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本次大会由金力院士领衔，聚焦“创新科技成就未来健康产业”，旨在汇聚全球科学与产业精英，共创大湾区健康产业发展新机遇。欢迎报名！ 2024年12月10日-12日FDA召开了临床研究者培训课程（Clinical Investigator Training Course (CITC)）。除前几期的CMC、非临床、临床药理、ICF撰写、基因治疗等培训外，本次培训主要介绍：进行1期临床试验时的关键安全考虑因素；理解临床试验中安全监测和报告的原则。 1期试验目标： ● 评估安全性和耐受性 ● 表征剂量限制性不良反应 ● 确定与可接受的安全范围相关的最大剂量 ● 表征药代动力学参数 ● 探索药物代谢和药物相互作用 1期试验 ● 受试者   o 健康志愿者        ■ 较少的混杂因素   o 患者：当药物已知或预期具有毒性时（如细胞毒性药物）进行招募        ■ 混杂因素        ■ 难以区分疾病相关表现与不良反应   o 特殊人群（例如，肾功能或肝功能损害） 考虑来自非临床研究的支持数据： ● 在人体中拟议的持续时间和总暴露量 ● 试验药物的特性（生物学特性，长半衰期） ● 治疗目标疾病 ● 药物将被使用的人群（育龄妇女，儿科） ● 给药途径（全身性，局部(systemic, topical)） 一般考虑事项： 非临床研究是否为拟进行的临床试验提供了足够的安全支持? ● 物种的选择或相关性（Choice or relevance of species） ● 潜在的毒性靶器官（Potential target organs of toxicity） ● 持续时间、剂量、暴露途径（Duration, dose, route of exposure） ● 药代动力学和药效学评估（Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments） ● 确定剂量反应（identifying dose response） ● 特殊人群（儿科、孕妇）的安全性（Safety in special populations (pediatrics, pregnant women)） ● 一些在非临床研究中观察到的毒性可能会转化为人体中观察到的不良事件，而有些则不会 ● 可预测和不可预测的毒性都可能出现在开发的任何阶段，有时甚至只在上市后出现 ● 某些主观不良事件或超敏反应（Certain subjective adverse events or hypersensitivity reactions）无法通过非临床测试进行评估 可预测毒性的例子：利奈唑胺 ● 在非临床研究中：剂量和时间依赖性的骨髓抑制 ● 3期试验：血小板减少症的频率增加 ● 在最初批准时，标签包括：   o 注意事项：血小板减少症   o 动物药理学：在动物中观察到的造血效应 ● 上市后：骨髓抑制（例如，白细胞减少症、贫血、全血细胞减少症和血小板减少症）   o 标签更新以反映关于骨髓抑制的警告（reflect a warning） 不可预测毒性的例子 ● 两种产品: 都是β-内酰胺类药物；结构经过修改以增强活性谱   o 在动物中未见意外的毒性 - 已确定无可观察不良反应剂量（NOAEL）   o 进入1期试验        ■ 单剂量耐受良好        ■ 在多剂量试验中，受试者出现中度至重度皮肤反应        ■ 产品开发被叫停（product development halted） 最大推荐起始剂量（MRSD） 选择MRSD的原则 ● 避免在初始临床剂量时产生毒性 ● 允许合理快速地实现试验目标（耐受性和药代动力学） ● 基于给药剂量和观察到的毒性的算法方法 ● 基于动物药代动力学和建模的替代方法 MRSD：关键概念 ● 无可观察到的不良反应水平（（No Observed Adverse Effect Levels）NOAEL）：在动物物种中测试的最高剂量，与对照组相比，不会产生显著增加的不良反应 ● 人体等效剂量（（Human Equivalent Dose）HED）：应用的转换因子，将每种动物物种的mg/kg剂量转换为人类的mg/kg剂量   o 动物物种的选择   o 选择最敏感的物种（即，可以确定最低HED的物种(the species in which thelowest HED can be identified)）   o 在某些情况下，特别是对于生物制品，根据体外结合和功能研究使用适当的动物物种。 步骤1：确定无可观察到的不良反应水平（NOAEL） 步骤2：将NOAEL转换为人体等效剂量（HED） 步骤3：从最合适的物种中选择HED 步骤4：用安全系数除以HED 考虑根据预设警戒剂量（PAD）降低最大推荐起始剂量 安全系数 ● 安全因子为保护接受初始临床剂量的人类受试者提供了安全边界 ● 默认的安全系数通常为10 ● 允许在从动物毒性研究推断到人体毒性研究时保持变异性   o 由于人类对动物的敏感性增强而产生的不确定性   o 难以检测动物体内的某些毒性（头痛、肌痛）受体密度或亲和力的差异   o 意外毒性   o 物种间在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异（ADME） 增加安全系数 ● 新型治疗类别 ● 毒性：   o 严重或不可逆   o 无法监测的毒性 - 例如，动物的组织病理学变化，不容易在临床上监测/标记 ● 陡峭的剂量反应曲线   o 可能表明在人类中有更大的风险 ● 非线性药代动力学：   o 限制预测剂量相关毒性的能力 ● 可变的生物利用度   o 测试物种中生物利用度差可能低估了人类的毒性 减少安全系数 ● 属于特征明确的类别 ● 治疗药物产生的毒性易于监测、可逆、可预测，并且具有相对较低的剂量反应关系 ● 如果NOAEL是基于较长期毒性研究确定的：   o 假设毒性是累积的   o 与治疗浓度的急性高峰无关，并且   o 在重复剂量研究的早期没有发生 MRSD计算示例 ● 从大鼠得到的HED约为400毫克 ● 提议的起始剂量为100毫克   o 安全系数为4 ● 提供的理由   o 属于特征明确的药物类别   o 大鼠和猴子的毒性研究持续时间明显长于提议的临床试验   o 潜在的毒性易于监测且可逆 ● 该类别的成员表现出比其衍生的母体药物更强的毒性 ● 动物中的生物利用度低   o 人类的生物利用度可能更高，导致比预期更大的暴露 ● 商定的起始剂量降低到50毫克（安全系数约8） 安全考虑（Safety Considerations） FDA临床试验方案是否设计得当以确保安全并达到既定目标？  o 是否有关于研究产品质量的信息？  o 给药途径和速率是否合适？     ■ 慢速输注与快速推注 ● 作用机制是什么？   o 是一种新机制吗？   o 对特定靶点和非靶点的影响性质和强度如何？特别是如果:        ■ 作用机制涉及连接到多个信号通路的靶点        ■ 考虑是否影响生物学级联反应或细胞因子释放（ biologic cascade or cytokine release） 安全考虑：剂量递增（Safety Considerations: Dose Escalation） ● 剂量递增方案是否合适？   o 剂量增量是否合适？   o 如果在临床前数据中看到小的治疗窗口、动物模型不佳或对毒性有担忧，应谨慎递增剂量 ● 每次剂量递增前的信息量和跟踪是否合适？ ● 每个剂量的受试者数量是否合适？ 安全考虑：给药（Safety Considerations: Dosing） ● 理想情况下，单个受试者应接受单次剂量，随后在同一队列中进行连续给药 ● 给药之间需要有足够的观察期来观察和解释不良反应 ● 观察的持续时间将取决于产品特性和药代动力学/药效学特性 ● 还必须考虑类似产品试验的先前知识（Prior knowledge from trials of similar products ） ● 当不良事件延迟发生时，重复给药可能导致累积毒性 安全监测 ● 适当的监测方案，用于评估可能与药物相关的不良事件的临床体征或症状 ● 临床观察的持续时间应充分考虑到以下因素：   o 有时需要在初始给药后对受试者进行长期观察，并在医院环境中进行   o 跟进时间应足够长，以排除未检测到的严重毒性的可能性 ● 监测频率   o 在初始给药后的第一周内需要更频繁的观察   o 对于发现有不良事件或实验室异常的受试者需要更频繁的诊所访问 ● 收集的实验室测试数据应适当且充分   o 是否包括对所有器官系统的常规评估？   o 对于更可能或已知受该制剂影响的器官，是否足够详细和完整？   o 对于实验室测试异常达到某一阈值的患者，是否有停止规则？ 安全停止规则（Safety Stopping Rules） ● 为停止药物使用、招募或剂量递增以及终止试验而建立的规则 ● 在观察到毒性时需要实施的方案变更 ● 为生成停止规则，需要制定：   o 可接受毒性的列表（即，如果观察到这些毒性，将不会导致对受试者招募和给药的改变）   o 处理其他毒性发生时的程序（即，不在可接受毒性列表上的毒性） 安全性评估（Evaluation of Safety） - 安全性评估是药物开发各个阶段的核心组成部分 ● 不断发展的过程 ● 可用数据取决于开发阶段 - 已批准产品的安全性信息反映在产品标签（处方信息，PI）中 - 研究产品的更新安全性信息可以在研究者手册（IB）中找到 安全性信息来源（Sources of Safety Information） ● 非临床数据 [化学、制造、控制（CMC）、体外、动物数据] ● 临床药理学研究（药代动力学/药效学） ● 早期临床试验数据在健康志愿者（HV）、患者中 ● 相同适应症的临床试验数据 ● 上市后经验 ● 医学文献 ● 同类其他药物的安全性概况 为了确保受试者的安全性，整个临床过程均应检测安全性。 不良事件（AE）（21 CFR 312.32(a)） 与人类使用药物相关的任何不良医学事件（ untoward medical occurrence），无论是否被认为与药物有关： ● 与药物使用时间相关的体征、症状或疾病 ● 异常的实验室检查结果、生命体征、影像学、心电图等 ● 上述情况的恶化 ● 上述情况的组合 不良事件确认的示例（Examples of Adverse Event Ascertainment） ● 自发报告或观察到的症状或体征 ● 作为探查（例如，检查表或问卷）结果报告的症状或体征 ● 测试   o 生命体征   o 实验室检测（全血细胞计数，肝功能测试，肌酸磷酸激酶，肾功能测试，胰酶）   o 特殊安全评估（例如，视力，听力，神经检查，心电图） AE严重性分级/分类系统（AE Severity Grading/Classification Systems） ● 提供监测临床试验安全性参数的一般指导（供申办方和研究人员选用的工具） ● 其特定于：   o 研究人群   o 产品开发阶段（1-4）   o 评估的产品（小分子、治疗性生物制品、设备、疫苗） ● 示例：NCI的CTCAE、DAIDS、FDA/CBER毒性分级量表 ● 在AEs的分类中，“严重”一词与“严重性”并不相同（“severe” is not the sameas “serious’） 不良事件编码（Coding of Adverse Events） ● 将研究人员的“原始”术语转换为标准化的“首选术语”（PT（ “Preferred Terms”））的过程   o 标准化允许对不良事件进行分类和相似事件的分组   o 使用PT来计算不良事件的发生率 ● 当前最常用的：MedDRA（用于监管活动的医学词典） 编码问题（Coding Problems） 编码问题可能导致遗漏安全信号 ● 在相似的首选术语（PT）中拆分相同的不良事件（AE）   o 高血压（Hypertension）、高血压（high blood pressure）等 ● 将不同的术语归为相同的首选术语（PT）   o 水肿：腿部水肿（leg edema）、面部水肿（face edema）等 ● 缺乏足够的术语/定义   o 药物过敏（Drug hypersensitivity）、代谢综合征（Metabolic syndrome）、血清素综合征（Serotonin syndrome） 严重不良事件（SAE） (21 CFR 312.32(a)) 研究者或申办方认为以下情况的不良事件（AE）： ● 死亡或有生命威胁 ● 住院或延长住院时间 ● 残疾 ● 先天畸形/出生缺陷 ● 重要的医疗事件 不常见严重不良事件（SAE）的例子（Examples of Uncommon SAEs） ● 过敏性休克 ● 再生障碍性贫血 ● 失明 ● 失聪 ● 骨髓抑制 ● 播散性血管内凝血 ● 溶血性贫血 ● 肝衰竭 ● 肝坏死 ● 肝移植 ● 肾衰竭 ● 癫痫发作 ● Stevens-Johnson综合征（史-约综合征） ● 猝死 ● 尖端扭转型室性心动过速 ● 血栓性血小板减少性紫癜 ● 心室颤动 研究者在评估严重不良事件（SAE）时需要考虑的要点 ● 在所研究的人群中，这是一个常见的现象吗？ ● 是“治疗引起的”吗？ ● 是否对停药有反应？ ● 再次给药时是否会复发？ ● 是否有伴随用药？ ● 是否进行了相关的实验室检查/其他测试？ ● 是否有其他明显的原因？ ● 严重不良事件（SAE）是否是研究的终点？   o 例如，死亡是否也是研究的终点？ 不良事件（AE）报告要求： 研究者向申办方报告（21 CFR 312.64(b)） ● 研究者必须立即报告所有严重不良事件（SAE），无论是否被认为与药物有关   o 必须包括对药物是否有可能引起该事件的合理可能性的评估 ● 作为严重不良事件（SAE）的研究终点必须按照方案报告   o 例外情况：如果研究终点是一个SAE，并且有证据表明药物和事件之间存在因果关系，研究者必须立即向申办方报告该事件 非预期不良事件（21 CFR 312.32(a)）如果不良事件（AE）符合以下条件，则被认为是非预期的： ● 未在研究者手册（IB）中列出，或者IB不可用或不需要 ● 与一般研究计划或当前申请中描述的风险信息不一致 ● 未按观察到的特定性或严重性列出 ● 由于药物的药理特性，在IB中被预期提及，或在该类别的其他药物中发生过，但未在正在研究的特定药物中发生 非预期不良事件FDA (21 CFR 312.32(a)) 如果不良事件（AE）符合以下条件，则被认为是非预期的： ● 未在研究者手册（IB）中列出，或者IB不可用或不需要 ● 与一般研究计划或当前申请中描述的风险信息不一致 ● 未按观察到的特定性或严重性列出 ● 由于药物的药理特性，在IB中被预期提及，或在该类别的其他药物中发生过，但未在正在研究的特定药物中发生 疑似不良反应（SAR）（21 CFR 312.32(a)） 任何有合理可能性表明药物导致不良事件（AE）的情况 “合理可能性” - 表明药物与不良事件之间存在因果关系的证据 示例： ● 已知与药物暴露强烈相关的不常见事件的单次发生 ● 不常见于药物暴露的事件≥1次发生，但在暴露人群中也不常见 ● 对试验中观察到的特定事件的汇总分析表明，这些事件在药物治疗组中比在对照组中更频繁发生 疑似不良反应（（Suspected Adverse Reaction ）SAR） FDA (21 CFR 312.32(a)) 疑似不良反应：具有合理可能性与药物相关因果关系的不良事件（即，有证据表明药物与不良事件之间存在因果关系），确定一个不良事件（AE）为疑似不良反应（SAR）是困难的，但为了避免提交无信息量的IND安全性报告，这是至关重要的。申办方应评估所有可用信息，并决定药物导致不良事件的合理可能性是否存在。 IND安全报告由申办方提交 FDA (§ 312.32(c)(1)(i)) ● 在提交IND安全报告（safety report）之前，申办方需要确保事件通常符合3个标准[此标准称为SUSAR]   o 严重   o 非预期   o 疑似不良反应 ● 申办方还需要提交IND年度报告   o 包括最常见不良事件的总结以及严重不良事件（SAEs）的总结（21 CFR 312.33） 15天和7天IND安全性报告由申办方提交： ● 需要报告的情况：   o SUSAR（21 CFR 312.32(c)(1)(i)）   o 其他研究的发现（21 CFR 312.32(c)(1)(ii)）   o 动物和体外测试的发现（21 CFR 312.32(c)(1)(iii)）   o 严重疑似不良反应发生频率增加（21 CFR 312.32(c)(1)(iv)）   o 来自非IND下的生物利用度和生物等效性研究的SAEs（21 CFR 320.31） 除非以下情况，否则需要在15天内报告： ● 意外的致命或危及生命的疑似不良反应，那么需要在提交后的7天内报告（21 CFR 312.32(d)(3)）（Unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reactions THEN reporting required within 7 days of submission (21 CFR 312.32(d)(3))） — 衍生思考及总结 — 申请人对临床试验安全性的考量包括： 1、早期临床研究中受试者保护的重要性：FDA强调了在早期临床研究设计时，保护受试者的安全应始终是首要任务。这提示我们，在药物开发的早期阶段，就需要建立严格的安全监测和评估机制，以确保受试者的安全。 2、非临床研究与临床研究的关联性：申请人需注意非临床研究中的毒性与人类不良事件的相关性，这表明非临床研究结果对于预测临床试验中的潜在风险至关重要。然而，也存在一些非临床研究无法预测的毒性，这就需要在临床试验设计时采取更加谨慎的策略。 3、最大推荐起始剂量（MRSD）的确定：MRSD的确定是临床试验设计中的关键步骤，它需要综合考虑非临床研究数据、药物特性、治疗目标疾病等多种因素。这一过程的复杂性和重要性提示我们，需要有专业的团队和严格的流程来确保MRSD的合理性和安全性。 4、临床试验中的安全性监测和报告：FDA强调了临床试验中安全性监测和报告的原则，这包括了对不良事件的识别、分类、编码和报告。这一过程的严谨性对于及时发现和处理临床试验中的安全问题至关重要。 5、研究者和申办方在安全性评估中的角色：研究者在确保质量安全评估中起着重要作用，而申办方则需要评估所有可用的安全性信息并向FDA及所有参与的研究者报告。这强调了在药物开发过程中，各方需要密切合作，共同确保受试者的安全和试验的科学性。 6、安全性信息的来源和评估：安全性评估是药物开发各个阶段的核心组成部分，需要综合考虑非临床数据、临床药理学研究、早期临床试验数据等多种信息来源。这一过程的复杂性和动态性提示我们，需要建立灵活而全面的评估体系，以适应药物开发过程中不断变化的信息和需求。 总的来说，这次培训的内容强调了在临床药物开发过程中，安全性评估的重要性和复杂性。它提醒我们，为了保护受试者的安全，需要在药物开发的各个阶段建立严格的安全监测和评估机制，并确保所有参与方的密切合作和信息共享。 Copy right Owned by FDA FROM You Tube.