Cladribine

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。） 根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 编者按：有这样一种极其罕见的疾病，它不是传统意义上的癌症，却比许多癌症更加致命。病人体内本应负责抵御感染的“组织细胞”突然叛变，开始疯狂增殖，像恶魔一般吞噬患者的骨骼，并长驱直入侵犯心脏、主动脉和中枢神经系统。 这就是埃德海姆-切斯特病（Erdheim-Chester Disease，简称ECD）。 在过去几十年里，ECD患者的生存期极短，医学界对其几乎束手无策。然而，当我们站在2026年的时间节点回望过去6年（2020-2026），从基因突变的破译，到FDA接连批准革命性的靶向药物，再到中国医保大刀阔斧的改革落地，ECD的临床诊疗格局已经发生了史诗级的逆转。 本文将全景梳理近六年全球ECD领域的新药研发风向、前沿临床突破与中国市场的医保准入现状。无论您是寻找罕见病管线新蓝海的制药界同仁、奋战在罕见病诊疗一线的临床医生，还是渴求更优治疗方案的潜在患者，本文都将为您提供最具价值的行业洞察。一、 溯源恶疾：在误诊泥潭中挣扎的“孤儿病” 埃德海姆-切斯特病（ECD）是一种极其罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Non-Langerhans Cell Histiocytosis）。自1930年首次被报道以来，全球登记在册的病例仅有数百例。 为何它如此致命且难以被发现？ECD的临床表现呈现出极度的异质性。最典型的症状是双侧长骨的对称性骨痛，但当增生的组织细胞浸润到不同器官时，患者可能会出现尿崩症、突眼、心血管受累（如特征性的“毛发肾”表现和主动脉外衣样增厚），甚至因脑干受损而出现严重的神经功能障碍。 由于症状横跨骨科、内分泌科、心内科和神经内科，ECD在临床上常年面临“盲人摸象”式的漏诊与误诊。在靶向药物问世前，医学界只能依靠干扰素或化疗药物（如克拉屈滨）进行姑息治疗，重症患者往往在确诊后两到三年内因心衰或神经系统衰竭而离世。 然而，转机隐藏在基因编码的深处。二、 靶向时代的黎明：BRAF突变与维莫非尼的“篮子奇迹” 要理解近6年来ECD药物的爆发，我们必须先回到一个底层机制的发现：MAPK信号通路的异常激活。 科学家们惊讶地发现，超过50%至60%的ECD患者体内存在着一种名为 BRAF V600E 的基因突变。这种突变就像是给细胞增殖装上了一个“永远无法踩刹车”的油门。 这一发现，直接促成了ECD治疗史上的第一个里程碑：2017年11月，美国FDA正式批准了BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib，商品名：佐博伏）用于治疗携带BRAF V600突变的ECD患者。 这一获批在制药界意义深远。它并非基于传统的庞大三期临床，而是基于著名的VE-BASKET（篮子试验）。研究人员不再根据疾病生长的部位（是黑色素瘤还是ECD）来筛选患者，而是直接瞄准“基因突变”这一靶点进行精准打击。数据显示，维莫非尼在BRAF突变的ECD患者中实现了高达54.5%的客观缓解率，且疾病控制时间极长。对于制药企业而言，这无疑是“肿瘤不可知论（Tumor-agnostic）”研发策略在罕见病领域的完美胜利。三、 近6年高光时刻：2022年FDA重磅新药，MEK抑制剂实现“无差别”打击 维莫非尼虽然神奇，但仍有一个致命痛点：剩下那近一半没有BRAF V600突变的ECD患者该怎么办？这群患者在很长一段时间里，依然处于无药可救的绝境。直到过去几年，全球顶尖癌症中心将目光下移，瞄准了MAPK通路更下游的靶点MEK。 2022年11月1日，这是写进ECD治疗史册的一天。 美国FDA正式批准口服MEK抑制剂 考比替尼（Cobimetinib，商品名：Cotellic） 用于治疗成人组织细胞肿瘤（包括ECD、Rosai-Dorfman病和LCH）。 这款新药的获批，带来了堪称震撼的临床数据与行业震动： 打破基因型壁垒（覆盖全突变）：由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）主导的二期临床试验显示，考比替尼对ECD展现出了惊人的疗效，且不依赖于患者是否携带BRAF突变。无论是ARAF、BRAF、MEK1还是KRAS突变，甚至是基因型未知的患者，MEK抑制剂都能实现有效阻断。 惊人的缓解率（ORR高达89%）：在MSK发表的重磅数据中，接受考比替尼治疗的患者整体客观缓解率达到了空前的89%，且一年内的持续缓解率极高。 生存率的绝对逆转：随着近年来真实世界数据的不断积累，医学界激动地宣告：在现代靶向药物的慢性治疗下，ECD的致死率已呈断崖式下跌，趋近于零。这种曾经凶险万分的绝症，正在被硬生生转变为一种可以通过口服药物控制的慢性病。四、 中国临床与医保破局：“天价救命药”的平民化之路 将视线拉回国内。在过去，横亘在中国ECD患者面前的不仅是诊断的技术壁垒，还有靶向药动辄每年几十万乃至上百万的“天价”账单。但在近六年里，随着国家医保政策的强势介入，中国患者的命运迎来了曙光。1. 政策定调：入局《第一批罕见病目录》 2018年，国家五部委联合发布《第一批罕见病目录》，埃德海姆-切斯特病（ECD）赫然在列。这不仅赋予了该疾病官方的“身份证”，也为其后续药物的加速审批与医保谈判拿到了“免死金牌”。2. 医保灵魂砍价：靶向药的“断崖式”降价 以最早获批的维莫非尼（佐博伏）为例。在未进入医保前，其高昂的自费价格让无数普通家庭倾家荡产。随着国家医保局主导的药品集中采购和医保准入谈判，维莫非尼（以黑色素瘤等适应症）被顺利纳入国家医保目录（NRDL）。其终端价格经历了多轮“灵魂砍价”，降幅超过惊人的70%。 与此同时，考比替尼（卡泰立）也已在中国获批并纳入医保报销体系。3. “超说明书用药”与“惠民保”的双重兜底 值得注意的是，虽然维莫非尼和考比替尼在中国获批的官方适应症主要集中在黑色素瘤，但基于国内外权威指南（如NCCN指南）的推荐，中国顶级三甲医院的血液科及罕见病中心已广泛开展了针对ECD的合理超说明书用药。 更令人振奋的是，近两年来，全国各省市如火如荼铺开的“惠民保”（城市定制型商业医疗保险）及地方罕见病专项基金，开始将未完全涵盖在基本医保适应症内的罕见病靶向药纳入特药报销目录。过去患者一年需要自费几十万的药物，如今在多重保障体系的报销下，个人年自付费用已大幅降至可承受范围内。五、 行业启示录：在无人区里开辟新蓝海 致制药企业：罕见病不是“市场毒药”，而是创新引擎ECD的药物研发历程完美证明了“篮子试验（Basket Trial）”的巨大威力。通过寻找跨癌种、跨疾病的共有驱动基因（如MAPK通路），企业完全可以通过极小规模的单臂临床试验获得FDA的加速批准。这种研发路径不仅极大地节约了成本，更延长了药物的市场生命周期。考比替尼在ECD上的成功，正是老药/现有管线在罕见适应症上焕发第二春的教科书级案例。 致临床医生：基因测序（NGS）是破局的关键面对不明原因的骨痛、心包积液、中枢神经病变及多系统受累，请务必在诊断雷达中加入ECD。更重要的是，一旦确诊组织细胞增生症，尽早进行病理组织的全面二代基因测序（NGS）是决定生死的关键。寻找BRAF、MEK、KRAS等靶点，将直接决定患者能否使用靶向药物实现生存逆转。 致潜在患者与家属：请千万不要放弃如果您或您的家人不幸拿到了ECD的诊断书，请允许自己有短暂的恐惧，但切勿绝望。时代的齿轮已经转动，从“无药可救”到“长期带瘤生存”的奇迹，在今天已经成为触手可及的现实。请务必前往具备罕见病诊疗经验的顶级医院，寻求精准的分子靶向治疗。 黎明已至，噬骨的恶魔终将被科学的利刃封印。 本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan 提供特惠码MELT99，可以获得优惠。 美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源）

类器官指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，能够高度模拟真实器官的结构和功能。自 2009 年荷兰科学家 Hans Clevers 团队首次培育出肠道类器官以来，这一技术迅速成为生物医学研究的热点。 01 类器官的主要类型 根据来源和用途，类器官可分为以下几类： 多能干细胞（PSC）来源类器官：利用胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）分化生成，如脑类器官、肝脏类器官、心脏类器官等，适用于发育研究和疾病建模。 成体干细胞（ASC）来源类器官：直接从患者组织中提取干细胞培养，如肠道类器官、肺类器官、前列腺类器官等，更贴近真实器官的生理状态。 肿瘤类器官（PDOs）：由患者肿瘤组织培养而成，保留肿瘤的异质性和药物响应特性，是癌症精准医疗的重要工具。 02 类器官技术的核心优势 相比传统细胞和动物模型，类器官具有以下独特优势： 高度仿生：3D 结构更接近人体组织，能模拟器官的细胞组成、空间结构和功能。 个体化建模：患者来源的类器官可反映个体差异，助力个性化医疗。 伦理与成本优势：减少动物实验依赖，缩短药物研发周期，降低临床试验失败风险。 03 类器官技术的应用案例 文章标题：Spliced exon9 ADRM1 promotes liver oncogenicity via selective degradation of tumor suppressor FBXW7 投稿期刊：Journal of Hepatology 发表时间：2025 年 1 月 9 日 影响因子：26.8 主要内容：香港中文大学的王昭春团队的研究人员阐明一种新型 ADRM1 剪接变体（即ADRM1-ΔEx9）在肝细胞癌（HCC）中的潜在生物学机制和临床意义。 研究人员使用人类肝脏来源的非肿瘤类器官和水动力转染的鼠模型来研究 ADRM1-ΔEx9 在早期肝癌发生中的作用。同时，还使用了患者来源的肿瘤类器官和异种移植模型来研究 ADRM1-ΔEx9 在 HCC 中的生物学作用及其作为预测奥拉帕尼（Olaparib）反应的生物标志物的潜力。 研究发现，ADRM1-ΔEx9 赋予了人类肝脏类器官存活优势，并在水动力转染的鼠模型中促进了更深刻的肿瘤形成。功能性敲除导致细胞系和患者来源的类器官的自发凋亡，这突出了 ADRM1-ΔEx9 在 HCC 致癌性中的关键作用。从机理上讲，ADRM1-ΔEx9 的缩短的 C-末端标志着特定的去泛素化酶配偶体 BAP1 和导航蛋白酶体特异性。 此外，ADRM1-ΔEx9 中的新外显子 8-10 融合产生了与肿瘤抑制蛋白 FBXW7 的从头结合，导致其选择性蛋白酶体介导的降解。在表达 ADRM1-ΔEx9 的肿瘤中，FBXW7 蛋白的缺失强调了它们对 PARP 抑制剂 Olaparib 的敏感性。 值得注意的是，在原发性 HCC 肿瘤中 ADRM1-ΔEx9 的发现表明，通过其与奥拉帕尼的合成致死性相关，ADRM1-ΔEx9 在低存活率和治疗机会窗口的患者亚群中过度表达。 本研究的意义在于首次揭示了 ADRM1 的一种新型剪接变体 ADRM1-ΔEx9 在肝癌发生中的关键作用。通过选择性降解肿瘤抑制蛋白 FBXW7，ADRM1-ΔEx9 促进了肝癌的形成和发展。 此外，研究还发现 ADRM1-ΔEx9 与奥拉帕尼的合成致死性相关，这为针对特定患者亚群的肝癌治疗提供了新的思路。这些发现有望为未来的肝癌研究和治疗提供重要的参考和依据。 文章标题：Enhanced viability and functional maturity of iPSC-derived islet organoids by collagen-VI-enriched ECM scaffolds 投稿期刊：Cell Stem Cell 发表时间：2025 年 2 月 24 日 影响因子：19.8 主要内容：南方医科大学金国翔团队的研究人员利用脱细胞羊膜（dAM）的细胞外基质（ECM）水凝胶，成功生成了具有高活力和功能的胰岛类器官。 dAM 水凝胶不仅促进了胰岛类器官的成熟和功能，还通过 dAM 薄片支持其植入，迅速恢复糖尿病小鼠的正常血糖水平。研究发现，胶原 VI（Col VI）是胰岛生态位的关键成分，能够显著增强胰岛细胞的活力和生物学功能。 基于 Col VI 的仿生 ECM 能够模拟天然环境，表现出优越的生理特性。优化后的 iPSC 衍生胰岛类器官在细胞组成和内分泌功能上与人类胰岛相当。这些类器官在糖尿病小鼠模型中表现出良好的植入效果，能够快速恢复血糖稳态，并伴随体重增加和胰岛素分泌增加。 研究结果表明，具有细胞外基质支架的 IOs 不仅可以逃避免疫细胞检测，还可以促进血管生成。这些发现强调了工程化细胞外基质在增强 IOs 治疗效果方面的潜力。 该研究为糖尿病治疗提供了新的策略，通过利用 dAM ECM 水凝胶和 Col VI 增强 iPSC 衍生胰岛类器官的活力和功能成熟度，为未来的类器官移植治疗提供了有价值的平台。这一成果不仅解决了传统胰岛移植的供体短缺问题，还为糖尿病的细胞治疗提供了更安全、有效的替代方案。 文章标题：Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer 投稿期刊：Nature 发表时间：2025 年 2 月 19 日 影响因子：50.5 主要内容：英国癌症研究所 Miryam Müller 团队的研究人员构建了与人类肝癌相关的小鼠模型以探索肝癌精准治疗。 研究人员开发了一套基于小鼠的基因工程模型（GEMMs），通过条件性基因重组技术将人类 HCC 中常见的遗传改变引入成年小鼠肝细胞中，模拟人类 HCC 的进化过程。这些模型不仅重现了人类 HCC 的组织病理学特征，还表现出与人类 HCC 相似的转移特征。 同时，研究人员利用小鼠 HCC 模型的类器官培养（HCCOs），结合高通量药物筛选技术，评估了多种 FDA 批准的抗癌药物对不同 HCC 亚型的疗效，发现了一种名为克拉屈滨（cladribine）的药物，它在与标准治疗药物（如仑伐替尼）联合使用时，表现出显著的亚型特异性疗效。 这种联合治疗不仅减少了肿瘤大小，还通过增加 T 细胞浸润改善了肿瘤微环境。研究还探索了一种“预处理”策略，即在免疫检查点抑制（ICI）治疗前使用克拉屈滨和仑伐替尼联合治疗。 结果表明，这种联合治疗显著增强了抗肿瘤效果，并将肿瘤微环境转变为更有利于免疫反应的表型。最后，将小鼠模型的转录组数据与人类 HCC 数据进行整合分析，识别出四个共同的人类-小鼠亚型簇，这些亚型簇具有独特的转录组特征，并与人类 HCC 的组织病理学特征一致。 通过转录组学分析验证了这些小鼠模型与人类 HCC 的转录组和组织病理学特征高度一致，为精准治疗策略的临床转化提供了有力支持。 该研究通过开发与人类疾病高度相关的基因模型和类器官平台，揭示了肝癌的分子亚型特征，并成功筛选出具有精准治疗潜力的药物组合。这些发现不仅为 HCC 的精准治疗提供了新的策略，还强调了类器官技术在药物筛选和疾病建模中的重要性。 文章标题：Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling 投稿期刊：Nature Cancer 发表时间：2025 年 1 月 3 日 影响因子：23.5 主要内容：德国癌症研究中心（DKFZ）Andreas Trumpp 团队的研究人员首次成功从从患有转移性乳腺癌的女性个体中建立长期 CTC 衍生的类器官的方法。 研究人员创新地建立了一种循环肿瘤细胞（CTCs）长期培养的平台，利用一种新型培养基 G2，从转移性乳腺癌（MBC）患者的液体活检中培养出 CTC 衍生类器官（CDOs），对 CTC 衍生类器官进行多组学分析，包括基因组、转录组和蛋白质组等。 利用异种移植模型（xenografts）进行临床前研究，验证 NRG1-HER3 信号通路在 CTC 生存、生长和扩散中的作用。 NRG1-HER3 信号通路是 CTC 生存、生长和扩散的关键：多组学分析和临床前模型均表明，NRG1-HER3 信号通路在 CTC 的生存、生长和扩散中起着至关重要的作用。在 NRG1 缺失的情况下，FGFR1 信号通路具有补偿功能，能够维持 CTC 的生存和增殖。 研究发现，NRG1-HER3 的激活会导致 CTC 对 FGFR1 抑制的耐药性，这揭示了乳腺癌治疗抵抗的一种新机制。 本研究揭示了 CTCs 在乳腺癌治疗抵抗中的关键作用，特别是通过 NRG1-HER3 信号通路的作用机制。这些发现不仅为理解乳腺癌的转移机制提供了新的视角，还为开发针对 CTC 的精准治疗策略提供了潜在的靶点。 未来的研究将进一步探索 NRG1-HER3 信号通路在乳腺癌治疗抵抗中的具体作用机制，并开发针对该通路的治疗策略，以期提高乳腺癌的治疗效果。 综上所述，类器官技术正在疾病/耐药机制研究、器官衰竭替代疗法、药物筛选等多个方向展现巨大潜力，具有广阔的应用前景。并且该技术与生物工程（如 3D 生物打印）、多组学技术融合有望继续在精准医疗、再生医学等领域取得新的进展。类器官作为连接基础研究与临床应用的桥梁，将推动医学进入“定制化治疗”新时代。 来源 | 艾赛思 iSCI 作者 | 殷焱芳 审核 | 石勇