A Multicenter, Open-label Study to Determine the Pharmacokinetics, Safety, and Outcomes of Imipenem/Cilastatin/Relebactam During Treatment of Acute Pulmonary Exacerbations in Adolescent and Adult Patients With Cystic Fibrosis

There is established evidence that patients with Cystic Fibrosis (CF) may have altered antibiotic pharmacokinetics compared with non-CF patients. Imipenem/cilastatin/relebactam is a novel broad spectrum intravenous beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination antibiotic with potent activity against multidrug resistant Gram-negative bacteria, including imipenem non-susceptible Pseudomonas aeruginosa. Relebactam has also been shown to restore imipenem activity in Burkholderia cepacia complex, a group of opportunistic multidrug resistant pathogens that commonly infect patients with CF. This study will determine the pharmacokinetics and tolerability of imipenem/cilastatin/relebactam in 16 adolescent and adult patients with CF acute pulmonary exacerbations at one of seven participating hospitals in the US, with exploratory aim of reporting relative percent increase in FEV1 from pre- to post-treatment and return to baseline FEV1 after treatment with imipenem/cilastatin/relebactam for acute pulmonary exacerbations due to P. aeruginosa in patients with CF. Patients will receive a 10-14 day course of imipenem/cilastatin/relebactam, dosed according to renal function every 6 hours over 30 mins, with or without adjunctive aminoglycoside or fluoroquinolone therapy per local hospital guidelines. Blood will be sampled during one dosing interval at steady-state (i.e. after at least 3 doses) to determine concentrations and pharmacokinetics of imipenem and relebactam. Relative change in pulmonary function will be assessed two weeks after end of therapy. Safety and tolerability will be assessed throughout the duration of the study.

开始日期2023-01-03

申办/合作机构

Hartford Hospital

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NCT05146154

/ Withdrawn临床4期IIT

Impact of Obesity on the Pharmacokinetics of Imipenem-Relebactam in ICU Patients

This study is an open-label, multiple-dose pharmacokinetic study of imipenem-relebactam conducted in 12 non-infected, obese ICU patients.

开始日期2023-01-01

申办/合作机构

University of Illinois

[+1]

NCT04983901

/ Completed临床2期IIT

An Investigator Initiated, Phase II Single-Center, Randomized, Open-Label, Prospective, Study To Determine The Impact Of Serial Procalcitonin On Improving Antimicrobial Stewardship And On The Efficacy, Safety, And Tolerability Of Imipenem-Cilastatin-Relebactam Plus/Minus Vancomycin Or Linezolid Versus Standard Of Care Antipseudomonal Beta-Lactams Plus/Minus Vancomycin Or Linezolid As Empiric Therapy In Febrile Neutropenic Adults With Cancer

This phase II trial studies the effect of imipenem-relebactam in treating patients with cancer who have a fever due to low white blood cell counts (febrile neutropenia). In this study, imipenem-relebactam will be compared to the standard-of-care treatment (cefepime, meropenem, or piperacillin/tazobactam) for the treatment of febrile neutropenia. Imipenem-relebactam is used to treat infections. Giving imipenem-relebactam may help to control febrile neutropenia in patients with cancer.

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的临床结果

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100 项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的转化医学

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100 项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的专利（医药）

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项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的文献（医药）

2025-08-01·INFECTION

Comparison of the in vitro activities and resistance mechanisms against imipenem–relebactam and ceftazidime–avibactam in clinical KPC-producing Klebsiella pneumoniae isolated in China

Article

作者: Guo, Yingyi ; Zhuo, Chao ; Li, Jiahui ; Zhuo, Chuyue ; Chen, Jiakang ; Lin, Zhiwei ; Yao, Likang ; Yang, Xu ; Xiao, Shunian ; He, Nanhao ; Wang, Yijing ; Wang, Jiong ; Lin, Yexin ; Zhang, Yan

BACKGROUND:

Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) and imipenem-relebactam (IMI-REL) are both antibiotics with promising prospects for treating Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing Klebsiella pneumoniae (KPC-Kp) infections. However, differences in the in vitro activities and resistance mechanisms to CAZ-AVI and IMI-REL in clinical KPC-Kps have not been described.

METHODS:

In this study, KPC-Kp isolates from hospitalized patients in China were collected and subjected to antimicrobial susceptibility testing of IMI-REL and CAZ-AVI using the broth microdilution method. Whole-genome sequencing (WGS) and functional validation of mutations were performed on resistant strains, and RT-qPCR was used to determine the expression levels of bla_KPC.

RESULTS:

The results showed that 21 (2.7%) of 782 clinical KPC-Kp strains were CAZ-AVI-resistant, 6 (0.8%) of 782 strains were IMI-REL-resistant, and 5 strains among them were resistant to both CAZ-AVI and IMI-REL. Strains resistant to both CAZ-AVI and IMI-REL can be effectively inhibited by tigecycline and polymyxin B. WGS and complementation experiments showed that KPC mutations are linked to high-level resistance to CAZ-AVI; while OmpK36 mutations may be the vital mechanism of IMI-REL resistance, confers resistance to CAZ-AVI simultaneously. Furthermore, RT-qPCR indicated that elevated bla_KPC expression may play an important role in both CAZ-AVI and IMI-REL resistance.

CONCLUSIONS:

In summary, this study suggested that IMI-REL may have superior inhibitory effects in vitro on KPC-Kps than CAZ-AVI, and described the differences in resistance mechanisms between the two antibiotics.

2025-06-01·Infectious Diseases Now

Antimicrobial activity of new anti-Pseudomonas beta-lactam-beta-lactamase inhibitors against Pseudomonas aeruginosa respiratory isolates recovered during the study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) program in France (2016–2022)

Article

作者: Pailhoriès, Hélène ; Eckert, Catherine ; Pierrat, Gautier ; Woerther, Paul-Louis ; Corvec, Stéphane ; Kempf, Marie ; Zins, Charlie ; Bourge, Xavier ; Boyer, Sophie ; Dahyot, Sandrine ; Chenouard, Rachel

OBJECTIVES:

To assess the susceptibility of ceftolozane/tazobactam (C/T) and comparators to Pseudomonas aeruginosa isolates recovered from respiratory-tract-infections (RTI) between 2016-2022 in the French SMART study.

METHODS:

Antibiotic susceptibility testing and minimum inhibitory concentrations (MICs) of 717 P.aeruginosa isolates collected in five French hospitals were determined and interpreted according to the EUCAST-2022 guidelines. P. aeruginosa isolates resistant (R) to imipenem and/or C/T were screened by PCR for extended-spectrum-β-lactamases (ESBLs), AmpC and carbapenemase genes. The identified genes were sequenced and the variants determined.

RESULTS:

All in all, 96.5 % of P. aeruginosa isolates were susceptible to C/T, comparable to the susceptibilities of meropenem-vaborbactam (MVB = 96.5 %), imipenem/relebactam (IMI/REL = 96.9 %) and ceftazidime-avibactam (C/A = 97.0 %). MIC₅₀ and MIC₉₀ for C/T were 0.5 and 2 mg/L respectively against the 717 isolates. Among the 242 isolates (33.7 %) resistant to at least one anti-Pseudomonas β-lactam, close to 90 % were susceptible to C/T, C/A, MVB and IMI/REL. Among the 80 isolates resistant to piperacillin-tazobactam, cefepime and ceftazidime, 76.3 % were susceptible to C/T and only IMI/REL and amikacin reached susceptibility exceeding 80 %. Among the 32 isolates resistant to imipenem and meropenem, susceptibility exceeding 60 % was observed only for IMI/REL, C/T, and C/A. For these strains, the MIC₅₀ of C/T was 2 mg/L, while that of C/A was at the resistance threshold (8 mg/L). IMI/REL had the strongest activity (72 %) against the 25 isolates resistant to C/T. Lastly, 53 imipenem and/or C/T-R isolates harbored a class C β-lactam (blaPDC) variant, and one of them also carried the bla_PER-1 gene and another, the bla_VIM-2 gene.

CONCLUSION:

C/T is a reliable treatment option in RTI caused by P. aeruginosa.

2025-05-01·Journal of Global Antimicrobial Resistance

Whole-genome sequencing characterisation of a new KPC-245 variant-carrying Klebsiella pneumoniae strain isolated from a transplanted patient and resistant to ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam and imipenem/relebactam

Article

作者: Alessandra Mularoni ; Pier Giulio Conaldi ; Roberta Vazzana ; Daniele Di Carlo ; Nicola Cuscino ; Andrea Cona ; Salvatore Castelbuono ; Rita Minucci ; Francesco Monaco ; Claudia Vaiana ; Alessia Gallo

OBJECTIVE:

In recent decades, the increasing prevalence of multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-carrying K. pneumoniae (KPC-Kp) has become a worldwide public concern. Herein, we characterised a ceftazidime/avibactam (CAZ/AVI), meropenem/vaborbactam (MER/VAB) and imipenem/relebactam (IMI/REL)-resistant KPC-Kp strain isolated from a critically ill transplant patient.

METHODS:

Antimicrobial susceptibility testing and whole-genome sequencing (WGS) were conducted to characterise the strain at phenotypic and genotypic levels. Genomic DNA was sequenced using the Illumina platform. Bioinformatic analyses were used to investigate the genome sequences both for resistance and virulence features, and for the characterisation of plasmids.

RESULTS:

Phenotypic characterisation revealed that the KPC-Kp isolate was highly resistant to a wide range of antibiotics, including all β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations such as CAZ/AVI, MER/VAB, IMI/REL and cefiderocol. WGS analysis showed that the isolate, belonging to the rare lineage ST661, contained several resistance and virulence genes. Among the resistance genes, we identified a new KPC variant within the mobile genetic element Tn4401-KPC-245-characterised by the insertion of nine amino acids (RAPNKDDYT) at position 263 as well as an amino acid change within the protein sequence, E274D, compared with KPC-3. Interestingly, the presence of mutations only in the bla_KPC gene and not in other β-lactamase coding genes strongly points to the role of KPC-245 in β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations and cefiderocol resistance.

CONCLUSIONS:

In our study, by using WGS analysis on a clinical isolate, we identified a new bla_KPC variant within the Tn4401 transposon. Our results confirm the importance of continuous surveillance of multidrug-resistant K. pneumoniae in the clinical context.

项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的新闻（医药）

2026-06-26

·汉鼎IPO

IPO审2过2丨创新药企业科创板过会，尚无药品获批上市，拟募资29.4亿元

作为一家尚无药品获批上市的创新药企业，信诺维的主要管线的商业化安排及进展受到监管多轮问询。今日IPO审核结果据交易所官网审核动态信息，今日2家企业IPO上会，全部获审核通过。其中，信诺维科创板IPO于2025年12月22日获受理，上会前完成两轮审核问询答复。公司拟募资29.4亿元，投向新药研发项目并补充流动资金。作为一家尚无药品获批上市的创新药企业，信诺维的主要管线的商业化安排及进展受到监管多轮问询。此外，公司2025年凭借在研新药BD交易扭亏为盈，相关管线开发进展、收入确认及对未来经营业绩的影响等事项也被重点关注。汉鼎咨询在本篇结合申报材料及监管问询问题等，信诺维的基本情况及上述问题进行了梳理分析。今日上会企业审议会议现场问询问题一信诺维审议会议现场问询问题请发行人代表结合相关药品管理制度、主要竞品的研发、上市进展及上市后销售情况、公司产品的竞争优劣势、他泽司他撤市等，说明公司核心产品的目标患者人数、渗透率、市占率、治疗费用等预测数据的谨慎性，相关市场空间测算是否合理，预计2029年实现盈利的测算是否审慎，相关风险是否揭示充分。请保荐代表人发表明确意见。需进一步落实事项无。二科金明审议会议现场问询问题 1.关于业绩可持续性。请发行人结合在手订单情况等，说明ODM智能微投业务是否存在业绩下滑风险。请保荐机构核查并发表明确意见。 2. 关于存货。请发行人结合存货迭代更新较快的特点，说明部分存货库龄较长的原因及跌价准备计提的充分性。请保荐机构及申报会计师核查并发表明确意见。审议意见无。信诺维监管问询关注重点一、尚无药品获批上市，2025年凭借BD授权实现扭亏为盈申报材料显示，信诺维是一家致力于将创新转化为临床价值，为患者提供疾病领域内最佳治疗药物的创新药公司。公司已形成“1（NDA）+3（III期）+N”的创新药管线梯队，即1个NDA受理、3个临床III期产品以及多个早期管线。 2023年及2024年，公司营业收入均为0元，同期扣非归母净利润分别为-4.55亿元、-4.75亿元。但公司于2025年录得9.35亿元营收，扣非归母净利润转2.28亿元，实现扭亏为盈。但截至招股书签署日，信诺维尚无药品获批上市，也就是说公司净利润转正并非来自药品销售放量。据信诺维披露，其2025年收入主要来自一笔BD授权：2025年5月，信诺维和国际知名药企安斯泰来就XNW27011达成一项独家授权许可协议，授予安斯泰来独家拥有XNW27011在全球（除中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾外）开发和商业化的权利。根据协议条款，信诺维获得1.30亿美元的首付款以及最高可达14.06亿美元的与开发、注册、商业化等相关的里程碑付款。此外，XNW27011 获批上市后，信诺维还将获得该产品净销售额的低两位数的特许权使用费分成。2025年8月，公司已经收到该协议项下首付款1.30亿美元（税前），并已在2025年下半年确认相关收入。公司预计2026年能够获得技术转让款0.2亿美元，研发和监管里程碑款0.5亿美元。技术转让款的付款条件为技术转移完成，研发和监管里程碑款的付款条件为在许可区域内启动一款许可产品的第一次临床实验和第一次联合临床实验。而信诺维和安斯泰来达成独家授权许可协议的XNW27011，与安斯泰来2024年获批上市的佐妥昔单抗均属于针对CLDN 18.2靶点的药物，XNW27011属于ADC药物，佐妥昔单抗属于抗体药物。对此，监管在首轮问询中针对信诺维BD交易的相关付款安排展开了追问，要求公司说明双方是否对预付款用途有特殊安排，或存在使用受限情形；技术转移、在许可区域内启动一款许可产品的第一次临床实验和第一次联合临床实验的具体情况和要求，达到相关付款条件的具体标准；公司预计在2026年能够实现相关收款的依据；对公司未来经营业绩的影响。并要求其说明安斯泰来在自身已有同靶点药物获批上市的情况下，与公司进行授权合作的背景。信诺维答复称，双方对首付款用途不存在特殊安排，亦不存在使用受限情形，公司正常用于经营支出。为完成技术转移、达到相关研发和监管里程碑，公司和安斯泰来需要履行的各项义务及当前进展情况如下： 2026年5月初，安斯泰来已邮件通知信诺维其完成了合同条款中约定的“许可区域内启动一款许可产品的第一次临床试验”，安斯泰来将根据合同条款在期限内支付2,500万美元的里程碑款项。安斯泰来授权引进公司的XNW27011后，正常推进技术转移及其在全球范围内的临床研发工作。若安斯泰来顺利推进其临床开发，根据合同约定，安斯泰来需要支付里程碑款项（包括技术转移款项）。合作方持续的里程碑付款将持续为公司提供流动资金，进一步保证研发投入的资金储备。对于双方合作背景，信诺维称，安斯泰来的佐妥昔单抗是首个获批的靶向Claudin 18.2的药物，但其仅针对CLDN 18.2 高表达人群（IHC≥2+，肿瘤细胞≥75%），未能覆盖 CLDN 18.2中低表达患者，部分限制了其使用人群；同时佐妥昔单抗在胰腺癌中的表现不佳。而胃癌，胰腺癌等消化道肿瘤是安斯泰来重点布局的疾病领域，因此其一直在寻找同靶点疗效更好且覆盖的肿瘤和病人群更广泛的药物。在对同靶点抗体药物、ADC药物等大量调研之后，安斯泰来高度认可公司靶向CLDN 18.2的 ADC药物XNW27011，经过一系列尽调、商务谈判后，双方达成授权合作。第二轮问询中，监管针对XNW27011管线授权合作协议中规定的各项首付款付款条件的时点及具体依据，信诺维确认首付款收入的时点及依据，相关收入准确性展开了追问。同时，监管还关注了公司2025年其他业务收入中物料销售的商业合理性，以及2022年对雅创医药进行XNW23研发管线的技术转让时，首付款和里程碑款的收入确认是否符合会计准则。信诺维称，公司与同行业可比公司百利天恒、百奥泰、乐普生物等同行业上市公司的同类BD交易技术授权交易中，均根据知识产权许可转让给被许可方且被许可方能够使用并从中受益作为收入确认时点，即将被许可方取得知识产权许可的控制权为确认依据，公司对于XNW27011管线授权合作协议中关于首付款相关收入的确认符合行业惯例。 2025年，公司的其他业务收入的金额为805.67万元，均为销售物料收入。其中，销售给云顶新耀的XNW1011起始物料625.17万元，销售给天津凯莱英的XNW1011起始物料154.87万元，销售给安斯泰来的XNW27011药物25.63万元。业务背景真实、合理，相关物料销售具有商业合理性。且公司向雅创医药技术转让交易相关首付款及里程碑付款的收入确认时点准确，相关收入确认时点及方法符合《企业会计准则》的相关规定。二、预计首款商业化产品2026年12月上市，次年实现销售收入据招股书信息，除XNW27011管线已因BD交易给公司带来收入外，信诺维距离商业化最近的产品为注射用亚胺西福，是公司首个NDA已获受理的创新药，公司预测亚胺西福2027年销售收入为2.71亿元，2030年为9.49亿元。该产品为公司自主研发的 β-内酰胺酶抑制剂（BLI）福诺巴坦与亚胺培南、西司他丁钠组成的复方制剂。注射用亚胺西福的适应症为用于治疗革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎。而临床上推荐用于该适应症的药物类别包括β-内酰胺类的单药、BLI 复方制剂等10余种，国内已有多款抗生素获批用于该适应症，竞争相对激烈，部分BLI复方制剂如头孢哌酮钠+舒巴坦钠等上市多年，耐药问题已较为明显。此外，亚胺西瑞分别于2024年、2019 年在中、美上市。信诺维披露称，与亚胺西瑞相比，亚胺西福对β-内酰胺酶表现出相当或更强的抑制作用，且在碳青霉烯耐药人群中具有潜在更好的治疗效果。但参考亚胺西瑞，亚胺西福预计很可能被列入临床分级管理目录中的“特殊使用级”，使用将受限制。针对上述情形，监管在首轮问询中要求信诺维测算亚胺西福的未来市场空间；并披露亚胺西福所需的亚胺培南、西司他丁钠的来源情况，是否具有特定要求或需要特定厂商供药，对研发、生产和销售的影响；分析亚胺西福表现出相当或更强的抑制作用、具有潜在更好的治疗效果的依据是否充分；药品注册审评的最新进展，预计获批上市的具体时间；亚胺西福相对上市多年同一适应症的抗菌药物提供的临床价值和临床优势。答复显示，注射用亚胺西福对国内HAP/VAP最常见的革兰阴性菌都敏感，即难治耐药型铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌和产 KPC的肠杆菌均有较强的抗菌活性。该产品NDA申请已于2025年7月获得国家药监局的受理，完成了注册检验、现场核查、通用名称核准等环节，预计2026年获批上市。注射用亚胺西福的NDA申请中选用的亚胺培南和西司他丁钠分别来源于两家境外生产商，信诺维拟在药品上市后增加相关原料药供应商。综合考虑 HAP/VAP 的目标患者人数、BL/BLI 复方制剂渗透率、注射用亚胺西福在 BL/BLI 复方制剂中占比、综合医保降价幅度的各年年治疗费用等因素，公司预计注射用亚胺西福的市场空间测算如下：第二轮问询中，监管要求信诺维说明注射用亚胺西福的最新审评进展，包括CDE的补充意见、后续尚需履行的程序及预计时间，是否存在影响获批上市的实质性障碍；注射用亚胺西福具体的商业化销售准备情况；选择两家境外生产商进行原料供应的原因，药品上市后的原料药变更所需履行的程序和时间，原料药供应商的变化对药品生产销售的影响。答复显示，2026年5月12日信诺维收到CDE的发补意见要求，全部发补相关研究和资料预计将于2026年7月30日完成，预计将于2026年7月31日前递交发补资料。鉴于预计发补的药敏研究结果不会与历史研究结论存在重大偏差，完成时间的预计合理，且该管线在III期关键临床研究中已达到主要终点，充分证明产品的临床获益，因此，预计发补的体外药敏研究不会构成注射用亚胺西福药品审批上市的实质性障碍，公司预计将于2026年12月顺利实现药品的注册上市。公司已针对注射用亚胺西福的商业化上市启动目标市场准入、销售渠道建设及销售团队搭建等准备工作，各项工作按计划推进，预计与药品获批上市同步就绪。公司选取两家海外原料药生产厂商，主要原因为相关厂家产品均已完成CDE原辅包登记平台的登记并已通过了技术评审（标识为A），同时，均已完成美国FDA的药物主文件（DMF）注册5并处于活跃状态（状态为A），可以同时满足CDE 和FDA的监管要求，能够充分保障注射用亚胺西福在境内外的临床样品生产、药品上市审评以及未来的商业化的质量要求。同时，相关生产商生产工艺成熟可靠，质量管控标准严苛，且具备稳定持续的供货能力，可长期保障原料药供应与品质稳定。鉴于该等药学变更为新增原料药供应商，在新增供应商前可仍然依托现有供应商保障常态化生产，公司同步推进新增供应商的验证、研究与备案工作，不会对药品正常的商业化生产与销售造成不利影响。同时，在完成备案后，通过引入新供应商能够有效分散供应链风险，在持续保障药品质量与临床疗效稳定的基础上，进一步优化生产成本。三、曾获批上市的某款同类产品因不良事件撤市，对公司产品临床推进和上市影响被问询除注射用亚胺西福外，交易所还连续两轮重点关注了信诺维的XNW5004产品。申报材料显示，XNW5004属于EZH2小分子抑制剂，该类小分子抑制剂具有治疗多种癌种的潜力，信诺维目前开发的适应症包括复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）、复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。XNW5004拟用于三线治疗后EZH2野生型r/rFL，竞品他泽司他获批适应症为二线治疗后的EZH2突变型r/rFL，信诺维对比了XNW5004和他泽司他在野生型 r/rFL 患者的疗效数据，认为XNW5004 在 EZH2 野生型和 EZH2 突变型 FL 患者人群中均具有显著的抗肿瘤作用。首轮问询中，监管要求信诺维说明XNW5004布局现有适应症的主要考虑因素，是否有向其他癌种拓展的规划；XNW5004和竞品就突变型的疗效对比情况，未来是否有突变型适应症拓展计划；是否需要相关 I/II 期临床试验完成后方能申报上市申请；监管机构对最终实现药品上市的具体要求和条件，预计能否达到监管要求及依据；分析各适应症的竞争格局，相对竞品在有效性、安全性、精准性等方面的优劣势，并结合目标适应症的渗透率等因素测算市场空间。答复显示，XNW5004等新型EZH2药物则能够对占比约为80%的EZH2野生型r/r FL展现出较为明显的疗效优势，潜在覆盖目标人群更广，公司目前对于XNW5004暂未有向其他癌种拓展的规划。 FL适应症领域中，国内曾获批上市的EZH2抑制剂仅他泽司他，其仅获批EZH2突变型r/r FL适应症（约占20%的FL患者），且其已因在确证性试验中发现的继发性血液系统恶性肿瘤的不良事件于2026年3月公告撤市。r/r FL存在病程缓慢、需长期用药的特点，信诺维推测他泽司他相关临床试验中因前述特点，导致随用药时长累积而出现风险获益比反转。公司预计将于2026年第四季度申请适用优先审评审批程序，并同步递交NDA申请。根据《药品注册管理办法》第九十六条相关规定，NDA 审评时限为 200 个工作日（若纳入优先审评审批程序，审评时限为130 个工作日），谨慎起见，公司预计XNW5004用于既往二线治疗后的r/r PTCL适应症可于2027年第四季度获批上市。预计2030年销售规模可达约2.13亿元，且由于2030年相关主要适应症获批时间仍然较短，后续产品销售收入仍预计将持续爬坡放量增长。围绕相关答复，监管在第二轮问询中要求信诺维说明XNW5004在后续确证性临床试验及真实世界中是否面临与他泽司他类似的安全性风险，对产品获批和未来市场空间的影响；分析其是否存在因用药时间长导致风险获益比反转的风险，其他适应症有无类似风险；进一步分析XNW5004相关适应症的预计上市时间及依据，是否存在影响获批的重大不利事项。信诺维答复称，XNW5004具有抗肿瘤药物普遍存在的药物机制层面风险，但目前证据提示其药物特异性风险较小，预计在后续确证性临床试验及真实世界中产生与他泽司他类似的安全性风险的可能性较小。公司认为XNW5004在r/r FL、r/r PTCL及mCRPC等适应症中，因用药时长导致风险获益反转的风险均较小，预计不会对XNW5004的产品获批和市场空间造成不利影响。XNW5004预计将于2026年第四季度申请适用优先审评审批程序，并同步递交NDA申请，其在2027年第四季度在国内获批上市的预计合理，符合目前CDE的实际审核周期，不存在影响获批的重大不利事项。关于汉鼎咨询汉鼎咨询21年专注纯粹的研究型咨询模式，服务客户超1200家，半数以上为上市公司。业务范围包括IPO/再融资募投可研咨询、IPO细分行业咨询、业务与技术专项报告、业务尽职调查、投融资及并购咨询、上市辅导咨询等。线索投稿、业务咨询、申请加群，获取更多专业服务，可扫描下方二维码联系或后台咨询。发现规律，追寻本质挖掘价值，值得信赖

2026-06-18

·丹娜生物

【指南与共识】碳青霉烯类耐药肠杆菌目感染的实验室诊断和防治专家共识（2026 版）（第一期）

碳青霉烯类耐药肠杆菌目感染的实验室诊断和防治专家共识（2026版）前言碳青霉烯类耐药肠杆菌目（CRE）感染对临床造成严重挑战。实际工作中，CRE 的实验室检测和所致临床疾病的诊治及防控仍然面临诸多难题，缺乏共识和标准。为了更好地指导我国CRE 相关的临床实践，中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会和中华医学会呼吸病学分会邀请微生物学、呼吸病学、感染病学、重症医学、药学、流行病学等领域的专家共同研讨和制订本共识，最终形成了 15 条推荐意见。系统归纳了 CRE 相关术语、形成机制、耐药机制、传播机制、流行病学、实验室检测、临床诊断、治疗、感染预防和控制等内容，以期规范 CRE 相关的实验室诊断和临床防治工作。本期推送的主要内容为CRE的耐药机制及传播、流行性学、实验室检查。 01 CRE的耐药机制及传播（一）CRE的耐药机制抗菌药物选择压力是驱动CRE产生与流行的关键因素。CRE的主要耐药机制涉及产β‑内酰胺酶以及外膜孔道蛋白（如OmpC、OmpK等）的突变或缺失。在耐药机制演化方面，2010年以前，我国以高产ESBL或AmpC酶合并膜孔蛋白突变或缺失为主；2010年后，产碳青霉烯酶逐渐确立为主要耐药机制。截至目前，全球报道的碳青霉烯酶基因亚型已逾500种，其中blaKPC、blaNDM、blaIMP和blaOXA-48最为常见。值得注意的是，近年已在多地检出同时携带两种碳青霉烯酶的CRE菌株。此外，tmexCD-toprJ、mcr-1、blaNDM、blaKPC、tet（X）等重要耐药基因已被证实可共存于同一细菌甚至同一质粒中，揭示了耐药基因高度聚合的演进特征。目前，尽管此类携带多种耐药基因的“超级细菌”检出率较低，但其对全球公共卫生构成的威胁正在持续扩大。（二）CRE对部分抗菌药物的耐药机制 1.多黏菌素：我国多中心耐药监测数据显示，CRE对多黏菌素的耐药率为2.5%~4.1%。CRE对多黏菌素的耐药机制主要涉及外膜脂多糖修饰和外排泵过表达，其中脂多糖脂质A修饰最为关键。脂质A的修饰可由染色体基因（如pmrAB、phoPQ等双组分系统及负调控因子mgrB）突变和质粒携带的mcr基因所介导。在肺炎克雷伯菌中，mgrB基因失活是导致多黏菌素耐药的主要原因，多由插入序列介导。mcr基因主要由大肠埃希菌携带，其次是肠杆菌属及肺炎克雷伯菌，其可通过质粒在同一健康领域广泛传播。此外，crrAB系统突变可通过激活外排泵等方式显著增强耐药性。 2.替加环素：我国CRE对替加环素的耐药率为2.7%~3.5%，其耐药机制主要包括外排泵系统上调和酶修饰导致的药物失活。其中，RND家族外排泵AcrAB-TolC和质粒介导的tmexCD-toprJ基因是肺炎克雷伯菌对替加环素耐药的主要机制。AcrAB-TolC的表达受RamA、MarA激活及AcrR抑制因子失活等因素调控，AcrA和AcrB的特定氨基酸改变也会增强其耐药性。大肠埃希菌的耐药性主要由AcrAB/AcrEF-TolC系统和质粒tet（X4）基因编码的黄素单加氧酶引起。 3.新型β‑内酰胺酶抑制剂复方制剂：包括头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime‑avibactam，CZA）、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦（后文简称“亚胺西瑞”）和氨曲南-阿维巴坦等，现在以CZA使用最为广泛。目前，KPC突变是CZA耐药的主要机制。亚胺西瑞在国内目前应用时间较短，已报道的耐药机制包括膜孔蛋白OmpK36突变或缺失以及与blaKPC高表达相关。中国碳青霉烯类耐药肠杆菌目监测网（CRE-Network）数据显示，CRE对氨曲南-阿维巴坦的敏感性为98.3%，已知的耐药机制主要为PBP3突变。 4.头孢德罗：头孢德罗是新型铁载体头孢菌素，利用“特洛伊木马”策略突破细菌外膜屏障。目前，头孢德罗已在中国获批上市。中国CRE-Network数据显示，1158株CRE对头孢德罗的总体耐药率为2.7%，且耐药菌株主要见于大肠埃希菌。对头孢德罗耐药是多重机制协同的结果，大肠埃希菌的耐药机制尤为典型，主要机制包括铁载体转运受体CirA缺失，以及产NDM酶联合PBP3突变。（三）CRE的耐药性传播与进化耐药性的传播主要由克隆扩张和耐药基因水平转移共同引起。克隆扩张在CRE的院内传播中更为多见。耐药基因水平转移是指耐药基因通过可移动遗传元件在细菌间转移的过程。如Tn125和IS26推动blaNDM在全球的传播；以IncF质粒家族为代表的窄宿主质粒主导了blaKPC在CRKP内的传播，而广宿主范围质粒则可高效介导耐药基因在不同种属间广泛传播。 CRE的进化主要体现在4个层面：一是碳青霉烯酶变异，如新型KPC突变体可导致对CZA耐药；二是多种耐药基因或质粒共存，引发更广泛的耐药表型；三是毒力与耐药特性结合，具体表现为CRKP获得毒力质粒或高毒力肺炎克雷伯菌获得耐药质粒；四是高危克隆的进化与扩散，形成克隆替代。 02 流行病学（一）CRE流行趋势及分布特点根据2023年世界卫生组织数据，全球肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率中位数为17.8%，显著高于大肠埃希菌（2.0%）。各地区耐药率差异显著：东南亚形势最严峻（CRKP中位数为52.9%，马尔代夫达67.6%），其次为美洲（CRKP中位数为22.4%，巴西最高41.0%）和非洲（CRKP中位数为17.2%，碳青霉烯类耐药大肠埃希菌8.3%）。欧洲整体耐药率较低（CRKP中位数为2.4%），但乌克兰、俄罗斯、希腊等国家高达70%以上。我国CARSS数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率自2014年以来持续上升，2020年达11.3%，2024年略降至10%，其中北京和上海分离株构成比高达约25%；而大肠埃希菌始终低于2%。现有基于人群的CRE发病率研究较少，且国内外差异显著。美国2012-2022年住院患者CRE发病率为（1.0~1.5）/万；欧洲2024年CRKP血流感染发病率估计为3.51/10万人年。我国早在2015年住院患者CRE发病率已达4/万人年，超越欧美同期水平。 CRE感染相关病死率高，亟需关注。CRACKLE-2研究显示，中国CRKP感染患者的30d病死率（12%）低于美国（23%）和南美（28%）。欧洲一项回顾性研究显示，CRE菌血症患者30d病死率高达45%；南非一项为期5年的研究显示，CRE菌血症患者住院病死率为31%。（二）CRE优势克隆传播特点我国CRE中，肺炎克雷伯菌的构成比最高，其次是大肠埃希菌和阴沟肠杆菌。CRKP主要流行克隆是ST11型，而碳青霉烯类耐药大肠埃希菌的流行克隆则以ST167、ST410型等为主。早期CRKP优势克隆为ST11-KL47型，现已逐渐演化为ST11-KL64型以及“BMPPS”亚克隆。该克隆株兼具强耐药性和高毒力，已成为新兴高危型别。建议加强对ST11-KL64等高危克隆的持续监测，建立“克隆型-耐药机制-毒力因子”联动预警体系，以遏制其在医院及社区中的传播。 03 实验室检查（一）表型耐药检测 CRE检测是感染防控和治疗的关键，包括药敏试验、酶型检测两层，方法有多种，实验室可依据条件优选方法。CRE的检测方法和应用建议见表1。共识推荐通过标准化流程保障检测结果可靠性，以支持精准治疗并提升防控效果。鉴于目前产碳青霉烯酶是介导CRE耐药的主要机制，且最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值因菌种及酶型不同而存在显著差异，准确测定MIC对于耐药表型的确证具有重要意义。推荐意见1：碳青霉烯类药敏试验推荐报告MIC。凡非敏感菌株，均进行碳青霉烯酶检测（表型/基因型）。在CRE高流行地区，推荐药敏试验和酶型检测同步进行。（共识度：92.9%）资源不可及时，可采用纸片扩散法进行药敏试验。当药敏结果为非敏感时，需进行MIC方法（包括浓度梯度扩散法、稀释法等）复核，同时进行碳青霉烯酶检测。目前，国内已有厂商生产针对碳青霉烯酶检测的联合药敏板卡。推荐意见2：实验室可采用改良碳青霉烯灭活试验联合EDTA改良碳青霉烯灭活试验检测或者碳青霉烯酶抑制剂增强试验初步确定碳青霉烯酶大体类型。（共识度：100.0%）明确碳青霉烯酶的酶型，是临床实施靶向用药的重要依据。推荐采用改良碳青霉烯灭活试验（modified carbapenem inactivation method，mCIM）联合EDTA改良mCIM（EDTA‑modified carbapenemase inactivation method，eCIM）辨别是否为金属酶。该方法操作简单适用于常规实验室。碳青霉烯酶抑制剂增强试验利用硼酸和EDTA抑制酶原理，同样可区分金属酶且操作简便。Carba NP试验具有操作快速的优势，但可能漏检OXA型酶。（二）核酸检测碳青霉烯酶基因型检测在CRE的快速识别和精准溯源中具有重要价值，尤其适用于快速判断碳青霉烯酶类型，辅助指导药物选择与感染防控。推荐意见3：为实施精准靶向治疗，推荐对CRE进行碳青霉烯酶基因检测。推荐具备条件的实验室优先采用免疫层析技术进行酶型快速检测，以提升危重患者诊疗效率；同时推荐应用快速核酸检测技术，针对常见碳青霉烯酶基因（如blaKPC、blaNDM、blaIMP等）实现快速报告。（共识度：90.5%）免疫层析技术可在15~30min内鉴定出KPC、NDM、VIM、IMP、OXA‑48型碳青霉烯酶，其灵敏度和特异度均≥98%，适用于血培养阳性标本或纯菌落的快速检测，有助于及时指导临床用药。核酸检测技术中，常见靶基因包括blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaOXA-48及blaVIM等，检测技术主要包括聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）和终止法测序（也称作Sanger测序），即时检验的核酸检测（如GeneXpert Carba-R）及高通量测序等。明确酶型分型是指导新型酶抑制剂复合制剂应用的关键。由于CZA、亚胺培南‑瑞来巴坦和美罗培南-韦博巴坦等新药对NDM、VIM、IMP等金属酶无效，因此依据快速检测报告精准区分酶型，不仅能避免无效治疗，更为临床合理使用新型抗菌药物、实施靶向治疗提供了核心依据。因此，在实际诊疗中，需将基因型检测结果与药敏表型、感染部位及患者病情等多因素综合解读，以优化CRE感染的治疗策略。对于表型检测提示碳青霉烯酶阳性但酶型不确定的菌株，可采用蛋白检测、多重PCR等方法检测blaKPC、blaNDM、blaIMP等常见基因，必要时可用测序确定是否存在双酶或多酶。（三）抗CRE药敏检测推荐意见4：在CRE检出率高（>10%）的医疗机构，推荐常规检测并报告抗CRE药物的敏感性。（共识度：100.0%）感染性疾病治疗领域，如果耐药率超过10%，则经验治疗时需要考虑其他替代用药。药敏试验应涵盖以下药物（包括但不限于）：CZA、多黏菌素类、替加环素、依拉环素、头孢德罗、亚胺培南-瑞来巴坦、氨曲南-阿维巴坦及美罗培南-法硼巴坦等。目前，国内已有商品化检测试剂的药物包括CZA、多黏菌素类和替加环素。依拉环素、头孢德罗、亚胺培南‑瑞来巴坦、氨曲南‑阿维巴坦及美罗培南-法硼巴坦的相关检测试剂尚处于注册阶段。根据国外研究数据，亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦的纸片扩散法分类一致率较低（仅为73.1%），而Etest法和肉汤微量稀释法的一致率可达90%以上。药敏试验的方法学正式应用前，实验室需完成充分的性能验证。此外，实验室在报告药敏结果时需结合耐药机制（如酶型）进行综合判断。例如，对于产金属酶的菌株，应谨慎报告CZA、亚胺培南-瑞来巴坦及美罗培南-法硼巴坦的敏感性。抗CRE药物药敏检测方法的推荐建议见表2。下期将推送CRE临床诊断、治疗、感染预防和控制等内容。碳青霉烯酶检测试剂盒（胶体金法）丹娜生物ERIC™ 碳青霉烯酶检测试剂盒（胶体金法），采用双抗体夹心法胶体金免疫层析法，供医疗机构用于培养后获取的细菌样本中的KPC、NDM、OXA-48、IMP、VIM型碳青霉烯酶的体外定性检测，快速鉴定细菌样本中是否存在五种碳青霉烯酶中的一种或几种。左右滑动查看全文

微生物疗法临床研究

2026-06-15

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碳青霉烯类抗生素为何需联用西司他丁钠？ | Biochempartner

西司他丁钠（Cilastatin sodium，CAS:81129-83-1）是一种可逆的竞争性肾脱氢肽酶I（DHP-I）抑制剂，IC50为0.1 μM，由美国默克公司在20世纪70年代末开发，1985年与亚胺培南组成固定比例复方制剂获FDA批准上市，商品名Primaxin（泰能）[1]。西司他丁钠本身无抗菌活性，但它能选择性地抑制近端肾小管刷状缘的DHP-I对碳青霉烯类抗生素的水解，将亚胺培南的尿液中原形药物回收率从不足20%提升至约70%，同时减少亚胺培南进入肾小管上皮组织，降低肾毒性[2]。这一作用机制使西司他丁钠成为碳青霉烯类抗感染治疗中不可或缺的关键辅药，被列入WHO基本药物标准目录。亚胺培南化学结构式编辑产品定义与机制西司他丁钠是DHP-I的特异性抑制剂，通过与DHP-I活性位点的锌离子可逆结合，阻断该酶对碳青霉烯类抗生素的水解，保护亚胺培南在肾脏中不被破坏。 DHP-I（dehydropeptidase I，又称膜二肽酶，EC 3.4.13.19）是一种锌依赖性金属酶，表达于近端肾小管刷状缘，负责水解含特定肽键的化合物。亚胺培南是硫霉素的N-亚胺甲基衍生物，是第一个上市的碳青霉烯类抗生素，抗菌谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌，但单独使用时约80%在肾脏被DHP-I水解失活[2]。西司他丁钠以1:1摩尔比与亚胺培南配伍使用，竞争性占据DHP-I活性位点，使亚胺培南在血浆和尿液中均维持有效浓度。除抑制DHP-I外，西司他丁钠还能抑制某些细菌金属β-内酰胺酶，如嗜水气单胞菌产生的CphA酶，IC50为178 μM，提示其在应对碳青霉烯耐药方面可能具有附加价值[3]。核心参数西司他丁钠化学结构式编辑研究历程西司他丁钠的发现与碳青霉烯类抗生素的开发紧密相连。1976年，默克公司研究人员从牛链霉菌（Streptomyces cattleya）发酵液中分离得到硫霉素（thienamycin），这是一种抗菌活性极强的新型β-内酰胺抗生素，但化学性质不稳定，且在肾脏中迅速被DHP-I降解[1]。为解决硫霉素的肾代谢问题，默克公司启动了DHP-I抑制剂的筛选项目。1978年，研究人员提交了相关专利申请，经过结构优化，最终获得西司他丁——一种具有庚-2-烯酸骨架、2,2-二甲基环丙基甲酰胺基团和半胱氨酸衍生硫醚链的化合物。其钠盐形式（西司他丁钠）水溶性优良，适合注射给药[1]。 1983年，关键研究论文详细阐述了西司他丁与亚胺培南联用的生化原理，证明西司他丁能特异性阻断DHP-I对亚胺培南的水解，且不影响亚胺培南的抗菌谱。1985年，I期临床试验在健康志愿者中确认了联合用药的安全性和药代动力学特征[4]。 1985年11月，FDA批准亚胺培南/西司他丁钠以商品名Primaxin上市，成为全球第一个上市的碳青霉烯类抗生素[1]。此后，该复方制剂在全球100多个国家获批，商品名包括Primaxin、Tienam、Zienam等，并被WHO列入基本药物标准目录。 2009年9月，原研专利到期，仿制药陆续上市。2019年，FDA批准了三联复方制剂Recarbrio（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦），用于治疗复杂尿路感染、复杂腹腔感染及医院获得性肺炎，应对日益严峻的抗菌药物耐药问题。近年来，西司他丁钠的肾保护潜力受到关注。2018年发表在《临床研究杂志》（JCI）上的研究表明，西司他丁在临床前模型中可有效抑制白细胞募集和药物毒素在肾脏中的摄取，预防造影剂导致的急性肾损伤（AKI）。2024年12月发表在Kidney Medicine上的系统综述和荟萃分析纳入超过6800名患者数据，显示西司他丁治疗与AKI风险降低74%相关[5]。目前，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推进PONTiAK II期临床试验，探索西司他丁作为独立药物用于预防AKI的可行性——这将是西司他丁首次以独立药物形式获得供应和商业化。制备方法与合成路线西司他丁钠分子可拆分为三个关键片段： (S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺、庚酮酸衍生物和L-半胱氨酸，现有文献均从这三个片段着手构建目标分子。经典合成路线经典工业路线以乙酰乙酸乙酯和1-溴-5-氯戊烷为起始原料，经活性亚甲基烃化、成肟和水解三步反应制得7-氯-2-氧庚酸乙酯。该中间体再与(S)-(+)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺在对甲苯磺酸催化下缩合，经碱性水解得到(Z/E)-7-卤代-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸混合物。随后与L-半胱氨酸盐酸盐在碱性条件下进行硫醚化反应，经异构化和纯化后成盐得到西司他丁钠[2]。该路线存在收率偏低（不足20%）、酰胺化步骤产生副产物等问题，且使用金属钠操作存在安全隐患。改进工艺针对传统工艺的不足，国内多家企业开发了优化路线。山东新时代药业有限公司提出以2-溴-2-重氮乙酸乙酯为原料，经铁卟啉催化还原得2-氨基-2-溴乙酸乙酯，再经缩合、加成得到(S,Z)-7-溴-2-(2,2-二甲基环丙基-1-酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，最后与L-半胱氨酸反应成盐。该路线有效避免了酰胺化副反应，工艺更稳定，适合工业化生产[2]。在手性控制方面，传统工艺依赖化学拆分获取(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酸，而近年来酶法不对称合成已成为主流趋势。利用红球菌属微生物酯酶对消旋2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯进行选择性水解，可实现ee值>99%的手性纯度。2025年，国内头部原料供应商酶催化路线收率已稳定在68.3%±1.2%，较化学法提升5.7个百分点，手性纯度达99.92%，单位生产成本下降19.6%[6]。应用用途与上下游产业链临床应用西司他丁钠在临床上始终以固定比例与亚胺培南联用，适应症涵盖下呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、皮肤及软组织感染、妇科感染、菌血症和心内膜炎等由敏感菌引起的严重感染[1]。该复方制剂对铜绿假单胞菌及多种厌氧菌具有良好活性，尤其适用于多种细菌复合感染和需氧/厌氧菌混合感染。近年来，以亚胺培南/西司他丁为基础的复方制剂不断扩展。2019年获批的Recarbrio增加了新型β-内酰胺酶抑制剂瑞来巴坦，使复方对产KPC酶的碳青霉烯耐药肠杆菌有效。国内信诺维医药研发的福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁三联制剂已完成III期临床，福诺巴坦对三大碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRE、CRPA、CRAB）均具有抗菌活性，有望成为全球首款同时覆盖三种耐药菌的新型BL/BLI药品[6]。产业链上下游上游：西司他丁钠原料药生产依赖高纯度中间体供应，主要包括β-内酰胺母核、2,2-二甲基环丙烷甲酸及其酰胺衍生物、7-卤代-2-氧代庚酸乙酯和L-半胱氨酸。合成工艺对手性拆分和酶催化步骤的技术门槛较高。下游：终端制剂为注射用亚胺培南西司他丁钠，使用场景集中在三级医院ICU、血液肿瘤科、器官移植科等重症感染科室。2025年全国西司他丁钠相关制剂在三级公立医院采购金额达39.2亿元，占全国总市场规模的82%[6]。行业前景与竞争格局 2025年中国西司他丁钠市场规模达20.28亿元人民币，同比增长3.5%，全球亚胺培南西司他丁注射液市场预计2031年规模达6.23亿美元。市场增长的核心驱动力包括：人口老龄化带动耐药菌感染病例上升、国产替代进程加速（2025年国产产品在公立医疗机构采购份额升至54.7%）、以及新适应症拓展（如脓毒症休克早期目标导向治疗路径纳入西司他丁联合用药方案）[6]。原料药生产端高度集中，国内具备GMP认证西司他丁钠原料药生产能力的企业仅永太科技、金城医药、倍特药业三家，金城医药已通过欧盟EDQM认证并实现出口欧洲。这种集中格局叠加合成工艺的技术壁垒，使新进入者短期内难以打破竞争平衡。瀚香生物持续关注该领域原料药的质量提升与供应稳定，为科研和工业客户提供高纯度参考品。 2026年国家药监局即将实施《化学原料药关联审评审批实施细则（试行）》，对原料药质量溯源、杂质谱控制及稳定性研究提出更高要求，将进一步抬高行业合规门槛。靶点与衍生物靶点总体情况西司他丁钠的主要靶点为DHP-I，IC50为0.1 μM，抑制具有可逆性和竞争性特征。DHP-I是锌依赖性金属酶，西司他丁通过与活性位点锌离子配位实现抑制，对其他β-内酰胺酶或二肽酶无显著影响。次要靶点包括细菌金属β-内酰胺酶CphA（IC50=178 μM），这一发现为西司他丁在应对碳青霉烯耐药方面的附加应用提供了线索[3]。相关衍生物与复方拓展西司他丁钠本身结构未发生重大衍化，但以其为基础的复方制剂持续迭代：亚胺培南/西司他丁（Primaxin，1985）：经典二联复方亚胺培南西司他丁PK/PD理论参数编辑亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦（Recarbrio，2019）：增加新型β-内酰胺酶抑制剂，覆盖产KPC酶耐药菌福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁（信诺维，Pre-NDA阶段）：国产创新三联复方，对CRE、CRPA、CRAB三大耐药菌同时有效欧洲药典（EP 11.0）收载了西司他丁钠的3个有关物质（B、C、G），国内学者已完成合成与结构确证工作，为质量控制提供了参考标准[2]。常见问题FAQ Q：西司他丁钠为什么必须与亚胺培南联用？亚胺培南单独使用时，约80%在肾脏被DHP-I水解失活，尿液中只能回收少量原形药物。西司他丁钠作为DHP-I的特异性抑制剂，可将亚胺培南的尿液原形回收率提升至约70%，同时减少其进入肾小管上皮组织，降低肾毒性。两者1:1固定配伍是药代动力学优化的结果。 Q：西司他丁钠有独立的临床应用吗？目前没有。西司他丁钠在所有获批适应症中均与亚胺培南组成复方制剂使用，从未作为独立药物上市。不过，近年研究发现其在预防急性肾损伤（AKI）方面具有潜力，加拿大Arch Pharmaceuticals公司正在推进II期临床试验，这将是西司他丁首次以独立药物形式进行临床开发。 Q：西司他丁钠的合成难点在哪里？主要有两个难点：一是手性控制，分子中包含两个手性中心和一个Z构型双键，需要精准的立体选择性合成或拆分；二是Z/E异构体分离，传统缩合反应产生Z/E混合物，需要后续异构化或色谱分离。目前酶法不对称合成技术已较好解决了手性纯度问题，收率和质量均显著提升。参考文献 [1] Kropp H, Sundelof JG, Kahan JS, et al. MK-0787/N-formimidoyl thienamycin and MK-0791/its selective dehydropeptidase inhibitor: comparative activity and synergy in vitro and in vivo. 18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1978. [2] 陈扬. 西司他丁钠及其E构型异构体的合成[D]. 上海医药工业研究院, 2006. [3] Keynan Y, Rubinstein E, Dagan R, et al. In vitro activity of cilastatin against Aeromonas hydrophila metallo-beta-lactamase. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39(7): 1620-1622. [4] Rogers JD, Meisinger MAP, Ferber F, et al. Pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in volunteers. Reviews of Infectious Diseases, 1985, 7(Suppl 3): S435-S446. [5] McMahan R, et al. Nephroprotective Effects of Cilastatin in People at Risk of Acute Kidney Injury. Kidney Medicine, 2024, 6(12): e100894. [6] 郭珩, 赖丽红, 裘鹏程, 等. 西司他丁钠3个有关物质的合成. 中国医药工业杂志, 2024, 55(10): 1365-1369. 风险提示与实验注意药理风险 • 西司他丁钠与亚胺培南联合使用时，肾功能不全患者需调整剂量，严重肾功能不全（肌酐清除率<15 mL/min）患者不推荐使用，除非48小时内进行血液透析 • 2025年药物警戒分析提示亚胺培南/西司他丁可能存在扩展的神经毒性谱，包括谵妄、中毒性脑病等信号，需进一步研究确认 • 对β-内酰胺类抗生素过敏者禁用，交叉过敏反应可能发生实验风险 • 西司他丁钠有引湿性，操作时需注意防潮，避免吸湿影响称量准确性 • 水溶液在室温下4小时内稳定，冷藏条件下24小时内使用，超时可能导致降解实验注意事项 • 储存于2-8℃，避免反复冻融；DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存1个月 • 配制注射用溶液时，先用10 mL兼容稀释剂（0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液）复溶，再进一步稀释至100 mL • 瀚香生物提供的产品附带HPLC和NMR双重质检报告，建议使用前核验质检数据本文内容基于公开发表的科学研究数据，由瀚香生物收集整理，仅供科研人员参考与学术交流，不可用于个人用途。返回搜狐，查看更多

100 项与西司他丁/亚胺培南/瑞来巴坦相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
感染	日本	MSD KK (Tokyo)	2021-06-23
医院获得性细菌性肺炎	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-06-04
呼吸机相关细菌性肺炎	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-06-04
菌血症	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
菌血症	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
菌血症	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
菌血症	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
医院获得性肺炎	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
医院获得性肺炎	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
医院获得性肺炎	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
医院获得性肺炎	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
呼吸机相关性肺炎	欧盟	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
呼吸机相关性肺炎	冰岛	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
呼吸机相关性肺炎	列支敦士登	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
呼吸机相关性肺炎	挪威	Merck Sharp & Dohme BV	2020-02-13
复杂腹腔感染	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-16
复杂的尿路感染	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-16
革兰氏阴性菌感染	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-16
肾盂肾炎	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2019-07-16

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
耐碳青霉烯类细菌感染	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2015-08-21
粒细胞减少性发热	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-09-14
血液肿瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-09-14
恶性实体肿瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-09-14
脓毒症	临床1期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-01-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03583333 (Phase III, Pubmed \| Int J Infect Dis)	临床3期	医院获得性细菌性肺炎 \| 呼吸机相关细菌性肺炎	270	Imipenem/cilastatin/relebactam (IMI/REL)	艱觸獵蓋壓齋願觸選糧(鹽積觸選衊醖鬱壓築鏇) = Secondary outcomes were comparable between treatment groups, including favorable CR 鬱襯構範範鏇製膚構糧 (窪襯衊餘夢齋糧窪窪壓 ) 更多	积极	2025-04-01
				Piperacillin/tazobactam (PIP/TAZ)
NCT04493151 (CTgov)	临床1期	脓毒症	8	Imipenem, Cilastatin and Relebactam	觸積襯壓膚顧醖鏇糧積(觸淵繭鹽憲糧鏇製齋繭) = 齋觸餘鏇構製鑰壓蓋襯選鑰遞壓簾觸願鏇築網 (壓淵憲鬱選糧襯製製艱, 6.52) 更多	-	2024-08-07
NCT04983901 (CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤 \| 血液肿瘤 \| 粒细胞减少性发热	100	Meropenem+Linezolid+Cefepime+Piperacillin-Tazobactam+Daptomycin+Vancomycin	選製糧膚醖簾願淵製艱(醖選選蓋夢餘蓋廠壓鬱) = 廠壓簾繭窪餘繭憲獵選遞製蓋築蓋鹹餘鏇艱淵 (鹽願餘鏇壓膚憲願憲選, 夢膚壓糧簾襯餘糧製鏇 ~ 醖築築壓簾範艱廠廠壓) 更多	-	2024-03-12
NCT03230916 (7655A-020, Pubmed \| J Clin Pharmacol)	临床1期	革兰氏阴性菌感染	46	Imipenem/cilastatin/relebactam	選繭獵膚艱衊選艱餘積(鑰襯憲範獵網齋鹽鏇獵) = 網憲淵築範膚鹽壓壓醖襯艱簾壓願鹽獵製廠遞 (積窪願鏇膚餘糧遞簾鬱 ) 更多	-	2023-08-10
NCT03583333 (MK-7655A-016 \| 7655A-016 \| Phase III, CTgov)	临床3期	医院获得性细菌性肺炎 \| 呼吸机相关细菌性肺炎	274	IMI/REL FDC+Linezolid (IMI/REL FDC)	鬱齋艱淵夢衊衊觸繭糧 = 蓋積築鹽遞願醖選廠繭鏇淵觸醖製製壓壓製顧 (顧膚夢鏇鑰築積醖齋鏇, 築範製鬱廠願鑰襯糧願 ~ 鏇積顧觸齋糧獵餘網築) 更多	-	2023-06-28
				Linezolid+PIP/TAZ FDC (PIP/TAZ FDC)	鬱齋艱淵夢衊衊觸繭糧 = 鏇淵願艱糧顧襯憲衊餘鏇淵觸醖製製壓壓製顧 (顧膚夢鏇鑰築積醖齋鏇, 壓鑰壓壓範醖願鹽餘壓 ~ 範齋繭築鬱鹹齋觸鹽繭) 更多
NCT02452047 (7655A-013 \| RESTORE-IMI 1, Pubmed \| Clin Infect Dis) 人工标引	临床3期	细菌感染	47	imipenem/relebactam	衊蓋鑰願餘鬱積糧憲鏇(鹽網蓋鏇構憲願淵醖網) = 遞獵廠鏇獵衊範簾構鏇壓網築製範襯鏇網構鑰 (積夢壓窪顧餘選艱衊淵 ) 更多	积极	2020-04-15
				imipenem+colistin	衊蓋鑰願餘鬱積糧憲鏇(鹽網蓋鏇構憲願淵醖網) = 膚廠衊鑰製壓窪簾顧範壓網築製範襯鏇網構鑰 (積夢壓窪顧餘選艱衊淵 ) 更多
NCT03293485 (7655A-017, CTgov)	临床3期	复杂腹腔感染 \| 复杂的尿路感染	83	imipenem+relebactam+cilastatin (cIAI/cUTI)	衊鹹鬱積構築遞築顧鑰 = 製遞窪顧鏇夢鏇衊廠鑰艱簾廠鑰顧鏇夢顧觸餘 (齋製願醖夢憲憲窪遞艱, 遞選襯憲簾膚鹹餘醖壓 ~ 顧鹹糧壓鏇衊憲憲艱夢) 更多	-	2019-09-17
				imipenem+relebactam+cilastatin (cIAI)	鑰憲襯範顧構廠遞鹹鹽 = 鑰製選夢膚顧選鹽築鬱顧鏇憲鬱襯構蓋膚憲鏇 (齋蓋積願鹹製選餘築醖, 窪憲窪壓膚鹹艱簾憲獵 ~ 顧遞淵簾衊窪蓋齋鹹鏇) 更多
NCT02452047 (7655A-013 \| RESTORE-IMI 1, CTgov)	临床3期	耐碳青霉烯类细菌感染	50	Placebo to CMS+Imipenem+Cilastatin/Relebactam (Group 1: Imipenem+Cilastatin/Relebactam)	鏇網繭襯壓餘糧鏇憲製 = 選窪蓋齋蓋顧遞遞網餘壓簾憲齋製觸獵簾積壓 (遞憲艱願繭蓋繭繭構衊, 遞鑰膚鑰餘醖築選繭餘 ~ 範憲淵鹽憲廠窪獵餘鹽) 更多	-	2018-10-19
				Imipenem+Cilastatin+Colistimethate sodium (CMS) (Group 2: Colistimethate Sodium + Imipenem+Cilastatin)	鏇網繭襯壓餘糧鏇憲製 = 獵積構願鹹廠積壓夢餘壓簾憲齋製觸獵簾積壓 (遞憲艱願繭蓋繭繭構衊, 衊構獵夢衊範鬱夢積餘 ~ 糧築鹹糧蓋糧糧夢構蓋) 更多