Fondaparinux Sodium

序幕 被取代的肝素 1999年深秋，巴黎附近伊夫林省的一间实验室里，化学家莫里斯·佩蒂图（Maurice Petitou）正端详着一个玻璃瓶中的白色粉末。这种粉末是他和团队十余年艰苦研究的结晶，却迟迟未能大规模问世。问题不在药效——它的抗凝活性精准且稳定，问题在于合成成本：它的分子中含有41个手性中心，全合成路线长达45步，每一步都需要数十次繁琐的保护和脱保护反应，总收率仅约0.2%。以当时的工业化技术，一公斤这种药物的原料成本高达近千万元，远超普通抗凝药物。 而在大洋彼岸，有研究团队尝试用肝素酶解和色谱分离法，从天然肝素中提取同款五糖片段，但天然肝素中仅约1/3分子含有该高活性序列，提取效率极低、成本同样高昂，根本无法形成有效竞争。 佩蒂图等待的，是这场“化学全合成vs天然提取”的最终裁决，更是人类首次用纯化学手段，打造精准抗凝药物的历史抉择。 这不是一个关于青霉素或阿司匹林的偶然发现故事，也不是从传统草药中分离活性成分的经典叙事。磺达肝癸钠（fondaparinux）是人类药物发现史上一次罕见的“逆向工程”——它从天然多糖肝素的复杂分子中，精准破译唯一关键的“抗凝活性密码”，再用有机化学的顶尖技艺，将这个密码复刻成结构均一、靶点专一的全新分子。 它的问世，彻底终结了抗凝治疗依赖“天然混合物”的时代，标志着抗凝治疗迈入分子精准靶向的全新阶段。 1 肝素 一个不够完美的“瑞士军刀” 磺达肝癸钠的故事，始于1916年约翰斯·霍普金斯大学二年级医学生杰伊·麦克莱恩（Jay McLean）的意外发现。他在用狗肝脏提取物做促凝实验时，得到了完全相反的结果——提取物非但没有加速凝血，反而显著延缓凝血过程。他的导师威廉·亨利·豪厄尔（William Henry Howell）将这种物质命名为肝素（heparin），源自希腊语“hepar”（肝脏）。 肝素很快成为临床抗凝的基石药物，支撑了心脏外科、血液透析、血栓防治等领域的发展。然而，它并非完美药物：肝素是从猪肠黏膜或牛肺中提取的天然混合物，分子量跨度3000-30000道尔顿，是高度异质的糖胺聚糖，这种异质性带来三大致命缺陷：第一，抗凝效果个体差异大，需频繁监测活化部分凝血活酶时间（APTT）；第二，不同批次质量波动大，质控难度极高；第三，易引发严重副作用，包括肝素诱导的血小板减少症（HIT）——一种可致命的免疫介导并发症，以及长期使用导致的骨质疏松。 1970年代，低分子量肝素（LMWH）问世，通过酶解截断肝素链，缩小分子量范围，部分解决了普通肝素的问题，但它依旧是多糖混合物，仅减轻了副作用，并未从根本上消除异质性带来的隐患。 医学界迫切需要一种结构均一、药效稳定、靶点精准、副作用极少的抗凝剂，一把能精准锁定抗凝靶点、不“误伤”其他生理过程的“分子手术刀”。而实现这一目标的前提，是彻底解开肝素的抗凝机制之谜。 2 抗凝血酶III与五糖 解密肝素的作用机制 1939年，瑞典生物化学家埃里克·约佩斯（Erik Jorpes）首次阐明肝素结构：由重复二糖单元组成的高度硫酸化多糖。1950年代，瑞典科学家进一步发现，肝素的抗凝活性完全依赖血浆中的天然蛋白质——抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III），但二者的相互作用机制，直到1970年代才被彻底揭开。 1976年，哈佛大学的罗伯特·罗森伯格（Robert Rosenberg）与乌普萨拉大学的伊恩·比约克（Iain Björk）各自独立取得突破性进展：肝素并非直接抑制凝血因子，而是通过结合抗凝血酶III并诱导其构象改变，将抗凝血酶III的天然抗凝活性放大1000倍以上。 罗森伯格团队后续通过化学修饰、色谱分离等技术，进一步锁定核心：肝素分子中仅有特定寡糖序列能与抗凝血酶III结合，并非整条糖链都具备抗凝活性。1970年代末至1980年代初，科学家逐一测试不同长度的肝素寡糖片段，最终确认：五糖是肝素与抗凝血酶III结合的最短有效序列，四糖无结合活性，六糖及以上虽可结合，但核心活性仅由五糖序列决定。 这一关键五糖序列被精准确定为：GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)，是带有多个硫酸基团、结构固定的五个单糖残基组合，这就是肝素抗凝作用的核心“密码”。 3 靶点的选择 Xa因子vs.凝血酶 五糖序列的作用机制远比单一位点结合更精妙。生理状态下，抗凝血酶III对凝血因子Xa的抑制速率极慢，仅为2×10³ M⁻¹·s⁻¹；当五糖与抗凝血酶III结合后，会触发抗凝血酶III构象重塑，其反应中心精氨酸残基取向优化，对Xa因子的抑制速率飙升300倍，接近扩散控制极限（10⁶ M⁻¹·s⁻¹）。 而一个关键差异决定了磺达肝癸钠的研发方向：五糖仅能选择性加速Xa因子抑制，对凝血酶（IIa因子）无抑制作用。原因在于，抗凝血酶III抑制凝血酶，需要肝素长链同时“桥接”抗凝血酶III与凝血酶，让二者空间靠近；而五糖分子太短，无法实现双蛋白桥接，恰好实现了单一靶点精准抑制。 这一机制的阐明，为磺达肝癸钠定下了清晰设计理念：以五糖为核心，选择性抑制Xa因子，保留抗凝效果，同时规避抑制凝血酶带来的出血风险，从肝素“多功能但粗糙的瑞士军刀”，升级为“专一且精准的手术刀”。 4 合成 一次化学上的珠峰攀登 1980年代初，科学家确认五糖序列的价值后，立刻面临现实难题：天然肝素中仅1/3分子含该五糖序列，且五糖仅占肝素分子总长度的极小部分，从天然肝素中提取既无效率，也不经济，唯一出路是化学全合成。 1983年，法国Choay研究所的莫里斯·佩蒂图接下这一难题。彼时，糖化学在有机合成领域属于小众分支，五糖的合成难度堪称巅峰：每个单糖残基带有多个羟基、氨基，仅特定位置需硫酸化，其余位置必须用临时保护基精准封锁，合成涉及数十步立体选择性反应，稍有不慎就会导致手性构型出错、活性丧失。 1987年，经过四年攻坚，佩蒂图团队完成全球首次肝素五糖全合成，并在《碳水化合物研究》发表里程碑成果；1993年，范·伯克尔（van Boeckel）与佩蒂图在《应用化学》发表重磅综述，系统总结五糖合成路径与研发价值，该路线至今仍是磺达肝癸钠工业化生产的核心基础。 合成成功只是第一步，从实验室毫克级产物到临床药物，还要攻克三大难关：精准控制硫酸化模式（决定生物活性）、实现100%结构均一性（天然肝素无法企及）、完成工艺放大（从毫克到公斤级跨越）。磺达肝癸钠分子式为C₃₁H₅₃N₃O₄₉S₈，分子量1728道尔顿，41个手性中心，是药物化学史上最复杂的全合成分子之一，这也是其长期价格居高不下的核心原因。 5 临床验证 7000例患者的成功 1987年，佩蒂图团队合成五糖候选化合物SR90107A/Org31540，即磺达肝癸钠原型。1990年代，赛诺菲与欧加农公司联合推进临床开发，在欧美开展大规模III期临床试验。 核心证据来自四项纳入超7000例骨科大手术患者的III期试验，结果显示：磺达肝癸钠相比低分子量肝素依诺肝素，将静脉血栓栓塞事件发生率降低55.2%，临床相关出血风险与依诺肝素相当，安全性可控。 2001年12月，美国FDA授予磺达肝癸钠优先审评资格（针对危及生命疾病、满足未被满足医疗需求的药物）；2001年12月7日，磺达肝癸钠获美国FDA批准上市，2002年初获欧盟批准，商品名Arixtra（安卓），成为全球首个选择性Xa因子抑制剂。 磺达肝癸钠的临床核心优势可概括为“四不”：无需常规凝血监测（固定剂量、药代动力学高度可预测）、几乎不诱发肝素诱导的血小板减少症（不与血小板因子4结合，无交叉免疫反应）、不导致骨质疏松（不干扰骨代谢）、不影响常规凝血指标（PT、APTT均无变化），彻底实现了抗凝治疗从“经验剂量”到“精准剂量”的范式转变。 6 分子精度 抗凝治疗的“高端选择” 磺达肝癸钠的核心价值，源于其分子级别的精准性。作为首个选择性Xa因子抑制剂，它与血浆蛋白结合率极低，治疗浓度下超94%仅结合抗凝血酶III，几乎无药物相互作用；皮下注射生物利用度接近100%，消除半衰期17-21小时，每日一次给药即可维持稳定抗凝效果。 但精准的代价同样显著：作为全化学合成药物，其生产工艺复杂、收率极低，成本远高于动物组织提取的肝素，在部分发展中国家，高昂价格限制了其可及性，成为临床上的“高端抗凝选择”。 尾声 从混合物到精准分子 回顾磺达肝癸钠的研发历程，是一条从天然混合物到精准化学分子的完整进化路径： 始于1916年麦克莱恩的意外发现，积淀于1976年罗森伯格与比约克的机制解密，突破于1980年代五糖序列的精准破译，攻坚于1987年佩蒂图团队的全合成突破，落地于2001年超7000例临床数据的验证。 从1916年肝素发现，到2001年磺达肝癸钠上市，历经85年，它是人类对天然药物从“知其然”到“知其所以然”，再到“人工再造”的完美典范。 这段历程印证了三个药物研发的永恒真理： 第一，基础研究是临床突破的根基。没有机制层面的精准解密，就没有后续的靶向分子设计； 第二，顶尖药物需要顶尖化学技艺支撑。41个手性中心、数十步精准合成，代表了人类有机合成的巅峰水平； 第三，药物的核心价值是精准与安全。磺达肝癸钠的优势不是“更强效”，而是“更精准”，只干预靶点，不产生多余副作用。 今天，骨科手术患者凭借它远离肺栓塞风险，急性冠脉综合征患者获得更安全的抗凝选择，肝素诱导的血小板减少症患者有了替代方案——这一切，都离不开几代科学家的接力探索。 1916年那个医学生在实验室发现的“异常提取物”，历经85年，最终蜕变为人类用化学智慧打造的精准抗凝精品，书写了药物研发史上从自然产物到人工创举的传奇篇章。  McLean J. The discovery of heparin. Circulation, 1959, 19(1): 75-78. Petitou M, Duchaussoy P, Lederman I, et al. Synthesis of heparin fragments: A methyl alpha-pentaoside with high affinity for antithrombin III. Carbohydrate Research, 1987, 167: 67-75. van Boeckel CAA, Petitou M. The unique antithrombin III binding domain of heparin: A lead to new synthetic antithrombotics. Angewandte Chemie International Edition in English, 1993, 32(12): 1671-1690. Walenga JM, Fareed J, Jeske WP, et al. Development of a Synthetic Heparin Pentasaccharide: Fondaparinux. Turkish Journal of Hematology, 2002, 19(2): 137-150.  Petitou M, Duchaussoy P, Herbert JM, et al. The synthetic pentasaccharide fondaparinux: first in the class of antithrombotic agents that selectively inhibit coagulation factor Xa. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2002, 28(4): 393-402. Turpie AGG. Fondaparinux, the first selective factor Xa inhibitor. Current Opinion in Hematology, 2003, 10(5): 327-332. Olson ST, et al. 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人在一起叫聚会，心在一起叫团队！ 杭师大附院重症医学科原创板块， 主任查房365问 愿你的365天，跟我们一样天天有收获！ 主任查房 患者入院资料： 血常规+SCRP： 白细胞计数：11.49*10^9/L，中性粒细胞百分数：91.2%，血红蛋白：76g/L，红细胞压积：23.3%，血小板计数：330*10^9/L，高敏C反应蛋白116.28mg/L；凝血常规筛查(门急诊) *凝血酶原时间(PT)：14.6秒，*活化部分凝血活酶时间(APTT)：25.1秒，D-二聚体(D-D)：36.29mg/L FEU； 头颅平扫(CT)：颅内多发腔隙灶，老年性脑改变；脑白质疏松。两肺炎症，两肺多发小结节，主动脉、冠脉少许钙化，左侧胸腔少许积液。左肾囊性灶，副脾，横结肠积气扩张。  肺－CTA(CT)：右中叶外段、内段、右下叶前段、外段肺栓塞考虑。附见：双肺渗出，左下肺实变，左胸腔积液；双侧肺门纵隔软组织密度影，建议进一步检查。 经过治疗，患者病情好转，目前已转普通病房治疗。 肺栓塞严重程度评分： 急性肺栓塞诊断和治疗指南2025 肺栓塞是指由内源性或外源性栓子阻塞肺动脉及其分支，导致肺循环和右心功能障碍的临床综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞和肿瘤栓塞等。其中，肺血栓栓塞症是急性肺栓塞最常见的类型，通常由静脉系统或右心的血栓随血流阻塞肺动脉或其分支引起，其主要病理生理特征是肺循环和右心功能障碍。 肺梗死是指在肺栓塞后，由于血流受阻或中断，导致受影响区域的肺组织发生坏死。这种情况通常发生在栓子阻塞肺循环远端分支时，而很少见于肺动脉主干。 深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是肺栓塞的主要血栓来源，多发于下肢深静脉或骨盆深静脉。血栓脱落后随血流循环进入肺动脉及其分支，从而引起肺栓塞。 静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括肺栓塞和DVT，两者在发病机制上相互关联，是同一疾病在不同阶段的临床表现。 VTE易患因素  VTE的易患因素主要与静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态（即Virchow三要素）相关。这些因素可以进一步分为自身因素（多为永久性）和环境因素（多为暂时性），同时也包括遗传性和获得性因素。 肺栓塞病理生理特征  急性肺栓塞是由于栓子突然阻塞肺动脉，引发不同程度的肺动脉收缩，导致肺血流减少甚至中断，进而引起不同程度的血流动力学和气体交换障碍。严重情况下，可能会导致急性心肌缺血坏死、心力衰竭甚至死亡  。其主要病理生理学改变包括以下3方面： 1.血流动力学改变：急性肺栓塞导致肺血管床面积减少、低氧血症，以及血栓素-A2、5-羟色胺等缩血管因子增加，引起肺血管收缩和肺血管阻力增加，进而引发血流动力学改变，甚至猝死。当肺血管床面积突然减少25%~30%时，肺动脉平均压开始升高；减少40%~50%时，肺动脉平均压可达40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并伴有右心室充盈压升高和心指数下降；减少超过60%时，肺动脉平均压持续升高；当减少高达85%时，可能导致猝死。 2.右心室功能改变：肺血管阻力突然升高会加重右心室后负荷，导致室壁张力增加和右心室扩张。通过Frank-Starling机制，右心室收缩时间延长，室间隔左移，左右心室收缩不同步，严重时可导致心排血量下降和血流动力学不稳定。同时，神经体液调节系统被激活，引发右心室的变时变力效应，试图通过升高肺动脉压力来维持肺循环灌注和体循环血压。然而，由于右心室壁较薄，无法代偿性适应超过40 mmHg的肺动脉平均压，最终可能导致右心功能不全。此外，急性肺栓塞对稳定的冠心病患者可能造成二重打击，引起心肌损伤  。右心室壁张力增加使右冠状动脉相对供血不足，进一步加重心肌缺血和损伤，增加早期死亡风险。  3.呼吸功能改变：急性肺栓塞通常伴随不同程度的低氧血症和呼吸衰竭。可能的机制包括：（1）心排量降低导致中心静脉氧饱和度下降；（2）栓塞部位血流减少及非栓塞部位血流高灌注导致肺通气/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）不匹配；（3）约1/3患者存在卵圆孔未闭，导致右向左分流，进一步加重低氧血症；（4）肺动脉远端栓塞可诱导支气管动脉痉挛，导致肺梗死，表现为咯血、胸膜炎及胸腔积液等症状。 肺栓塞  诊断：临床表现+实验室检查   临床表现: 症状：急性肺栓塞可完全无症状，也可表现为不同程度呼吸困难  。肺栓塞引起的肺梗死可表现为胸膜炎性胸痛，可伴发热、咳嗽咳痰甚至少量咯血，易被误诊为肺部感染。大面积肺栓塞也可表现为典型心绞痛样胸痛  ，多与急性右心室缺血有关，对于本身存在冠状动脉疾病的中老年患者，易被误诊为急性冠脉综合征。晕厥或晕厥前兆有时是急性肺栓塞唯一或首发症状 ，在晕厥患者中，有17%的病例是由急性肺栓塞所致，晕厥的发生与突发的左心室搏出量减少有关。 体征：急性肺栓塞的常见体征包括呼吸频率增加、心率增快、血压下降及发绀等，严重时可出现血流动力学不稳定，如心搏骤停、梗阻性休克或持续性低血压。颈静脉充盈、怒张或异常搏动、肺动脉瓣区第2心音亢进或分裂、三尖瓣区收缩期杂音以及下肢水肿提示中心静脉压升高和右心功能不全。肺部叩诊可能出现浊音，听诊时可闻及湿啰音或哮鸣音。此外，下肢可能出现单侧下肢肿胀（一侧大腿或小腿周径比对侧增加超过1 cm）或下肢静脉曲张等表现。 实验室检查： 1.动脉血气分析：动脉血气分析在急性肺栓塞中的诊断价值有限，部分患者可能出现低氧血症、低碳酸血症、肺泡-动脉血氧分压差增大等异常表现； 2.血浆D-二聚体：D-二聚体诊断急性肺栓塞的特异性随年龄增长而降低 ；D-二聚体具有较高的阴性预测价值，主要用于血流动力学稳定且急性肺栓塞中低可能性评分患者的排除诊断。推荐使用年龄校正的临界值（>50岁为年龄×0.01 mg/L），因该方法在保持敏感性为97%的同时，能够将51~60岁、61~70岁、71~80岁及80岁以上年龄段的特异性分别提升至62%、50%、44%和35%  。需要注意的是，妊娠、剧烈运动、某些药物（如血凝酶类药、粒细胞集落刺激因子等）、单克隆免疫球蛋白血症以及带状疱疹病毒感染等因素都可能导致D-二聚体检测结果出现假阳性  3.心电图：急性肺栓塞患者的心电图可能显示多种异常，包括窦性心动过速、V 1~V 3导联ST段压低或T波倒置、S ⅠQ ⅢT Ⅲ征、肺型P波、顺钟向转位、电轴右偏、右束支传导阻滞及心房颤动等心律失常。特异性不高。 4.超声心动图：超声心动图可以观察到急性肺栓塞的直接和间接征象。直接征象为肺动脉内血栓。间接征象包括60/60征（肺动脉射血加速时间小于60 ms，且三尖瓣反流的压差小于60 mmHg）、McConnell征（右心室游离壁运动减弱，而心尖部运动相对正常），右心腔活动性血栓，或卵圆孔骑跨血栓。 5.胸部X线检查：在急性肺栓塞导致肺动脉压力升高的情况下，胸部X线检查可表现出肺血流量减少（Westermark征）、右肺下叶动脉增宽（Palla征）、肺动脉段突出、右心室扩大等征象。当合并肺梗死时，胸部X线检查可见尖端指向肺门的楔形阴影（Hampton′s hump征）、盘状肺不张和肋膈角变钝等特征。 6.CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA），目前已成为临床高度疑似肺栓塞患者的首选影像学检查方法。 7.其他：磁共振肺动脉成像、放射性核素肺V/Q显像、肺动脉造影、下肢静脉加压超声、下肢静脉CT或磁共振造影、易栓症筛查 肺栓塞  诊断：排除标准 推荐对疑似高危急性肺栓塞患者进行床旁超声心动图或紧急CTPA检查以协助诊断（Ⅰ，C）。 推荐血流动力学稳定的疑似急性肺栓塞患者遵循标准肺栓塞诊断流程（Ⅰ，B）。 对于病情不稳定或无法行CTPA检查的疑似高危急性肺栓塞患者，若超声心动图证实存在右心功能障碍，推荐按照高危肺栓塞再灌注流程进行处理（Ⅰ，C）；待患者病情稳定后，应考虑进行CTPA检查以明确诊断（Ⅱ，C）。 对临床可能性低的疑似非高危急性肺栓塞患者，建议采用高敏或中敏方法检测血浆D-二聚体水平（Ⅰ，A）。 推荐对临床可能性高的疑似非高危急性肺栓塞患者进行CTPA检查以明确诊断（Ⅰ，B）；若存在CTPA禁忌证，可考虑选择肺V/Q显像作为替代检查（Ⅱ，B）。 若患者出现血流动力学不稳定，则直接归类为高危。对于血流动力学稳定的患者，则需进一步评估。 当肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index，PESI）达到Ⅲ~Ⅳ级或其简化版（sPESI）评分≥1分时，患者被归类为中危  。对于中危患者，需检测肌钙蛋白水平：若同时存在右心室功能障碍和肌钙蛋白阳性，则归类为中高危；否则归类为中低危。对于血流动力学稳定的患者，若PESI为Ⅰ~Ⅱ级或sPESI评分为0分，且无右心室功能障碍，则归类为低 肺栓塞抗凝治疗 推荐对高度疑似急性肺栓塞患者立即启动胃肠外抗凝（Ⅰ，C）。 一旦确诊急性肺栓塞，若患者无抗凝禁忌证，推荐尽早启动抗凝治疗（Ⅰ，C）。 推荐优先选择DOACs（直接口服抗凝剂）用于急性肺栓塞的口服抗凝治疗（Ⅰ，A）。 若选择华法林用于急性肺栓塞的抗凝治疗，推荐在胃肠外抗凝治疗开始后24 h内重叠使用华法林，并调整INR至2.0~3.0，INR达标后即可停用胃肠外抗凝药物（Ⅰ，A）。 推荐对高危急性肺栓塞患者尽早启动抗凝治疗，首选静脉泵入普通肝素，以便后续快速调整治疗方案（Ⅰ，C）。 推荐对没有溶栓禁忌证的高危急性肺栓塞患者进行系统性溶栓治疗（Ⅰ，B）。 对存在溶栓禁忌证或溶栓治疗失败的高危急性肺栓塞患者，在具备相应的外科专业技术和条件下，可以考虑实施外科肺动脉血栓清除术（Ⅱa，C）。 对存在溶栓禁忌证或溶栓治疗失败的高危急性肺栓塞患者，可考虑采取CDT（Ⅱa，C）。 高危肺栓塞患者可考虑使用去甲肾上腺素和（或）多巴酚丁胺治疗（Ⅱa，C）。 对伴有难治性循环衰竭或心搏骤停的肺栓塞患者，可考虑ECMO联合外科肺动脉血栓清除术或CDT（Ⅱa，C）。 推荐中危急性肺栓塞立即启动抗凝治疗（I，C）。 在抗凝治疗期间，一旦患者出现血流动力学不稳定，推荐立即启动补救性溶栓治疗（Ⅰ，B），或可考虑外科肺动脉血栓清除术和CDT（Ⅱa，C）。 不推荐对中危或低危急性肺栓塞患者常规给予系统性溶栓治疗（Ⅲ，B）。 CDT不推荐作为中低危和低危急性肺栓塞患者的常规治疗手段（Ⅲ，C）。 推荐非高危急性肺栓塞患者初始胃肠外抗凝治疗首选低分子肝素或磺达肝癸钠（Ⅰ，A）。 推荐病情稳定的低危肺栓塞患者尽早出院，在提供适当门诊抗凝管理的情况下，居家使用DOACs进行抗凝治疗（Ⅱa，A）。 一. 胃肠外抗凝： 1.普通肝素：作为最早人工提取的注射用抗凝药物之一  ，普通肝素具有半衰期短、抗凝强度易监测、可迅速被鱼精蛋白中和等优点。目前，普通肝素被推荐用于再灌注治疗前后的桥接抗凝治疗，尤其适用于严重肾功能不全（肌酐清除率≤30 ml/min）或重度肥胖的患者。在使用普通肝素抗凝治疗时，需监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），并根据APTT调整剂量。在最初24 h内，每4~6 h监测1次APTT，以确保APTT值在24 h内达到并维持在正常值的1.5~2.5倍；达到稳定后，每日监测APTT。 2. 低分子肝素：低分子肝素是急性肺栓塞胃肠外抗凝治疗的首选药物  ，其大出血和血小板减少症风险低于普通肝素。低分子肝素应根据体重给药，1~2次/d皮下注射。采用低分子肝素治疗时无需常规监测，但对于高龄或肾功能不全患者，应减量并建议监测抗Ⅹa因子活性调整剂量，2次/d给药的抗Ⅹa因子活性目标范围为0.6~1.0 U/ml。严重肾功能不全患者（肌酐清除率<15 ml/min）禁用。当低分子肝素疗程大于7 d时，需注意监测血小板计数。 3. 磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是一种选择性Ⅹa因子抑制剂，需根据体重给药  ，1次/d，皮下注射，通常无需常规监测。中度肾功能不全（肌酐清除率30~59 ml/min）患者剂量应减半，严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）患者禁用。 4. 阿加曲班：阿加曲班是精氨酸衍生小分子肽，属于直接凝血酶抑制剂。它通过与凝血酶的活性部位结合发挥抗凝作用，适用于血小板减少症或疑似血小板减少症患者。该药物主要经肝脏代谢，药物清除受肝功能影响。推荐用法为2 μg·kg -1·min -1，静脉泵入，同时需监测APTT，确保其维持在基线值的1.5~3.0倍之间。 5. 比伐芦定：比伐芦定通过直接并特异性抑制凝血酶活性发挥抗凝作用，适用于血小板减少症或疑似血小板减少症患者。推荐用法为起始剂量0.15~0.2 mg·kg -1·h -1，静脉滴注，维持APTT在基线值1.5~2.5倍。肾功能不全患者需减量使用。 6. Abelacimab：Abelacimab是新型、高选择性、全人源单克隆抗体，通过作用于Ⅺ因子使其保持酶原活性以发挥抗凝作用。ANT-005 TKA研究结果显示，单次注射Abelacimab可有效预防全膝关节置换术后VTE的发生，且出血风险较低，有望成为治疗急性肺栓塞的新型生物制剂。 二.口服抗凝药物：在启动胃肠外初始抗凝治疗后，应根据临床情况及时转换为口服抗凝药物。常用口服抗凝药分为维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）。 （1）维生素K拮抗剂：最常用的是华法林。使用华法林时，通常需与胃肠外抗凝药重叠应用5 d以上，并监测凝血酶原时间的国际标准化比值（international standardized ratio，INR）是否达到目标范围（2.0~3.0）。INR达标后可每1~2周检测1次，稳定后可每4~12周检测1次。INR值大于3.0时需立即停用华法林，并根据INR水平和出血风险确定停用时间和干预措施。 （2）DOACs：DOACs是一类直接抑制凝血酶或凝血因子的抗凝药物，主要包括直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班）与直接Ⅱa因子抑制剂（如达比加群酯）。多项临床试验表明，DOACs在疗效上不劣于低分子肝素桥接华法林的标准治疗，且大出血发生率更低或无差异。DOACs具有固定剂量给药、无需常规监测、与食物及药物相互作用少、疗效确切且安全性更高等优点。 三、抗凝治疗时限：急性肺栓塞的抗凝治疗疗程至少为3个月。延长抗凝治疗可降低治疗期间VTE的复发风险，但无法降低停用抗凝治疗后VTE的复发风险，同时可能增加出血风险  。因此，需综合权衡VTE复发风险与出血风险，筛选适合延长或长期抗凝治疗的患者。对于遗传性易栓症患者、存在持续性危险因素、复发性VTE和合并活动性肿瘤的患者，通常需要长期抗凝治疗。 肺栓塞-再灌注治疗 1.系统性溶栓：急性肺栓塞溶栓药物推荐使用rt-PA 50~100 mg或尿激酶20 000 U/kg静脉滴注2 h（Ⅱb，C）；或者使用瑞替普酶18 mg静脉推注超过2 min，30 min后重复上述剂量（Ⅱb，C）。 2.CDT（经导管介入治疗）:2022年《欧洲心脏病学会肺循环与右心室功能工作组及欧洲经皮心血管介入协会联合临床共识声明： 急性肺栓塞的经皮治疗方案》推荐，对于高危肺栓塞患者，若存在溶栓禁忌证或溶栓治疗失败（即在溶栓治疗2~4 h后或完成局部溶栓后血流动力学无改善），可考虑启动CDT。 对于中高危肺栓塞患者，若初始抗凝治疗后24~48 h未见改善，也可考虑启动CDT。 对于已明确具有CDT适应证的急性肺栓塞患者，若患者已入住具备CDT能力的中心，应在60 min内启动CDT；若患者需转诊至具备CDT能力的中心，则应在最多90 min内启动CDT。 对于存在抗凝治疗绝对禁忌证的急性肺栓塞患者，可考虑置入下腔静脉滤器（Ⅱa，C）。 对于充分抗凝治疗后肺栓塞复发的患者，可考虑置入下腔静脉滤器（Ⅱa，C）。 通常不推荐对肺栓塞患者常规置入下腔静脉滤器（Ⅲ，A）。 由美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）等 10 家学术机构联合制定的《2026 版成人急性肺栓塞评估与管理指南》正式发布 新版指南引入了全新的 A 至 E 类临床分类系统，以取代既往相对宽泛的分层方式，在既往分层基础上，创新性地提出了更为精细的分类体系 欢迎各位同道来电交流，欢迎提出各种意见和建议，我们将认真对待每一条意见及建议，与大家共同成长及进步！此公众号内容仅用于公益宣传，若有侵权、版权单位或个人不想在本公众号转载，可与本公众号联系，将立即删除，谢谢合作！联系邮箱：hsdicu@163.com；微信号：hsd-icu，管理员微信号：adiot88。