患者患有原发性 APS。29 例 （74%） 患者从 CAPS 发作中恢复，4 例表现出部分反应，9 例 （23%） 出现进行性症状，5 例患者最终死亡。在中位随访 10.7 个月期间，反应持续，仅 1 次复发。大多数患者每周接受 900 mg 依库珠单抗治疗，持续 4 周，随后每 2 周接受 1200 mg 治疗，持续时间不一。 综上所述，这些数据表明依库珠单抗在治疗 CAPS 中具有潜在的重要作用。然而，这些报告是回顾性的，并且可能存在报告偏倚，因此需要更多的研究来回答多个悬而未决的问题，并指导最有效地使用这种昂贵的药物。这些患者补体调节基因存在突变，在某些情况下类似于 CM-HUS 中的突变，表明补体替代途径具有重要作用。然而，具有特异性补体调节基因突变的 APS 患者是否对补体抑制的反应更好尚未评估。依库珠单抗在 CAPS 中的最佳给药时间和持续时间尚不清楚，如何将依库珠单抗纳入包括血浆置换在内的多药方案也尚未确定。在大多数报告中，依库珠单抗治疗持续数周至一年多，但是否需要延长治疗可能因患者而异，目前没有生物标志物表明停止治疗的安全性。鉴于 CAPS 的罕见性，依库珠单抗的前瞻性随机试验将很困难，这些问题的答案可能需要从该药物的实际经验数据库中得出。 偶尔的 APS 患者虽然不符合 CAPS 的标准，但尽管接受了最佳抗凝治疗，但仍遵循积极的病程并发生复发性血栓事件。其他人可能会出现小血栓，类似于血管炎。虽然这类患者尚无明确的治疗途径，但最近的一份病例报告表明，依库珠单抗对难治性 APS 可能有益 [47]。本报告描述了一名 18 岁女性，持续性三阳性 APS，她在多个区域发生自发性血栓形成，包括下腔静脉、头臂静脉和腋静脉。在几年的时间里，她接受了多种抗凝治疗方案，包括依诺肝素、磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班和华法林，既有单独治疗，也有与抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）联合治疗。尽管采取了这些措施，以及使用羟氯喹 （HCQ）、皮质类固醇、利妥昔单抗，甚至进行了广泛的血浆置换（对降低她的 aPL 水平无效），她仍然继续出现复发性血栓。最终，在发生肝梗死和另一次肺栓塞发作后，患者以 600 mg/wk 的剂量开始服用依库珠单抗，持续 4 周，此后每 2 周服用 900 mg。磺达肝癸钠、氯吡格雷、 HCQ 和氯吡格雷继续。在这种方案中，她保持无血栓形成超过 27 个月，随访仍在进行中（图 4）。虽然只有一个病例，但可以从这些经历中学到很多东西，这一显着结果表明补体激活可能是导致该患者难治性血栓形成的重要原因。尽管依库珠单抗的成本使其无法用于除受影响最严重的 APS 患者之外的所有患者，但几种口服补体抑制剂正在开发中，可能为 APS 提供一种有前途的新方法。我们不知道任何关于长效 C5 抑制剂 raviluzumab 或新批准的 C3 抑制剂 pegcetoplan 治疗 APS 的报道。需要进一步的工作来更好地定义可能从这些和其他新兴药物中受益的 APS 患者。 图4. Hussain 等人报告的一例难治性抗磷脂综合征患者的临床病程及时间线，该患者最终对依库珠单抗有反应。 羟氯喹在原发性抗磷脂综合征中的抗血栓作用 羟氯喹 （HCQ） 已被证明可以逆转 aPL 介导的对保护磷脂的膜联蛋白 A5 晶体结构的破坏，抑制凝血反应，对血栓形成和妊娠并发症有影响 [48]。其他研究表明，HCQ 的免疫调节作用是通过减少抗原呈递和减少促炎细胞因子的产生介导的。抗血栓作用也可能反映血小板粘附和与凝血因子结合的改变[49,50]。 Schmidt-Tanguy 等人的一项前瞻性研究 [49]。检查了羟氯喹作为原发性 APS 复发性血栓形成二级预防的作用。这项小型前瞻性、非随机试验招募了 40 例原发性 APS 和 VTE 病史的患者 （不包括动脉和产科并发症）。筛查患者血栓形成和遗传性易栓症的传统危险因素，并接受基线静脉多普勒和 D-二聚体评估。20 例患者除了 VKA（氟二酮）外还接受了 HCQ（每天 400 毫克），而其他 20 例患者仅接受了 VKA。2 个队列的基线特征相似，重要的是，在 aPL 概况、单倍或双倍 aPL 阳性以及 aPL 随时间演变方面具有可比性。在 36 个月的试验结束时，仅接受抗凝治疗的患者中有 2 例复发性 VTE （30%），而接受 HCQ 和 VKA 的患者没有复发性 VTE。在所有情况下，治疗 INR 范围内的时间百分比都很高。每个队列中有 2 例患者 （10%） 出现轻微出血。虽然这是一项血栓形成事件很少的小型非随机研究，但它是第一个评估 HCQ 除抗凝作用外的前瞻性试验，并表明 HCQ 在血栓形成二级预防中可能具有辅助作用。 在此基础上，Kravvariti 等 [51] 报道了一项开放标签的前瞻性随机临床试验，以评估 HCQ 对原发性 APS 患者血栓形成预防和 aPL 水平的影响。[51] 对患者进行长达 3 年的前瞻性随访，以了解血栓形成的发展和 aPL 滴度的评估。所有患者均继续接受现有的抗凝治疗方案，未进行任何调整。虽然不允许开始免疫抑制治疗，但允许在入组时服用类固醇的患者继续治疗。试验中 50 名患者中有 7 名 （14%） 发生血栓事件——标准治疗队列中有 6 名（4 名接受 VKA 治疗，2 名接受 VKA 加低剂量阿司匹林治疗的患者），1 名接受 HCQ 加标准治疗组（该患者后来透露他们已经停止了 HCQ）。在意向治疗分析中，HCQ 的使用与血栓形成发生率降低 85% 相关 （0.001 vs 常规护理为 0.008，对数秩 P = .048）。在 Cox 模型中，按三重阳性 aPL 状态分层并针对血栓形成的其他传统危险因素进行调整，HCQ 使用与 0.09 的多变量风险比相关 （95% CI = 0.011.-26，P = .074）。该试验的优势包括前瞻性随机设计、定义明确的患者群体（包括产科 APS），以及为控制潜在的混杂和时变效应而采取的努力。 正在进行的 HIBISCUS 试验 [50] 是一项多中心、国际双盲 RCT，旨在评估 HCQ 在原发性 APS 产科和血栓形成事件二级预防中的安全性和有效性。该试验应进一步有助于我们理解 HCQ 在这种情况下的作用。 利妥昔单抗治疗抗磷脂综合征的非标准表现 利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，可与 B 淋巴细胞上的 CD20 结合并导致其耗竭。在 SLE 相关 APS 的小鼠模型中，B 细胞阻断阻止了疾病发作 [52,53] 并延长了生存期 [53]。病例报告和小型病例系列研究表明，B 细胞定向治疗对复发性血栓性 APS 有潜在作用 [39]，但尚未系统研究利妥昔单抗用于该适应证。 Erkan等[54]报道了RITAPS试验（利妥昔单抗治疗抗磷脂综合征抗凝耐药表现的初步研究）的结果，这是一项利妥昔单抗治疗APS非标准表现的单中心II期试验。RITAPS 试验的主要目的是评估利妥昔单抗在 aPL 阳性患者中的安全性，其次是评估对非标准表现和 aPL 概况的影响。值得注意的是，该试验中只有大约一半的患者符合修订后的 Sapporo 标准。入组患者的非标准表现包括血小板减少、心脏瓣膜病、皮肤溃疡、APS 肾病和/或认知功能障碍。符合条件的患者在第 1 天和第 15 天接受 1000 mg 利妥昔单抗，随后接受长达 1 年的随访。该试验纳入了 19 名患者，其中 11 名 （58%） 符合原发性 APS 的标准。12 例患者 （63%） 为 aPL 三重阳性。利妥昔单抗未显著改变患者的 aPL 谱：所有基线时 LAC、aCL 和/或抗β2GPI IgG 抗体检测呈阳性的患者在 24 周和 52 周时均呈阳性。关于临床终点，2 例患者血小板减少症改善，而 2 例患者无反应。在确定的随访期间，没有心脏瓣膜病患者得到改善。所有 4 名皮肤溃疡患者均出现完全缓解，但 1 名患者出现复发。3 例认知功能障碍患者出现缓解，认知障碍指数正常，1 例出现部分缓解，改善 >50%。鉴于队列较小，作者适当谨慎地得出结论，利妥昔单抗可能有效控制 APS 的一些非标准表现。 该试验的探索性目标为利妥昔单抗对 APS 患者的生物学效应提供了见解。利妥昔单抗治疗可预见地导致除 1 名受试者外，所有受试者在第一次输注后 2 周内发生快速 B 细胞耗竭。B 细胞水平在 6 至 24 个月的间隔内恢复到基线或正常水平，受试者间差异显着。1 例患者的基线人抗嵌合抗体 （HACA） 检测呈阳性。在 36 周时，16 例患者中有 9 例 （56%） 发生 HACAs。6 例无反应患者中有 4 例 （67%） 和 11 例部分缓解、完全缓解或复发患者中有 5 例 （45%） 出现 HACAs。 该试验仍然是为数不多的系统评估利妥昔单抗治疗 APS 的前瞻性试验之一。尽管由于样本量小而受到限制，但该试验提供了一些关键见解。首先，该研究证明了利妥昔单抗在 APS 中的安全性。然而，aPL 水平对利妥昔单抗的反应令人失望，在 12 个月的随访中，aPL 谱没有实质性变化;这表明对长寿浆细胞或记忆 B 细胞的影响很小或没有影响。正如作者假设的那样，独立于抗体产生的 B 细胞效应器功能可以解释一些患者在非标准表现中经历临床反应而 aPL 谱没有实质性变化的有趣观察。另一方面，APS 患者可能表现出异质性抗体谱，该队列中血小板减少症的改善可能反映了针对“非 aPL”靶标（如血小板糖蛋白）的抗体水平降低;这些反应与免疫性血小板减少症 （ITP） 中观察到的利妥昔单抗 60% 反应率一致。最有趣的反应出现在皮肤溃疡中，所有患者的病变都消退了，重要的是，认知功能在注意力、视觉运动速度和柔韧性方面观察到改善。 结论 APS 的传统治疗仍然是抗凝治疗。然而，对这种疾病进行更好、更持久的治疗需要更好地了解潜在的免疫失调、补体的作用以及该疾病的许多其他方面仍未完全了解。APS 的新兴治疗前景尚处于起步阶段，患者群体和 APS 血清学特征的异质性为新治疗策略的前瞻性研究带来了挑战。需要进一步的大规模合作试验，将临床前和早期临床研究的见解转化为护理实践的标准。 参考文献（略） 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 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抗磷脂综合征分类标准（链接） （26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接） （26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接） （27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响 （28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响 （28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响 （29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法 （30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体 （30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗 （31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较 （32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关 （33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活 （34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述 （35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异 （35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？ （36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新 （37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成 （38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征 （39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点 （40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析 （41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究 （42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？ （43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现 （44）抗磷脂综合征的演变 （45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述 （46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述 （47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征 （48、1）先兆子痫 （48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向 （48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？ （48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用 （48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接） （49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果 （50）抗磷脂综合征 （APS） 炎症的最新进展 （51）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （52）抗磷脂酰乙醇胺抗体与有流产史女性早产的相关性：一项回顾性研究 （53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接） （54）B 细胞耐受与产科抗磷脂综合征（链接） （55）严重血小板减少症与患有产科抗磷脂综合征的患者的不良妊娠结局相关 （56）“解开血栓与流产之间的关联：血栓相关复发性妊娠丢失的机制、管理及未来方向” （57）抗磷脂综合征的神经精神表现——综述性文章 （58）抗磷脂综合征的神经血管并发症：综述性文章 （59）抗磷脂综合征与灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征及管理策略的全面综述 （60）抗磷脂抗体在产科中的相关性 （61）原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者维生素 D 状况：一项系统综述和荟萃分析 （62）激素在自身免疫性皮肤病中的影响 （63）系统性红斑狼疮管理的全面文献综述：探讨女性心血管疾病风险及其自身免疫性疾病关联 （64）抗磷脂抗体相关血栓形成倾向对早产风险的影响：一项系统综述 （65）复发性流产的调查与管理：指南综述 （66）铁死亡与复发性流产：病理生理学及新兴治疗靶点的批判性综述 （67）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗手段 （68）静脉血栓栓塞症风险因素的全面综述：从流行病学到病理生理学 （69）表观遗传学介导的病理变化及其在抗磷脂综合征诊断和治疗中的潜在作用 （70）产科抗磷脂综合征的发病机制、诊断与管理：综述 （71）抗磷脂综合征中的自然杀伤细胞功能障碍 （72）抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体可识别一种独特的特发性血小板减少性紫癜类型 （73）法国 80 例系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征继发免疫性血小板减少症患者应用血小板生成素受体激动剂的疗效及血栓风险：经验总结 （74）抗血小板药物用于深静脉血栓的治疗 （75）抗磷脂综合征患者中狼疮抗凝物阳性作为溶血性贫血风险标志物 （76）急性溶血性贫血和免疫性血小板减少症：一例罕见的 B19 型细小病毒所致Evans综合征病例 （77）抗磷脂综合征患者复发性血栓形成的危险因素——一项单中心队列研究 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2025亚太临免实验诊断和临床高峰会在广州如期召开。本次会议聚焦抗磷脂抗体综合征及相关疑难类型，特邀来自风湿免疫、检验医学、妇产科及生殖科等多领域的亚太专家，共同分享前沿进展、交流诊疗经验，深化相关研究与临床实践，共同探索更优的诊疗策略来造福更多患者。 主持嘉宾：前上海长征医院 仲人前教授 讲题：灾难性抗磷脂综合征（CAPS）诊治进展 讲课嘉宾： 香港中文大学 谭丽珊教授 谭丽珊教授（Lai-Shan Tam, MD）针对“灾难性抗磷脂综合征（CAPS）诊治进展”进行了深入讲解，内容涵盖CAPS的识别、诊断策略及治疗更新，引发与会者的广泛关注。CAPS是一种罕见但极具威胁的抗磷脂综合征（APS）表现形式，其特征为在短时间内（几天至数周内）出现多器官血栓形成，导致多器官功能衰竭，死亡率高达37%-48%。谭教授通过一个典型病例，展示了一名39岁女性系统性红斑狼疮（SLE）患者在数年内病情反复，最终发展为CAPS的全过程，强调了早期识别和干预的重要性。在诊断方面，谭教授指出，CAPS的诊断需结合临床表现、实验室检查及影像学证据，并需排除其他血栓性微血管病。她特别强调，CAPS常与“微血管型APS”重叠，需警惕其潜在的“多重打击”免疫机制，包括抗磷脂抗体介导的内皮激活、补体系统异常及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成等。治疗方面，谭教授总结了当前国际推荐的标准“三联疗法”：糖皮质激素、抗凝治疗（通常为肝素）及血浆置换或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。对于难治性CAPS，可考虑使用利妥昔单抗（抗CD20单抗）或依库珠单抗（抗补体C5单抗）等生物制剂，尽管相关证据仍有限，但在部分病例中显示出良好疗效。此外，谭教授还提到，CAPS的治疗需个体化，尤其在合并出血风险时，抗凝策略需权衡利弊。她指出，未来需进一步开展多中心研究，以建立更完善的CAPS风险预测模型及循证治疗路径。谭教授的主题报告不仅系统梳理了CAPS的最新研究进展，也为临床医生提供了宝贵的实战经验。CAPS作为风湿免疫急症之一，其早期识别与多学科协作管理仍是提高患者生存率的关键。 主持嘉宾：广东省中医院 柯培锋教授 主持嘉宾：湖北省人民医院 祝成亮教授 讲题：免疫&凝血和病理妊娠 讲课嘉宾：深圳大学第一附属医院 汪丽萍教授 汪丽萍教授为大会带来了“免疫&凝血和病理妊娠”的精彩报告，围绕“免疫与凝血在病理妊娠中的作用及干预策略”进行了全面且深入的讲述，系统梳理了免疫凝血失衡在反复妊娠失败、胎盘功能不全及相关产科并发症中的关键机制，并分享了基于风险分层的精准治疗策略。汪教授指出，病理妊娠如反复妊娠失败（RPL）、子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长受限等，常与免疫异常和凝血功能紊乱密切相关。尤其是抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫病，通过自身抗体介导胎盘微血栓形成、补体激活及免疫细胞异常浸润，导致胎盘灌注不足和功能不全，是病理妊娠的重要诱因。在机制层面，汪教授强调母胎界面免疫微环境的动态平衡至关重要。蜕膜自然杀伤细胞（dNK）、巨噬细胞（dMΦ）及调节性T细胞（Treg）在胚胎植入、胎盘血管重塑及免疫耐受中发挥核心作用。抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白I（β2-GPI）抗体作为APS的核心抗体，可通过识别胎盘滋养层表面表达的β2-GPI，激活内皮细胞和免疫细胞，诱导组织因子表达、促凝活性增强，并激活补体系统，引发局部炎症和血栓形成，严重干扰胎盘发育与功能。治疗方面，汪教授提出“免疫-凝血平衡治疗”理念，强调个体化干预。针对APS、SLE等合并妊娠患者，推荐妊娠期安全的免疫抑制剂如羟氯喹（HCQ）、小剂量糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司等，联合低分子肝素（LMWH）和低剂量阿司匹林（LDA）进行抗凝治疗。对于反复妊娠失败或免疫性不孕患者，应进行系统评估（包括免疫、凝血、代谢、解剖等因素），制定孕前干预方案，避免“过度治疗”与“治疗不足”两个极端。最后，汪教授呼吁建立多学科协作机制，推动生殖免疫领域的标准化评估与精准干预，提高病理妊娠患者的妊娠成功率和母婴安全水平。 讲题：抗磷脂综合征综合治疗：从发病机制到多系统临床表现 讲课嘉宾： Dr. Zar Chi Wai Linn, Senior Consultant Rheumatologist Rheumatology Department Yangon Speciality Hospital Dr. Zar Chi Wai Linn作了关于“抗磷脂综合征综合治疗：从发病机制到多系统临床表现”的专题报告，聚焦抗磷脂综合征的最新研究进展，系统梳理了其发病机制、诊断标准更新及多系统受累的临床管理策略，为与会者呈现了一场内容详实、视野开阔的学术报告。本次报告的核心在于重新定位APS为一种系统性的免疫-血栓性疾病，不仅限于经典的静脉血栓和病理妊娠，更涉及微血管病变及多器官损伤。Dr. Zar Chi Wai Linn强调，β2糖蛋白I是APS自身免疫反应的核心抗原，其结构在结合磷脂后发生构象变化，暴露出隐藏的抗原表位，成为抗β2GPI抗体识别的靶点。该抗体通过激活内皮细胞、血小板及补体系统，诱导组织因子表达、NETs形成及微血栓形成，构成了APS“血栓-炎症”交互作用的核心机制。在诊断方面，2023年ACR/EULAR新标准首次将微血管病变纳入分类体系，包括网状青斑、aPLs相关肾病、肺微出血、心肌微血栓等，显著拓展了APS的临床谱系。Dr. Zar Chi Wai Linn指出，这一更新有助于识别传统“血清阴性”但临床表现典型的高危患者，推动早期干预。抗体谱的检测亦被强调为风险分层的关键。狼疮抗凝物（LA）仍是最强的血栓预测因子，而aPLs三重阳性（LA + aCL抗体 + 抗β2GPI抗体）患者复发风险最高，需严格抗凝管理。对于标准抗体阴性但临床高度疑似APS者，非标准抗体（如抗PS/PT、抗Annexin A2、抗vimentin/cardiolipin）可作为补充诊断工具。在治疗策略上，Zar Chi Wai Linn教授提出“机制导向、风险分层、个体管理”的综合理念：无症状aPLs携带者若呈高风险抗体谱，建议低剂量阿司匹林一级预防；既往仅产科APS者，妊娠期推荐LDA联合预防剂量低分子肝素；有血栓史者则需治疗剂量抗凝，产后持续至少6周；对于灾难性APS，应启动“三联”方案：糖皮质激素+肝素+血浆置换/IVIG，必要时联合利妥昔单抗或依库珠单抗。此外，Dr. Zar Chi Wai Linn提醒，生活方式管理与抗凝连续性同样关键，特别是在手术、感染或分娩等“二次打击”情境下，需严防抗凝中断诱发CAPS。 讲题：抗磷脂综合征综合治疗：从发病机制到多系统临床表现 讲课嘉宾：广东省妇幼保健院 骆明勇教授 骆明勇教授为大会分享了“抗磷脂抗体检测现状与思考”的专题报告，系统回顾了aPLs检测的技术演进，aPLs在APS及SLE中的诊断价值，深入剖析当前检测现状及存在的问题，并提出未来实验室检测的优化方向。骆教授指出，aPLs是APS诊断的实验室关键指标，标准内aPLs包括LA、aCL抗体和β2-GPI抗体，其持续阳性是诊断APS的必要条件。2023年ACR/EULAR新分类标准进一步明确了aCL抗体和抗β2-GPI不同抗体亚型及滴度在诊断中的赋分权重，强调高滴度抗体具有更高诊断价值。同时，aPLs也是SLE分类标准的必检抗体，包括aCL抗体和抗β2-GPI抗体IgG、IgM、IgA亚型。由于APS和SLE常并发或继发，建议六项联合检测，提高检出率。在检测方法方面，骆教授系统比较了aPLs两种主流技术ELISA与CLIA。ELISA仍是指南推荐的标准方法，CLIA因自动化程度高、可急诊模式进样等优势，正逐渐成为主流选择。国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC）数据显示， aPLs已覆盖31个省市，CLIA位居方法学首位，欧蒙是CLIA和ELISA的代表厂家。非标准抗磷脂抗体在部分血清阴性但临床表现典型患者中可能具有补充诊断价值，但由于缺乏大规模循证依据、检测成本高及医保政策限制，目前不推荐作为常规筛查项目。此外，骆教授强调当前aPLs检测面临着“灰区”结果解读缺乏统一标准； LA检测易受抗凝药物干扰；不同实验室间方法差异大等问题，建议规范送检流程并注明用药信息，加快推进标准化进程等。同时，还应建立基于风险分层的检测策略，如对病态妊娠、血栓、血小板减少等不同人群设置差异化项目组合，提升检测效率与经济效益。最后，骆教授从检验实践角度出发，提出了在DRG/DIP付费政策背景下，aPLs亟需解决“精准检测”、“检测最优性价比”、“质量可控”等思考问题。 讲题：与反复流产/反复种植失败相关的异常抗体的解读 讲课嘉宾： 兰州大学第二医院 王芳教授 王芳教授系统阐述了异常抗体在反复流产（RPL）与反复种植失败（RIF）相关的生殖免疫机制及临床管理策略。她指出，RPL与RIF已成为影响生育健康的重要生殖障碍，病因复杂，其中免疫因素占比超过50%。异常抗体作为自身免疫与同种免疫紊乱的关键生物标志物，可通过攻击母胎界面、干扰胚胎着床及胎盘发育，显著增加妊娠丢失风险。 在自身免疫方面，王教授重点解析了抗磷脂抗体（aPLs）及其非标准亚型在血栓形成、滋养层功能抑制及胎盘血管重塑异常中的核心机制。她指出，抗心磷脂抗体（aCL）与抗β2-糖蛋白I（β2-GPI）抗体不仅参与经典抗磷脂综合征（APS）的病理过程，还可通过激活内源性凝血系统、诱发胎盘微血栓，进而导致胚胎供氧障碍与流产。非标准aPLs则可能通过干扰胎盘局部抗凝机制，显著增加早期流产风险。 在同种免疫调控方面，王教授强调，母胎界面免疫耐受的建立依赖于调节性T细胞（Treg）、Th1/Th2平衡、NK细胞活性及封闭抗体的协同作用。其团队研究显示，RPL患者外周血Treg比例显著降低，Th1/Th2细胞因子失衡，NK细胞毒性增强，封闭抗体缺失率高达81.8%，明显高于正常妊娠人群。进一步研究发现，Treg/Th17比例下降与不良妊娠结局密切相关，而联合检测Th1/Th2细胞因子与Treg比例对妊娠结局具有良好预测价值。 在临床转化方面，王教授提出“免疫分型—精准干预—全孕期管理”的综合诊疗路径。基于抗体谱与免疫细胞表型，可制定个体化治疗策略，如应用羟氯喹调节免疫、低分子肝素抗凝、TNF-α抑制剂抑制炎症反应、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）提升母胎免疫耐受等。其团队真实世界研究证实，IVIG联合抗凝治疗可显著提升不明原因RPL（uRPL）患者的活产率（77.7% vs 53.7%，P = 0.001），而TNF-α抑制剂在年轻且流产次数≥2次的患者中疗效更为显著。 最后，王教授指出，异常抗体在RPL/RIF中的具体作用机制仍有待通过多中心前瞻性研究进一步验证。未来应聚焦于抗体靶点鉴定、母胎界面免疫微环境调控机制及新型生物制剂的临床转化，推动生殖免疫诊疗体系向更精准、系统化的方向发展。 热点讨论一 第一个热点讨论环节由祝成亮教授主持，与讨论嘉宾围绕aPLs检测现状及经验分享及针对APS相关微血管病或非血栓性APS表现，如何选择或使用免疫调节治疗 2个热点问题展开了深入交流。 仲人前教授： 仲教授高度认可本次大会为临床和检验带来了重要的实践及前沿观点。抗磷脂综合征是影响孕产的重要因素，APS分类标准是随着科研技术和临床应用的进展而在不断变化的，如标准内和非标准aPLs，要不断拓展思维。分类标准不等同于诊断标准，前者是研究使用，后者是为个体诊断服务的。因为CLIA的方法学优势，在中国大陆70% aPLs实验室检测采用CLIA，而CLIA尚缺乏大规模的研究数据，故目前还未被纳入APS分类标准，未来有望被推荐。ELISA检测最好溯源至国际标准品，目前仅aCL抗体主要基于Harris多克隆国际标准而形成初步溯源体系。日本在Harris 标准赋值后形成日本国家参考品。抗β2-GPI抗体目前溯源至企业标准品，应用时应以该企业说明书为参考。建议医院建立本实验室aPLs的参考范围，可采用纳入至少120例健康人群的血清标本建立；如果使用企业参考范围，可采用至少20例健康样本验证该参考区间，如果符合，则可以直接使用。 谭丽珊教授： 谭丽珊教授指出针对APS相关微血管病或非血栓性APS表现，目前尚没有相关的专家共识，基于病情严重程度、受累器官范围，如皮肤受累、弥漫性肺泡出血，以及其他外周微血管病变等，出现这些临床征象均需考虑有无血小板减少、溶血性贫血、外周血涂片、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白等指标变化。早期微血管病变可以使用利妥昔单抗等B细胞靶向治疗药物，对血小板减少、肾脏微血管病变、皮肤溃疡等的管理都是有效的；弥漫性肺泡出血可以使用高剂量激素联合环磷酰胺；肾脏进展性病变可以使用吗替麦考酚酯或联合环磷酰胺；由于环磷酰胺显著的药物毒性（性腺、骨髓），不推荐其作为一线治疗。针对血栓性病变，一线应考虑使用类固醇、麦考酚酯、静注人免疫球蛋白（IVIG）等。在无禁忌的情况下，羟氯喹则适应于各种病例；血小板减少和活动性出血的患者建议选择IVIG。 汪丽萍教授： 汪丽萍教授强调所有的治疗均应基于患者本身，如患者是否存在特定的既往不良妊娠史、家族史等，再结合患者的实验室结果来进行判断，而非单纯基于实验室结果。微血管病变非常多，存在单纯血栓或者单纯出血或者血栓和出血同时存在，如早期胎盘孕囊周边出血，早期高凝是局部启动凝血免疫、补体激活及细胞凋亡等，最后导致缺血性坏死。此时的治疗注意应首先停用阿司匹林，而非先停用低分子肝素，推荐使用磺达肝癸钠。患者伴有高同型半胱氨酸血症时，多存在基因异常如MTHFR基因为677C/T型，更易出现胎盘孕囊周边出血而发生胎盘早剥。这类患者孕前和孕早期应注意补充维生素B6、B12和叶酸。以血小板减少为特征的出血和/或血栓的患者，可能需要启动丙球和激素的冲击，孕早期可以使用小剂量的泼尼松，若仍不能控制再增加泼尼松的剂量。分娩或围分娩期的HELLP综合征类型的CASP则需要使用大剂量激素冲击，甚至使用高频次的地塞米松。最后，汪教授强调临床治疗应特别注重个体的特殊性，采用个体化的治疗。 王芳教授： 王芳教授强调，全面收集患者的详细病史及个体化实验室检测指标，是准确判别其病理状态的重要基础。在免疫因素的评估中，需明确鉴别患者是否为抗磷脂抗体综合征（APS），或仅为抗磷脂抗体（aPLs）阳性的无症状携带者；同时，aPLs的阳性类别（单阳性、双阳性或三阳性）亦是判断免疫状态的关键依据。 临床上还需注意，免疫异常常合并存在高同型半胱氨酸血症等共病，因此在干预时应采取系统性策略，综合纠正患者整体病理生理状态，而非仅针对单一环节。患者可表现为免疫紊乱或凝血机制异常，故对其临床指标进行准确判读并实施个体化治疗至关重要。 此外，早产及其他病理产科的发生率在此类人群中高于常规妊娠，且分娩后需高度警惕灾难性抗磷脂综合征（CAPS）及产褥期血栓事件。最后，王教授指出，抗原抗体介导的免疫反应在胎盘层面的具体体现，即为病态妊娠发生的重要机制。 Noroyono Wibowo教授： Noroyono Wibowo教授指出免疫检测、诊断和治疗的费用在印度尼西亚都是比较高的。反复妊娠丢失的病因中，有33%的女性是aPLs阳性的APS，还有其他的一些抗体。维生素D（VD）在复发性流产中具有重要的作用，可以通过Th1、Th2、Th17和Treg及NK细胞影响多种细胞因子的产生，调节抗血小板抗体、抗β2糖蛋白抗体，而引起APS的发生。VD的补充可以抑制细胞因子毒性，进而减轻aPLs引起的部分临床症状。VD不足与69.7%的胎儿丢失或发育不良事件相关，可见VD缺乏在患有RPL和RIF的女性中很常见。VD水平低的女性中，自身抗体阳性率更高，这与CD19+B细胞数量增加相关。VD通过减少靶细胞结合、穿孔素释放及促炎细胞因子的分泌，抑制NK细胞毒性，适当的VD水平和VD补充在妊娠早期发挥着关键作用。很多研究发现补充VD是失败的，是因为VD需要达到80~100ng/ml的阈值才可减少炎症，从而发挥作用。VD不足影响机体代谢，VD与维生素A虽然没有直接联系，但二者平衡才能对妊娠起到支持作用，维生素K2是维生素K家族的重要成员，参与钙代谢与凝血功能调节。此外，很多药物和维生素对血液和细胞具有调节作用。保持营养物质充足（如维生素、叶酸等）对妊娠具有保护作用，对aPLs和APS是非常重要的。 主持嘉宾：空军军医大学西京医院  冷南教授 主持嘉宾：山西医科大学第二医院 罗静教授 讲题：从风湿科视角看OAPS的治疗规范 讲课嘉宾： 北京大学人民医院 李春教授 李春教授从风湿科角度，详细讲解了产科抗磷脂综合征（OAPS）的治疗策略及最新研究进展，旨在帮助建立OAPS的规范化治疗体系。李教授首先对OAPS的临床表现和临床分类进行了简单介绍，OAPS可以分为标准OAPS、非标准OAPS，并针对各类型的治疗策略进行了详细阐述。 APS的“金标准”治疗方案为阿司匹林联合低分子肝素，其他药物则需根据患者的具体症状和病情进行个体化调整。李教授详细介绍了小剂量阿司匹林与低分子肝素的应用场景、使用时机及治疗监测要点。在临床应用中，需结合患者的临床症状灵活调整，并密切监测抗凝与抗血小板治疗中的出血风险，以最大程度保障母胎安全。 难治性OAPS的治疗还可能涉及羟氯喹、糖皮质激素及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。根据现有研究数据，不推荐在OAPS治疗中使用大剂量糖皮质激素。而在孕前使用小剂量IVIG可能带来更多获益。最新研究表明，培塞丽珠单抗可能成为OAPS（尤其是难治性OAPS）的一种潜在治疗选择。 对于非标准OAPS患者，其治疗应参照标准OAPS方案进行；而无症状aPL阳性患者，除低分子肝素治疗外，可根据抗磷脂抗体检测结果考虑联合使用低剂量阿司匹林。 最后，李教授强调，在OAPS的治疗过程中，风湿科需与产科紧密协作，共同保障孕产妇与胎儿的健康安全。此外，李教授还分享了北京大学人民医院风湿科与产科联合制定的OAPS治疗及孕期监测的指导路径，为OAPS的规范诊疗提供了重要参考与实践指引。 讲题：免疫抑制剂治疗复发性流产和风湿性疾病的新进展 讲课嘉宾：Prof. Prapaporn Pisitkun MD, Ramathibodi Hospital Prof. Prapaporn pisitkun的报告聚焦免疫抑制剂在复发性流产与风湿免疫病中的最新进展。复发性流产的病因复杂，除染色体异常、子宫解剖结构异常等因素外，免疫系统在维持妊娠及胚胎着床过程中发挥关键作用，先天性和适应性免疫失调与部分复发性自然流产病例相关，尤其是涉及免疫细胞功能失调、自身免疫反应及胎盘免疫异常等因素。 临床上，常见复发性流产患者伴随潜在的风湿免疫性疾病，如抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（SS）等。报告通过多个病例说明，对于免疫相关的复发性流产患者，在充分评估母体疾病活动度与药物安全性后，合理应用免疫抑制剂可改善妊娠结局。羟氯喹被推荐用于抗Ro/SSA阳性孕妇，以降低新生儿狼疮发生风险；对于产科APS或血栓性APS，低剂量阿司匹林联合治疗剂量或预防剂量的低分子肝素是标准治疗方案。Prof. Prapaporn pisitkun指出孕期药物选择方面，应严格遵循用药的安全性。羟氯喹、硫唑嘌呤及小剂量泼尼松在现有证据中被视为相对安全，可在控制母体病情的前提下继续或起始使用，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特等潜在致畸药物则应在计划妊娠前、规定时间内停用。生物制剂方面，certolizumab可在孕期及哺乳期维持使用；其他TNF抑制剂建议于孕晚期前停用。对常规治疗反应不佳的难治性病例，可考虑个体化应用他克莫司、环孢素等钙调磷酸酶抑制剂，或在多学科讨论后谨慎使用利妥昔单抗，以尽快控制疾病活动并创造妊娠机会。 综上，Prof. Prapaporn pisitkun强调，复发性流产管理应重视系统免疫因素筛查与干预，依据疾病活动度、抗体谱及既往妊娠史制定孕期安全的个体化免疫调节方案，从而最大限度保护胎盘功能，提高活产率。 讲题：系统性硬化病女性患者生殖健康的研究进展 穆荣教授的报告聚焦于系统性硬化病（SSc）女性生殖健康这一重要临床问题。SSc属罕见病中的常见病，好发于30～60岁女性， 60%女性50岁前起病，生育期与疾病高发期重叠，但临床对SSc患者月经异常、卵巢功能、妊娠结局缺乏系统认知。穆教授团队联合“中国硬皮病关爱组织”的研究发现，SSc患者起病后平均绝经年龄提前3岁，早绝经与过早绝经风险分别为健康人群2.5倍和4倍；发病年龄早、肢端溃疡是绝经提前的独立危险因素。生育力方面，31例有妊娠意愿的SSc患者与健康人群不孕率无差异，导致不孕的重要因素有原发卵巢功能衰竭、环磷酰胺性腺毒性，规范治疗后可提高成功妊娠率。生育行为方面， SSc患者起病后生育意愿下降一半，仅不足20%接受专业咨询，其中部分患者因病情控制不佳等原因未尝试妊娠。妊娠结局方面，SSc患者自然流产率升高近3倍，早产、低体重儿及剖宫产比例显著增加，而孕期规律风湿科随访可降低不良结局风险。月经异常是SSc患者最关注的生殖健康的问题。病理性的卵巢功能衰退与之密切相关。穆教授团队利用TRIENEX数据库，筛选1.9万例SSc女性，证实SSc患者早发卵巢功能不全风险显著升高，卵巢早衰累积发生率随病程延长持续攀升。抗缪勒管激素（AMH）作为稳定评价指标，可协助评估患者是否存在卵泡的功能障碍。SSc患者AMH水平随年龄下降而降低，卵巢储备功能较对照提前5年减退，预测绝经提前4岁，肢端溃疡、血沉高和使用环磷酰胺是卵巢储备快速下降的独立危险因素。通过多项研究表明，女性SSc患者的生殖健康明显受损。早绝经不仅削弱生育力，更增加心脑血管、骨质疏松及认知障碍等全生命周期风险。临床应把月经异常和AMH监测纳入常规评估，通过优化用药、保护性腺及孕前规划，切实改善女性SSc患者的生殖与长期整体健康。 讲题：系统性红斑狼疮患者的现代妊娠管理 讲课嘉宾：空军军医大学唐都医院 冯媛教授 冯媛教授从风湿科视角，围绕 SLE 患者的妊娠管理，从孕前咨询到产后母婴管理展开了系统分享。 SLE患者妊娠风险显著高于普通人群，易出现狼疮复发、复发性流产、胚胎停育、早产、先天性心脏传导阻滞（CHB）、胎儿宫内生长受限（FGR）等不良结局，母婴死亡率更是升高 20 倍，既往狼疮性肾炎、慢性高血压、受孕前及受孕时的SLE疾病活动及继发性抗磷脂综合征是导致不良妊娠结局的重要预测因素。为此，冯教授强调了孕前管理的重要性，对有生育需求的 SLE 患者进行全面评估，明确潜在的风险因素。备孕期可用小剂量糖皮质激素、羟氯喹等药物，禁用甲氨蝶呤、环磷酰胺等致畸药物。近期北京协和医院牵头的一项中国多中心研究，提出SLE患者妊娠前优化条件包括1、SLE患者满足原发病稳定至少 6 个月；2、无重要器官活动性受累；3、使用不超过相当于泼尼松7.5mg/日剂量的非氟化糖皮质激素；4、服用羟氯喹，符合更多条件者，可显著提升活产率并降低不良妊娠风险。同时介绍了辅助生殖技术（ART）在 SLE 患者中的应用及注意事项。冯教授详细介绍了妊娠期随访计划，指出不同孕周风湿科与产科检查各有侧重，尤其强调在MDT 协作下，加强综合管理。针对母体子痫 / 先兆子痫及胎儿、新生儿不良结局，对比中外指南建议，强调羟氯喹对降低CHB复发率的作用，并阐明孕期、哺乳期药物使用规范及抗磷脂综合征处理方式。在产后管理方面，病情稳定患者维持原治疗方案并随访调整，APLs 阳性者需重启抗凝治疗，鼓励SLE患者进行母乳喂养，但强调在哺乳期需禁用吗替麦考酚酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）等药物，以确保婴儿的安全。此外，有效避孕是SLE患者综合管理的重要组成部分，需根据患者的具体病情和需求选择合适的避孕方式，以避免非意愿妊娠带来的风险。 冯教授总结指出，通过规范的孕前评估、个体化妊娠期监测与多学科协作，可显著改善SLE患者的妊娠结局，实现母婴安全。她呼吁加强对SLE患者生殖健康的全程管理，以提升SLE患者及其子代的生活质量及远期预后。 热点讨论二 本环节由冷南教授主持。首先，冷教授与李春教授、冯媛教授、Mohd Faizal教授围绕“已接受规范治疗的难治性OAPS患者后续治疗方案如何抉择”展开讨论。 李春教授： 正如我先前汇报中提到的，这类患者的治疗主要包括羟氯喹的应用、在妊娠早期将低分子肝素剂量调整至治疗剂量，以及必要时使用IVIG。若患者除APS表现外还存在高炎症状态，必要情况下也可以考虑使用TNFα抑制剂。 冷南教授： 李春教授分享的内容中也提到，对于难治性OAPS患者，应首先排查是否存在其他影响因素。在排除其他因素后，可对现有方案进行调整，例如将药物剂量增至治疗剂量，或由单药治疗转为联合用药，目标是帮助患者实现正常妊娠。 冯媛教授： 这类患者在临床中并不少见，目前治疗方案确实较为多样。OAPS的核心治疗仍是低分子肝素与阿司匹林，在此基础上可有限度地加用抗炎药物，例如小剂量糖皮质激素。IVIG的使用需结合患者具体情况，在平衡其副作用的前提下适当拓展应用场景。目前尚无证据支持钙调磷酸酶抑制剂用于OAPS治疗。对于其他治疗均无效的难治性OAPS，可考虑使用TNFα抑制剂。 冷南教授： 非常规病例需采取非常规手段进行治疗，但如TNFα抑制剂等，目前不建议作为常规疗法。关于难治性OAPS患者的治疗方面的临床数据仍不充分，尚缺乏明确证据表明难治性OAPS患者能从何种治疗方式中获益。 Prof. Mohd Faizal： 这类情况在临床上较为常见，转诊至我们医院时，病情往往已较为复杂、难以控制。正如各位专家所言，我们首先会基于传统治疗方案进行干预，例如将低分子肝素调整为治疗剂量，羟氯喹可从每日200mg增至400mg，但总剂量不建议超过400mg/天；泼尼松龙也可尝试从5mg/d增至10mg/d。此外，IVIG也可用于难治性OAPS的治疗。在炎症标志物显著升高的情况下，血浆置换可作为辅助手段以降低血浆中炎症因子水平。对于反复种植失败的患者，生物制剂如TNF-α抑制剂也是一类可考虑的选择。在治疗过程中，我们始终需在疗效与妊娠期安全之间审慎权衡，力求为患者制定最合理、最个体化的治疗方案。 冷南教授： Prof. Mohd Faizal从妇产科角度探讨了风湿病患者的生殖健康问题。他强调规范治疗是基础，在规范无效时才考虑其他方法。关于难治性OAPS的治疗，目前循证医学证据仍较有限，还需更多临床观察进行支持。 随后，冷教授提出第二个讨论热点：对于难治性OAPS患者，是否考虑添加免疫抑制剂进行治疗？比如环孢素，他克莫司等。 李春教授： 对于难治性OAPS，会考虑先进行难治性OAPS的治疗方式，若有效则不作过多调整。若无效，会建议患者至生殖科、血液科、内分泌科等排查其他潜在病因。如存在其他病因，通常不首先考虑免疫抑制治疗。 Prof. Mohd Faizal： 我也接手过这类难治性患者，在常规治疗方式基础上也会加用难治性OAPS治疗方式，比如加用羟氯喹、泼尼松龙或者是TNFα抑制剂。通常患者在马来西亚国立大学医院经多学科讨论后，确有部分患者接受了额外治疗。 冯媛教授： 这个问题确实是临床上的难点。对于难治性OAPS患者我们首先会考虑是否存在其他潜在因素影响，如生殖科关注种植窗与子宫容受性，内分泌科关注糖耐量与甲状腺功能。对于所有常规治疗均无效的患者，还会从固有免疫等少见机制入手，如NK细胞、T/B细胞比例等。在评估用药风险后，结合患者意愿，可谨慎、酌情考虑试用环孢素等免疫抑制剂。 最后，冷教授对三位教授的观点进行了总结。对于难治性OAPS患者，首先应确认诊断是否正确，是否存在风湿免疫病之外的其他因素干扰。其次，可在常规治疗基础上进行剂量优化或联合用药，以达到更好的治疗效果；最后，在上述措施均无效时，才考虑尝试非常规治疗。冷教授指出，未来应通过大规模人群队列研究，系统总结难治性OAPS的治疗经验，以更好地指导临床实践。 主持嘉宾：广西医科大学附属第一医院 莫汉有教授 主持嘉宾：海南医学院附属第一医院 杨伟教授 讲题：马来西亚产科抗磷脂综合征(OAPS)临床实践经验 讲课嘉宾：Dr.  Ding Hui Jen, Hospital KUALA LUMPUR 来自马来西亚吉隆坡医院的 Dr.  Ding Hui Jen，为与会者带来吉隆坡医院临床实践中的 3 例OAPS相关病例，供大家展开开放式讨论，聚焦难治性 OAPS 的诊断与治疗方向探索。 第一例为 APS 合并系统性红斑狼疮与疑似冠心病患者，曾三次妊娠丢失，第三次妊娠伴胎儿生长受限且胎盘培养检出对阿莫西林克拉维酸钾敏感的肺炎克雷伯菌；目前患者 SLE 处于静止期，病情维持稳定，计划再孕，需讨论在现有低剂量泼尼松、羟氯喹、低分子肝素与阿司匹林基础上，是否加用静脉注射免疫球蛋白及具体剂量、疗程；是否以普通肝素替代低分子肝素；既往有血管内血栓史者普通肝素的治疗剂量如何掌握；是否需要加用普伐他汀、赛妥珠单抗；是否安排血浆置换及相关次数与时间。 第二例为 SLE 合并六次妊娠丢失（含两次胎儿水肿）的患者：其多次抗磷脂抗体筛查均为阴性，且未开展蛋白 C 活性、蛋白 S 活性等血栓相关筛查，目前疑似血清阴性OAPS。需重点讨论以下内容：下次妊娠的治疗调整方向；末次妊娠丢失是否与抗 Ro/La 抗体阳性直接相关，抑或由血栓性疾病所致；该病例究竟属于血清阴性OAPS，还是非 APS 血栓性疾病；所用免疫检测方法的可靠性；以及抗心磷脂抗体与抗 β2GPI 抗体检测方法的差异对诊断解读及 APS 分类的影响。 第三例为 SLE、APS 合并青年性高血压患者，曾五次妊娠丢失（含一次早产新生儿 1 周后死亡，部分妊娠因担忧出血风险未使用阿司匹林），当前诉求为突破孕早期妊娠瓶颈，需讨论改善患者妊娠结局的治疗措施。 上述案例分享引发了参会学者的深刻思考、强烈共鸣与热烈讨论。 讲题：干燥综合征与妊娠 讲课嘉宾：中山大学孙逸仙纪念医院风湿科 戴冽教授 戴冽教授系统阐述了干燥综合征（SS）在围妊娠期的风险机制、监测要点及干预策略。戴教授首先对干燥综合征进行了介绍。抗SSA抗体在干燥综合征的诊断中具有重要作用，但是不能仅凭抗SSA抗体阳性对干燥综合征进行诊断，需结合具体的症状和其他检查，以避免过度诊断。 戴教授进一步分析了SS患者面临的妊娠相关风险，包括复发性流产、早产、低出生体重儿、先天性心脏传导阻滞（CHB）以及胎盘功能不全等，并深入探讨了其潜在机制。抗SSA抗体是导致SS患者不良妊娠的重要免疫因素，可经胎盘从母体传递给胎儿，引起胎儿或新生儿多种系统疾病或并发症。此外，抗磷脂抗体（aPLs）、抗RNP抗体、低补体C4等免疫因素也与不良妊娠相关。SS患者外分泌腺功能减退可能导致阴道干燥，进而引起性功能障碍、生殖器感染和阴道炎症，影响受孕。子宫内膜的免疫失衡以及子宫或卵巢功能受损，同样会增加不良妊娠结局的风险。 最后，戴教授结合最新的指南和研究进展，提出了指导SS患者妊娠管理的建议：SS患者孕前应确保病情稳定≥6个月，并复查抗SSA抗体与抗磷脂抗体；孕期需转换为妊娠兼容药物；鼓励抗SSA、抗Ro-52、抗SSB阳性的SS孕妇使用羟氯喹，可降低新生儿狼疮（NLS）和先天性心脏传导阻滞（CHB）的发生风险；应高度重视CHB的监测，建议在孕期进行胎儿超声心动图检测；如有CHB或NLE分娩史，推荐在孕16–26周加强监测；发现胎儿一度或二度心脏传导阻滞，推荐口服小剂量地塞米松；若疗效不佳，可考虑静脉免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换；对子痫前期高风险孕妇，推荐使用小剂量阿司匹林进行预防。 讲题：抗磷脂综合征产科管理 讲课嘉宾：成都市妇女儿童中心医院 赖繁教授 赖繁教授做了题为 “抗磷脂综合征产科管理” 的讲座，从产科角度系统讲解了抗磷脂综合征（APS）的核心内容，为临床实践提供指导。她指出，APS 是与抗磷脂抗体（aPLs）相关的自身免疫病，OAPS以病理妊娠为主要特征；2023 年 ACR/EULAR APS 分类标准虽非诊断标准，但分值越高诊断指向性通常越强，或可尝试作为产科监护与治疗剂量的分层依据。赖教授表示，临床实践中发现多例标准 aPLs 阴性但非标准 aPLs 阳性的病态妊娠病例，此类病例或许值得进一步研究。产科患者管理中，孕前针对有复发性流产或死胎史的患者，建议考虑提前使用小剂量阿司匹林并动态监测调整用药；妊娠期按 aPLs 风险谱分层用药，高风险者需加密产检与超声监测，关注胎儿宫内状况。 孕期需依患者情况进行个体化治疗。临床可选用阿司匹林、低分子肝素、羟氯喹等药物，如单纯 aPLs 阳性且无不良妊娠结局者用低剂量阿司匹林，高风险者联合预防剂量低分子肝素；停药时机需结合麻醉需求综合权衡，如终止妊娠前至少12小时停用低分子肝素，否则可能增加椎管内分娩镇痛相关风险。赖教授分享一例 SLE 合并高滴度 aPLs 阳性病例，患者孕早期使用肝素与阿司匹林，后因凝血异常停用肝素、阿司匹林，最终顺利剖宫产且新生儿健康，凸显严密监测与个体化用药对妊娠结局的重要性。赖教授总结，孕晚期需多维度监测评估胎儿宫内状况以防控胎儿丢失风险，孕 36 周可考虑停阿司匹林；无产科终止指征者建议 39 周后分娩，有指征者可按指南选更早孕周，高危者结合患者意愿及临床情境选择；分娩可优先阴道试产，需告知试产风险并严密监测、个性化处理。 热点讨论三 第三个热点讨论环节由杨伟教授主持，杨教授与讨论嘉宾围绕抗磷脂综合征（APS）的 2 个核心问题展开讨论。杨教授提问：一是在 APS 中是否需要进行疾病活动性和器官损伤评估？二是目前该疾病尚无经过验证的统一评分系统，临床实践中应如何操作？ 戴冽教授表示，确诊 APS 后需先区分临床分型，包括产科 APS、血栓事件型 APS 及灾难性 APS，同时判断疾病为原发性还是继发性，不同分型对应的治疗原则存在差异；对于难治性产科 APS，需先明确不良妊娠结局是否由 APS 导致，临床中妊娠失败常由多因素引发，还需排查 APS 之外的其他原因；新分类标准出台后，风湿科更关注血栓型 APS 患者，产科则仍聚焦孕早期流产；此外，母体多种致病性抗体均可能对胎儿产生影响，部分女性在妊娠期间会出现免疫异常，需提前做好干预措施。 莫汉有教授分享，2023 年提出的 DIAPS 评分系统临床使用率较低，原因在于临床对 APS 的认识仍不足，患者临床表现多样，且近年随着研究深入，对 APS 的认知已从 “非炎症性疾病” 转变为 “与炎症相关的疾病”；曾有 1 例患者最初被误诊为结节性多动脉炎，因未针对 APS 开展抗凝治疗，随后迅速出现肠道血栓，经会诊确诊为 APS 并接受规范治疗后，目前临床结局良好；当前虽无可推广的 APS 疾病活动度评分系统，但建立统一评分系统对指导临床诊疗至关重要；同时不建议直接判定 “难治性 APS”，需先回归诊断原点，排查其他影响治疗效果的因素，明确 APS 是否与炎症相关；另外，APS 与早期妊娠丢失的关联性可能弱于此前认知，14 周后以胎盘功能不全为主要表现的情况，在评估中的权重更高。 赖繁教授提及，产科 APS 的临床表现明确，主要围绕病态妊娠，具体包括 10 周前胚胎丢失、10 周至 28 周胎儿丢失、28 周后死胎，以及妊娠期高血压、胎盘功能不全等情况；可考虑先排除胚胎染色体异常、脐带缠绕或打结等其他导致妊娠异常的因素，再尝试从妊娠丢失孕周、高血压发生孕周、胎盘早剥发生孕周等临床表现出发，进行探索性的赋分加权，将其初步用于指导终止妊娠时机，像在 37周 至 39 周 “早期足月” 阶段的决策也许就可参考这一思路；这样的探索方向既能为缓解患者焦虑提供参考，也能为后续精准治疗的研究积累经验，同时助力优化医患沟通效果。 杨伟教授总结，临床诊疗需站在患者角度，既要减轻患者痛苦，也要助力提高生育率；同时指出，检验科在自身免疫病领域发展迅速，未来将通过引入新项目、新技术及探索新检测标志物，为 APS 等疾病的临床诊疗提供更多支持。 会议最后，戴冽教授感谢各位讲者的精彩演讲、讨论嘉宾分享的学术观点及现场同仁的参与，同时致谢会务相关支持团队；戴教授总结，本次会议聚焦免疫与妊娠临床交叉领域，其中风湿科关注风湿病、对妊娠相关问题非重点聚焦，产科以妊娠管理为核心、擅长生殖免疫但在自身免疫领域仍存不足，随着我国二胎、三胎政策放开及产妇年龄增高，生育需求变化催生新临床问题，此类问题需风湿免疫科、产科、生殖科、检验科等多学科协作解决，她强调医生应始终以患者需求为导向，疾病谱变化时聚焦患者迫切需解决的问题，在服务患者中推动学科发展，本次会议探讨的各类临床问题，正是未来研究需重点突破的方向，本次大会也为亚太地区不同国家的同道搭建了学术交流平台，至此会议圆满结束。   E N D