Influenza virus vaccine, quadrivalent(GlaxoSmithKline Plc)

据流行病学调查数据显示，全球每年有29万-65万例患者死于流感，每年季节性流感期间全球有300万-500万例重症患儿，儿童流感罹患率为20%-39%，高流行季节年感染率甚至可达50%左右[1]。其中，5-9岁儿童感染率最高。5岁以下儿童为流感重症病例高危人群，2岁以下儿童更易出现严重并发症[2]。 1 为什么儿童更容易感染流感？ 儿童群体更容易感染流感，主要可归结于儿童的生理、行为习惯和环境三方面原因[3]。 生理原因：儿童的免疫系统尚未发育成熟，抵抗力相对较弱；儿童的呼吸系统结构和功能与成人不同，鼻和鼻腔短小，喉部呈漏斗状，喉腔窄，声门狭小，软骨柔软[4]，这可能导致呼吸道更容易受到感染。 行为习惯原因：儿童对外界充满好奇心，喜欢用触觉、味觉去感受，加上没有养成良好的卫生习惯，使手部常常藏着不少病毒或细菌，其中可能就包括流感病毒。流感病毒主要通过打喷嚏和咳嗽等飞沫传播，经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。儿童经常用脏手去触摸口鼻眼等易感部位，就更容易感染流感病毒。 环境原因：学校作为相对封闭的人群密集场所，容易发生流感病毒的传播，导致学龄儿童与其他人群相比流感感染率最高。基于学校的流感疫情暴发往往早于并加剧流感在社区的传播。据中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）显示，我国每年报告的流感暴发疫情中，90%以上发生在学校和托幼机构，如2019-2020流行季各类型学校和托幼机构报告ILI（流感样疾病，含流感）暴发疫情占全年度暴发疫情的98.5%[5]。 2 学校和托幼机构如何做好流感防控？ （1）加强落实晨午检 做好健康监测，关注学生的身体状况，及时发现有发热，体温常在37.5℃以上，伴畏寒，乏力、头痛、咽部不适等流感样症状的学生，并核实就诊。建议患病学生居家休息，尽量不要带病上课。一旦发现流感样病例在短期内异常增多情况，应及时上报所属疾病控制机构，做到疫情的早发现和早报告，并配合开展调查和落实各项防控措施，控制疫情扩散。 （2）做好清洁消毒通风等工作 做好日常消毒工作，每天对桌椅、门把手、卫生间、学生玩具等进行消毒；注意保持教室等场所空气流通，经常开窗通风；及时打扫和清理垃圾；指派专人进行清洁消毒等工作的督导检查。 （3）加强健康科普教育 学校和托幼机构可通过健康教育课、主题班会等形式宣传流感防病知识，提高学生的自我防病意识，教育学生养成良好的卫生习惯。[6] 3 家长如何帮助孩子预防流感？ 对于儿童及青少年而言，自理能力还普遍不足，因此在疾病防控方面还需要家长的监督教育。具体来说，在流感防控方面，家长可每年带孩子去接种流感疫苗、帮助孩子养成良好的个人卫生习惯、保证家里的卫生及空气流通等[7]。 （1）及时接种流感疫苗 每年接种流感疫苗是预防流感最经济有效的措施，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。一项纳入37项检测阴性病例对照研究的Meta分析表明，在≤17岁的儿童和青少年中，流感疫苗对减少任何亚型流感患者住院的保护效果为53.3%（95%CI：47.2%-58.8%），且当流行的流感毒株与疫苗毒株抗原匹配时，对流感导致住院的保护效果较高，为59.3%（95%CI：48.3%-68.0%）[5]。另外，儿童接种流感疫苗可减少35%的学生缺勤天数，减少25%的家长误工天数，并减少家庭成员20%的感染流感风险。当托幼机构或学校流感疫苗接种率较高时，社区整体的流感发病率将下降[8]。 图1：儿童接种流感对个人、家庭、社区均有益处[8] 目前，流感疫苗在我国属于非免疫规划疫苗，公民知情、自愿接种[5]。公民对流感疫苗的接受度及起效速度等均会影响流感防控及效果。据一项对东营市东营区４家数字化预防接种门诊辖区的初中及以下学生家长进行流感疫苗接种认知现状问卷调查结果显示，学生不愿意接种流感疫苗的影响因素有疫苗的安全性、不知道有流感疫苗、接种了疫苗也有感染流感的风险、疫苗价格过高、孩子怕打针等[9]。 表1：学生接种、不接种流感疫苗的原因[9] 2023-2024流行季我国使用的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗（IIV3）、四价灭活流感疫苗（IIV4）和三价减毒活疫苗（LAIV3）。其中，仅LAIV3为鼻喷接种方式，且目前国内只有百克生物一家在生产。2020年，百克生物生产的冻干鼻喷流感减毒活疫苗感雾在我国上市，开创了疫苗鼻喷接种的先河，感雾已实现在全国除港澳台外的所有地区全覆盖，上市4年时间，已为全国数百万儿童带来舒适的接种体验及全面的流感保护。《世界卫生组织关于流感疫苗接种建议》（2022）及《中国流感疫苗预防接种技术指南》（2023-2024）均明确指出，儿童接种鼻喷流感疫苗保护效果更好。 另外，对于恐针儿童来说，采用鼻腔喷雾的接种方式，无需注射可无痛接种，同时不会产生注射部位的红肿胀痛等不良反应，这种接种方式对于儿童而言接受度可能更高。 流感疫苗的最佳接种时间是每年流感高峰期来临前的1-2个月。大部分流感会在每年的11月到次年的2月期间流行，因此，在每年的10月底之前完成接种，才能让流感疫苗具有更好的保护效果。如果在10月底前未接种，那么整个流行季节都可以接种。[10] 与其他传统的灭活流感疫苗相比，冻干鼻喷流感减毒活疫苗的起效速度更快。其他流感疫苗通常需要14天才能起效，而接种鼻喷流感疫苗3天后即可起效[11]，所以鼻喷流感疫苗能在最短的时间内为孩子提供保护作用。 图2：接种流感减毒活疫苗3天后即可产生鼻黏膜IgA抗体[11] （2）保持个人卫生清洁 家长需要为孩子提供方便携带的湿纸巾、洗手液等清洁用品，方便他们在没有水源的情况下也能保持手部清洁。同时，加强孩子的自我防范意识，教育儿童避免触摸眼睛、鼻子和嘴巴这类面部易感部位，此外，应教育孩子在咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮住口鼻，以减少病毒的传播。 （3）保持室内空气流通 定期清洁家居，包括地面、家具、玩具等。同时，要保持空气流通，每天定时开窗通风。在潮湿的季节或地区，可以使用除湿机或空调来降低室内湿度，防止霉菌滋生。在室内使用空气净化器可以帮助过滤空气中的病毒和细菌，提高室内空气质量。 （4）避免与患病者接触 家长应多了解学校疫情，如果学校有流感病例，可以考虑暂时让孩子在家休息，避免感染。同时，在流感流行季节，减少带孩子参加聚集性活动，尽可能避免与有呼吸道疾病症状的人密切接触，出门规范佩戴口罩，减少疾病传播。 （5）增强自身免疫力 培养孩子规律作息，保持充足睡眠，多吃水果和蔬菜，多样化均衡饮食，加强锻炼，提高自身免疫力。 总结：儿童流感罹患率高于成年人，是流感防控的重点人群，而学校及托幼机构是流感防控的主战场。因此，学校及托幼机构要加强落实晨午检、做好清洁消毒通风等工作，并加强对流感防控知识的科普。另外，家长在流感防控中也要起到对孩子的监督教育，当然也要加强自身对相关知识的了解。接种流感疫苗是最安全有效的校园流感防控手段，建议儿童及教职工每年在当地流感流行季前完成流感疫苗接种，共筑校园流感防护圈[12]。 参考资料： [1]潘锋.儿童是流感易感人群和重症高危人群[J].妇儿健康导刊,2024,3(10):12-14. [2]李武权,杨远超,汪绍文.流感防控正当时[J].中国海关,2023,(12):66. [3]儿童为何更容易患上感冒和流感？.郑州广播电视台融媒新主播.2024年01月11日 [4]为什么儿童比成人更容易患呼吸道疾病？.重医附属大学城医院儿科.2020年10月10日. [5]中国疾病预防控制中心.中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）. [6]流感多发季来临，校园如何防控？看这里！.青岛疾病控制.2023年11月24日. [7]冯梅阳.如何预防儿童流行性感冒[N].医药养生保健报,2024-04-01(004). [8]中疾控最新发布：流感疫苗，建议接种！.健康通辽.2023年09月14日. [9]缪建防,张少强,汪进洋,等.东营市东营区流感季初中及以下学生流感疫苗接种现状及影响因素分析[J].预防医学论坛,2024,30(02):152-156.DOI:10.16406/j.pmt.issn.1672-9153.2024.2.016. [10]预防流感，现在接种疫苗也不晚！.佛山市妇幼保健院订阅号.2023年12月11日. [11]Hammitt LL, Bartlett JP, Li S, et al. Kinetics of viral shedding and immune responses in adults following administration of cold-adapted influenza vaccine. Vaccine, 2009, 27(52):7359-7366. [12]校园流感防控技术指南.桂林市象山社区卫生服务中心1.2023年12月19日. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：Matrix-M™ 辅助剂是几种新型疫苗候选物的关键组成部分。Matrix-M 辅助剂由从莫拉树皮（Quillaja saponaria Molina）树中提取的两种不同的皂苷组分组成，与胆固醇和磷脂结合形成40纳米开放式笼状纳米粒子，具有强大的辅助活性和良好的安全性。Matrix-M 在注射部位和引流淋巴结诱导先天免疫细胞的早期激活。这转化为对抗原的抗体反应的增强幅度和质量、扩展的表位识别，以及诱导以Th1为主导的免疫反应。Matrix-M 辅助疫苗具有有利的安全性概况，并且在临床试验中耐受性良好。在这篇综述中，我们讨论了Matrix-M 辅助剂及其他基于皂苷的辅助剂的作用机制、功效和安全性的最新发现，特别关注了为预防2019冠状病毒病（COVID-19）而开发的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）亚单位疫苗候选物NVX-CoV2373。 1.引言 由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）全球大流行，导致了前所未有的疫苗开发紧迫性和随后的大规模疫苗接种活动。Novavax开发了一种含有辅助剂的重组亚单位疫苗，针对SARS-CoV-2的刺突蛋白，即NVX-CoV2373（Nuvaxovid™）。这种疫苗在2/3期临床试验中耐受性良好且具有高效力。疫苗的免疫原性严重依赖于辅助剂Matrix-M™，它具有节省抗原剂量的特性，并促进强烈的体液和细胞免疫反应的诱导。在这篇综述中，我们将描述为什么这种辅助剂是NVX-CoV2373和其他新型疫苗的关键组成部分。 疫苗辅助剂是增强和调节抗原免疫原性的物质。由于它们能够激活先天免疫系统的组成部分，辅助剂增加了疫苗诱导的免疫反应的幅度，扩大了特异性，改变了体液和细胞特征，并改善了记忆反应。这些特性使得为传统疫苗失败或效力有限的目标人群（例如，婴儿、老年人和免疫受损人群）和传染病（例如，疟疾、带状疱疹和禽流感）开发疫苗成为可能。此外，辅助剂还可能有助于减少免疫个体所需的剂量数量或减少每剂所需的抗原量（剂量节省效应）。 对新型辅助剂的需求主要是由包含来自重组技术的高度纯化抗原的疫苗开发推动的，这些抗原特征更明确、更安全，但可能比减毒或灭活全细胞疫苗的免疫原性低。事实上，大多数旧的减毒活疫苗、灭活疫苗或类毒素疫苗是“自辅助”的，因为它们含有被先天免疫系统的细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突细胞）通过一系列所谓的模式识别受体识别的内在分子，称为病原体相关分子模式。相比之下，纯化的重组蛋白疫苗通常缺乏这些必要的微生物模式来触发先天免疫反应。向疫苗抗原中添加辅助剂可以通过吸引和激活抗原呈递细胞（APCs），在注射部位和/或引流淋巴结（dLNs）触发快速的先天免疫反应。APCs随后可以处理并呈递抗原给CD4+和CD8+ T细胞。这两种T细胞都能够提供细胞效应功能，CD4+ T细胞有助于发展成熟的适应性免疫反应。这种急性反应为创造可以持续数年的免疫记忆奠定了基础，并在随后的感染中更快地反应。通过修改提供给先天免疫系统的初始信号，辅助剂还影响诱导的针对疫苗抗原的适应性免疫反应的类型。 尽管辅助剂已经使用了超过一个世纪，但最广泛用于人类的辅助剂——铝盐、油包水乳液、基于皂苷的辅助剂（SBAs）和Toll样受体（TLR）激动剂——的作用机制仍然不完全清楚，动物模型可能无法完全反映在人类数据中发现的更微妙的情况。这篇综述提供了基于迄今为止为Matrix-M本身和其他SBAs生成的作用机制数据的皂苷基Matrix-M辅助剂效应的概述。 2.皂苷基辅助剂的简史 皂苷是一大类具有三萜结构和各种糖苷侧链的糖苷化合物。大多数用于疫苗辅助剂和食品的皂苷是通过从南美皂树皮树Quillaja saponaria Molina的树皮中可持续的过程提取的。这些树皮提取物含有数十种结构上不同的皂苷的混合物，具有不同的糖基化或酰化模式，也影响它们的生物活性。在可以纯化的数量众多的成分中，Q. saponaria Molina QS-21在结构和功能上都是最好的表征，并且与强大的辅助活性相关。然而，QS-21在碱性条件下化学不稳定，在体外显示溶血活性，并且与注射部位的立即疼痛相关。这些游离QS-21的限制可以通过将其纳入胆固醇颗粒中来减轻，就像在基于脂质体的辅助剂系统01（AS01）和军用脂质体配方Q（ALFQ）中所做的那样，或者与胆固醇和磷脂的组合，如免疫刺激复合物（ISCOMs）或Matrix-M纳米颗粒中。除了“抑制”皂苷溶血活性外，将配方制成纳米颗粒还允许将辅助剂靶向传递到吞噬细胞，从而集中刺激到适当的细胞。皂苷辅助剂也可以与其他类别的辅助剂协同作用，如TLR激动剂。这种特性在基于脂质体的辅助剂AS01中使用，它结合了QS-21和TLR4激动剂MPL（3-O-去酰基-4'-单磷酸脂A），这是来自Salmonella minnesota脂多糖的非毒性衍生物。QS-21和MPL组分增强了抗原特异性抗体反应，并促进了T细胞反应。AS01目前用于由GSK（比利时里克森）开发的疟疾和带状疱疹疫苗。皂苷和MPL的协同辅助效应也在使用皂苷和MPL纳入ISCOM纳米颗粒时看到。 ISCOMs最初由Morein及其同事开发，目的是通过与树皮提取物中的Quillaja皂苷共同配方，这些皂苷在这些提取物中具有辅助活性，以提高膜衍生病毒糖蛋白的免疫原性。ISCOMs的特征结构依赖于皂苷和胆固醇之间的强烈亲和力。ISCOMs是由Q. saponaria皂苷、胆固醇和磷脂形成的稳定颗粒，其中多个抗原副本被物理纳入皂苷和脂质的基质中。ISCOMs是直径40纳米的颗粒，具有典型的刚性笼状结构。ISCOMs诱导强烈且持久的抗原特异性体液和细胞免疫反应，包括CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞。然而，ISCOM系统的一个限制是只有疏水性膜蛋白容易纳入ISCOMs而无需修改。在将更广泛的抗原纳入ISCOM颗粒时出现的制造挑战导致了即使没有抗原纳入也产生类似特征结构的发现。这些后来称为Matrix的复合物构成了一个强大的辅助剂，可以简单地与广泛的抗原混合。Matrix技术在ISCOMATRIX™（CSL有限公司，澳大利亚维多利亚帕克维尔）的商标下进一步发展。尽管抗原没有物理连接到颗粒上，但这些配方保留了ISCOMs诱导强烈体液和细胞免疫反应的能力，并且由于它们不仅限于疏水性膜蛋白，因此可能具有更广泛的应用。 ISCOM/ISCOMATRIX品牌技术由Isconova/Novavax AB（瑞典乌普萨拉）进一步发展，导致了Matrix-M配方的开发。Matrix-M辅助剂由两种不同人群的物理稳定纳米颗粒以一定比例混合而成（85% Matrix-A + 15% Matrix-C）。Matrix-A™和Matrix-C™含有具有互补特性的不同Q. saponaria皂苷分数。Matrix-C颗粒含有Fraction-C皂苷（主要由QS-21组成），具有强大的辅助活性，但在小鼠中具有反应原性，通过倦怠和致死性来衡量。Matrix-A颗粒含有Fraction-A皂苷，这些皂苷在相同剂量下具有比Fraction-C更弱的辅助活性，但在小鼠中更易耐受。这两种颗粒的组合经过测试，减少了在动物模型中观察到的反应原性，同时保留了辅助活性。此外，Matrix-M在2-8°C的水中稳定几年。Matrix-M是NVX2373 SARS-CoV-2重组刺突蛋白疫苗（Novavax）以及目前正在或已经进行评估的几种疫苗中使用的辅助剂（总结在表1中）。 3.皂苷基辅助剂如何工作？ 许多关于SBAs作用机制的见解是从使用AS01和ISCOMATRIX的小鼠模型中获得的。使用Matrix-M评估时，得到了类似的结果，表明有共享的机制。所提出的Matrix-M作用机制在图1中总结。 图 1. 提出的Matrix-M™佐剂的作用机制。A 面板。将含Matrix-M™的疫苗注射到肌肉中（事件1）导致在注射部位短暂招募和激活先天免疫细胞，包括抗原呈递细胞。Matrix-M的存在有助于抗原的摄取和运输到引流淋巴结（事件2），在那里招募和激活的免疫细胞所诱导的Matrix-M免疫环境导致增强的抗原呈递给CD4+和CD8+ T细胞（事件3）。激活的CD4+ T细胞随后分化为CD4+ T辅助（Th）1、Th2或T滤泡辅助细胞（Tfh）（事件4），后者支持生发中心的形成（事件5）。在这些生发中心中，激活的B细胞与Tfh和滤泡树突细胞（FDC）相互作用，并经历亲和力成熟和进一步分化（事件6）。这导致形成高亲和力和持久的抗体和记忆反应（事件7）。同样，也产生了CD4+ Th1和Th2以及CD8+ 记忆T细胞（事件8）。B 面板。在被抗原呈递细胞摄取后（事件1），Matrix-M佐剂和抗原定位到溶酶体（事件2），其中一部分抗原被蛋白酶降解。溶酶体内的酸性环境还允许释放“自由”的皂苷（事件3），这反过来有助于诱导溶酶体膜的通透性增加，并将完整和降解的抗原随后转移到细胞质中（事件4）。Matrix-M诱导共刺激分子和MHC分子的上调（事件5），从而促进两条途径的抗原肽呈递。来自溶酶体的抗原肽与MHC II类结合，呈递给CD4+ T细胞，而细胞质中完整抗原的降解允许与MHC I类结合，用于CD8+ T细胞的交叉呈递（事件6）。此外，Matrix-M诱导NLRP3炎症体的激活，导致IL-1β和IL-18的释放（事件7），以及其他细胞因子的产生和分泌（事件8）。Ag，抗原；DAMPs，损伤相关分子模式；FDC，滤泡树突细胞；GC，生发中心；IL，白细胞介素；MHCI/MHCII，主要组织相容性复合体I/II；TCR，T细胞受体；Tfh，T滤泡辅助细胞；Th，T辅助；TNF，肿瘤坏死因子；ROS，活性氧。 3.1.注射部位的早期事件 在肌肉注射AS01后，首先可以在肌肉间质中检测到皂苷，但它们不会在那里停留。在注射后24小时，皂苷和抗原在注射部位都检测不到，因此不太可能将仓库效应和抗原的缓慢释放作为一个重要的作用机制。使用SBAs免疫后的早期事件涉及在注射部位和引流淋巴结（dLN）产生化学因子和细胞因子。细胞因子的诱导是短暂的，细胞因子水平在48小时急剧下降，并在第7天返回基线。检测到的细胞因子包括免疫激活和免疫细胞分化的关键介质（干扰素-γ [IFN-γ]、白细胞介素[IL]-1β、IL-6和肿瘤坏死因子[TNF]-α）。值得注意的是，IFN-γ促进Th1细胞分化和抗体类别转换，并上调树突细胞上的MHC I类和II类表达，从而促进细胞介导的免疫诱导。此外，还产生了吸引先天免疫细胞如单核细胞和粒细胞（CXCL1和CCL2）或T细胞（CXCL9和CXCL10）的化学因子。这种细胞募集在注射部位的肌肉以及dLNs迅速且短暂地发生（下面进一步讨论）。在特定病原体自由的猪中进行的基因富集分析，这些猪接受了临床级Matrix-M辅助剂的研究等效物（AbISCOⓇ-100，Novavax AB），发现在注射部位和/或dLN中，参与炎症、先天免疫和抗原处理的基因，特别是干扰素和干扰素相关基因的上调，进一步支持了在小鼠中观察到的早期事件。 3.2.增强抗原递送和引流淋巴结的细胞性 除了将免疫细胞募集到注射部位外，在用SBAs辅助的疫苗肌肉注射后，dLN的细胞性也迅速增加。免疫细胞（主要是单核细胞、树突细胞和中性粒细胞）在注射Matrix-M辅助剂后不久被招募到dLNs，无论是否带有抗原。在AS01中，MPL和QS-21的组合与单独的抗原相比，诱导了强烈的单核细胞、中性粒细胞和不同亚型的传统DC人群的招募。最近描述的SBA，SMNP（皂苷/MPLA纳米颗粒），以组胺依赖的方式增加了淋巴流量。增加的淋巴流量允许抗原、辅助剂和激活的免疫细胞从注射部位快速排出到dLN。实际上，使用荧光标记的QS-21（与MPL一起配制成AS01）的研究表明，辅助剂和抗原可以在免疫后的早期时间点（0.5和3小时）在注射部位和dLN轻易检测到，但在24小时后仅在dLN。通过局部招募炎症细胞和/或增强淋巴流量，将抗原和辅助剂快速输送到dLN，与观察到的SBAs的辅助剂效应的空间时间共定位是一致的。当抗原在AS01后24-72小时给药，或者当抗原和辅助剂在对侧肢体注射时，辅助剂效应被抑制，抗原特异性反应与未辅助的抗原获得的反应没有显著差异。这种SBAs效应的定位，也已在Matrix-M中显示，表明SBAs的作用取决于将抗原和激活的免疫细胞集中在同一个部位，而不是诱导全身反应。与非SBAs的直接比较，包括氢氧化铝、完全弗氏佐剂（由于其毒性，仅限于非人类使用，是矿物油与杀死的结核菌混合）、和AS03（含有角鲨烷和α-生育酚的油包水乳液），Matrix-M辅助剂处理的小鼠dLNs更大，总细胞计数更高，因此表明这些动物中的强免疫激活集中在dLNs。这些发现表明，Matrix-M辅助剂节省抗原剂量的能力可能依赖于将抗原输送到dLNs，在那里辅助剂已经为最佳激活和诱导强抗原特异性适应性免疫反应“奠定了舞台”。Matrix-M辅助剂诱导的dLNs白细胞募集在注射后48小时达到峰值。AS01观察到类似的动力学。在猪中也观察到dLN活性增加，其中Matrix-M辅助剂诱导dLNs增大，从而表明细胞募集和/或增殖。 3.3.炎症体激活 细胞对SBAs（如QS-21）和抗原的摄取是发生在注射部位（随后细胞运输）还是在dLN（通过淋巴自由流动）中，或两者的结合，目前尚不完全清楚。然而，关于摄取辅助剂颗粒的细胞发生了什么，我们有更多的了解。通过胆固醇依赖机制介导的细胞摄取SBAs，随后运输到溶酶体。虽然Quillaja皂苷与Matrix-M辅助剂中的胆固醇在中性缓冲液中非常稳定，但在溶酶体中较低的pH下这种结合似乎迅速分解。从Matrix-M颗粒中释放的游离皂苷可能随后引起溶酶体膜不稳定，导致溶酶体酶和内吞抗原渗漏到APCs的细胞质中。这似乎触发了炎症体激活，以及Syk-和cathepsin B依赖的细胞激活和细胞因子产生。此外，皂苷诱导的溶酶体膜不稳定产生活性氧，这反过来可以促进炎症体激活。炎症体是细胞质中的多蛋白复合物，在先天免疫中发挥重要作用。在对感染和细胞损伤做出反应时，炎症体通过caspase-1激活介导促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌。这两种细胞因子可以增强NK细胞激活（从而产生IFN-γ）和Th1反应。因此，它们对消除病毒等细胞内病原体至关重要，因此是疫苗的重要靶点。事实上，ISCOMATRIX和AS01都可以在APCs中强烈激活NLRP3炎症体，从而产生IL-1β和IL-18。在与MPL联合给药的研究等效物Matrix-M，AbISCO-100中也观察到了类似的NLRP3依赖的IL-1β释放。然而，NLRP3在不同的小鼠模型中似乎可有可无，这表明体内可能涉及其他途径。 3.4.抗原呈递细胞的激活和交叉呈递 除了白细胞募集外，在dLNs中早期时间点还发生了免疫细胞的增强激活。注射Matrix-M辅助剂的小鼠dLNs表现出表达T细胞共刺激分子CD86和早期激活标志物CD69的DCs频率增加，以及表达CD69的中性粒细胞和巨噬细胞频率增加。这些效应在测试的非SBAs中没有观察到，并且不依赖于抗原的存在。此外，在用Matrix-M辅助的流感血凝素（HA）疫苗免疫的小鼠的dLNs中，发现表达CD86和CD69的B细胞、DCs和单核细胞数量增加。因此，激活的抗原呈递细胞已准备好向T细胞呈递抗原并激活它们。灭活或亚单位疫苗中的抗原通常被APCs摄取并像其他细胞外材料一样处理，结果在MHC-II上呈递并激活CD4+ T细胞。 CD8+ T细胞可以攻击和破坏感染的宿主细胞，有助于抵御病毒和其他细胞内病原体。然而，CD8+ T细胞的激活需要在MHC-I分子的背景下呈递抗原，病原体蛋白的处理和装载发生在宿主细胞的细胞质中。实现这一点通常对灭活或亚单位疫苗来说很困难，因为它们倾向于在溶酶体室中被降解，因此仅在MHC-II分子的背景下呈递。然而，上述由SBAs释放的游离皂苷引起的溶酶体膜不稳定可能有助于抗原从吞噬溶酶体转移到细胞质，从而使得抗原交叉呈递在MHC-I上并激活CD8+ T细胞。事实上，小鼠模型的实验已经证明SBAs确实通过诱导抗原从内吞体转移到细胞质来促进DCs中外源抗原的交叉呈递，更具体地说是通过PKR样内质网激酶（PERK）途径。在测试的不同辅助剂中（包括SBAs和非SBAs），Matrix-C，Matrix-M辅助剂的一个组成部分，对交叉呈递的影响最大。SBAs特别在体外和体内诱导CD11b+ DC亚群中细胞内脂质体（围绕中性脂质核心的磷脂单分子层）的增加。这些脂质体对交叉呈递和随后有效的交叉启动CD8+ T细胞至关重要。Matrix-M辅助剂预计将共享通过皂苷介导的吞噬溶酶体渗透来促进交叉呈递的相同能力。事实上，在使用Matrix-M辅助的NVX-CoV2373疫苗接种后，已经在小鼠和人类中证明了特定的CD8+ T细胞反应。值得注意的是，人类CD8+ T细胞反应在第一次或第二次疫苗接种后在较小比例的受试者中被检测到。然而，这些反应与抗原特异性CD4+ T细胞反应相关。此外，最近比较了NVX-CoV2373、两种mRNA疫苗和一种腺病毒载体疫苗（均针对SARS-CoV-2）之间的CD8+ T细胞反应，发现NVX-CoV2373的反应者频率与其他疫苗平台相比略低。然而，抗原特异性记忆CD8+ T细胞的频率在6个月时与SARS-CoV-2康复个体中相当。这表明Matrix-M可以跨越界限诱导CD8+ T细胞反应，然后可以通过丰富的CD4+ T细胞反应来放大。值得注意的是，人类CD8+ T细胞反应也在使用ISCOMATRIX辅助疫苗中观察到。 3.5.增强体液免疫和记忆反应 SBAs诱导高滴度的抗原特异性抗体，这是疫苗接种所期望和重要的结果。这些抗体是生发中心相互作用的产物，包括B细胞以及T滤泡辅助（Tfh）细胞。我们的研究表明，Matrix-M辅助的疫苗是生发中心B细胞和Tfh细胞的强大诱导剂，并且形成了长寿命的浆细胞。强烈的生发中心反应也在使用其他SBAs如AS01、SMNP和ISCOMATRIX时观察到。 使用ISCOMATRIX的研究进一步了解了Matrix-M对体液免疫反应的影响。分析在有或没有ISCOMATRIX的情况下，使用昆虫杆状病毒/Sf9衍生的流感A/H7N9病毒样颗粒（VLP）疫苗接种的先前未接触过的人类中发展出的抗体谱系显示，ISCOMATRIX促进了表位扩散和抗体亲和力成熟。这与增强的血凝抑制（HAI）和中和抗体滴度相关，表明ISCOMATRIX降低了免疫细胞的表位识别阈值，并扩大了独特表位的数量。类似地，使用Matrix-M辅助的新型季节性流感重组HA亚单位疫苗在雪貂中诱导了对多种历史流感病毒株的交叉中和和保护性抗体反应。这表明诱导了对保守的广泛中和流感HA表位的强大抗体反应，以及对未来漂移株交叉保护反应的潜力。虽然尚未正式证明，但Matrix-M很可能在人类中具有相同的能力，以促进表位扩散和抗体亲和力成熟，从而引发对抗原的持久、高亲和力和广泛免疫反应。 3.6.增强细胞介导免疫和记忆反应 CD4+ Th细胞首先通过与MHC-II结合的抗原呈递以及共刺激信号被激活，但依赖于局部细胞因子景观来极化反应。Th1和Th2 CD4+ T细胞都支持B细胞的克隆扩增并推动抗体类别转换，尽管是不同的亚型。通过分泌促炎细胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α的不同组合，Th1细胞还可以促进对细胞内病原体重要的细胞介导免疫。另一方面，Th2细胞的特征是分泌IL-4、IL-5、IL-10或IL-13，这促进了对抗细胞外病原体的最佳抗体介导的免疫反应。因此，诱导平衡或Th1偏向的CD4+ T细胞反应在疫苗开发中可能很重要，特别是当目标是病毒或其他细胞内病原体时。此外，强烈的Th2偏向反应实际上可能是有害的。这样的反应被假设为是疫苗诱导的RSV疾病在未接触的婴儿中增强的原因（如Carroll和同事所综述）。 ISCOMs和Matrix-M辅助剂在动物模型中诱导强烈的Th1偏向CD4+反应以及明显的细胞毒性（CD8+）T细胞反应。事实上，Matrix-M一贯表现出强大的能力，在不同的疫苗中，包括针对SARS-CoV-2、流感、西尼罗河和埃博拉病毒的亚单位疫苗，诱导高水平的抗原特异性IL-2和IFN-γ产生。此外，在使用Matrix-M辅助剂免疫的小鼠中，诱导了分泌IFN-γ、IL-2和/或TNF-α的多功能记忆CD4+和记忆CD8+ T细胞。接种流感抗原的小鼠脾细胞在体外重新刺激时产生Th1和Th2细胞因子，也证明了平衡的Th1/Th2记忆的产生。 在接种AS01辅助疫苗后几小时，淋巴结驻留细胞，主要是NK细胞，在dLN中释放IFN-γ。这种产生与抗原无关，由巨噬细胞通过炎症体激活后IL-18的分泌控制，并由IL-12支持。MPL和QS-21都有助于dLN中的转录反应以及在疫苗接种的最早阶段IFN-γ的产生。这种IFN-γ的产生对于促进对AS01辅助抗原的多功能Th1偏向抗原特异性CD4+ T细胞反应至关重要。 4.Matrix-M辅助剂从临床前到临床开发 基于皂苷的辅助剂，特别是Matrix-M，具有独特的能力，可以增强抗体反应的幅度和质量，并同时诱导由Th1主导的CD4+反应组成的细胞免疫，如在使用不同疫苗候选物在动物模型和人类中所证明的那样。此外，越来越多的证据表明，也诱导了CD8+ T细胞反应。总的来说，这些反应转化为高疫苗效力。Matrix-M辅助剂这种独特能力的一些例子如下。 4.1.SARS-CoV-2 由SARS-CoV-2引起的持续COVID-19大流行是一个持续的重大公共卫生问题。尽管基于mRNA和复制无能力的腺病毒载体的疫苗已经在全球获得授权，但COVID-19疫苗的制造和分发需要以前所未有的规模实现。截至2022年10月，全球人口的约68% - 超过40亿人 - 迄今至少接受了一剂COVID-19疫苗，但只有22%的低收入国家人员。 Novavax开发了一种基于SARS-CoV-2刺突纳米颗粒的疫苗候选物，该候选物基于以前在小鼠中使用Matrix-M辅助的重组纳米颗粒疫苗针对2003年出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的经验。接种这些疫苗的BALB/c小鼠针对SARS-CoV和MERS-CoV的相应刺突蛋白产生了高滴度的中和抗体。此外，MERS-CoV纳米颗粒疫苗在小鼠体内完全阻断了MERS-CoV在肺部的复制并保护了小鼠免受感染。 NVX-CoV2373是一种由重组SARS-CoV-2（rSARS-CoV-2）刺突糖蛋白（GP）组成的纳米颗粒疫苗候选物，该蛋白从武汉菌株（GenBank基因序列MN908947，核苷酸21563-25384）的全长野生型序列中构建，针对杆状病毒/Sf9昆虫细胞表达系统进行了优化，稳定在前融合构象，并用Matrix-M辅助。在小鼠和非人灵长类动物模型中，NVX-CoV2373诱导了高抗刺突抗体滴度，这些抗体阻止了与宿主细胞上的人类血管紧张素转换酶2（hACE2）受体的结合。在小鼠脾脏中，NVX-CoV2373还诱导了多功能CD4+和CD8+ T细胞、CD4+ Tfh细胞和抗原特异性生发中心B细胞。在接种rSARS-CoV-2刺突与Matrix-M的动物中，分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2（即经典Th1细胞因子）的抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞的频率增加显著大于分泌IL-4和IL-5的细胞（即Th2细胞因子）。这与接种rSARS-CoV-2刺突单独的动物所见的模式形成对比，并证实Matrix-M诱导了Th1优势反应。 在小鼠、仓鼠和非人灵长类动物中，NVX-CoV2373诱导的抗体中和了野生型病毒，并保护了对SARS-CoV-2挑战，没有证据表明疫苗相关的增强性呼吸道疾病。在检查的地方，CD4+ T细胞反应在每个物种中都表现出平衡或Th1优势表型。接种NVX-CoV2373的猕猴在其呼吸道中几乎没有或没有可检测到的复制SARS-CoV-2，并在鼻内和气管内挑战后免受上呼吸道感染和肺部疾病的保护。此外，对野生型病毒的中和超过了在人类恢复期血清中测量的反应幅度。 基于这些有希望的结果，NVX-CoV2373已在临床试验中进行了评估。进行了一项随机对照的1-2期试验，以评估安慰剂或NVX-CoV2373两次肌肉注射在健康成年人中的安全性和免疫原性。两种不同的rSARS-CoV-2刺突蛋白剂量（5或25微克）被评估，都带有（两种剂量）或不带有（仅25微克）Matrix-M辅助剂。两种Matrix-M辅助的rSARS-CoV-2刺突蛋白剂量都诱导了高水平的免疫反应，其中中和抗体水平与抗刺突IgG密切相关。在接种疫苗后35天，NVX-CoV2373激发的中和抗体反应超过了在COVID-19住院患者中观察到的COVID-19恢复期血清中的那些。Matrix-M辅助剂对体液和T细胞反应的幅度以及功能性抗体的诱导有明显影响。Matrix-M诱导了偏向Th1表型的CD4+ T细胞反应。此外，5微克和25微克辅助疫苗方案的免疫反应相似，表明Matrix-M具有节省抗原剂量的能力。 NVX-CoV2373临床效力的首批结果来自在南非进行的2b期和在英国进行的3期试验。与首次评估mRNA疫苗和复制无能力腺病毒载体效力的试验不同，这些试验的时机允许在事后分析中确定疫苗对原始SARS-CoV-2武汉株以及两种令人关注的新兴变体的效力。这些试验证明了NVX-CoV2373对由原始SARS-CoV-2引起的PCR确认的症状性COVID-19的非常高的效力（96.4%；95% CI，73.8%-99.5%）。这种高效力在维持对更具传染性的B.1.1.7变异株（阿尔法）的效力时（86.3%；95% CI，71.3%-93.5%），以及在较小程度上对高度逃逸的B.1.351变异株（贝塔）的效力时（51.0%的所有参与者；95% CI，-0.6%至76.2%和60.1%在18-84岁的HIV阴性参与者中）。在美国和墨西哥进行的大型3期、随机、安慰剂对照试验中发现了类似的结果，该试验在2021年上半年评估了近30000名未有严重SARS-CoV-2感染史的成年人中的NVX-CoV2373的效力和安全性。在3个月的时间里，疫苗效力为90.4%（95% CI，82.9%-94.6%；p < .001）。对中度至重度疾病的疫苗效力为100%（95% CI，87.0%-100%），对任何由关注或感兴趣的变体引起的疾病为92.6%（95% CI，83.6%-96.7%），阿尔法变体是研究期间识别的主要病毒基因组。因此，NVX-CoV2373代表了用于控制不同SARS-CoV-2菌株引起的COVID-19大流行的另一个非常有效的疫苗。 4.2.疟疾 领先的疟疾疫苗候选物RTS,S（Mosquirix™, GSK）由AS01辅助的VLPs组成，包含一个由重复序列和恶性疟原虫环孢子蛋白（CSP）的T细胞表位域与乙型肝炎表面抗原（HbsAg）连接的重组融合蛋白，以及HbsAg。在5-17个月大的儿童中进行的大型3期试验中，效力在第一年为56%，而在48个月的中位随访期间仅为36%（95% CI，32-41）。 为了提高对疟疾的保护性免疫，开发了第二代RTS,S样疫苗候选物，称为R21。与RTS,S VLPs相比，R21颗粒包含一个单一的CSP-HBsAg融合蛋白，导致VLP表面上的CSP抗原密度高于RTS,S。在BALB/c小鼠中使用不同的辅助剂评估了R21的免疫原性。R21在低剂量0.5微克时具有免疫原性，并诱导了非常高水平的CSP特异性抗体，但与RTS,S相比，它只诱导了最小的HBsAg抗体。R21诱导的CSP特异性抗体滴度在使用AbISCO-100、Matrix-M和基于角鲨烯的水包油乳液时比使用多阴离子羧甲基聚合物（Carbopol™）和氢氧化铝基辅助剂（Alhydrogel™）更高，但在使用AbISCO-100或Matrix-M后R21的T细胞诱导显著更高。R21在使用AbISCO-100或Matrix-M时对转基因孢子虫挑战引起了无菌保护，但在评估的其他任何辅助剂时则没有。 在这些临床前结果之后，R21与Matrix-M结合用于临床开发。在英国进行的2a期试验中，使用健康成年人的控制人类疟疾感染，3剂R21/Matrix-M在4周间隔给予，展示了高无菌效力（81.8%；n = 11）预防P. falciparum寄生虫病。在布基纳法索进行的另一项2期试验中，该地区是高传播的疟疾流行区，评估了5-17个月大儿童中的R21（5微克）与两种不同剂量的Matrix-M（25或50微克）的组合。R21/Matrix-M疫苗在第三次接种后28天产生了高滴度的疟疾特异性抗体，使用最高剂量的Matrix-M几乎翻了一番。这种反应转化为25微克Matrix-M的74%（95% CI，63%-82%）效力和50微克Matrix-M的77%（95% CI，67%-84%）效力。这种高效力在使用最高剂量Matrix-M的儿童中维持了12个月，效力为77%（95% CI，67%-84%）。尽管抗CSP抗体滴度随时间下降，但在第三次剂量后12个月给予的加强剂量使抗体水平恢复到接近峰值。该试验的后续研究表明，在初次接种系列后的2年内和加强剂量后的1年内，高疫苗效力对临床疟疾发作保持了。目前正在五个非洲国家进行3期临床试验，这些国家的疟疾传播和季节性各不相同。 4.3.季节性流感 与最近才部署的SARS-CoV-2和疟疾疫苗相比，流感疫苗自20世纪50年代以来就已经在使用。然而，为了解决限制现有流感疫苗有效性的差距，包括通过传统的基于鸡蛋的生产工艺在疫苗病毒血凝素中诱导的鸡蛋适应性抗原变化、高度株特异性反应以及老年人亚优的T细胞反应，正在研究各种策略来开发具有更广泛保护和更高有效性的新型疫苗，包括添加佐剂的重组蛋白和病毒载体疫苗。Novavax开发了一种在Spodoptera frugiperda Sf9昆虫细胞/杆状病毒系统中生产的重组基质M-佐剂HA纳米颗粒流感疫苗候选物（NIV）。在雪貂中，与基质M一起施用的三价NIV（tNIV）引发的血凝抑制（HAI）和微中和（MN）抗体反应明显高于由鸡蛋生产的许可三价高剂量灭活流感疫苗（IIV3-HD；Fluzone™ High-Dose）对同源A(H3N2)、A(H1N1)和B株病毒所诱导的反应。带有基质M的三价NIV还诱导了针对近20年流感季节（2000-2017）的一系列流感A(H3N2)亚型的HAI和MN抗体，而IIV和IIV3-HD诱导的反应则主要针对同源菌株。竞争抗体研究表明，用基质M佐剂的重组血凝素纳米颗粒诱导对几个高度保守的HA头和干广谱中和HA表位的反应，因此对同源和抗原漂移菌株具有高度交叉中和作用。在2期临床试验中，基质M佐剂的四价NIV（qNIV）对同源和几种漂移的A(H3N2)株引发的HAI抗体反应高于未佐剂的qNIV或IIV3-HD。与IIV3-HD和许可的四价重组疫苗（RIV4；FluBlok™）相比，观察到对疫苗同源和漂移的A(H3N2)病毒的多功能CD4+ T细胞反应显著增加。在65岁及以上健康成年人中进行的3期免疫原性试验表明，qNIV在针对四种同源菌株的HAI抗体反应方面与许可的IIV4具有免疫学非劣性。然而，当使用野生型血凝素进行HAI抗体反应评估时，一种更具生物学和临床意义的检测格式，qNIV对4种同源A(H3N2)株（24%-66%的提高）和6种抗原性不同的A(H3N2)株（34%-46%的提高）的HAI抗体反应高于IIV4。此外，qNIV在接种后7天内诱导了明显更高的总和效应（记忆）CD4+ T细胞特异性针对A(H3N2)和B/Victoria株HA表位，与IIV4相比增加了126%-189%。这些CD4+效应T细胞中的大多数产生了多种Th1表型细胞因子。值得注意的是，即使在基线CD4+ T细胞反应较低的参与者中，接种qNIV后也诱导了显著的多功能CD4+ T细胞反应，与IIV4组形成鲜明对比。总的来说，这些结果表明，在当前血凝素快速进化的背景下，基质M佐剂的qNIV可能比目前许可的流感疫苗更有效，特别是在老年人这一高风险人群中，因为它诱导了广泛交叉反应的抗体和多功能CD4+ T细胞反应，针对潜在的未来漂移菌株。 4.4.大流行流感 在临床前的小鼠研究中，作为VLPs（病毒体疫苗）配制的基质M佐剂A(H5N1)疫苗比单独的疫苗诱导了更高水平的多功能CD4+ T细胞和对致病性A(H5N1)挑战的保护。在成年人中进行的1期临床试验表明，基质M显著增强了CD4+ Th1反应（通过细胞内染色测量IL-2、IFN-γ和TNF-α）和血清保护率，与单独的A(H5N1) VLPs相比，表明了剂量节约效应。此外，基质M增强了长期Th1反应。尽管尚未针对基质M进行证明，但评估流感A(H7N9) VLPs的临床试验也表明，ISCOMATRIX具有剂量节约能力，用于诱导功能性HAI和神经氨酸酶抑制抗体。 4.5.埃博拉病毒 在2013年至2016年间几个西非国家发生大规模埃博拉疫情之后，Novavax开发了一种与基质M配制的重组埃博拉病毒（EBOV）GP纳米颗粒疫苗。在BALB/c小鼠中，与基质M共同施用的EBOV GP在抗原特异性IgG、病毒中和滴度和细胞反应方面，比与磷酸铝或未加佐剂的GP共同施用的GP更具免疫原性。值得注意的是，与其他系统中观察到的结果一致，EBOV GP/基质M配方将未加佐剂或磷酸铝加佐剂GP抗原的Th2优势反应（由其最小的IgG2a抗体产生所指示）转变为平衡的Th1/Th2 CD4+ T细胞反应（由类似的IgG1和IgG2a GP特异性抗体水平所指示）。用EBOV GP/基质M免疫的小鼠对致命病毒挑战的保护率为100%，而只有10%的小鼠用EBOV GP抗原单独保护，用磷酸铝则没有保护。有趣的是，在猕猴中评估EBOV GP与基质M的两项研究表明，抗GP IgG抗体与疫苗接种后的存活结果之间存在相关性。在首次人体试验中，230名健康成年人接受了安慰剂或四种不同剂量的EBOV GP抗原，作为1剂或2剂方案，有或没有基质M。用两剂EBOV GP/基质M免疫引发了GP特异性IgG反应的快速而有力的增加，这种反应持续了1年，以及在野生型病毒和假病毒基础上的中和抗体。这些反应在6.5至50μg的抗原剂量上无法区分，表明基质M具有强大的抗原剂量节约能力。 5.含Matrix-M佐剂的疫苗具有良好的耐受性和可接受的安全性概况 截至2022年2月，含Matrix-M佐剂的疫苗已在美国、墨西哥、欧洲、非洲和澳大利亚的29项临床试验中对超过37,000名个体进行了接种（数据存档）。在这些试验中，短期反应原性（包括局部和全身反应）的受试者比例，在Matrix-M配方的接受者中高于未加佐剂配方或安慰剂的接受者。然而，反应大多是轻度至中度强度和短暂的（≤2天），并且代表了在接种后前7天主动寻求的典型疫苗反应原性症状。在接种这些疫苗后6个月至1年的临床试验受试者中，没有发现任何器官系统中自发报告的不良事件的显著不成比例。在评估NVX-CoV2373的两项3期试验中，分别有15,187名和29,949名参与者，确认了1-2期试验中观察到的有利安全性概况。注射部位触痛和疼痛、疲劳、头痛和肌肉疼痛是最常报告的寻求反应。注射后7天内的发热很少报告（<5%），39°C以上的发热很少见（<1%）。反应在第二次剂量后比第一次更常见，在18-64岁的参与者中比65岁及以上的参与者更常见。5 未寻求的不良事件的频率在接受疫苗的人群中高于接受安慰剂的人群中（25.3%对20.5%），但这种差异的大部分是由与反应原性反应一致的事件构成的。严重不良事件的频率很低，两组之间相似（每组0.5%）。没有死亡归因于NVX-CoV2373。此外，在在美国和墨西哥进行的大约3个月的3期试验安全随访期间，没有报告其他COVID-19疫苗的观察到的安全信号。实际上，在临床计划中没有观察到过敏反应或格林-巴利综合征的事件，也没有观察到心肌炎、心包炎和疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症的不平衡。此外，没有发现疫苗相关的增强型COVID-19的证据。与所有新型佐剂一样，监管机构继续监测触发免疫介导疾病发作或恶化的可能性。尽管在临床试验中指示研究人员报告广泛的潜在免疫介导疾病，但迄今为止，在临床试验中接受含Matrix-M佐剂疫苗的受试者中没有观察到此类疾病的过量发生。 在NVX-CoV2373获得紧急和有条件的市场授权后，收到了过敏反应、心肌炎和心包炎的报告。这些事件被认为是NVX-CoV2373疫苗的风险，但由于这些事件是自愿报告的，目前它们的频率未知。心肌炎和心包炎在不含Matrix-M的其他SARS-CoV-2疫苗（即mRNA和腺病毒载体）后发生，因此可能是与刺突蛋白目标抗原相关的类别效应；而过敏反应在许多疫苗后以低频率发生，无论是否加佐剂。这些事件在这里呈现是为了完整性，但它们与Matrix-M的关系是不确定的。 总之，尽管迄今为止在含Matrix-M佐剂的疫苗的临床试验中没有发现特定的安全问题，但NVX-CoV2373的安全性概况仍在通过市场后监测继续进行监测。 6.结论 在过去20年中，Matrix-M已被证明是一种稳定且有效的佐剂，能够增强对各种亚单位抗原的免疫反应，无论是在临床前模型还是临床试验中。Matrix-M特别能够在dLNs中为抗原呈递创造一个有利的免疫学环境，这反映在APCs和白细胞的快速招募和激活上。通过炎症体途径的激活，至少部分介导的先天免疫细胞的激活，导致不同细胞因子和趋化因子的产生，包括早期产生的IFN-γ，这对于促进Th1 CD4+ T细胞反应至关重要。因此，Matrix-M能够改善对抗原的抗体反应的幅度和质量，包括通过阻断病原体宿主结合相互作用和在许多系统中的中和来评估功能性抗体（即季节性和大流行性流感病毒、埃博拉病毒、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）。Matrix-M还能够诱导强烈的Th1优势免疫反应，产生IFN-γ、IL-2或TNF-α的多功能Th1偏向性CD4+ T细胞，如流感、埃博拉和SARS-CoV-2疫苗所示。Matrix-M还具有通过抗原交叉呈递诱导CD8+ T细胞反应的潜力，正如最近在人类中的一项研究所支持的。含Matrix-M的疫苗促进了对更广泛保守表位的认识，因此有可能诱导广泛的交叉反应性免疫反应，正如观察到的流感或SARS-CoV-2疫苗。这种含Matrix-M佐剂疫苗的强大免疫原性转化为高疫苗效力，正如在公认的流感和SARS-CoV-2小鼠模型、埃博拉病毒的非人类灵长类动物挑战模型中的表现，以及最近在两项大规模3期试验中为NVX-CoV2373疫苗候选物提供的大约90%的COVID-19症状预防效力的相互支持的估计。此外，Matrix-M具有抗原剂量节约能力，如SARS-CoV-2、疟疾和埃博拉所显示的，这有助于减少每剂所需的抗原量或实现足够保护所需的疫苗接种次数，从而在大流行情况下显著增强全球疫苗供应。最后，含Matrix-M的疫苗具有良好的安全性概况，并且易于耐受。总的来说，这些数据表明Matrix-M符合新型佐剂的所有标准，因此在未来，特别是在持续的COVID-2019大流行背景下，有潜力在公共卫生中发挥重要作用。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 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