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点击上方蓝字 关注我们 编者按 岁序更替，华章日新。2024年已经画上了圆满的句号，并留下了许多令人回味无穷的美好瞬间。肿瘤瞭望特邀江苏省肿瘤医院殷咏梅教授对2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展进行“年度盘点”，见证创新治疗带来的临床实践变革。 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～25%[1]，是乳腺癌乃至实体瘤领域抗肿瘤药物研究的“风向标”和“试验田”。尤其是二十一世纪以来，抗HER2治疗得到不断丰富和升级，从大分子单抗到小分子TKI再到抗体偶联药物（ADC），每一步都为我们留下了具有里程碑意义的研究成果。 晚期系统治疗 一线治疗 1、PHILA研究：2024年SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士携PHILA研究最新成果，再登SABCS口头报告[2] PHILA是一项在全国范围内开展的随机、双盲、多中心，安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛（PyroHT组）与安慰剂联合曲妥珠单抗+多西他赛（HT组）在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的效果。2019年5月6日至2022年1月17日，全国40家中心共入组590例患者。本次SABCS会议上展示了该研究PFS的最终分析结果。 此次数据截止时间为2024年4月30日，结果显示，PyroHT组与HT组的中位随访时间分别为35.7个月和34.3个月。PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为22.1个月vs. 10.5个月（HR=0.44；95% CI：0.36～0.53；P＜0.0001）。尽管OS数据尚未成熟，但显示了积极的获益，死亡风险降低36%（HR 0.64，单侧P=0.0038），吡咯替尼组有74.5%的患者可达到4年生存，而对照组为64.3%。 2、EMERALD研究：2024 ASCO大会报道的EMERALD研究[3]，首次将艾立布林（联合曲帕双靶治疗）应用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗 EMERALD研究纳入未经过化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1进行分组对比曲帕双靶联合艾立布林与联合紫杉类药物疗效和安全性研究。结果显示，艾立布林组患者的中位无进展生存期（PFS：HR=0.95；95%CI：0.76～1.19，P=0.6817）不劣于紫杉组，并且在数值上比紫杉组延长了1.1个月（14.0 vs. 12.9个月），艾立布林组中位治疗持续时间（DOT）为28.1周，较紫杉组（多西他赛18.1周，紫杉醇20周）超出约10周。 此外，客观缓解率（ORR：76.8% vs. 75.2%）、临床获益率（CBR：88.8% vs. 86.9%）在数值上也高于紫杉组；OS结果尚未成熟；在安全性方面，艾立布林的皮肤毒性、水肿等不良事件发生率更低。 二线/后线治疗 3、DB-03研究：2024年ASCO大会上DB-03研究的生存结果更新[4]，同期《Nature Medicine》杂志在线发表了DB-03研究的长期生存分析结果[5]。 DB-03研究比较了T-DXd和T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，已经改变了临床实践，既往报道的28.8个月的中位PFS给人留下深刻印象，使得大家对其OS结果充满期待。2024年ASCO大会上报道的DB-03研究的生存数据显示： PFS：根据研究者评估，T-DXd组的中位PFS为29.0个月，而T-DM1组为7.2个月，显示出T-DXd相较于T-DM1有显著的PFS提升（HR=0.30；95%CI：0.24～0.38）。36个月时的PFS率，T-DXd组为45.7%，T-DM1组为12.4%。 OS：在数据截止日期（2023年11月20日）时，T-DXd组的中位OS为52.6个月，而T-DM1组为42.7个月（HR=0.73；95% CI：0.56～0.94），表明T-DXd组患者的死亡风险降低了约27%。 ORR：T-DXd组的ORR率为78.9%（206名患者），而T-DM1组为36.9%（97名患者），显示出T-DXd在提高反应率方面的显著优势。CR率为12.6%和4.2%。反应持续时间（DoR）：研究者评估的T-DXd组中位DoR为30.5个月，而T-DM1组为17.0个月，表明T-DXd治疗的反应更持久。 T-DXd在二线治疗中能够使患者的中位生存达到接近5年，意味着这类经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，也能够长期带瘤生存。 4、ACE-Breast-02研究：2024年ASCO大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授汇报了II/III期ACE-Breast-02研究的中期结果[6] ACE-Breast-02在中国85个中心进行，入组的患者为先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除的HER2+（FISH+或IHC3+）晚期乳腺癌患者。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者被按1:1的比例随机分配，接受ARX788或拉帕替尼联合卡培他滨治疗，根据先前的化疗线数（0～1与＞1）和内脏转移（有与无）进行分层。ARX788治疗前未采取任何预防性措施。主要终点是由BIRC评估的PFS。 截至2022年12月21日，共有221名患者被随机分配接受ARX788治疗，220名患者接受LC治疗，共发生了240起PFS事件。中位随访11.14个月，根据BIRC的评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR=0.64，P=0.0006）。 在安全性方面，ARX788较为常见的≥3级不良事件是视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和间质性肺病（5.9%）等。 脑转移（BM）治疗 5、DB-12研究：2024年ESMO大会上，聚焦HER2阳性乳腺癌脑转移患者的DB-12研究在会议首日登场[7]，且研究结果同期发表于国际顶级医学期刊《Nature medecine》杂志 DB-12研究纳入了接受过≤2线治疗后病情进展的HER2阳性晚期乳腺癌成人患者，要求入组患者既往不能应用过图卡替尼，且无脑膜转移，分为BM组（263名；包括稳定或活动性脑转移）或非BM组（241名）。研究设计不允许跨队列比较。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准独立中央审查的基线伴BM组的PFS或基线不伴BM组的ORR。次要终点包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基线伴BM组）以及安全性。 研究共纳入504例患者，截至2024年2月8日，BM组的中位随访时间为15.4个月，非BM组的中位随访时间为16.1个月。基线存在BM队列的中位PFS为17.3个月（数据成熟度：42.2%），12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性BM患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%。  基线存在BM队列12个月的CNS PFS率为58.9%；在稳定性和活动性BM患者中，这一比例相似，分别为57.8%和60.1%。 基线存在BM队列12个月的CNS PFS率。基线存在BM队列的ORR为51.7%，基线可测量基本的患者的ORR达到64.1%。基线时具有可测量的中枢神经系统疾病的BM患者中（n=138），确认的CNS ORR为71.7%，在稳定性和活动性BM患者中CNS ORR分别为79.2%和62.3%。  基线无BM队列总人群的ORR达到62.7%，基线时具有可测量疾病患者的ORR可达68.4%。  基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者，包括稳定性和活动性脑转移患者中，表现出显著且持久的整体和颅内临床活性，且未出现新的安全信号。 2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展 早期系统治疗 6、FASCINATE-N研究：复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队李俊杰教授在2024年SABCS大会报道了FASCINATE-N研究中HER2阳性乳腺癌患者队列的数据，介绍了新型HER2 ADC（SHR-A1811）在新辅助治疗中的疗效[8] HER2阳性队列265例患者按1:1:1随机分配至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），分别接受8周期、8周期和6周期的新辅助治疗。主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。 结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811单药组和PCbHP组3/4级不良反应占比分别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低。 7、PHERGain研究：2024年ASCO大会报道的最新数据，分析了PET与MRI成像评估的疗效及其对患者预后的预测能力[9] 2024年ASCO大会公布了比较PHERGain研究中应用两周期HP治疗后的PET与MRI成像结果，以及它们分别预测pCR和3年iDFS的能力，从而评估乳腺MRI作为早期治疗反应指标，替代PET的可能性。这项分析在PHERGain研究的B组中进行：两周期治疗后，79.6%（227/285）的患者为PET应答，47%（134/285）为MRI缓解，82.5%（235/285）实现了MRI减小。其中，共有78.2%（223/285）患者的PET应答和MRI减小上被同等分类，PET反应和MRI减退之间存在高度相关性。另外，结果发现PET应答或MRI减小的患者观察到相似的pCR和3年iDFS率；而无MRI减小的PET无应答者尽管接受了标准的含化疗和HP的新辅助治疗，3年iDFS仍最差。 研究结果提示，这项复杂设计的研究或许无法直接比较PET和MRI；但这些数据表明，当PET不可及时，MRI评估肿瘤缩小可以替代PET，用于指导HER2阳性早期乳腺癌患者在HP两周期后的新辅助治疗。 8、TRAIN-3研究：2024年SABCS大会报道的TRAIN-3研究，也通过MRI对患者的治疗效果进行了疗效评估[10] 该研究是在荷兰43家医院开展的一项针对II-III期HER2阳性乳腺癌患者的单臂、2期研究，患者接受最多9个周期的新辅助系统治疗，包括紫杉醇、曲妥珠单抗、卡铂和帕妥珠单抗（PTC-Ptz），一旦在MRI上观察到完全影像学缓解，则进行手术。 共有235例HR-患者接受了1-3个周期（n=91，38.7%）、4-6个周期（n=76，32.3%）或7-9个周期（n=68，28.9%）的PTC-Ptz治疗。232例HR+患者接受了1-3个周期（n=69，29.7%）、4-6个周期（n=71，30.6%）或7-9个周期（n=92，39.7%）的PTC-Ptz治疗。中位随访时间为39.7个月（IQR 34.8-45.4），HR-亚组的3年EFS率为92.1%（95% CI：88.5～95.8%），3年OS率为97.8%（95% CI：95.9～99.7%）。HR+亚组的3年EFS率为92.0%（95% CI：88.5～95.6%），3年OS率为98.7%（95% CI：97.2～100%）。 经历1-3个周期新辅助化疗并获得pCR的患者，HR-和HR+患者的EFS率分别为96.0%（95% CI：91.6～100%）和97.1%（95% CI：93.3～100%）。4-6个周期治疗的患者中，HR-和HR+患者的EFS率分别为90.8%（95% CI：84.5～97.5%）和92.8%（95% CI：87.0～99.1%），7-9个周期治疗的患者中，HR-和HR+患者的EFS率分别为87.6%（95% CI：79.1～97.0%）和87.1%（95% CI：80.3～94.6%）。研究结果表明，对于II-III期HER2阳性乳腺癌患者，MRI引导的治疗优化与极佳的3年EFS相关。这种方法为这类患者提供了一种新的治疗选择，显著降低了毒性。 9、ATEMPT研究：旨在评估T-DM1作为辅助治疗药物在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者中的长期疗效，并识别关键的预后预测指标，研究结果于2024年6月发表于JCO杂志[11]。 ATEMPT 是一项多中心、随机、Ⅱ期试验，旨在评估为期1年的 T-DM1 辅助治疗的疗效，并与TH比较在中心确诊的Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者中临床相关毒性的发生率。主要终点为 T-DM1与TH方案组的临床相关毒性发生率和 T-DM1治疗组患者的iDFS 。次要终点是无复发间期（RFI），相关分析包括HER2DX基因组工具、HER2异质性的多组学评价和血小板减少的预测因素。 中位随访5.8年后，T-DM1组观察到11例 iDFS 事件，5年iDFS 率为97.0%。5年RFI率为98.3%，5年总生存（OS）率为97.8%，5年乳腺癌特异性生存（BCSS）率为99.4%。鉴于仅凭标准的临床病理特征无法识别高危肿瘤，本研究采用了多组学分析，对ATEMPT研究中的187例（37.6%）患者（147例接受T-DM1，40例接受TH）进行了标准化的HER2DX基因组测试。研究发现，与HER2DX高危患者相比，HER2DX低危患者的5年RFI率更高（98.1%vs 81.8%，HR=0.10，P=0.01）和更好的5年iDFS（96.3%vs 81.8%，HR=0.20，P=0.047）。 2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展 转化研究 10、在基础和转化研究方面，2024年8月26日，美国癌症研究协会官方期刊《癌症研究》在线发表邵志敏教授团队的“Molecular Characterization and Classification of HER2-Positive Breast Cancer Inform Tailored Therapeutic Strategies.”研究报告[12]，标志HER2阳性乳腺癌复旦分型揭晓。 该单中心回顾研究对2013年1月1日至2014年12月31日复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科连续191例HER2阳性早期乳腺癌术后患者的HER2免疫组化和原位杂交数据进行分析，筛选出180例符合条件的患者。随后对乳腺癌手术标本进行基因、转录、蛋白质、代谢、免疫等多组学分析，该研究根据转录组学确定四种亚型： 经典HER2亚型（HER2-CLA）占28.3%，表现出较高的HER2活性和抗HER2治疗显著获益。 免疫调节亚型（HER2-IM）占20%，具有免疫激活微环境，可能适合降阶治疗和免疫治疗。 管腔样亚型（HER2-LUM）占30.6%，分子特征与激素受体阳性HER2阴性乳腺癌相似，表明内分泌治疗和CDK4/6抑制剂是潜在治疗策略。 基底/间质样亚型（HER2-BM）占21.1%，对现有抗HER2双靶向药物治疗效果不佳，可能对酪氨酸激酶抑制剂获益。 该研究结果表明，HER2阳性乳腺癌可被进一步分为具有显著不同分子特征的四种亚型，为更个体化的精准治疗铺平道路，故有必要进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。 2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展 总结 总之，2024年HER2阳性乳腺癌领域无论早期、晚期、转化研究治疗领域继续涌现了许多突破性研究进展，而且抗HER2治疗展现了更加多元化的发展趋势，包括新型化疗、小分子TKI、新型ADC等多种药物。邵志敏教授团队开展的针对HER2阳性乳腺癌“复旦分型”的研究也将为我们带来更加个体化的精准治疗探索。此外，2024年底公布的新版医保目录中，HER2阳性乳腺癌也有新型药物被纳入其中，包括T-DXd这类新型ADC以及帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂这类新剂型的大分子单抗。随着新型药物的可及性持续改善，我国HER2阳性乳腺癌患者将得到更加规范、标准的治疗方案，从而获得更好的生存和生活质量。 最后，我要向中国乳腺癌专家致敬，是他们用大爱和辛勤，为乳腺癌患者探索更优诊疗方案；我也要向广大乳腺癌患者致谢，是她们的积极参与，才能促成中国临床肿瘤学科的快速发展。请收下我最诚挚的祝福！ 2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]、Siegel,Rebecca L et al.“Cancer statistics,2022.”CA:a cancer journal for clinicians vol.72,1(2022):7-33.doi:10.3322/caac.2170 [2]、Binghe Xu, et al.“Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial.”2024 SABCS Abstract GS1-03. [3]、Toshinari Yamashita, et al. “Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD).”2024 ASCO Abstract 1007. [4]、Erika P. Hamilton, et al. “Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.”2024 ASCO Abstract 1025. [5]、Cortés, Javier et al. “Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.” Nature medicine vol. 30,8 (2024): 2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7 [6]、Xichun Hu, et al.“ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).”2024 ASCO Abstract 1020. [7]、Nancy U Lin, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO Abstract LBA18. [8]、Junjie Li, et al. “HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Openlabel, Phase 2 Trial.” 2024 SABCS Abstract GS1-04. [9]、Jos´e Manuel P´erez Garc´ıa, et al. “Comparing 18F-FDG positron emission tomography (PET) and breast magnetic resonance imaging (MRI) to predict pathological complete response (pCR) and 3-year invasive disease-free survival (3-y iDFS) in patients (pts) with HER2+ early breast cancer (EBC): An unplanned exploratory analysis of PHERGain trial.”2024 ASCO Abstract 586. [10]、Fleur Louis, et al. “RF1-03: Three-year event-free survival (EFS) of the multicenter phase II TRAIN-3 study evaluating image-guided optimization of neoadjuvant chemotherapy duration in stage II and III HER2-positive breast cancer (BOOG 2018-01).” 2024 SABCS Abstract .RF1-03. [11]、Tolaney, Sara M et al. “Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 39,21 (2021): 2375-2385. doi:10.1200/JCO.20.03398 [12]、Li, Yu-Wei et al. “Molecular Characterization and Classification of HER2-Positive Breast Cancer Inform Tailored Therapeutic Strategies.” Cancer research vol. 84,21 (2024): 3669-3683. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-4066 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编 者 按 近年来，随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型过渡到分子分型，不同生物标志物对晚期胃癌的一线及后续治疗格局产生深远的影响。值此岁末之际，《肿瘤瞭望消化时讯》荣幸地邀请了西安交通大学第一附属医院的锁爱莉教授对2024年度晚期胃癌靶向治疗领域的热点与最新进展进行回顾与总结，回顾往昔，放眼未来，为晚期胃癌治疗的发展建言献策。 锁爱莉 教授 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任 主任医师，教授，博士生导师 美国Emory大学访问学者  中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委 中国抗癌协会肿瘤胃病学专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会委员 陕西省抗癌协会化疗专委会青委主任委员 陕西省抗癌协会老年肿瘤外科专委会副主任委员 陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员 主持国科金面上项目2项，一作/通讯作者SCI论文20余篇，IF>10的10余篇，授权国家发明专利3项 晚期胃癌一线治疗 随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型 (Lauren分型和WHO分型)过渡到分子分型 (TCGA和ACRG分型) 。癌症基因组图谱(TCGA)基于分子差异，提出将GC分为4组亚型：EB病毒阳性(EBV)、微卫星不稳定(MSI)、基因组稳定(GS)和染色体不稳定(CIN)。CIN亚型的分子特征包括TP53突变、RTK突变（EGFR、ERBB2、ERBB3、FGFR、JAK2、MET）、KRAS/NRAS、VEGFA等。胃癌分子特征为靶向治疗提供潜在靶点，目前HER2靶点已建立标准治疗，新型药物正在探索；而针对CLDN18.2、FGFR等的靶向治疗正在探索进军HER2阴性领域。 HER2——首个用于指导mG/GEJ患者临床决策的生物标志物 不同研究中胃癌患者HER2过表达/扩增率存在差异，处于13%～22%不等的水平，既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12%~13%。ToGA研究中，曲妥珠单抗+化疗开启了胃癌一线抗HER2治疗时代。随后，HER2靶向治疗开始了崎岖的探索之路，经历了拉帕替尼+化疗的3期TRIO-013/LOGIC 研究、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的3期 JACOB 等一系列失败研究。随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811 研究中的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗重塑了晚期胃癌HER2阳性一线治疗。KEYNOTE-811 最终分析表明：ITT （OS：20 vs.16.8个月）和 PD-L1 CPS≥1 人群显著获益（OS：20.1 vs.15.7个月），结果支持该方案作为不可切除/转移性 HER2+ G/GEJ 合并 PD-L1 CPS≥1 患者的一线标准治疗。 Zanidatamab (ZW25) 是一种人源化、双特异性抗体，正在开发用于治疗 HER2-表达的癌症，包括HER2阳性GC/GEJC。ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX 一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究初步结果表明其良好的疗效和安全性。截至2022年11月22日，中位研究随访期18.2个月(范围：2.1～30.9)后，共有13例患者(39.4%)仍在接受治疗，DOR为22.8个月，中位PFS 16.7个月。 DESTINY-Gastric03 (DG-03)是一项Ⅰb/2期研究，意在探索T-Dxd单药或连用化疗/免疫治疗HER2+晚期/转移性食管、胃或胃食管交界处腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性以及初步抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric03 研究第 2 部分（剂量扩展）评估了 T-DXd 单药或与氟嘧啶和/或帕博利珠单抗联合用于 HER2+（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）GC/GEJA 的一线治疗。DG-03研究结果表明，一线 T-DXd与氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗联合治疗疗效良好。 CLDN18.2——已被确证的胃癌新兴靶点 Claudin是一个由27种不同蛋白质组成的家族，是紧密连接的主要结构组分，可存在于全身各部位。Claudin18.2 (CLDN18.2）是Claudin18的一种亚型，在各种类型癌症中广泛表达，包括胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。2023~2024 ASCO GI/ASCO/ESMO公布了多种CLDN18.2靶向疗法的初步结果。2024年，日本、英国、欧盟、韩国、美国FDA 先后批准VYLOY (zolbetuximab) 与化疗联用一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌。 2018年，安斯泰来开展zolbetuximab两项Ⅲ期临床研究——SPOTLIGHT和 GLOW，两项研究中，4507 例患者有有效的 CLDN18.2 IHC 结果1730 (38.4%) 显示 CLDN18.2 高表达；在 3705 例 HER2 阴性且具有有效 CLDN18.2 IHC 结果的患者中，1568 例 (42.3%) 显示 CLDN18.2 高表达。研究表明，Zolbetuximab联合化疗可显著降低疾病进展和死亡风险，恶心和呕吐是Zolbetuximab组最常见的TEAEs，最常见于第1个周期，且在随后的治疗周期中减少。基于这两项结果，Zolbetuximab成为全球首个且目前唯一获批的CLDN18.2靶向药物。最新ESMO胃癌在线指南也新增 CLDN18.2 作为HER2阴性患者一线治疗分层，推荐 zolbetuximab 联合化疗。此外，Zolbetuximab联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗治疗CLDN18.2+、HER2- mG/GEJ患者的Ⅱ期试验正在开展，其他CLDN18.2靶向药在晚期GC/GEJC 一线治疗中的探索目前主要为单抗类（图1）。 图1.CLDN18.2 靶向治疗在研药物 FGFR2b——一种新兴生物标志物以识别mG/GEJ亚组人群 FGFR2是跨膜酪氨酸激酶受体的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族的成员，调节细胞存活、分化和增殖；FGFR2的基因组畸变包括扩增、点突变和致癌融合，已在各种类型的癌症(包括胃癌)中被发现。大型队列研究纳入493例GC患者，发现FGFR2过表达率为21.9%～32.1%。 Bemarituzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，可选择性与 FGFR2b 结合，抑制FGFR2b信号通路并介导ADCC。全球、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验FIGHT研究评估了Bemarituzumab + mFOLFOX6 一线治疗 FGFR2b+G/GEJ腺癌的疗效和安全性。ITT人群显示：Bemarituzumab组mOS延长了5.7个月（19.2个月 vs. 13.5个月，HR 0.77）；FGFR2b+（IHC 2+/3+, ≥10%）的患者显示出更好的生存获益：mPFS HR 0.43；mOS HR 0.52。FGFR2b ≥ 10% 人群ORR达56.5%，且安全性可控。角膜 TEAEs 是 bemarituzumab-mFOLFOX6 组停止治疗的主要原因。≥2 级角膜事件的中位发病时间比任何级别的角膜事件的发病时间长（23.7 周 vs. 16.9 周），这表明在未来的研究中可能有机会通过预防措施及早识别和积极管理 AEs。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 3 期FORTITUDE-101研究旨在评估比较 bemarituzumab 联合化疗与安慰剂联合化疗在≥10%的肿瘤细胞FGFR2b 表达阳性的晚期胃或 GEJ腺癌且既往未接受过针对不可切除或转移性疾病治疗的受试者中的有效性和安全性。期待相关数据的公布，为晚期胃癌一线治疗提供新的治疗武器。 DKK1——具备治疗潜力的Wnt/β-catenin双向调控靶点 DKK1在多种肿瘤中高度表达，它通过激活Akt信号通路，可以上调VEGFR2的表达，从而促进血管增生，为肿瘤的生存和增殖提供养分。另一方面，它通过调节Wnt信号通路，增强髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫抑制能力。在胃癌/胃食管结合部癌中，DKK1的表达与不良预后、免疫抑制性免疫微环境、以及化疗抵抗相关。 Ⅱ期DisTinGuish研究评估DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期HER2- G/GEJ的疗效和安全性。研究发现，DKN-01+TIS+CAPOX 治疗组耐受性良好，毒性可控，大多数(76%)与DKN-01相关不良事件都是低等级。在2年随访中，与CheckMate-649的历史对照相比， 无论是在全人群和PD-L1低表达亚组中，DKN-01+TIS+CAPOX治疗晚期GEA的中位PFS和中位OS均有获益。DKN-01 + tislelizumab + CAPOX在 mlTT人群 (73%) 和PD-L1低表达组(86%)中显示出积极的ORR。TIS联合CAPOX/mFOLFOX6在一线GEA的Ⅱ期随机对照研究 (Part C) 正在进行中 (NCT04363801)。 二线治疗 HER2 DESTINY-Gastric01是一项在日本及韩国开展的随机、II期、多中心、开放标签研究(NCT03329690)，旨在评估德曲妥珠单抗(T-DXd；DS-8201)对比化疗用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。研究发现，T-DXd 治疗≥3线HER2阳性胃癌，疗效显著优于化疗（OS：12.5 vs 8.9个月；HR 0.60）。2021年1月FDA批准德曲妥珠单抗用于既往经曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性G/GE腺癌患者。另外，基于DESTINY-Gastric06 (中国桥接单臂) 研究，德曲妥珠单抗已在中国获批用于胃癌三线及以上治疗的适应证。一项在西方(比利时，英国，意大利，西班牙，美国) HER2阳性G/GEJ癌患者中进行的开放标签、多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric02进一步确证 T-DXd 治疗2线HER2阳性胃癌，同样显示出良好疗效。德曲妥珠单抗二线治疗显示了有临床意义的持久缓解，中位OS达12.1个月；安全性特征与德曲妥珠单抗既往报道的安全性基本一致。 ARX788单药治疗HER2阳性晚期胃癌的多中心、剂量扩展Ⅰ期研究发现，患者的ORR为37.9%。ARX788单药 vs. 伊立替康/多西他赛二线治疗的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究正在进行当中。总之，HER2-ADC已改写后线HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，并不断向前线推进，且与其他新型药物进行联合应用。 CLDN18.2 CMG901是一种靶向CLDN18.2的ADC，CMG901治疗经治晚期G/GEJC患者的Ⅰ期试验表明，CMG901（AZD0901）在接受过治疗的CLDN18.2高表达 G/GEJ 癌症患者中表现出良好的临床疗效，2.2 mg/kg组确认的ORR为48%；mPFS为4.8个月；mOS为11.8个月。CMG901总体耐受性良好，且安全性可控。 IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。一项Ⅰ 期剂量递增和扩展研究评估了IBI38在实体瘤和胃癌或胃食管肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果，研究表明IBI389在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性，未出现DLT，即使为600 μg/kg时安全性也可管理。IBI389≥10 μg/kg对CLDN18.2表达的G/GEJC患者显示出有希望的疗效，在26例CLDN18.2 2+/3+ ≥10%的患者中，ORR为30.8%，DCR为73.1%，中位PFS为3.5个月，评估IBI389单药或联合治疗晚期实体瘤患者的研究正在进行中。 satri-cel（CT041）是一种针对CLDN18.2 的自体嵌合抗原受体（CAR） T 细胞，CT041-CG4006 (NCT03874897) 试验评估了satri-cel对CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤患者的安全性和有效性。该试验中期结果已于2022年6月报告，此次报告其最终结果。在接受satri-cel单药治疗的GC/GEJ癌患者（n=59）中，51例具有靶病灶：ORR为54.9%（28/51），DCR为96.1%（49/51），mDOR为6.4个月，mPFS为5.8个月，mOS为9.0个月。长期随访表明，satri-cel对接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤（尤其是GC/GEJ癌）患者显示出非常有前景的疗效和可控的安全性，与传统的抗肿瘤方法相比，它可能极大地影响现有的治疗格局并推动更广泛的创新研究。不同的组合策略、一线和围手术期应用以及疗效分子生物标志物，值得未来探索。多种靶向CLDN18.2疗法，例如ADC、双抗、CAR-T在后线治疗中的疗效都在进行下一步探索。 VEGFR TKI FRUTIGA是首个评估小分子VEGFR TKI呋喹替尼联合化疗2线治疗G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性的随机Ⅲ期研究。FRUTIGA研究的主要结果已在2024年2月的ASCO全体会议系列会议上公布。与PBO+PTX组相比，F+PTX组显著提高mPFS（5.6个月 vs. 2.7个月；HR 0.57；P<0.0001）、ORR（42.5% vs. 22.4%，P<0.0001）和DCR（77.2% vs. 56.3%，P<0.0001）。F+PTX显示出OS获益的趋势（mOS 9.6个月 vs. 8.4个月；HR 0.96，P=0.6064）；且F+PTX耐受性良好，安全性与预期一致。FRUTIGA研究的探索性分析发现，呋喹替尼对伴有淋巴结转移的非弥漫性G/GEJ腺癌患者表现出优异的疗效。 小结 HER2、dMMR、PD-L1、CLDN18.2四个关键靶点的检测有助于帮助患者选择合适的靶免治疗药物，开启晚期胃癌靶向精准治疗的新格局。而DKK-1初现疗效，或成为未来的潜在候选靶点。 CLDN18.2是目前已被确证的新兴靶点，其较高的阳性率表明1/3以上的胃癌患者将有可能从zolbetuximab的治疗中获益；CLDN18.2靶向治疗的临床研究囊括了几乎所有主流技术路线，且显示出有前景的初步结果。尤其是中国研究者已成为Claudin18.2靶向治疗研发领域的“领跑者”。 已确立靶点的新型药物、新的联合治疗方案，和FGFR2b等新兴靶点的药物临床试验也在积极开展中。 如何科学进行选择靶向治疗，使疗效最大化或是未来研究的重要方向。 （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。