Recombinant Influenza vaccine quadrivalent(Protein Sciences Corp.)

摘要：流感是威胁全球公共健康的 “常客”，世界卫生组织数据显示，它每年导致 300 万至 500 万重症病例，29 万至 65 万例呼吸道相关死亡。现有流感疫苗虽能提供一定保护，但因病毒的抗原漂移和抗原转换等 “逃避免疫” 机制，需年年更新且对大流行株保护有限。本文将从流感病毒的 “生存智慧” 说起，详解现有疫苗的局限性，再聚焦科学家为开发 “进化抗性” 流感疫苗（即通用流感疫苗）所做的努力 —— 包括靶向病毒保守区域、优化疫苗设计策略、升级递送技术等，带读者了解这场与病毒进化赛跑的科学突破。 一、流感病毒：自然界的 “伪装大师”1.1 每年 “变脸” 的病毒：抗原漂移与抗原转换 流感病毒之所以让人防不胜防，核心在于它的 “进化魔法”。我们可以把病毒想象成一个不断换衣服的小偷：每年换件 “小外套”（抗原漂移），偶尔直接换身 “新造型”（抗原转换），让人体免疫系统难以识别。 抗原漂移是病毒的 “日常操作”。流感病毒的遗传物质是 RNA，复制时依赖一种 “不纠错” 的酶（RNA 依赖的 RNA 聚合酶），这导致它很容易出现基因突变。这些突变会一点点改变病毒表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）—— 这两种糖蛋白就像病毒的 “身份证”，是疫苗诱导抗体的主要目标。当突变积累到一定程度，人体之前产生的抗体就认不出它们了，这就是为什么每年的流感疫苗都可能 “失效”。比如 2016-2017 赛季，H3N2 亚型病毒在鸡蛋中培养时发生蛋适应性突变，导致疫苗株与流行株 “长相不符”，保护效果大幅下降。 抗原转换则是病毒的 “大招”，可能引发大流行。当两种不同流感病毒（比如人流感和禽流感）同时感染同一宿主（如猪），它们的基因片段会像 “洗牌” 一样重组，产生全新的 HA 或 NA 亚型 —— 人类免疫系统对这种 “新面孔” 毫无防备。历史上的四次大流行（1918 年 H1N1 “西班牙流感”、1957 年 H2N2 “亚洲流感”、1968 年 H3N2 “香港流感”、2009 年 H1N1 “ swine flu”），都是抗原转换的 “杰作”。1.2 现有疫苗的 “软肋”：为什么年年打，还是可能中招？ 目前的流感疫苗主要有两种：灭活疫苗和减毒活疫苗，它们的核心思路是 “模仿” 流行株的 HA，诱导人体产生针对性抗体。但这种 “以变应变” 的策略有明显短板： 匹配度是关键：如果疫苗株与当年流行株的 HA 亚型 “长得不像”（即疫苗错配），保护力会骤降。香港一项 17 年的研究发现，H3N2 和 B 型流感的疫苗株往往在东亚流行一年后才被选入疫苗，导致部署时已“过时”。 受生产技术限制：多数疫苗依赖鸡蛋培养，而病毒在鸡蛋中可能发生突变（如 HA 的糖基化位点变化），进一步降低匹配度。 个体差异影响大：老人、免疫低下者等高危人群的免疫反应较弱；此外，抗原印记（即首次感染的流感株会影响后续免疫反应）也会让疫苗效果打折扣。 数据显示，现有疫苗的有效性（VE）每年波动在 0%-60%，对 H3N2 亚型的保护力尤其不稳定 —— 这也让科学家们意识到：必须跳出 “年年追着病毒跑” 的模式，开发能应对多种变异株的通用流感疫苗。二、瞄准病毒 “不变的软肋”：通用疫苗的设计思路 理想的通用流感疫苗需满足三个标准：对甲流 Group 1（如 H1、H5）和 Group 2（如 H3、H7）的保护率≥75%，保护期至少 1 年，且适合所有年龄组。要实现这一点，关键是找到病毒身上 “不轻易变” 的部分 —— 也就是保守区域。2.1 盯住 HA 的 “茎”：病毒的 “致命骨架” HA 是流感病毒表面最显眼的蛋白，由 “头部” 和 “茎部” 组成。头部是抗原漂移的 “重灾区”，但茎部因涉及病毒入侵细胞的关键功能（如膜融合），进化非常缓慢 —— 这成了疫苗开发的 “黄金靶点”。（1）嵌合 HA 疫苗（cHA）：给病毒 “换个头” 科学家想出了一个 “障眼法”：把一种 HA 的茎部和另一种 HA 的头部 “拼接” 起来（比如 H1 的茎 + 禽流感 H5 的头）。这种嵌合 HA（cHA） 能 “骗” 免疫系统把注意力集中在茎部，而非易变的头部。动物实验显示，cHA 疫苗能诱导针对 H1、H3、H5、H7 等多种亚型的抗体，还能激活CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞（负责长期免疫记忆）。2021 年一项 I 期临床试验证实，含佐剂的 cHA 疫苗在成人中安全且能诱导强效的抗茎部抗体，为其走向临床奠定了基础。（2）无头 HA 疫苗：直接暴露 “软肋” 另一种思路更直接：干脆去掉 HA 的头部，只保留茎部。这种无头 HA 疫苗能让免疫系统 “专心” 攻击茎部的保守位点（如融合肽），诱导的抗体可中和多种流感株。研究发现，它在小鼠中能产生高滴度的茎部特异性抗体，对异源病毒（即与疫苗株不同的病毒）也有保护作用。不过，如何保证茎部蛋白的稳定性和正确折叠，仍是需要攻克的技术难题。2.2 多亚型 “联合作战”：让疫苗覆盖更广 既然单个 HA 亚型容易变，那不如一次 “瞄准” 多个亚型？多价疫苗（含多种 HA 亚型）就是基于这个思路。比如同时纳入季节性 H1N1、H3N2 和禽流感 H5 的 HA，能训练免疫系统识别更多 “病毒面孔”。 实验显示，含 H3 多种亚型的疫苗能诱导中和 H3 家族所有成员的抗体；而 H1、H5、H7 的重组 HA 加上佐剂后，甚至能让抗体 “跨界” 识别未包含在疫苗中的亚型。更巧妙的是，通过化学方法将不同 HA “连” 起来，还能减少抗体的 “偏见”（即只针对某一亚型），让 T 细胞更好地帮助 B 细胞产生广谱抗体 —— 这就像给免疫系统配备了 “多面手”，应对变异更从容。2.3 给疫苗 “加 buff”：佐剂的神奇作用 佐剂是疫苗的 “得力助手”，能增强免疫反应、减少抗原用量，尤其适合老人、儿童等免疫力较弱的人群。传统疫苗常用铝盐（Alum），但它主要增强体液免疫（抗体反应）；新型佐剂则能 “全面升级” 免疫效果： MF59 和 AS03（油包水乳液）：能同时激活体液和细胞免疫，在 2009 年 H1N1 大流行中，含 AS03 的疫苗用 1/4 剂量就能达到普通疫苗的效果，还能快速诱导免疫反应。 Matrix-M（皂苷纳米颗粒）：在老年人群中表现突出，能增强对同源和异源病毒的交叉保护，还能减少抗原用量（即剂量节省）。 TLR 激动剂：比如 TLR3 配体（如 Poly I:C）能激活先天免疫，让免疫系统 “警觉性” 更高，诱导更强的 T 细胞反应和交叉抗体。 这些佐剂不仅能提升现有疫苗的效果，更是通用疫苗的 “好搭档”—— 它们能帮助免疫系统更有效地识别病毒的保守区域，延长保护时间。2.4 不止 HA：NA 和内部蛋白的 “隐藏价值” 过去，疫苗研发主要盯着 HA，但科学家发现，神经氨酸酶（NA） 和病毒内部蛋白（如基质蛋白、核蛋白）也有 “潜力”： NA：虽不如 HA 受关注，但它进化更慢，且抗体针对 NA 能抑制病毒从细胞释放（而非阻止入侵），减少病毒传播。更重要的是，HA 和 NA 的功能相互依赖（即HA-NA 平衡）—— 如果病毒通过突变 HA 逃避免疫，NA 的 “配合” 可能受限，因此同时靶向两者能降低病毒逃逸的概率。 内部蛋白：如基质蛋白 M2（尤其是其胞外区 M2e）、M1和核蛋白（NP），在所有流感株中高度保守。M2e 疫苗能诱导抗体通过 “抗体依赖的细胞毒性（ADCC）” 清除感染细胞；NP 和 M1 则能激活 T 细胞，产生交叉保护（比如 2009 年 H1N1 大流行中，曾感染过类似病毒的老人因有 NP 特异性 T 细胞，症状更轻）。 目前，科学家正在测试 “HA 茎部 + M2e+NA” 的多抗原疫苗，希望通过 “多靶点攻击” 让病毒难以逃逸。三、预测与设计：让疫苗 “未卜先知” 要对抗病毒的进化，不仅要瞄准保守区域，还要能 “预测” 病毒可能的变异 —— 这就需要策略性表位预测与选择技术。3.1 糖基化掩盖：给免疫系统 “指方向” 病毒会用糖基化（即给蛋白加 “糖链”）来掩盖 HA 头部的抗原位点，逃避免疫识别。科学家反其道而行之：通过人工添加糖基化位点，“遮蔽” HA 头部的易变区域，迫使免疫系统关注茎部的保守位点（即免疫偏移）；或在目标表位外添加糖链，减少 “无效抗体” 的产生（即免疫聚焦）。 比如在 HA 头部的高变区添加糖链后，小鼠产生的抗体更多针对茎部，对异源病毒的保护力显著提升。不过，糖基化不能乱加 —— 茎部的糖链对蛋白折叠至关重要，需通过结构分析精准设计。3.2 预测病毒进化：像 “天气预报” 一样预判变异 就像气象预报能预测台风路径，科学家也在开发模型预测流感病毒的进化： 进化模型：通过分析过去几十年的病毒序列、流行数据和免疫压力，计算病毒可能的突变方向。比如 Koelle 团队的模型能识别哪些突变会让病毒 “更适应” 免疫压力，从而成为优势株。 全球监测：世界卫生组织的全球流感监测和响应系统（GISRS） 实时收集全球病毒样本，结合基因测序和抗原分析，帮助确定次年的疫苗株。现在，机器学习也被用来处理这些数据，让预测更精准。 这些技术虽不能 100% 准确，但能减少疫苗错配的概率，为通用疫苗的设计提供 “进化蓝图”。3.3 共识疫苗：打造 “病毒的平均脸” 如果病毒有很多 “变脸”，那能不能设计一个 “平均脸” 来覆盖所有可能？共识疫苗就是这个思路： COBRA 技术：通过计算机比对多种流感株的 HA 序列，找出最 “常见” 的保守区域，合成一个优化的 “共识 HA”。比如针对 H3 亚型的 COBRA 疫苗，能诱导抗体识别从 1968 年到现在的所有 H3 株。 Epigraph 算法：基于图论，从大量序列中选出一组 “最优免疫原”，最大化覆盖可能的变异。在猪流感模型中，Epigraph 设计的 HA 疫苗诱导的交叉抗体和 T 细胞反应更强，保护期长达 6 个月。 这些疫苗虽还在动物实验阶段，但已展现出 “以不变应万变” 的潜力 —— 它们不需要年年更新，就能应对多数变异株。四、递送平台：让疫苗 “高效又灵活” 好的疫苗设计需要合适的递送平台才能发挥作用。传统鸡蛋培养不仅慢，还可能导致病毒突变，而新型递送技术正在改变这一现状。4.1 重组蛋白疫苗：摆脱鸡蛋依赖 重组蛋白疫苗直接生产病毒的关键蛋白（如 HA），而非培养完整病毒： 生产过程：将 HA 基因插入昆虫细胞（如杆状病毒系统）或哺乳动物细胞（如 CHO 细胞），让细胞 “工厂” 生产 HA 蛋白。这种方法能保证 HA 的正确折叠和糖基化（比鸡蛋培养更稳定），且生产快（6-8 周 vs 鸡蛋培养的 3-4 个月）。 代表产品：美国 FDA 批准的 Flublok，含 3 倍于传统疫苗的 HA，在成人中保护力更优，且无鸡蛋相关突变问题。 升级方向：结合 COBRA 或mosaic HA（拼接不同 HA 的抗原位点），能诱导更广谱的抗体。 不过，重组蛋白疫苗需要更多抗原（约为鸡蛋疫苗的 3 倍），这对生产规模是个挑战。4.2 mRNA 疫苗：从新冠到流感的 “技术红利” 新冠 mRNA 疫苗的成功让科学家看到了它在流感中的潜力。mRNA 疫苗的原理是：将编码 HA（或其他蛋白）的 mRNA 送入细胞，让细胞自己生产病毒蛋白，从而激活免疫反应。 它的优势很明显： 快：无需培养病毒，序列设计好后几周就能生产，应对大流行时能 “快速响应”。 灵活：可同时编码多种 HA（如 20 种亚型），制成多价 mRNA 疫苗。动物实验显示，含 20 种 HA 的 mRNA 疫苗能诱导针对所有亚型的抗体，保护小鼠和 ferrets 免受多种病毒攻击。 全面：既能诱导抗体（体液免疫），又能激活 T 细胞（细胞免疫），与自然感染的免疫反应更相似。 不过，mRNA 疫苗的安全性（如是否引发心肌炎）仍需长期观察，且如何让 mRNA 更稳定、靶向性更强（如鼻腔递送，诱导黏膜免疫）是当前的研究重点。4.3 结合疫苗：借 “细菌疫苗” 的智慧 结合疫苗在细菌疫苗中已用了几十年（如 Hib 疫苗），原理是将 “弱抗原”（如多糖）与 “强抗原”（如蛋白载体）连接，增强免疫反应。现在，这一技术被用到流感上： 比如将 HA 茎部或 M2e（弱免疫原）与细菌蛋白（如大肠杆菌的 ZapB）连接，能把 “T 细胞非依赖反应” 转为 “T 细胞依赖反应”，诱导更强的抗体和记忆 B 细胞。 在新冠疫苗中，这种技术让抗体产生更快、滴度更高，且能针对多个保守表位。 对流感来说，结合疫苗能增强保守抗原（如 M2e、NA）的免疫原性，帮助免疫系统 “记住” 这些位点，延长保护期。五、展望：离 “进化抗性” 疫苗还有多远？ 目前，通用流感疫苗的研发已取得多项突破：cHA 疫苗进入临床，mRNA 多价疫苗在动物中表现优异，多抗原疫苗展现出广谱保护潜力。但挑战仍在： 稳定性与生产：HA 茎部蛋白易折叠错误，需优化结构；mRNA 疫苗的大规模生产和储存（如低温要求）仍需改进。 免疫记忆的持久性：现有数据显示，交叉抗体的保护期可能在 1-2 年，如何延长到 5 年甚至更久，还需研究。 人群差异：儿童和老人的免疫反应不同，疫苗可能需要 “个性化” 调整（如佐剂选择）。 不过，科学家们乐观地认为，未来 5-10 年，我们可能会看到首个能覆盖主要亚型、保护期 2-3 年的 “半通用” 疫苗；而随着预测技术和递送平台的进步，真正 “一劳永逸” 的通用疫苗也并非遥不可及。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。