A Phase II Study of Immunotherapies (Tiragolumab and Atezolizumab) in Combination With Stereotactic Body Radiation Radiotherapy in Microsatellite Stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Background:
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is cancer that has spread beyond the colon and rectum. Most people with mCRC die within 5 years. New immune-based treatments are making progress with some types of colon cancer. But these treatments do little for people with a type of cancer that is microsatellite stable (MSS). MSS is a specific cancer biomarker. Better treatments are needed.
Objective:
To test 2 drugs (tiragolumab and atezolizumab) combined with radiation therapy in people with MSS mCRC.
Eligibility:
People aged 18 years and older with MSS mCRC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will provide a tissue sample from their tumor; if one is not already available, a new sample will be taken. Their ability to perform normal tasks will be assessed.
Tiragolumab and atezolizumab are both administered through a tube attached to a needle inserted into a vein. Participants will receive both drugs on day 1 of 3-week treatment cycles. Each study visit should last about 8 hours.
Participants will receive radiation therapy on days 1, 3, and 5 of cycle 1 only.
Blood samples and rectal swabs will be collected on day 1 of every cycle.
Imaging scans will be repeated every 9 weeks. Additional tumor samples may be taken during treatment.
Treatment will continue for up to 2 years.
Participants will have a follow-up visit 1 month after treatment ends. Follow-up visits will continue every 3 months for 1 more year.

开始日期2025-08-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT07038915

/ Withdrawn临床2期IIT

STRIVE: A Single-arm Phase 2 Study on Treatment of Lung Squamous Cell Carcinoma by Tiragolumab Plus Ivonescimab for Patients Who Progressed on Platinum Doublets and Anti-PD-1/PD-L1

To learn if the drug combination of tiragolumab and ivonescimab can help to control LSCC that got worse after standard treatment with platinum doublets and anti-PD-1/PD-L1 therapy.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06328036

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase 2 and Biomarker Trial of Anti-TIGIT and Anti-PDL1 in Patients With Recurrent Glioblastoma

This phase II trial compares the safety, side effects and effectiveness of atezolizumab with tiragolumab to atezolizumab alone in treating patients with glioblastoma that has come back after a period of improvement (recurrent). Glioblastoma is the most common primary brain cancer in adults and despite aggressive treatment, it is nearly always fatal. Currently, there are limited effective treatment options in patients that have recurrence. Immunotherapy has been shown to be effective in other types of cancer and may be an appealing potential treatment option for recurrent glioblastoma. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as atezolizumab and tiragolumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Study doctors also want to learn if a tumor infiltrating T lymphocyte (TIL) response is helpful to determine the benefit of the combination of study drugs compared to the usual approach. TILs are a type of immune cell that has moved from the blood into a tumor. TILs can recognize and kill tumor cells. Giving atezolizumab with tiragolumab may be safe, tolerable and/or effective compared to atezolizumab alone in treating patients with recurrent glioblastoma.

开始日期2025-04-30

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与替瑞利尤单抗相关的临床结果

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100 项与替瑞利尤单抗相关的转化医学

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100 项与替瑞利尤单抗相关的专利（医药）

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项与替瑞利尤单抗相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Investigation of excipient-related artifacts observed in the leachables study of tiragolumab by LC-HRMS and GC-MS

Article

作者: Du, Jie ; Zhou, Yuyin ; Pearson, Richard ; Skidmore, Kenneth

Leachables studies of protein formulations are faced with many analytical challenges arising from relatively high levels of complex formulation components. In the stressed sample of the monoclonal antibody drug tiragolumab with the main excipients methionine, histidine, sucrose, and polysorbate, two unknown compounds were detected in the screening for non-volatile leachables by reversed phase (RP) liquid chromatography high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS). Unknown 1 was proven to be a gas-phase mass spectral adduct between methionine and the sucrose-derived hexose. Separation of methionine and hexose by hydrophilic interaction chromatography (HILIC) resulted in the disappearance of the unknown peak. It was also observed that non-covalent amino acid-sugar adducts in the gas phase were prevalent in both electrospray ionization (ESI) and atmospheric pressure chemical ionization (APCI) modes. Unknown 2 was identified as a Maillard reaction product 1-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)ethan-1-one by LC-HRMS and gas chromatography mass spectrometry (GC-MS). The formation mechanism was confirmed by the reaction between histidine and the sucrose-derived methylglyoxal (MGO) under hydrothermal conditions. This study exemplifies false positive leachable results and delves into the chemical reactions and interactions that generated such artifacts.

2026-08-01·CLINICAL IMMUNOLOGY

Fc-enhanced anti-TIGIT antibody 30,278-IgG1 RMD amplifies antitumor immunity through effector cell activation and synergizes with PD-1 blockade

Article

作者: Lin, Yuanjie ; Yang, Limin ; Heng, Wei ; Zhang, Yu

TIGIT is an inhibitory immune checkpoint receptor, and its blockade has shown clinical promise in combination with PD-1 pathway inhibitors. However, whether anti-TIGIT antibodies should engage immune effector functions via Fcγ receptors (FcγRs) remains an open question. We developed 30,278-IgG1 RMD, a novel Fc-enhanced anti-TIGIT antibody, to amplify effector cell activation through FcγR engagement while preserving TIGIT binding and blockade. 30,278-IgG1 RMD was generated by Fc glycoengineering to increase affinity for activating FcγRs. This variant was compared to wild-type IgG1, an Fc-inert IgG4, and tiragolumab in in vitro assays (TIGIT binding/blockade, ADCC, ADCP, Treg depletion, immune cell activation in human PBMCs) and in an hTIGIT/hPD-1 knock-in mouse colon carcinoma model (CT26) combined with PD-1 blockade. 30,278-IgG1 RMD maintained high TIGIT affinity and blockade activity, while exhibiting markedly increased binding to activating FcγRs. It triggered more potent ADCC and ADCP than wild-type or tiragolumab, resulting in efficient depletion of TIGIT⁺ Tregs and activation of NK cells and dendritic cells. In human PBMC assays, the Fc-enhanced antibody augmented T cell activation and cytokine production relative to Fc-silent and wild-type controls. In vivo, 30278-IgG1 RMD plus PD-1 blockade yielded superior tumor control, including complete tumor regressions in some mice, whereas Fc-inert or wild-type anti-TIGIT combinations did not. Fc engineering of an anti-TIGIT antibody substantially improves immune effector engagement and anti-tumor efficacy. Augmenting FcγR interactions alongside checkpoint blockade can potentiate T cell responses and drive tumor regression, underscoring the translational potential of Fc-optimized checkpoint immunotherapies.

2026-08-01·ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY

Accuracy of Index Lymph Node Pathology in Predicting Overall Response to Neoadjuvant Immunotherapy for Clinical Stage III Melanoma: Results From the Prospective NeoACTIVATE Arm C (NCT03554083) Substudy

Article

作者: Khariwala, Samir S ; Zahrieh, David ; Block, Matthew S ; Jakub, James W ; Tuttle, Todd ; Flotte, Thomas J ; Johnson, Jeffrey E ; Nelson, Garth D ; Tasche, Kendall K ; Pirgousis, Phillip ; Strand, Carrie A ; Piltin, Mara A ; Hieken, Tina J

BACKGROUND:

For patients with clinical stage III melanoma, a potentially surgically curable disease, neoadjuvant immunotherapy improves event-free survival. Substantial pathologic complete response (pCR) rates in the affected nodal basin have raised interest in response-directed care including de-escalation of the extent of operation and adjuvant therapies. This study prospectively assessed the fidelity of index lymph node (ILN) pathology in predicting pathologic response across the entire nodal basin.

METHODS:

The ILN substudy was a preplanned prospective investigation within the multicenter NeoACTIVATE Arm C trial testing neoadjuvant doublet immunotherapy with atezolizumab and tiragolumab followed by therapeutic lymph node dissection (TLND). Eligible patients had resectable clinical stage III nodal disease. Patients were required to have a sonographically visible clip placed in the ILN at diagnosis. Surgeons marked the ILN, which was assessed separately in addition to pathologic assessment of the entire nodal basin using International Neoadjuvant Melanoma Consortium criteria.

RESULTS:

Among 34 enrolled patients, 30 underwent TLND per protocol. Two patients (6.7%) demonstrated discordance between ILN and nodal basin pathology, both with a pCR in the ILN but residual disease in non-ILNs. The false-negative rate of an ILN pCR was 13.3%. Among eight patients with a single involved lymph node at baseline, the pathologic major response rate was 75% and concordance was 100%.

CONCLUSIONS:

In this prospective substudy, ILN pathology did not fully reflect nodal basin status for all the patients. This finding supports caution in de-escalating treatment based solely on ILN response and highlight the need for prospective trials evaluating oncologic outcomes after limited nodal resection.

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项与替瑞利尤单抗相关的新闻（医药）

2026-08-11

·bioSeedin柏思荟

MNC的BD“昏招”，迎来史上最密集翻车

PREFACE 前言 2026年Q2，成了近年MNC减值最密集的一个季度。过去三年，MNC围绕ADC、GLP-1、小核酸、CNS、自免炎症等热门方向，支出超1000亿美元的真金白银用于并购或授权引入，生怕错过任何一条能补强管线的资产。而18—24个月后，这些交易的临床读出集中到期——结果，却并不如人意。单季度新增减值与计提资金飙升至约80亿美元，成为近年减值最密集的一个季度。最刺眼的案例莫过于先后收购了Seagen和Metsera、累计投入超500亿美元的辉瑞，阿斯利康寄予厚望的ASO药物Wainua（eplontersen）也频频遇挫，业绩承压明显的默沙东同样在百亿美元收购中，迎来预期折价的结局。 MNC“翻车”管线不完全统计此外，GSK、罗氏、赛诺菲等巨头纷纷栽倒，这一轮翻车的主角，几乎都是当年被视为“下一增长曲线”的重磅合作管线，却集中出现失败、终止或者减值。 01 重磅管线“血洗”巨头报表辉瑞——偶尔豪赌，时常翻车这两年，辉瑞BD的精神压力应该不小。 2023年，辉瑞砸下430亿美元将Seagen收入囊中，本想补齐ADC版图，结果买来的是一个不断加深的减值窟窿： Felmetatug Vedotin（B7-H4 ADC）2025年初减值10亿，Disitamab Vedotin 2025年末减值，到了今年Q2，辉瑞在财报中确认了高达43亿美元的非现金无形资产减值，其中仅Sigvotatug Vedotin（SV）这一款ADC资产就独占了38亿美元，创下了医药史上单笔ADC资产最大的减值纪录之一。这款靶向整合素β6的ADC，在针对非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗的III期SigVie-002研究中，未能达到总生存期（OS）的主要终点。更致命的是，疗效与靶点表达水平之间“看不出明确关联”——一个靶向药，疗效和靶点却脱了钩。这一结果也直接拉低了辉瑞当季的财务表现，使其上半年净利润同比暴跌58%至24.40亿美元，成了MNC中“营收增长、报表翻车”的典型样本。不仅如此，辉瑞在减重线上的故事同样难看。 2025年刚以最高100亿美元收购Metsera，希望借此获得口服及长效代谢管线，重新杀回GLP-1战场。如今，核心口服超长效GLP-1资产MET-224o在I期临床中因数据评估与竞争格局恶化被直接终结，另外3款减重管线也被一并清仓，公司口服GLP-1资产几乎全军覆没，仅剩从药友制药引进的YP05002一棵独苗。更早之前，辉瑞2021年以23亿美元收购Trillium获取的CD47抑制剂Maplirpacept，也因患者招募困难与管线优先级调整，在今年悄然终止。CD47曾是下一代肿瘤免疫的“明星靶点”，但随着最后一个重磅玩家辉瑞的退出，CD47赛道已全军覆没。阿斯利康、罗氏——小核酸“受害者” 阿斯利康的坑，出现在小核酸药物向心血管的延伸上。公司在7月财报中计提了3.45亿美元的无形资产减值，核心导火索便是与Ionis合作的ASO疗法Wainua（eplontersen）。这款原本被寄望从罕见病板块打通心血管领域的疗法，在用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）的III期CARDIO-TTRansform研究中未能达到主要终点。阿斯利康在与Ionis的合作中累计最高投入超70亿美元，双方本想借ATTR-CM适应症的庞大市场，实现eplontersen“重磅炸弹级药物”的兑现，如今只能将其从心血管管线中直接移除。图源：阿斯利康官网无独有偶，罗氏与Ionis深度绑定十余年的亨廷顿病ASO管线Tominersen，也在同月宣布终止II期GENERATION HD2临床试验，尽管该药显著改善了患者体内生物标志物水平，但未能转化为患者功能、认知与运动能力的实质性缓解，罗氏据此终止开发。在减重赛道，罗氏此前27亿美元收购Carmot Therapeutics获得的GLP-1/GIP双靶点减重资产CT-868——尽管II期有积极数据，但在礼来、诺和诺德等把减重天花板抬到20%以上的当下，一个“每日一次”的二线资产（最高减重约7%）几乎毫无差异化优势可言，在7月被罗氏果断“斩落马下”。今年初，罗氏还叫停了口服SERD药物Giredestrant，这款曾被CEO盛赞“有潜力成为公司历史上最畅销的药物”，仅一个月后便因其一线治疗转移性乳腺癌的persevERA关键研究宣告失败，而从神坛跌落。默沙东、GSK——CNS又一次按下暂停键 GSK与Alector围绕PGRN升高单抗的合作，是另一场漫长而昂贵的落空。2021年GSK豪掷7亿美元预付款换来两款资产：Latozinemab的额颞叶痴呆III期于2025年未达主要终点；Nivisnebart的早期阿尔茨海默病II期，也在2026年因期中无效性分析终止。今年7月，GSK彻底终止合作。两款药物前后脚倒下，给本就高淘汰率的神经退行赛道又添了注脚。与此同时，默沙东与Neuphoria合作的阿尔茨海默病管线MK-1167也因II期期中评估未能改善认知症状而告终。更关键的是，默沙东在2023年以每股200美元、溢价75%的激进步伐，斥资108亿美元拿下了Prometheus的核心TL1A单抗Tulisokibart，本想打造“泛纤维化-炎症中枢靶点”，却在系统性硬化症相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的II期临床中未能触及主要终点被终止开发。尽管其在肠炎领域有所斩获，但核心适应症的折戟依然大幅削弱了这笔百亿收购的折现预期。加上早先与第一三共合作的HER3-DXd撤回上市申请，再叠加2026年完成Terns（68亿美元）收购，上半年公司归母净利润亏损达55.75亿美元。在K药悬崖到来之际，默沙东的“补窟窿”组合拳，短期里更多反而是窟窿本身。此外，赛诺菲2021年花费11亿美元预付款收购Kymab获得的“Dupixent接班人”Amlitelimab（OX40L单抗），同样因为疗效未能显著优于现有标准疗法且伴随卡波西肉瘤等严重安全隐患，最终在今年7月放弃提交全球上市申请。 02 BD泡沫为何集中破裂？表面上看，2026年Q2的密集翻车像是偶然事件；但放到BD周期里看，它更像是一场延迟发生的必然。从一笔BD交易完成签约、资金到位，到推进后期临床、收集数据并最终迎来数据读出（Data Readout），自然周期通常需要24到36个月。但如今热门赛道的技术迭代与市场竞争窗口，其关闭的速度已经从过去的数年急剧压缩到了12到18个月。据EY《M&A Firepower》报告，2023年是全球生命科学并购的“交易盛年”，单年交易额达2220亿美元；2024年急转直下至1300亿美元，2025年交易额又反弹到2400亿美元。这意味着，2026年正好是前两年这批“天价交易潮”资产的集中验收期。更值得玩味的是EY的另一个数据：仅有32%的交易实现了至少100%的预期收入目标，且在收购方原本就有活跃布局的治疗领域，成功率明显更高。 MNC们花天价买回来的“先进资产”，在漫长的临床推进过程中，可能早已被同行更新的技术路线、更优的给药频次或者更极致的疗效数据挤成了“落后产能”。当一个需要每日一次注射的GLP-1资产面对市场上一个月仅需一次的同类竞争者时，都无需读出临床数据，其商业化价值就已经被提前宣告归零。另一方面，简单翻阅这份受挫的资产清单不难发现，它们高度集中在ADC、小核酸、GLP-1以及接连受挫的阿尔茨海默CNS与自免新靶点几大火热赛道，这也是过去几年全球资本市场最愿意给高估值、高交易金额的方向。这其实并不奇怪。资本从来都是沿着“成功案例”流动的。当一个机制被初步验证之后，第一家公司成功，第二家公司跟进；第二家公司成功之后，MNC开始通过license-in和M&A迅速抢占资产；等到交易价格被抬高，整个行业开始用“同类资产估值”来重新定义下一笔交易。但越是拥挤的热门赛道，越容易上演“集体抄作业、集体交白卷”。以最典型的TIGIT为例，其“过山车”式的开发经历可以追溯到2020—2021年那项亮眼的小样本II期数据，罗氏的Tiragolumab促使该赛道诞生了数笔大额交易，GSK、吉利德、诺华、BMS等巨头纷纷入局。但在临床接连折戟后，大家又纷纷刹车退场。TIGIT的故事目前在由双抗继续书写，但行业至少已为这个靶点烧掉了数十亿美元。据Citeline发布的《2026年医药研发年度回顾》显示，截至2026年1月，全球在研药物数量由上一年的23875个下降至22940个，降幅为3.9%。这是近三十年来全球研发管线规模首次收缩。过去，MNC习惯通过庞大的项目数量分散风险；但当下，行业已不再愿意为低确定性项目买单，及时止损正在成为一门企业必修课。当然，不是所有MNC都在翻车。礼来上半年营收同比+51%、替尔泊肽单季销售近150亿美元，业绩一骑绝尘，尽管公司同样在二季度确认了28亿美元IPR&D及7亿美元重组（Orna、Ajax、Centessa、Kelonia等收购整合）——但在强劲主业的笼罩下，BD整合的代价微乎其微。强生上半年在研研发减值仅3600万美元，营收首冲千亿美元，是减值最克制的一家。诺华虽因Avidity等收购把净债务从219亿推高到394亿，但减值尚未爆发。这背后，有BD哲学的差异。一种BD是“战略补洞型”：公司内部增长承压，于是通过大额交易快速补齐热门赛道缺口；另一种BD是“能力延伸型”：公司已经在某个领域拥有深厚积累，BD只是补充延伸，这类交易即使失败，也更容易被内部管线和商业体系吸收，不至于动摇整体叙事。这一轮密集减值，不会让MNC停止BD。它更像是前几年BD大年的“自然回声”——账面代价在18到24个月后集中显形。而且，在专利悬崖继续逼近、内部研发效率难以快速提升、创新源头更多来自Biotech的背景下，BD仍然是大药企增长体系中不可替代的一环。只是，激烈的竞争环境，要求企业越来越多地具备先见之明——买到未来，而不是买到一个即将过期的故事。注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。本文仅为行业分析，不构成投资建议。股市有风险，投资需谨慎。

并购抗体药物偶联物财报临床2期申请上市

2026-08-08

·Oncology Drug Development

SCLC临床开发的四条主线：过去3年36项II/III期研究全景解读

整体观察过去三年，SCLC的临床开发呈现四条并行主线。局限期治疗首次获得可改变治愈性路径的免疫巩固证据；广泛期一线的PD-(L)1联合铂类—依托泊苷平台被多项随机III期研究反复检验；维持治疗、放疗整合、特殊体能状态和生物标志物选择开始进入前瞻性研究；复发后线则由DLL3双特异性抗体和ADC推动机制更新。研究数量增加并不意味着所有联合都产生增量获益。TIGIT强化、抗血管生成叠加、不同化疗骨架和部分ADC项目出现阴性结果或终点分离。这些结果限定了具体组合、时序、载荷和人群的适用范围，也使后续研究能够减少重复试错。本文因此同时保留阳性、阴性、区域随访、注册性单臂研究和关键在研项目。全景结构：局限期5项｜广泛期一线12项｜维持与特殊人群8项｜复发/难治11项一、局限期SCLC：免疫治疗进入治愈性放化疗路径 5项研究｜同步期、巩固期与TIGIT强化局限期SCLC的治疗目标仍是治愈，临床开发的核心矛盾集中在免疫治疗时序、放疗完成度、肺毒性及远处复发控制。过去三年的证据同时包含改变实践的巩固治疗结果、同步联合的阴性随机证据以及尚处剂量和可行性验证阶段的项目。 5项研究 · 01ADRIATIC III期　｜　已完成　｜　维持/巩固　｜　NCT03703297 ADRIATIC处理的是局限期小细胞肺癌完成同步含铂放化疗后仍存在的复发风险，开发策略是把PD-L1阻断放在未进展患者的巩固阶段，而非在胸部放疗过程中同步启动。研究采用三期、双盲、安慰剂对照设计，设置度伐利尤单抗、度伐利尤单抗联合tremelimumab和安慰剂三组，治疗最长24个月。首次预设期中分析仅报告度伐利尤单抗与安慰剂，联合tremelimumab组继续保持盲态，因此现有读出没有回答双免疫联合是否优于单药巩固。本次比较包括度伐利尤单抗264例和安慰剂266例，中位OS为55.9个月对33.4个月，死亡HR为0.73，98.321%置信区间为0.54至0.98，P=0.01。用于另一项主要终点的独立中心评审显示，度伐利尤单抗组PFS中位数为16.6个月，对照组为9.2个月，进展或死亡HR为0.76，97.195%置信区间为0.59至0.98，P=0.02。OS与独立中心评审PFS两项主要终点方向一致，使结果能够支持放化疗后巩固这一具体治疗时序，而不能被改写为所有局限期患者在任意时点使用免疫治疗均可获益。最高严重程度为CTCAE 3或4级的不良事件发生率为24.4%对24.2%，因不良事件停药为16.4%对10.6%，致死事件为2.7%对1.9%。最高严重程度为CTCAE 3或4级的肺炎或放射性肺炎发生率为3.1%对2.6%，说明总体高级别事件接近并不等于肺部风险可以忽略，放疗后人群仍需结合症状、影像与时间关系判断。该证据适用于已完成同步放化疗、未进展且能够进入巩固随机的人群，它未比较不同放疗分割、未解决不能完成同步治疗者的方案，也不能提前解释仍盲态联合组的疗效与毒性。图1｜ADRIATIC关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2026 ESMO ELCC Poster，2026-03-31；研究登记NCT03703297。原始出处图2｜ADRIATIC关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 AACR Poster，2025-04-28；研究登记NCT03703297。原始出处原始资料 Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer（正式论文/NEJM｜2024-09-13） ADRIATIC ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） FDA approves durvalumab for limited-stage small cell lung cancer（监管机构｜2024-12-04） 5项研究 · 02NRG-LU005 III期　｜　已完成　｜　策略见登记　｜　NCT03811002 NRG-LU005检验的临床问题是，在局限期小细胞肺癌标准同步放化疗过程中加入阿替利珠单抗，并在放疗后继续辅助治疗，能否优于单独放化疗。患者在登记前接受一个周期含铂依托泊苷，随后随机进入放化疗单独组或同步及辅助阿替利珠单抗组，免疫治疗最长17个周期。主要终点是OS，PFS、客观缓解、局部控制和远处转移无病生存构成次要终点，这一框架直接评估的是同步启动并延续免疫治疗的整体策略。放化疗单独组与阿替利珠单抗组的中位OS为36.1个月对31.1个月，HR为1.03，95%置信区间为0.80至1.32。研究者评估的次要PFS终点未显示阿替利珠单抗的增量获益，放化疗单独组中位数为11.4个月，阿替利珠单抗组为12.1个月，HR为0.98，95%置信区间为0.79至1.22。中位DMFS为13.0个月对16.8个月，HR为0.96，95%置信区间为0.76至1.21，三个时间结局均未形成方向一致的增量证据。正式摘要称同步阿替利珠单抗未观察到意外安全信号，但没有列出肺炎、免疫相关事件、停药和致死事件的分级数字，因此安全性只能按已披露层级陈述。主要OS阴性且PFS与DMFS也未显示改善，使本方案缺少以疗效补偿同步阶段额外免疫暴露的依据。这一结果否定的是阿替利珠单抗按本研究时序与放化疗同步并继续辅助的方案，不等同于否定所有PD-L1抑制剂，也不能替代对放化疗完成后巩固策略的独立判断。图3｜NRG-LU005官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT03811002；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Chemoradiation ± Atezolizumab in Limited-Stage Small Cell Lung Cancer: Results of NRG Oncology/Alliance LU005（正式论文/JCO｜2026-01-13） NRG-LU005 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） NRG-LU005 protocol page（研究协作组｜2026-07-30访问） 5项研究 · 03adebrelimab LS-SCLC III期　｜　已关闭　｜　一线　｜　NCT04691063 NCT04691063试图把阿得贝利单抗嵌入局限期小细胞肺癌的同步放化疗路径，但当前可用结果只来自三期研究的安全导入期。患者接受阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷，并从后续周期加入60 Gy/2 Gy胸部放疗，放化疗结束后继续阿得贝利单抗维持。这一阶段把安全性设为主要终点，目的首先是确认联合方案能否实施，而不是完成对标准放化疗的随机优效检验。安全导入期共有28例接受治疗，数据截止2023年10月31日，中位随访29.4个月，范围为6.5-33.3。确认ORR为92.9%即26/28，DCR为100%即28/28，有效缓解者的中位DoR为20.1个月，其中11/26在截止时仍维持应答。中位PFS为17.9个月，中位OS尚未达到，2年OS率为64.3%，这些数据描述单臂队列的活性与持续性，不包含同期对照效应量。截至该次披露未发生治疗相关不良事件所致死亡，但保留来源没有给出全部高级别事件、肺炎、停药和治疗完成率的逐项分母。高ORR和较长缓解持续时间支持继续评价这一治疗时序，却不能排除患者选择、放疗质量与安全导入筛选对结果的影响。随机、双盲、安慰剂对照阶段仍在进行，因此本项目目前应被视为具有可实施性信号的早期读出，不能表述为三期阳性，也不能声称相对于现有巩固方案已有生存优势。图4｜adebrelimab LS-SCLC官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04691063；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 198P Adebrelimab with concurrent chemoradiation for LS-SCLC: safety run-in results of a phase III trial（官方会议摘要/ELCC｜2024-03-22） NCT04691063 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） Adebrelimab with cCRT safety run-in citation（会议增刊｜2023） 5项研究 · 04ACHILES II期　｜　已完成　｜　策略见登记　｜　NCT03540420 ACHILES评估局限期SCLC完成同步放化疗后，以阿替利珠单抗巩固是否能够降低复发并延长生存。研究共纳入216例，最终170例未进展患者随机进入阿替利珠单抗组或观察组，各85例，主要终点为OS。阿替利珠单抗计划使用1年，但中位实际治疗为8个周期，仅34%完成全年疗程，暴露不足是解释结果时必须保留的实施信息。在99个死亡事件和45.1个月中位随访时，中位OS为43.3个月对38.8个月，HR为1.14，95%CI为0.76–1.72。中位PFS为21.1个月对15.9个月，HR为0.88，95%CI为0.60–1.28，PFS和OS均未获得统计学改善。随机后3–4级毒性发生率为34%和20%，3–4级肺炎共4例、两组各2例，3例治疗相关死亡均发生于阿替利珠单抗组。该研究不支持在其放化疗方案和给药时序下常规采用阿替利珠单抗巩固。两项HR的置信区间均跨越无效值，且点估计方向并不一致，不能从PFS数值差异推断OS获益。阴性结果同时包含药物、启动窗口、完成度和特定同步放疗方案的共同影响，不能直接外推为所有PD-L1巩固策略均无效。治疗相关死亡和较高的高级别毒性说明，治愈性放化疗后的免疫巩固不仅要比较生存终点，也必须审视肺毒性、神经毒性和患者能否完成计划疗程。图5｜ACHILES官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT03540420；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Randomized phase II trial investigating whether atezolizumab after chemoradiotherapy prolongs survival in limited stage SCLC（ASCO官方会议摘要（Journal of Clinical Oncology）｜2025-06-04） Study Details | NCT03540420 | ACHILES（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） 5项研究 · 05AdvanTIG-204 II期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04952597 AdvanTIG-204探索在局限期SCLC同步放化疗期间加入免疫治疗，并进一步考察ociperlimab是否能在tiselizumab基础上贡献额外疗效。这是一项开放标签随机多臂II期研究，共纳入126例未治疗患者，A组41例接受ociperlimab、tiselizumab联合cCRT，B组42例接受tiselizumab联合cCRT，C组43例单用cCRT。研究预先规定统计分析仅作描述，不进行正式假设检验，A组与B组比较用于探索ociperlimab的增量作用。 A、B、C组中位PFS以月计分别为12.6、13.2和9.5，前两组较C组呈数值延长，但A组与B组的PFS表现相近。三组中位OS均未达到，A组和B组的远处转移无进展生存也未出现改善趋势，因此现有资料尚未形成成熟生存结论。所有患者均发生治疗相关治疗期间不良事件，论文摘要未报告超出免疫检查点抑制剂与cCRT已知谱的新安全性信号。这些结果支持同步放化疗联合tiselizumab具有进一步研究的数值信号，但描述性比较不能证明相对于cCRT的因果获益。A组与B组疗效相近，不支持现阶段认定ociperlimab带来额外改善，尤其不能从相邻点估计推导不存在的正式组间检验。OS尚未成熟、远处控制未显示一致方向且安全性缺少分级数字，使风险收益评估仍需更长随访和有预设比较效能的研究，而不能将趋势性PFS直接转化为治疗标准。图6｜AdvanTIG-204官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04952597；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 AdvanTIG-204: A Phase 2, Randomized, Open-Label Study of Ociperlimab Plus Tislelizumab and Concurrent Chemoradiotherapy（正式论文（JTO Clinical and Research Reports）｜2025-09-26） Study Details | NCT04952597（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30）二、广泛期一线：免疫化疗成为平台，联合升级接受筛选 12项研究｜PD-(L)1、TIGIT、抗血管生成与长期随访广泛期一线研究已从确认免疫化疗有效，转向比较获益幅度、持续时间、区域一致性和联合强化。多项中国主导随机III期研究扩展了PD-1或PD-L1抗体证据；TIGIT、抗血管生成和多药强化策略则呈现阳性、阴性和终点分离并存的格局。 12项研究 · 01CAPSTONE-1 III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT03711305 CAPSTONE-1在中国47家医院纳入未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计。462例患者按1:1分配至阿得贝利单抗或安慰剂联合卡铂和依托泊苷，分别为230例和232例，诱导治疗4-6个周期后进入匹配维持。主要终点为OS，因此长期更新直接回答在相同化疗骨架上加入PD-L1抑制剂能否改变生存，而不是仅评价肿瘤缩小或短期疾病控制。截至2025年10月17日，删失患者中位随访在阿得贝利单抗组和安慰剂组分别为71.6个月和62.9个月。阿得贝利单抗组OS风险比为0.73，95%CI为0.60-0.89，名义P=0.0008，5年OS率为14.9%，对照组为6.0%。这一更新支持首线阿得贝利单抗联合化疗的生存差异可以延续至长期随访，但海报中的名义检验应按预设长期随访分析解释，不能脱离最初统计方案重新定义为新的独立确证检验。海报报告主要分析后未出现新的安全性信号，但未重新提供高级别事件、免疫相关事件、停药或治疗相关死亡的完整分母。另有20例完成2年阿得贝利单抗治疗者均达到客观缓解，48个月、60个月和72个月估计OS率均为80.0%。该小组属于能持续治疗的条件性人群，不能与全体随机患者的长期OS率混用，也不能据此推断延长治疗会额外改善生存。图7｜CAPSTONE-1关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2026 ESMO ELCC Poster，2026-03-31；研究登记NCT03711305。原始出处原始资料 Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for ES-SCLC: CAPSTONE-1（正式论文/Lancet Oncology｜2022-05-26） CAPSTONE-1 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 02RATIONALE-312 III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04005716 RATIONALE-312评价替雷利珠单抗加入广泛期小细胞肺癌首线铂类-依托泊苷方案的增量效应，是在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照三期研究。457例既往未接受治疗的患者按1:1分配，替雷利珠单抗组227例、安慰剂组230例，均联合化疗四个周期，随后继续匹配维持。主要终点为OS，PFS与安全性为次要终点，这一设计把生存获益置于疗效判断的中心。截至2023年4月19日，中位随访为14.2个月，四分位距为8.6至25.3个月。替雷利珠单抗组与对照组中位OS分别为15.5个月和13.5个月，分层风险比0.75，95%CI为0.61-0.93，单侧P=0.0040。在主要OS终点阳性的同时，次要PFS也支持替雷利珠单抗的增量效应，试验组中位数为4.7个月、对照组为4.3个月，相应风险比0.64，95%CI为0.52-0.78，P<0.0001。OS与PFS均达到统计学差异，支持在该研究人群和治疗骨架中存在增量疗效，但PFS的绝对中位数差异较小，不能代替OS效应的临床解释。两组3级或以上治疗相关不良事件发生率均为86%，且以血液学毒性为主。相近的总体高级别事件比例说明加入替雷利珠单抗没有在该汇总指标上形成明显差异，但摘要未列出各器官毒性、免疫相关事件、停药和治疗相关死亡，不能据此认定两组安全性完全等同。该结果主要适用于中国首线治疗患者，向其他人群和不同铂类实践外推仍应结合完整论文的亚组与暴露资料。图8｜RATIONALE-312官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04005716；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Tislelizumab plus platinum and etoposide versus placebo plus chemotherapy: RATIONALE-312（正式论文/JTO｜2024-03-07） First-Line Tislelizumab Plus Chemotherapy: Long-Term Survival From RATIONALE-312（正式论文/PubMed记录｜2026） RATIONALE-312 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 03EXTENTORCH III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04012606 EXTENTORCH是随机、双盲、安慰剂对照三期研究，评价特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类作为广泛期小细胞肺癌首线治疗。研究在中国49个中心纳入442例患者，按1:1分至特瑞普利单抗组223例和安慰剂组219例，均联合相同化疗骨架。研究把研究者评估PFS和OS设为共同主要终点，因此疾病控制与生存均需按各自统计结果判断。 OS分析的生存随访中位数为13.7个月，范围0.0-42.7个月，数据截止日期为2023年4月20日。研究者评估PFS的风险比为0.67，95%CI为0.54-0.82，P<0.001。死亡风险比为0.80，95%CI为0.65-0.98，P=0.03，特瑞普利单抗组与对照组中位OS分别为14.6个月和13.3个月。两项共同主要终点均达到统计学差异，支持在该研究人群和治疗骨架中的平均治疗效应，临床解释仍需同时考察风险比、中位生存和区间不确定性。安全集中，3级或以上TEAE在特瑞普利单抗组为199/222例，即89.6%，对照组为193/216例，即89.4%。300例患者的全外显子组分析提示低肿瘤内异质性、部分HLA单倍型及若干基因状态与特瑞普利单抗组较好PFS和OS相关，但没有报告治疗交互检验或独立验证。这些关联只能形成后续分层假设，不能定义为已验证的预测性标志物。相近的总体高级别事件比例也不能替代具体免疫相关、停药和致死事件比较。图9｜EXTENTORCH官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04012606；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Toripalimab Plus Chemotherapy as a First-Line Therapy for ES-SCLC: EXTENTORCH（正式论文/JAMA Oncology｜2024-11-14） EXTENTORCH ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 04ASTRUM-005 III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04063163 ASTRUM-005评价斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷作为未经治疗广泛期小细胞肺癌首线方案，是随机、双盲、安慰剂对照三期研究。585例患者按2:1分配，斯鲁利单抗组389例、安慰剂组196例，斯鲁利单抗剂量为4.5 mg/kg，每3周给药并联合化疗。主要终点为OS，本次论文在延长随访的同时加入基因组、血清蛋白组和血液学指标分析，确证性疗效与探索性标志物需要分别解读。延长后的中位随访为19.8个月，意向治疗人群中位OS在斯鲁利单抗组为15.8个月，对照组为11.1个月。死亡风险比为0.62，95%CI为0.50-0.76，P<0.001，更新结果维持了随机比较中的生存差异。这一结果支持斯鲁利单抗联合化疗对研究总体的平均OS效应，但不意味着蛋白或基因定义的每个亚组都已获得独立确证。研究识别181个应答者与未应答者之间的差异表达蛋白，并据此构建15蛋白特征，高评分与较长OS和PFS相关。RB1或Notch通路突变与较好结局相关，而基线NLR和LDH被描述为独立预后因素，后二者不能据此视为选择斯鲁利单抗的预测标志物。摘要未给出这些关联的治疗交互效应、外部验证，也未列出更新安全性的数值分母，因此标志物结论仍属假设生成，安全性应回到完整论文表格评价。图10｜ASTRUM-005关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 ASCO Poster/Slides，2025-06-19；研究登记NCT04063163。原始出处图11｜ASTRUM-005关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ASCO Poster/Slides，2024-06-06；研究登记NCT04063163。原始出处原始资料 First-line serplulimab plus chemotherapy in ES-SCLC: Updated ASTRUM-005 results（正式论文/Cancer Communications｜2025-05-22） Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy: ASTRUM-005（正式论文/JAMA｜2022-09-27） ASTRUM-005 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 05ETER701 III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04234607 ETER701检验在广泛期小细胞肺癌首线EC化疗基础上同时加入PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和多靶点抗血管生成药安罗替尼的策略。研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期设计，三个组分别为四联方案246例、安罗替尼联合EC 245例和EC单独247例，随后接受匹配维持。独立评审委员会评估的PFS和OS为两个主要终点，当前论文报告预设的最终PFS与期中OS分析。最终PFS分析中，四联组与EC组的IRC中位PFS分别为6.9个月和4.2个月，HR为0.32，95%CI为0.26-0.41，P<0.0001。安罗替尼联合EC组中位PFS为5.6个月，与EC组比较的HR为0.44，95%CI为0.36-0.55，P<0.0001。期中OS分析显示，四联组与EC组中位OS为19.3个月和11.9个月，HR为0.61，95%CI为0.47-0.79，P=0.0002。安罗替尼联合EC组中位OS为13.3个月，HR为0.86，P=0.1723，未达到显著性。PFS改善在两个含安罗替尼组均出现，而OS差异仅见于四联组。该终点分离支持评价四联方案整体效应，但不能完成贝莫苏拜单抗与安罗替尼各自贡献的析因估计。 3级或以上治疗相关不良事件在四联组、安罗替尼联合EC组和EC组分别为93.1%、94.3%和87.0%，治疗相关死亡分别为4.5%、2.5%和1.6%。两个含安罗替尼方案的高级别事件比例高于EC，四联组治疗相关死亡比例也最高，不能仅以总体可管理概括其治疗负担。同时，OS比较仍属期中分析，EC对照未含PD-(L)1抑制剂，因此四联方案相对于当代免疫化疗标准的增量生存价值尚未由本研究直接回答。图12｜ETER701官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04234607；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage SCLC: ETER701（正式论文/Nature Medicine｜2024-07-08） ETER701 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 06socazolimab phase III III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04878016 NCT04878016是在中国54家医院开展的随机、双盲、安慰剂对照三期研究，评价索卡佐利单抗联合卡铂和依托泊苷治疗未经治疗的广泛期小细胞肺癌。498例患者按1:1分配，索卡佐利单抗组250例、安慰剂组248例，均接受四个21天周期的EC，随后以索卡佐利单抗或安慰剂维持。这种设计直接估计在固定EC骨架上加入PD-L1抑制剂的增量效应，并通过匹配维持保持盲法。截至2023年10月13日，索卡佐利单抗组与对照组中位OS分别为13.90个月和11.58个月，死亡风险比0.799，95%CI为0.652-0.979，P=0.0158。索卡佐利单抗三期研究在主要OS终点之外报告了次要PFS，试验组中位5.55个月，对照组4.37个月，进展或死亡HR为0.569，95%CI为0.457-0.708，P<0.0001。OS和PFS均达到统计学差异，支持索卡佐利单抗在该研究总体中的平均疗效，但PFS约1.2个月的绝对差异不能单独代表患者生存或净临床获益。 3级或以上治疗相关不良事件在索卡佐利单抗组为200例即80.3%，对照组为187例即75.7%。绝对比例在试验组较高，而摘要没有列出具体血液学、免疫相关、致死事件及停药数据，因此不能仅依据作者的总体结论表述为安全风险未增加。临床判断应把OS获益与完整毒性谱、治疗暴露和维持期事件结合，当前摘要足以支持疗效结论和高级别事件总体频率，但不足以比较各类严重不良事件。图13｜socazolimab phase III关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ASCO Poster/Slides，2024-06-06；研究登记NCT04878016。原始出处原始资料 A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of Socazolimab plus EC（正式论文/开放全文｜2025-01-13） Socazolimab phase III ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 07BEAT-SC III期　｜　已完成　｜　一线　｜　JRCT2080224946 BEAT-SC在日本和中国评价将抗VEGF药贝伐珠单抗加入阿替利珠单抗、顺铂或卡铂及依托泊苷的广泛期小细胞肺癌首线方案。333例患者按1:1随机，贝伐珠单抗组167例、安慰剂组166例，诱导治疗四个周期后进入匹配维持。主要终点为研究者评估PFS，OS是按层级检验的关键次要终点，方案对OS差异的设计把握度只有43%，因此生存分析的不确定性较大。截至2024年1月10日，中位随访12.4个月，第二次OS期中分析的分层风险比为1.13，95%CI为0.85-1.49，P=0.3995，未达到显著性边界。更新后的研究者评估PFS风险比为0.73，95%CI为0.58-0.93，维持主要分析中贝伐珠单抗组的疾病进展风险差异。当前证据支持PFS改善，但OS数据仍不成熟且效应方向未显示获益，不能把阳性PFS表述为已证实生存优势，仍需等待后续预设OS分析。安全集为330例，贝伐珠单抗组166例、对照组164例，CTCAE等级3或4的治疗相关不良事件分别为144例和145例，等级5事件为3.0%和4.9%。严重治疗相关事件分别为35.5%和36.6%，任何研究药导致停药分别为40例和28例。汇总高级别和严重事件比例接近，但贝伐珠单抗组停药比例更高，仍需结合蛋白尿、高血压、出血等具体事件，在OS未证实的阶段，风险获益判断不能只依据PFS和总体安全性结论。图14｜BEAT-SC关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ESMO Congress Meeting Poster/Slides，2024-09-20；研究登记JRCT2080224946。原始出处原始资料 BEAT-SC randomized phase III primary analysis（官方会议报告/ASCO｜2024-05-31） BEAT-SC second OS interim analysis（官方会议海报/ESMO｜2024-09-14） BEAT-SC jRCT registry record（临床试验注册｜2026-07-30访问） JRCT2080224946 官方试验登记（registry） 12项研究 · 08SKYSCRAPER-02 III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04256421 SKYSCRAPER-02检验TIGIT抗体替拉戈利单抗能否在阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷的广泛期小细胞肺癌首线基础上增加疗效。FAS由替拉戈利单抗组243例和对照组247例构成，诱导四个周期后继续替拉戈利单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗维持。PFS和OS共同主要终点在既往无脑转移病史且基线未发现脑转移的PAS中检验，该人群为397例，FAS结果属于补充分析。 PFS最终分析截至2022年2月6日，PAS中位随访14.3个月，中位PFS为5.4个月对5.6个月，分层HR为1.11，P=0.3504，未达到统计学显著性。OS最终分析截至2022年9月6日，FAS中位随访21.2个月，PAS两组中位OS均为13.1个月，分层HR为1.14，P=0.2859，同样未达显著性。共同主要终点均未显示加入替拉戈利单抗的增量，且HR没有指向获益，因此该结果不支持该三联免疫化疗方案优于阿替利珠单抗联合CE。免疫介导不良事件发生率为54.4%和49.2%，其中CTCAE等级3或4事件为7.9%和7.7%。导致治疗撤回的不良事件分别为8.4%和9.3%，总体差异不大，摘要也未提示新的安全性信号。相近安全性不能改变阴性疗效判断，研究否定的是替拉戈利单抗按该剂量、联合与人群设置的增量效应，不能自动外推为TIGIT通路在所有生物学亚群中均无治疗相关性。图15｜SKYSCRAPER-02官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04256421；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 SKYSCRAPER-02: Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Plus Chemotherapy in Untreated ES-SCLC（正式论文/JCO｜2023-11-17） SKYSCRAPER-02 ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） 12项研究 · 09SKYSCRAPER-02C III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04665856 SKYSCRAPER-02C是在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照三期研究，比较替拉戈利单抗加入阿替利珠单抗、卡铂和依托泊苷首线方案的增量效应。患者按1:1分配，诱导四个周期后进入匹配维持，PFS和OS共同主要终点在既往无脑转移病史且基线未发现脑转移的PAS中评价。PAS包括试验组54例和对照组56例，这一分母不是全体随机人群，摘要未提供完整随机分母，解释范围必须限于PAS。中位随访26.7个月，试验组与对照组中位PFS为5.6个月和5.4个月，未分层HR为0.65，95%CI为0.43-0.97。在既往无脑转移病史且基线未发现脑转移的PAS中，共同主要OS终点没有形成确证性优势，试验组中位OS为18.7个月，对照组13.5个月，HR为0.89，95%CI为0.56-1.40。PFS区间未跨越无效线，但OS区间较宽且跨越无效线，结合样本量和全球SKYSCRAPER-02阴性结果，数值改善更适合作为中国人群中的探索信号，而非确证性生存获益。生物标志物可评价人群中，免疫组化资料为69例，RNA测序资料为66例，若干炎症型分子亚型和免疫特征与试验组较好结局相关。来源没有报告治疗交互检验、预设层级或外部验证，因此这些特征尚不能作为选择替拉戈利单抗的预测性标志物。摘要仅称方案耐受良好且未出现新的安全性信号，没有给出分级事件、停药和治疗相关死亡数字，不能完成定量风险比较。图16｜SKYSCRAPER-02C官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04665856；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 SKYSCRAPER-02C: A Phase 3 Randomized Study in China（正式论文/JTO-PubMed｜2026-04-06） SKYSCRAPER-02C ClinicalTrials.gov record（临床试验注册｜2026-07-30访问） SKYSCRAPER-02C ESMO Asia 2024 poster（官方会议海报｜2024-12-07） 12项研究 · 10CASPIAN III期　｜　登记状态未列明　｜　一线　｜　NCT03043872 广泛期小细胞肺癌对含铂化疗通常先敏感后复发，CASPIAN检验的是在一线铂类与依托泊苷骨架上加入持续的PD-L1抑制能否改善总生存。全球随机比较纳入537例患者，度伐利尤单抗联合化疗268例，单纯化疗269例。开放标签设计允许研究者预先选择顺铂或卡铂，但铂类选择本身没有经过随机分配。官方登记的主要分析显示，联合组与对照组中位总生存期分别为13.0个月和10.3个月，死亡风险比为0.73。该比较支持度伐利尤单抗联合铂类依托泊苷相对于单纯化疗的生存增量，疗效归属应限定在这一完整方案。后续论文按年龄、性别和计划铂类进行探索性复核，各层级的效应方向总体未见反转。亚组论文还提示严重不良事件在高龄患者中更常见，女性的免疫介导不良事件相对更多，但摘要没有提供足以精确量化这些差异的完整分母。因此，亚组结果可用于评估总体结论在常见临床人群中的稳定性，不能证明年龄、性别或计划铂类能够预测相对获益。顺铂与卡铂的选择仍需依据器官功能、合并症和耐受性，而不应把观察到的亚组风险比解释成两种铂类的疗效排序。总体证据最适合支持一线联合方案的应用，并提示真实临床选择应在总体随机获益基础上结合个体耐受性，而不是从未校正的小亚组中寻找确定答案。图17｜CASPIAN官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT03043872；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of ES-SCLC: 3-year OS update from CASPIAN（正式论文（PubMed索引）｜2022-03-10） ClinicalTrials.gov Study Results: NCT03043872（注册库及结果记录｜2026-04-22） NCT03043872 官方试验登记（registry） 12项研究 · 11MAURIS III期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04028050 MAURIS关注的是标准免疫化疗在较接近日常诊疗条件下能否被安全交付，而不是再次进行注册性疗效确证。研究由意大利25个中心共同实施，共纳入155例未经治疗的广泛期小细胞肺癌患者。所有患者接受阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷诱导，随后继续阿替利珠单抗维持，主要关注严重和免疫介导不良事件。终末分析中位总生存期为10.6个月，中位无进展生存期为5.5个月，3年总生存率为14.5%。严重不良事件、治疗相关严重不良事件和免疫介导治疗期间不良事件的发生率分别为38.3%、21.4%和26.6%。这些数据同时描述了方案可实施性、长期存活尾部和免疫相关毒性负担，为随机注册试验之外的临床使用提供补充。由于研究没有同期对照，观察到的生存不能单独归因于阿替利珠单抗，也不能排除患者选择、后续治疗和中心实践差异的影响。较宽入组条件增强了外部适用性，但受试者仍须具备接受联合系统治疗的器官功能和体能状态，不能代表所有脆弱患者。因此，MAURIS更适合用于理解安全性和治疗交付，而不适合与不同人群、不同随访或不同研究设计的随机试验进行疗效排序。其临床用途是补充随机证据在多中心实践中的可复制性，并帮助识别长期治疗期间需要持续监测的免疫相关和严重毒性，而不是重新定义标准方案的相对效力。图18｜MAURIS官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04028050；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 The Italian MAURIS Phase IIIb Trial: 3-Year End-of-Study Results（正式论文（PubMed索引）｜2025-07-09） ClinicalTrials.gov: NCT04028050（注册库｜2026-07-30） 12项研究 · 12KEYVIBE-008 III期　｜　已终止　｜　一线　｜　NCT05224141 KEYVIBE研究尝试在一线免疫化疗中同时阻断TIGIT和PD-1，以阿替利珠单抗联合化疗作为活性对照。研究共随机460例初治广泛期患者，两组各230例，主要终点为总生存。预设期中分析包含无约束力的无效性判断，用于在获益可能性不足时限制继续暴露。期中分析的总生存风险比为1.26，无进展生存风险比为1.01，实验方案没有显示相对于活性对照的疗效增量。两组确认缓解率分别为71.7%和74.8%，近期肿瘤缩小并未转化为更好的生存趋势。3级及以上治疗相关不良事件为66.8%和57.2%，免疫介导事件及输注反应为39.3%和29.7%，实验组负担更高。研究达到预设总生存无效界限后，实验治疗基于总体获益风险被停止，受试者可转用阿替利珠单抗。这一决定否定的是维博利单抗与帕博利珠单抗共制剂联合该化疗骨架的继续开发理由，而不是TIGIT靶点的普遍结论。相近缓解率与不利的生存风险比并存，也说明在小细胞肺癌中，早期缩瘤不能替代总生存和完整安全性评价。后续同类开发若更换抗体、联合伙伴或人群，仍需重新建立剂量、药效和安全性的整体证据，不能把机制相关性当作该阴性方案可以直接跨越的证据，也不能忽略活性对照已经建立的治疗基准。图19｜KEYVIBE-008官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT05224141；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Coformulated vibostolimab/pembrolizumab plus chemotherapy vs atezolizumab plus chemotherapy: KEYVIBE-008（官方会议摘要/期刊增刊｜2024-11-05） ClinicalTrials.gov: NCT05224141（注册库｜2026-07-30）三、广泛期策略优化：维持、放疗与特殊人群 8项研究｜维持、放疗、化疗骨架、体能状态、平台与剂量优化广泛期SCLC在诱导期常可获得较高缓解率，复发速度仍然限制长期结局。维持治疗、生物标志物选择、胸部放疗、不同化疗骨架、体能状态较差人群以及新型双特异性抗体的剂量优化，构成标准一线方案之外的第二层开发问题。这些研究多数承担概念验证、适用性探索或下一阶段方案筛选任务。 8项研究 · 01IMforte III期　｜　已完成　｜　维持/巩固　｜　NCT05091567 IMforte把临床问题限定在一线免疫化疗后未进展患者的维持阶段，检验鲁比卡丁能否在继续阿替利珠单抗的基础上增加疾病控制。共有660例患者进入诱导，随后483例进入维持随机，其中联合组242例，对照组241例。这种二次筛选使随机比较具有清晰的起点，同时排除了诱导期已经进展或不能继续治疗的患者。独立审查评估的无进展生存风险比为0.54，总生存风险比为0.73，两项主要终点均支持联合维持方案。联合组与对照组发生3–4级不良事件的比例为38%和22%，致死性不良事件为5%和3%。增加的毒性以骨髓抑制为主，而且联合组按方案使用预防性粒细胞集落刺激因子，这一支持治疗属于完整方案的一部分。该研究建立了诱导后未进展人群中的随机生存证据，但不能据此认为鲁比卡丁应在诱导开始时同步加入。对于体能下降、骨髓储备不足或难以接受频繁监测的患者，风险获益可能不同于试验中的维持随机人群。临床采用时应同时考虑生存增量、血液学毒性、支持治疗和输注负担，而不能只依据无进展生存风险比作决定。维持治疗的决策窗口应放在诱导结束后的再次评估时点，只有确认疾病未进展并且血液学恢复充分，试验所建立的比较结果才与患者真正对应，也才具备相近的获益风险前提。图20｜IMforte关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 ESMO IO Poster，2025-12-16；研究登记NCT05091567。原始出处图21｜IMforte关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 ESMO Asia Slides，2025-12-10；研究登记NCT05091567。原始出处原始资料 Efficacy and safety of first-line maintenance lurbinectedin plus atezolizumab in ES-SCLC (IMforte)（正式论文（PubMed索引）｜2025-06-14） ClinicalTrials.gov: NCT05091567（注册库｜2026-07-30） 8项研究 · 02SWOG S1929 II期　｜　已完成　｜　维持/巩固　｜　NCT04334941 S1929将PARP抑制剂talazoparib置于免疫化疗后的维持阶段，并以前瞻性SLFN11阳性筛选富集可能存在DNA损伤应答脆弱性的人群。106例患者随机接受阿替利珠单抗联合talazoparib或阿替利珠单抗，分别为54例和52例。这是随机II期信号探索，主要PFS比较预设单侧10%显著性水平并报告80%CI，其统计框架不能与采用常规双侧显著性水平和常用置信区间的确证试验等量解释。联合组与单药组的PFS中位数为2.9个月和2.4个月，HR 0.66（80%CI 0.50–0.86）在预设单侧10%显著性水平下达到该随机II期研究的探索性判断标准。OS的HR为0.98，80%CI为0.71–1.36，未显示组间差异。3级及以上非血液学治疗相关不良事件为17%和14%，而3级及以上血液学事件为50%和4%，联合治疗的主要代价集中于血液学毒性。 PFS结果支持在分子选择人群中继续研究PARP抑制维持，但绝对中位数差异有限，OS没有同步改善，且高级别血液学毒性明显增加。研究证明SLFN11筛选流程可实施，却没有SLFN11阴性人群的随机治疗效应或正式交互检验，因此尚不能把SLFN11确定为预测talazoparib增益的生物标志物。该结果应保留其探索性统计边界，用于规划更严格的标志物验证，而不是直接建立新的维持标准。图22｜SWOG S1929官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04334941；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Phase II Randomized Study of Maintenance Atezolizumab Versus Atezolizumab Plus Talazoparib in Patients With SLFN11 Positive Extensive-Stage SCLC: S1929（正式论文（Journal of Thoracic Oncology）｜2024-11-04） S1929 | SWOG（合作组官方研究页｜检索于2026-07-30） Study Details | NCT04334941（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） 8项研究 · 03TREASURE II期　｜　已终止　｜　策略见登记　｜　NCT04462276 TREASURE研究处理的是免疫化疗诱导后仍有胸部病灶的广泛期SCLC，检验胸部放疗能否在阿替利珠单抗维持基础上改善结局。患者在卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗诱导后至少达到稳定，随机接受30 Gy分10次胸部放疗联合维持或单纯阿替利珠单抗，主要终点为OS。96例接受筛查，68例完成随机，招募因安全性担忧提前终止，这使研究首先成为风险边界的证据。因安全性担忧提前终止招募后，主要终点OS未显示放疗追加获益，放疗联合组与单纯维持组的中位OS为6.7个月和13.4个月，HR 1.55（95%CI 0.90–2.69）。PFS同样未支持放疗联合策略，两组中位PFS为2.4个月和2.6个月，HR 0.92（95%CI 0.54–1.55）。严重不良事件为19例即61.3%对6例即18.2%，致死结局为6例即19.4%对1例即3.0%，主要涉及感染和呼吸系统事件。 TREASURE不支持在未经选择的患者中按该时序常规叠加胸部放疗，其主要临床信息是显著增加的严重和致死性风险。提前停止使样本量不足以完成原定效能的生存比较，但这不会削弱已经观察到的安全性警报。后续放疗整合研究需要重新限定残余胸部负荷、肺功能、感染易感性、淋巴细胞减少和剂量时序，不能把本研究理解为胸部放疗在所有免疫治疗背景下均无效。图23｜TREASURE官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04462276；截图日期2026-07-29。原始出处图24｜TREASURE正式论文的PubMed原始记录卡片，显示研究题名、期刊、PMID和DOI。来源：PubMed，PMID 42424047；JAMA Oncology，2026-07-09。原始出处原始资料 Consolidative Thoracic Radiotherapy With Atezolizumab Maintenance in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The Phase 2 TREASURE Randomized Clinical Trial（正式论文（JAMA Oncology）｜2026-07-09） Study Details | NCT04462276 | TREASURE（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） 8项研究 · 04BMS-986012（atigotatug） II期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04702880 BMS-986012即atigotatug并非DLL3药物，而是识别小细胞肺癌常高表达的fucosyl-GM1的全人源IgG1抗体，其开发假设是通过抗体介导的免疫效应增加肿瘤细胞清除。随机II期研究在一线广泛期SCLC中将132例患者按两组各66例分配，比较BMS-986012联合卡铂、依托泊苷和纳武利尤单抗与同一化免骨架。诱导治疗为4个周期，随后维持最长2年，主要终点为安全性和盲态独立中心评估PFS，OS属于次要终点。在2023年9月26日预设期中分析中，中位PFS为5.8个月对5.2个月，HR为0.89，95%CI为0.57–1.40，P=0.61，主要PFS未显著改善。2024年2月26日更新时，中位PFS为5.8个月对5.1个月，HR为0.81，95%CI为0.53–1.23，中位OS为15.6个月对11.4个月，HR为0.71，95%CI为0.44–1.16。安全性分析中，任何原因3–4级AE为33/65例与35/64例，严重AE为33/65例与29/64例，治疗相关死亡为2/65例与3/64例，因AE停药为9/65例与13/64例。该研究没有在主要PFS终点上证明BMS-986012增加疗效，因此不能把次要OS的数值分离解释为已确立的生存获益。更新OS的HR点估计偏向联合组，但置信区间跨越无效值，且资料仍属于期中分析，结果更适合作为继续随访和后续试验设定效应量的依据。两组总体高级别事件相近并不消除联合方案的免疫和化疗风险，靶向fuc-GM1的独立贡献仍需要在以临床终点为中心、具备充分效能的比较研究中确认。图25｜BMS-986012关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ESMO Congress Meeting Poster/Slides，2024-09-25；研究登记NCT04702880。原始出处原始资料 BMS-986012 with carboplatin, etoposide and nivolumab as first-line therapy in ES-SCLC: interim analysis of a randomized phase II study（ESMO官方会议摘要PDF（1786O）｜2024-09-16） Study Details | NCT04702880（ClinicalTrials.gov注册及结果记录｜检索于2026-07-30） 8项研究 · 05NEJ045A II期　｜　已完成　｜　一线　｜　JRCTS031200319 NEJ045A聚焦常被一线免疫化疗试验排除的体能状态较差患者，目标首先不是证明优效，而是判断度伐利尤单抗联合铂类和依托泊苷能否完成诱导治疗。研究为开放标签单臂II期，共入组57例未治疗广泛期SCLC，其中PS 2为43例、PS 3为14例。患者接受4个周期联合诱导后进入度伐利尤单抗维持，化疗从减量开始并依AE调整，主要终点定义为诱导完成比例。在主要终点分析中，PS 2人群39例中26例完成诱导，完成率67%，PS 3主要终点可评价人群中5例完成，完成率50%，两组均超过方案预设阈值。安全性分析纳入56例，52例即93%发生3级及以上AE，12例即21%因AE停药，显示可实施性伴随很高的治疗负担。1年生存率总体为43·4%，PS 2为50·0%，PS 3为18·2%，不同体能状态患者的结局差异明显。该研究支持经过起始减量和动态调剂后，一部分体能状态较差患者能够完成免疫化疗诱导，但不能据此推断相对于减量化疗、支持治疗或其他方案的生存增益。入组人群、主要终点可评价人群和安全性人群的分母不同，各体能状态完成率必须绑定对应可评价集，不能按57例总体重新计算。高比例3级及以上AE和停药提示患者选择、器官功能、感染风险与早期剂量调整决定实际可行性，单臂结果仍需比较研究确认净临床获益。图26｜NEJ045A关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ASCO Poster/Slides，2024-06-06；研究登记JRCTS031200319。原始出处原始资料 Durvalumab, carboplatin, and etoposide in treatment-naive ES-SCLC with poor performance status (NEJ045A)（正式论文（Lancet Respiratory Medicine）｜2025-09-28） jRCTs031200319 | NEJ045A（日本jRCT官方注册及结果记录｜检索于2026-07-30） JRCTS031200319 官方试验登记（registry） 8项研究 · 06REBORN II期　｜　已完成　｜　一线　｜　JRCT2051200125 REBORN检验在广泛期SCLC一线免疫治疗骨架中，以伊立替康-顺铂替代常用依托泊苷-铂类是否能够改善疾病控制。这是一项单臂II期研究，纳入42例20–74岁且PS 0–1的未治疗患者，完成4个周期伊立替康-顺铂联合度伐利尤单抗后继续度伐利尤单抗维持。主要终点不是ORR，而是独立中心评估的12个月PFS率，因此判断研究成败应优先依据固定时点无进展结局。论文中的率值均按百分比报告，12个月PFS率为18.8，90%CI为9.3–30.8，中位PFS为5.7个月，95%CI为4.9–7.6。中位OS为16.9个月，95%CI为11.8–NE，12个月OS率为65.8，确认ORR为65.9，DCR为85.4。3级及以上AE发生率为73.8，并报告涉及肺炎和肝炎的两项5级事件，3级及以上腹泻发生率为7.1，率值同样均为百分比。 REBORN没有达到预期疗效，观察到的缓解率和中位生存不能替代主要固定时点PFS终点的阴性判断。作者将结果描述为总体与EP联合度伐利尤单抗相近，但研究没有同期EP对照，因而不能从单臂历史比较确认两种化疗骨架等效或某一方案更优。高级别AE与致死性肺炎、肝炎说明，伊立替康相关胃肠毒性和免疫相关器官毒性必须纳入方案评价，现有资料不支持仅凭机制假设改变标准一线骨架。图27｜REBORN研究论文的PubMed原始记录卡片，显示研究题名、期刊、PMID和DOI。来源：PubMed，PMID 40602202；Lung Cancer，2025。原始出处原始资料 Durvalumab plus irinotecan and cisplatin for untreated extensive-stage small cell lung cancer: REBORN（正式论文（Lung Cancer）｜2025-06-29） jRCT2051200125 | REBORN study（日本jRCT官方注册记录｜检索于2026-07-30） JRCT2051200125 官方试验登记（registry） 8项研究 · 07KEYNOTE-B99 II期　｜　已完成　｜　一线　｜　NCT04924101 KEYNOTE-B99采用平台式II期设计，在pembrolizumab联合依托泊苷-铂类基础上分别加入anti-ILT4药物MK-4830、anti-CD27药物boserolimab或lenvatinib，以筛选可进一步开发的免疫或抗血管组合。共122例患者接受至少1剂治疗，A、B、C组分别为43例、41例和38例，主要终点是盲态独立中心评估ORR和6个月PFS。研究没有共同的pembrolizumab联合EP对照，因此各试验臂首先用于描述早期活性和风险，而非完成优效性排序。在2023年的数据截止时，中位随访14.1个月，A、B、C组ORR分别为65%、71%和74%，中位DOR为6.8、4.7和7.1个月。三组6个月PFS率分别为45%、38%和54%，中位PFS为5.5、5.5和7.2个月，数值上C组较高但不能形成正式组间结论。严重AE分别为30%、37%和55%，3级及以上AE为86%、83%和87%，5级AE为5%、7%和21%，C组的严重及致死事件比例需要审慎解释。三种方案均显示肿瘤缩小和短期疾病控制，但没有内部标准治疗对照，不能证明任何研究药物在pembrolizumab联合EP基础上增加净临床获益。作者引用KEYNOTE-604作历史参照并认为活性相近，这一跨研究比较受人群、随访和评估差异限制，不能替代随机同期比较。较高的高级别AE以及各臂不一致的5级AE比例说明，后续筛选不能只依据ORR或PFS点估计，还需明确特定新增药物的可归因毒性和成熟OS。图28｜KEYNOTE-B99官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04924101；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Abstract CT253: Results from KEYNOTE-B99（AACR官方会议摘要（Cancer Research）｜2024-04-05） Study Details | NCT04924101 | KEYNOTE-B99（ClinicalTrials.gov注册及结果记录｜检索于2026-07-30） 8项研究 · 08pumitamig（BNT327/BMS986545） II期　｜　已关闭　｜　一线　｜　NCT06449209 Pumitamig即BNT327是一种PD-L1×VEGF-A双特异性抗体，设计目的包括恢复效应T细胞功能，并将VEGF-A中和更多限制在肿瘤微环境。BNT327-01的一线广泛期SCLC剂量优化队列比较20 mg/kg与30 mg/kg联合依托泊苷-卡铂，共治疗43例，两组分别22例和21例。疗效可评价集为38例，20 mg/kg组20例、30 mg/kg组18例，结果必须按这一分母解释，不能用全部治疗人群重算缓解率。截至2025年8月7日，中位随访28.3周，率值按百分比报告，总体确认ORR为76.3，20 mg/kg与30 mg/kg组分别为85.0%和66.7%，两组DCR均为100。总体中位DOR为4.9个月，中位PFS为6.8个月，两剂量组中位PFS以月计分别为6.3和7.0，缓解率方向与PFS点估计并不完全一致。安全性截止日为2025年4月4日，43例中6例因TEAE停用pumitamig，表中比例为14.0，未发生治疗相关死亡，药物相关3级及以上AE在两组分别为1例和5例。该队列证明两个剂量联合化疗均可产生较高的早期肿瘤应答，但其任务是剂量优化，不是与现行免疫化疗标准进行确证性比较。样本量小、疗效随访短且没有标准治疗对照，现有ORR、DOR和PFS不能支持OS获益或确定相对标准方案的优势。疗效和安全性使用不同截止日，30 mg/kg组药物相关高级别AE更多，而剂量间疗效指标方向不一致，后续开发应由随机比较和更成熟随访确认推荐剂量的风险收益。图29｜pumitamig（BNT327）关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 WCLC Poster/Slides，2025-09-12；研究登记NCT06449209。原始出处原始资料 OA13.02 Global Phase 2 Randomized Trial of BNT327 (Pumitamig) plus Chemotherapy for 1L ES-SCLC: Dose Optimization Analysis（WCLC官方会议摘要（Journal of Thoracic Oncology）｜2025-09-08） Study Details | NCT06449209（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） First Disclosure of Global Interim Phase 2 Data for Pumitamig in ES-SCLC（公司官方披露（补充会议摘要的队列与安全性数值）｜2025-09-08）四、复发与难治SCLC：DLL3、ADC和DNA损伤应答重塑后线 11项研究｜确证性DLL3证据、ADC信号与阴性边界复发SCLC的疗效受到化疗无治疗间隔、脑转移、既往免疫暴露和快速进展共同影响。DLL3双特异性T细胞衔接器已进入随机确证阶段，B7-H3与TROP2 ADC显示差异化活性，DNA损伤应答及免疫抗血管联合则提供了机制验证和边界信息。 11项研究 · 01LAGOON III期　｜　已完成　｜　二线　｜　NCT05153239 LAGOON在复发小细胞肺癌二线环境中同时评估鲁比卡丁单药和鲁比卡丁联合伊立替康，并以标准治疗作为对照。该研究采用随机三组设计，主要终点为总生存，研究人群还纳入既往有中枢神经系统受累的患者。目前可用信息来自申办方顶线新闻稿，尚不是完整会议报告或同行评议论文。顶线数据显示，鲁比卡丁单药、联合方案和对照组的中位总生存期分别为8.7个月、10.9个月和10.7个月。单药与对照比较的死亡风险比为1.190，联合方案与对照比较为0.902，两项比较均未达到主要终点。3级以上治疗相关不良事件在三组分别为35%、62.6%和64.4%，单药组的汇总安全性负担较低。这些数据不支持鲁比卡丁单药或与伊立替康联合在该随机人群中改善总生存，但不能由顶线材料完成亚组、后续治疗或毒性谱解释。申办方提出对照组生存优于预期可能影响结果，这属于事后解释，不能替代预设统计检验和完整患者基线分析。在正式报告公开前，LAGOON应标记为随机三期阴性顶线读出，不宜据此重估其他适应症或其他治疗阶段中鲁比卡丁的证据。完整结果还需要说明分层因素、脱落、后续治疗、删失和各亚组事件数，才能判断阴性结论是否在预设人群中一致，并准确描述联合方案的风险获益边界。图30｜LAGOON官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT05153239；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 PharmaMar Reports Update on Phase III LAGOON Trial in Second Line for SCLC（申办方顶线披露｜2026-06-12） ClinicalTrials.gov: NCT05153239（注册库｜2026-05-13） 11项研究 · 02RESILIENT II/III期　｜　已完成　｜　二线　｜　NCT03088813 RESILIENT比较脂质体伊立替康与拓扑替康用于含铂治疗后复发的小细胞肺癌，开发目标是改善二线总生存并降低治疗负担。研究随机纳入461例患者，脂质体伊立替康组229例，拓扑替康组232例，主要终点为总生存。随机比较同时评估无进展生存、客观缓解和治疗相关毒性，使缩瘤活性能够在生存终点背景下解释。两组中位总生存期为7.9个月和8.3个月，死亡风险比为1.11，主要终点未达到。独立审查中位无进展生存期为4.0个月和3.3个月，风险比为0.96，客观缓解率则为44.1%和21.6%。3级以上治疗相关不良事件发生率为42.0%和83.4%，但两种治疗的主要毒性类型并不相同。较高缓解率没有带来总生存或无进展生存优势，因此不能把肿瘤缩小幅度当作净临床获益的替代。脂质体伊立替康较少出现高级别骨髓抑制，但腹泻更突出，治疗选择应依据既往毒性、骨髓储备和支持治疗条件。该试验支持的是两种方案具有不同活性与毒性构成，不支持脂质体伊立替康在未达主要终点后被描述为优于拓扑替康。当患者需要在两种方案间选择时，研究更能提供毒性谱和给药方式的权衡依据，疗效判断仍应以未改善总生存这一主要结果为前提，并结合个体既往耐受情况。图31｜RESILIENT官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT03088813；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 RESILIENT Part 2: Liposomal Irinotecan Versus Topotecan in Relapsed SCLC（正式论文（PubMed索引）｜2024-04-22） ClinicalTrials.gov: NCT03088813（注册库及结果记录｜2026-07-30） 11项研究 · 03DeLLphi-304 III期　｜　已完成　｜　二线　｜　NCT05740566 DeLLphi研究把DLL3靶向双特异性T细胞衔接治疗与常用化疗直接比较，针对含铂治疗期间或之后进展的小细胞肺癌。共有509例患者随机分配，塔拉妥单抗组254例，研究者选择化疗组255例，主要终点为总生存。化疗对照可在拓扑替康、鲁比卡丁或氨柔比星中选择，因此结论对应的是现实可用化疗集合，而非某一种药物的单独头对头比较。预设期中分析显示，塔拉妥单抗组与化疗组中位总生存期分别为13.6个月和8.3个月，死亡风险比为0.60。3级或以上不良事件发生率为54%和80%，因不良事件停药的比例为5%和12%。总生存优势与较低的总体高级别事件率共同支持该治疗在二线环境中的比较性获益。该结果比既往单臂缓解数据提供了更强的因果证据，但开放标签设计仍可能影响症状报告、后续治疗和部分非盲终点。两类治疗的毒性机制不同，较低的总体事件率不能取消对细胞因子释放和神经系统毒性的专门监测。研究结论应限定于既往含铂治疗后仍能进入随机试验的人群，不能直接外推至重度器官功能障碍或无法接受免疫效应细胞监测的患者。治疗实施还取决于输注中心的观察、分级处置和转诊能力，这些资源条件不会改变随机结果，却会影响该方案在不同医疗环境中的可及性和实际风险。图32｜DeLLphi-304关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 ESMO Slides，2025-10-18；研究登记NCT05740566。原始出处原始资料 Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy（正式论文（PubMed索引）｜2025-06-02） ClinicalTrials.gov: NCT05740566（注册库及结果记录｜2026-07-30） 11项研究 · 04ARTEMIS-008 III期　｜　已完成　｜　二线　｜　NCT06498479 ARTEMIS研究评估B7-H3抗体偶联药物risvutatug rezetecan用于含铂治疗后进展的晚期或复发小细胞肺癌。该随机三期研究以拓扑替康为对照，并把总生存设为主要终点。这一设计检验的是新型偶联药物相对于现有二线化疗的比较性生存效果，而不是单臂缩瘤活性。申办方宣布预设期中分析达到总生存主要终点，并称改善同时具有统计学和临床意义。新闻稿还称无进展生存等次要终点方向一致，安全性与既往观察相符，未发现新的安全信号。但是材料没有披露中位生存、风险比、置信区间、绝对生存率、随访成熟度或具体不良事件数字。因此，当前证据只能确认申办方报告研究达到主要终点，尚不能独立判断获益幅度、统计层级和临床净获益。所谓安全性与既往一致也不足以回答高级别血液学毒性、间质性肺病、停药和治疗相关死亡的实际频率。后续会议或论文应补充分析人群、数据截止、效应量和完整毒性表，在此之前，ARTEMIS应保持顶线阳性而非成熟随机读出的标记。监管沟通和申报计划属于开发进度，不是疗效数据本身，只有在完整结果公开并核对统计层级、分析集、随访和关键亚组后，才能判断该阳性顶线信息如何真正改变二线治疗选择、风险沟通和真实临床实践。图33｜ARTEMIS-008官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT06498479；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Hansoh Pharma Announces ARTEMIS-008 Met Its Primary Endpoint of Overall Survival（申办方顶线披露｜2026-07-10） ClinicalTrials.gov: NCT06498479（注册库｜2026-07-30） 11项研究 · 05DeLLphi-301 II期　｜　已完成　｜　三线,末线　｜　NCT05060016 DeLLphi单臂注册队列评估DLL3靶向双特异性T细胞衔接药物用于既往含铂治疗及其他系统治疗后进展的小细胞肺癌。FDA审批总结中的疗效分析纳入99例患者，研究没有设置同期化疗对照。开发假设是通过直接连接T细胞与DLL3阳性肿瘤细胞产生缓解，并以缓解率和缓解持续时间支持加速批准。分析显示客观缓解率为40%，中位缓解持续时间为9.7个月，说明部分重度经治患者能够获得具有一定持续性的肿瘤控制。常见不良反应包括细胞因子释放综合征、疲乏、发热、味觉异常、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、贫血和恶心。产品信息同时设置细胞因子释放综合征和神经毒性的黑框警示，提示治疗交付需要专门监测和处理能力。缓解率和缓解持续时间可以支持抗肿瘤活性判断，但单臂结果不能排除患者选择、疾病生物学和后续治疗对生存的影响。该研究本身没有证明相对于化疗的总生存优势，也不能仅凭客观缓解推断净临床获益。因此，DeLLphi单臂数据应被理解为注册性活性证据和风险管理依据，比较性获益需要另行依赖随机确证研究。临床使用还应把治疗场所、早期观察和不良反应处理流程视为方案组成部分，因为单纯报告缓解结果不能覆盖免疫效应细胞相关毒性的交付要求和患者教育需求。图34｜DeLLphi-301关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 WCLC Poster/Slides，2024-09-25；研究登记NCT05060016。原始出处原始资料 Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer（正式论文（PubMed索引）｜2023-10-20） FDA Approval Summary: Tarlatamab for Extensive-Stage SCLC（FDA作者正式论文（PubMed索引）｜2026-04-01） ClinicalTrials.gov: NCT05060016（注册库｜2026-07-30） 11项研究 · 06IDeate-Lung01 II期　｜　已完成　｜　二线,三线,末线　｜　NCT05280470 IDeate-Lung研究评估B7-H3抗体偶联药物ifinatamab deruxtecan用于既往接受过系统治疗的广泛期小细胞肺癌。研究先进行剂量优化，再进入选定剂量扩展，共有183例患者接受治疗，选定剂量合并分析包含137例。剂量优化阶段的随机分配用于选择给药剂量，并不是与标准化疗或其他活性药物的随机对照。选定剂量队列的确认客观缓解率为48.2%，中位缓解持续时间为5.3个月，中位无进展生存期为4.9个月。9个月总生存估计为59.1%，但这属于单臂生存描述，容易受到患者选择和后续治疗影响。3级以上治疗相关不良事件为36.5%，因毒性停药和治疗相关死亡分别为9.5%和4.4%。独立判定的治疗相关间质性肺病发生率为12.4%，其中3级以上ILD为4.4%，这一风险构成剂量和监测决策的重要限制。较高缓解率支持B7-H3偶联药物在复发小细胞肺癌中的活性，但约数月的缓解持续时间说明疾病控制仍可能较短。因此，该研究适合支持剂量选择和后续随机开发，不能仅凭单臂缓解与生存估计宣称相对于现有治疗具有净获益。后续比较试验需要把间质性肺病监测、停药规则和治疗相关死亡纳入完整风险获益框架，并确认所选剂量在更广泛患者中的可重复性。图35｜IDeate-Lung01关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 ESMO Slides，2025-10-18；研究登记NCT05280470。原始出处图36｜IDeate-Lung01关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 WCLC Poster/Slides，2025-09-12；研究登记NCT05280470。原始出处原始资料 Ifinatamab Deruxtecan in ES-SCLC: Primary Analysis of IDeate-Lung01（正式论文（PubMed索引）｜2025-10-14） ClinicalTrials.gov: NCT05280470（注册库｜2026-07-30） 11项研究 · 07TROPiCS-03 SCLC II期　｜　已完成　｜　二线　｜　NCT03964727 TROPiCS篮式研究的小细胞肺癌队列评估TROP2抗体偶联药物戈沙妥珠单抗用于含铂化疗和免疫治疗后进展的广泛期患者。该队列共43例患者，采用开放标签单臂设计，主要终点为研究者评估的客观缓解率。研究未按TROP2表达进行前瞻性筛选，因此能够描述未经靶点富集人群中的活性，却不能验证TROP2是否为预测性标志物。客观缓解率为41.9%，中位缓解持续时间为4.73个月，中位无进展生存期为4.40个月，中位总生存期为13.60个月。3级以上治疗期间不良事件发生率为74.4%，另有1例治疗相关中性粒细胞减少性脓毒症死亡。较高的缓解比例与较短的中位缓解持续时间并存，说明近期缩瘤不等于长期疾病控制。铂耐药和铂敏感亚组都观察到缓解，但样本量较小，不能由两组数值差异确认铂敏感性对该偶联药物具有预测作用。单臂总生存还会受到患者选择、既往免疫暴露和后续治疗影响，不能与其他二线试验的总生存直接比较。研究支持TROP2偶联药物的概念验证和随机开发，同时要求后续研究重点评估缓解耐久性、骨髓抑制和治疗相关感染风险。若进一步探索靶点表达与疗效关系，应预先规定检测方法、阈值和交互检验，不能用治疗后的小样本相关性把预后标志物误写成预测性标志物。图37｜TROPiCS-03 SCLC关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 WCLC Poster/Slides，2024-09-25；研究登记NCT03964727。原始出处原始资料 Sacituzumab Govitecan as Second-Line Therapy in ES-SCLC: TROPiCS-03（正式论文（PubMed索引）｜2025-01-02） ClinicalTrials.gov: NCT03964727（注册库｜2026-07-30） 11项研究 · 08vobramitamab duocarmazine II期　｜　已终止　｜　二线,三线,末线　｜　NCT06227546 该研究评估携带duocarmycin类DNA烷化载荷的B7-H3抗体偶联药物，用于复发或难治广泛期小细胞肺癌。研究采用Simon两阶段单臂设计，首阶段纳入9例患者，并预设若未观察到客观缓解就停止继续扩展。这种设计的目的不是精确估计低频疗效，而是在缺乏早期活性时减少更多患者暴露。首阶段没有观察到客观缓解，中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为4.3个月。贫血、食欲下降和疲乏均见于4例患者，4级中性粒细胞减少1例，3级淋巴细胞减少、口腔黏膜炎和肺炎各1例。试验因此没有进入预设的继续扩展阶段，提前停止符合方案规定的无缓解界限。仅有少量患者使缓解率和罕见毒性的置信范围很宽，但在既定两阶段规则下，零缓解已足以否定继续扩展的开发理由。这一结果针对vobramitamab duocarmazine所使用的抗体、duocarmycin载荷、剂量和给药间隔，不能推断B7-H3靶点整体无效。后续同靶点药物应分别评估载荷机制、暴露、治疗窗和生物标志物，而不能用其他偶联药物的活性反向改写本研究的阴性结果。提前终止减少了继续暴露，也意味着本研究不能回答更低剂量、更密集给药或不同患者选择是否改变结果，这些假设必须由新的独立方案重新检验。图38｜vobramitamab duocarmazine关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2025 WCLC Poster/Slides，2025-09-09；研究登记NCT06227546。原始出处原始资料 P3.13.13 A Phase II Study of Vobramitamab Duocarmazine in Relapsed or Refractory ES-SCLC（WCLC正式会议摘要/期刊增刊｜2025-10） ClinicalTrials.gov: NCT06227546（注册库｜2026-07-30） 11项研究 · 09berzosertib＋topotecan II期　｜　已完成　｜　策略见登记　｜　NCT03896503 复发性SCLC常伴高复制压力，berzosertib抑制ATR所代表的开发假设，是削弱肿瘤细胞应对托泊替康所致DNA复制损伤的能力。这项多中心、开放标签随机II期研究在16家美国中心纳入60例既往至少接受过一线治疗且未用过托泊替康的患者，按托泊替康单药20例与berzosertib联合托泊替康40例分组。主要终点为意向治疗人群PFS，OS列为次要终点，因此两个生存指标在证据层级上不能互换。中位随访21.3个月时，单药组和联合组中位PFS分别为3.0个月和3.9个月，HR为0.80，95%CI为0.46–1.41，主要终点未达到。两组中位OS分别为5.4个月和8.9个月，HR为0.53，95%CI为0.29–0.96，次要OS终点呈统计学阳性。3–4级血小板减少发生率为55%和50%，任何级别恶心发生率为45%和35%，总体不良事件谱相近。这组结果首先否定了联合方案能够改善主要PFS终点的假设，不能因OS数值较好而把研究表述为整体阳性。OS信号仍可作为后续验证依据，但开放标签、小样本以及OS处于次要终点层级，使其更易受到随机不平衡、后续治疗和事件数量的影响。因此，该研究支持ATR抑制联合托泊替康存在值得复核的生存信号，却不支持其已建立稳定疾病控制优势或可替代现有复发治疗。图39｜berzosertib＋topotecan官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT03896503；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Berzosertib Plus Topotecan vs Topotecan Alone in Patients With Relapsed Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial（正式论文（JAMA Oncology）｜2023-10-12） Study Details | NCT03896503（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） 11项研究 · 10BIOLUMA II期　｜　登记状态未列明　｜　二线　｜　NCT03083691 BIOLUMA检验的不是未经选择的免疫联合，而是组织TMB能否前瞻性识别对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗更敏感的复发SCLC。该多中心非随机II期队列在铂类治疗后进入二线场景，TMB高被定义为全外显子测序所得错义突变数的上三分位，主要终点为ORR。筛查中共有297例获得TMB结果，其中45.8%属于TMB高组，初诊FFPE组织在92.5%病例中可完成检测，显示存档组织筛选具有操作可行性。研究最终纳入45例TMB高患者，44例可评价主要终点。观察到的应答率为13.6%，但只有4例即9%达到RECIST 1.1确认，疾病控制率为20.4%，对应9例。主要ORR终点未达到，尽管少数患者出现持续时间很长的缓解，个案层面的持久获益不能替代预设总体终点。另有未纳入主要终点分析者在同期姑息放疗背景下出现长期PR，该个案不能单独归因于免疫联合。这一结果不支持把TMB高直接作为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的可靠预测标志物。队列仅纳入TMB高患者，没有同步的TMB低或中等对照，也没有随机比较，因此不能区分TMB的预测作用与患者本身的预后差异。公开摘要未给出完整分级安全性表和总体随访，现阶段更适合据此否定简单的TMB富集假设，并继续研究极少数长期应答者的其他免疫生物学特征。图40｜BIOLUMA关键结果页面，支持本文对研究人群、终点或分析版本的解读。来源：2024 ASCO Poster/Slides，2024-06-06；研究登记NCT03083691。原始出处原始资料 BIOLUMA: A phase II trial of nivolumab and ipilimumab in lung cancer—Results from the SCLC TMBhigh cohort（ASCO官方会议摘要（Journal of Clinical Oncology）｜2024-05-29） Study Details | NCT03083691 | BIOLUMA（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30） 11项研究 · 11sintilimab＋anlotinib II期　｜　已完成　｜　二线,三线　｜　NCT04055792 信迪利单抗联合安罗替尼试图在经治广泛期SCLC中同时解除免疫抑制并干预血管生成，但该假设首先需要单臂研究判断活性和耐受性。这项研究者发起的非随机II期试验纳入至少一线铂类治疗后进展患者，给予信迪利单抗联合安罗替尼，主要终点为PFS。共42例接受治疗，其中37例进入疗效评价，因此疗效率的分母与安全性分母不同。中位随访24.8个月，中位PFS为6.1个月，中位OS为12.7个月。37例可评价患者中，ORR为56.8%，即21/37例，DCR为89.2%，即33/37例。安全性方面，40/42例发生治疗相关不良事件，39/42例发生免疫相关不良事件，其中11/42例即26%达到3级及以上。较常见的高级别免疫相关实验室异常包括γ-GT升高5/42例和AST升高3/42例。这些数据证明该组合在经治人群中具有可测量的肿瘤缩小和疾病控制信号，但不能由单臂结果推断其优于托泊替康、鲁比卡丁或其他后线方案。疗效分析未纳入全部已治疗患者，ORR和DCR必须保留37例分母，不能按42例全体入组者重新计算。免疫相关事件比例较高，也要求后续随机研究同时验证比较疗效、停药情况和风险收益，而不能仅凭中位PFS与历史数据完成治疗排序。图41｜sintilimab＋anlotinib官方登记页，显示研究标题、申办方和登记状态。来源：ClinicalTrials.gov，NCT04055792；截图日期2026-07-29。原始出处原始资料 Sintilimab plus anlotinib as second or further-line therapy for extensive disease small cell lung cancer: a phase 2 investigator-initiated non-randomized controlled trial（正式论文（EClinicalMedicine）｜2024-03-14） Study Details | NCT04055792（ClinicalTrials.gov注册记录｜检索于2026-07-30）证据边界与后续方向 SCLC开发已经从单一免疫化疗复制，进入治疗时序、维持、特殊人群和机制分层阶段。局限期结果显示免疫巩固可以改变治愈性路径，但同步联合需要独立证据；广泛期一线的新增联合必须证明超越现有免疫化疗平台；复发后线则需要在缓解深度、持续时间、脑转移控制和毒性管理之间建立可实施的平衡。本文所列研究依据公开登记、会议资料和期刊记录整理，检索截止为2026年7月30日。顶线披露、会议摘要和区域队列可能在正式论文发表后更新；研究纳入不代表疗效阳性，也不代表已获得监管批准或指南推荐。临床决策应回到完整原文、最新说明书、指南和患者个体情况。所有会议材料/论文版权均为原作者/发布方所有，此处仅引用供学术交流，如有侵权请联系删除。本文为专业医学与药物研发资料整理，不替代临床诊疗、说明书、指南或正式监管沟通。

免疫疗法临床3期抗体药物偶联物临床结果临床失败

2026-08-06

·药研策语

II期到III期：新药研发阶段性评估的实践框架——基于Tiragolumab非小细胞肺癌临床试验的复盘与思考

一个值得深思的案例 2020年，罗氏在ASCO年会上公布了Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌的II期CITYSCAPE试验数据。结果显示，在PD-L1高表达亚组中，联合治疗的客观缓解率从对照组的16.2%提升至55.2%，无进展生存期的风险比低至0.30。这一数据引发了业内广泛关注，Tiragolumab被寄予厚望，被誉为“后PD-1时代”最具潜力的靶点之一。然而，四年后的2024年11月，III期SKYSCRAPER-01试验最终分析显示，总生存期未达到统计学显著差异，风险比为0.87，P值为0.22。2025年7月，随着相关项目的全面终止，这一曾经的"明星靶点"黯然退场。 II期数据不可谓不“惊艳”，但惊艳不等于可以预见III期的成功。这背后的核心问题在于：在新药研发的II期到III期过渡阶段，项目团队应当如何构建一套可操作、可预期的评估方法，以提高决策质量？本文基于Tiragolumab案例的公开事实，从阶段性评估的视角出发，探讨如何在“惊艳”的数据面前保持审慎，通过科学的评估框架来预判III期的成败。SKYSCRAPER-01的关键节点 II期CITYSCAPE试验为随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入135例PD-L1阳性非小细胞肺癌患者，按1:1分配至实验组和对照组。给药方案为实验组接受Tiragolumab 600毫克联合阿替利珠单抗1200毫克，每3周一次。在主要终点客观缓解率方面，实验组为31.3%，对照组为16.2%，P值为0.031。在次要终点无进展生存期方面，实验组为5.4个月，对照组为3.6个月，风险比为0.57，P值为0.015。在中位随访30.4个月的总生存期方面，实验组为23.2个月，对照组为14.5个月，风险比为0.69，95%置信区间为0.44至1.07。 III期SKYSCRAPER-01试验于2020年3月启动，2021年8月完成患者入组，共纳入534例PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者。2022年5月的首次分析显示，无进展生存期未达到预设的严格统计学阈值，风险比为0.78，P值为0.02，总生存期数据尚不成熟。2024年11月的最终分析显示，总生存期未达到统计学显著差异，风险比为0.87，95%置信区间为0.71至1.08，P值为0.22。2025年7月，该试验随罗氏Tiragolumab项目全面终止而结束。值得注意的是，从II期到III期，无进展生存期的风险比从0.57退化至0.78，总生存期的风险比从0.69退化至0.87。这提示II期所观察到的疗效信号在III期大规模验证中未能维持。II期数据信号预示信号一，无进展生存期的风险比在随访过程中持续走高。II期试验中，随着随访时间延长，无进展生存期的获益幅度在收窄。这种疗效衰减趋势在III期中被进一步放大，最终导致无进展生存期仅勉强达到统计学显著性，而总生存期则彻底失败。信号二，总生存期的置信区间跨过了1.0。II期总生存期的风险比为0.69，但95%置信区间为0.44至1.07，上限超过了1.0。在统计学上，这意味着该结果尚未达到显著性水平，存在随机波动的可能。信号三，探索性亚组的稳健性存疑。PD-L1高表达亚组的分析在II期试验中并非预设的主要终点，属于事后探索性分析。在统计学上，事后亚组分析的假阳性风险显著高于预设终点分析，其在III期重现的概率较低。信号四，单药活性缺失。早期I期数据显示，Tiragolumab单药的客观缓解率为0%，提示该药完全依赖于阿替利珠单抗的协同作用。这种"全有或全无"的作用模式，其脆弱性在III期大规模验证中更容易暴露。阶段性评估的核心命题：从“回顾性确认”转向“前瞻性预判” 传统的阶段性评估往往陷入两种极端：要么是“数据汇报会”，只看统计结果是否达标；要么是“领导拍板会”，只听项目组的乐观汇报。Tiragolumab案例提示我们，科学的阶段性评估，应当是一场以预判未来为导向的决策评审。具体而言，阶段性评估应围绕以下五个核心命题展开。命题一：疗效的持久性——PFS的早期获益能否转化为OS的远期获益？ II期试验通常以PFS或ORR作为主要终点，这些终点在较短的随访时间内即可观察到结果。但III期的金标准是OS，需要长期随访。PFS获益能否转化为OS获益，取决于疗效的持久性，如何多维度分析II期数据值得推敲。这个案例提示我们：不只看中位PFS的风险比，还应要求统计师提供Landmark分析，即分别在6个月、9个月、12个月时点计算两组PFS率的差值。如果两组曲线在早期分开后在后期持续分离，说明疗效持久，OS有望获益。如果曲线在早期分开后在后期逐渐靠拢，说明疗效衰减，即便PFS达到统计学显著性，OS也大概率无法重现。操作建议：在II期方案中预设Landmark分析，将疗效持久性作为评估III期可行性的核心指标之一。命题二：对照组的基准线——历史数据的锚定与校正评估联合治疗的增量获益时，对照组的表现起着关键的锚定作用。如果II期对照组的数据显著优于历史同类试验，意味着入组患者群体本身的预后较好，“锦上添花”的难度更大，III期的效应量很可能被稀释。评估方法：将II期对照组的总生存期、无进展生存期数据与历史同类试验的Meta分析进行对比。若对照组显著优于历史均值，说明增量获益的空间有限，III期设计时应在样本量计算中纳入更保守的效应量假设。操作建议：在评估报告中单独设立“历史数据对照”章节，量化对照组数据的偏离程度，并由临床专家评估其对III期效应量的潜在影响。命题三：亚组分析的稳健性——探索性发现能否支撑确证性设计？ II期试验样本量有限，常进行探索性亚组分析以发现可能的优势人群。但这些事后发现的亚组信号，其假阳性风险远高于预设终点，直接作为III期设计的主要依据存在较大风险。评估方法：对关键亚组进行交互作用检验，计算亚组与治疗组之间的交互作用P值。若交互作用P值大于0.1，说明该亚组效应与整体人群无显著差异，不宜作为III期富集设计的依据。同时，评估该亚组效应是否有独立的生物学证据支持，如来自其他临床试验或临床前研究的验证。操作建议：将事后亚组分析明确标注为“假设生成性”结果，在III期设计中作为次要分层因素而非主要入组标准。命题四：增量获益的真实空间——加载疗法的天花板效应对于在标准治疗基础上加用新药的加载疗法设计，增量获益受到背景治疗疗效天花板效应的制约。背景治疗越有效，加载药物的增量获益空间就越小。评估方法：评估背景治疗单药在当前标准治疗下的历史OS上限，减去该上限后估算联合治疗的理论最大增量获益。如果II期的点估计值已经接近或超过这一理论上限，在III期放大样本后效应量很可能回落。操作建议：在II期结束后，由临床专家和统计学家共同评估加载疗法的增量获益空间，并据此调整III期的效应量假设和样本量计算。命题五：监管路径的可行性——PFS终点是否足够？不同监管机构对于不同疾病领域的主要终点接受度存在差异。如果以PFS作为主要终点，需要确认监管机构是否接受PFS作为注册获批的依据，以及接受的标准是什么。评估方法：在III期启动前，与FDA、EMA、NMPA等监管机构进行正式的科学建议沟通，明确以下问题：基于现有II期数据，监管机构是否接受以PFS作为III期的单一主要终点？对PFS的效应量和统计学阈值有何具体要求？操作建议：将监管预沟通的结论作为III期设计的硬性约束，而非参考性意见。若监管机构明确要求OS终点，且现有数据尚不支持有把握地预期OS获益，则应重新评估是否推进III期。专家评估会的设计：从“认可会”到“证伪听证会” 基于上述五个命题，阶段性评估的专家会议应从“认可数据”转向“证伪假设”。以下是会议设计的核心要素。专家团队的构成：建议采用“三三制”原则。内部临床开发团队占三分之一，负责陈述数据和科学逻辑，但有义务先主动列出最不利于项目的证据。外部独立临床专家占三分之一，应包含至少一位在同类疾病领域有过III期失败经验的专家，他们的任务是以“过来人”的视角审视当前数据。监管与统计顾问占三分之一，负责以前瞻性的视角评估监管路径的可行性和统计策略的稳健性。核心问题的设计：每位专家应书面回答以下问题。疗效的可持续性如何？不看中位PFS，只看6个月、9个月、12个月的PFS率时序变化，若风险比在6个月后持续走高，意味着疗效衰减，III期OS大概率失败。对照组是否有异常？将II期对照组数据与历史数据对比，若显著偏离历史均值，说明增量获益被高估。亚组信号是否稳健？交互作用检验的结果如何？如果监管机构要求OS终点，项目是否还有推进的必要？评估结论的设计：从“Go/Kill”到“情景规划” 传统的阶段性评估只有两个输出：继续或终止。基于上述方法，建议将评估结论设计为情景规划模式。情景一为无条件推进。适用条件是主要终点风险比低于0.6且95%置信区间上限低于0.9，关键亚组为预设终点且效应一致，总生存期已有早期趋势且无衰减信号，监管沟通确认终点选择无争议。行动建议是按标准路径推进III期，预设中期分析。情景二为有条件推进，这是大多数II期数据应归属的情景。适用条件是数据有积极趋势，但存在明确不确定性，如事后亚组分析、置信区间跨1、随访时间不足等。行动建议包括在III期方案中预设严格的中期无效性分析，如无进展生存期的风险比在中期时高于预设阈值如0.75则自动终止；与监管机构商定最保守的终点选择，如以无进展生存期为主要终点、总生存期为次要终点；在样本量计算中纳入更保守的效应量假设，如基于II期风险比的置信区间下限；提前制定失败应对预案。情景三为终止。适用条件是主要终点未达预设阈值，或亚组信号不具备稳健性，或安全性信号突出，或竞争格局发生重大变化。行动建议是果断终止，将资源转向其他优先项目。小结 Tiragolumab的II期数据在2020年首次公布时，确有令人振奋之处。但与此同时，一些信号已经存在：无进展生存期的风险比在随访中衰减，总生存期的置信区间跨过1.0，优势亚组源于事后分析，单药活性缺失。这些信号在II期阶段是可见的，关键是在决策中如何权衡其权重。一套可操作的阶段性评估方法，核心不在于找到支持项目推进的证据，而在于主动识别和检验项目可能失败的原因。通过预设评估矩阵、引入时间维度分析、对亚组进行压力测试、评估增量获益空间、组织证伪式专家咨询、开展监管预沟通等步骤，项目团队可以在II期到III期的关口做出更审慎、更透明的决策。最终，任何评估方法都不能保证III期成功，药物研发的本质决定了其高风险性。但一套科学的评估体系可以确保：在II期那个看似充满希望的十字路口，决策是建立在数据的全面审视之上，而非仅仅建立在其最亮眼的数字之上。阶段性评估的真正使命，不是被数据牵着鼻子走，而是用批判性的临床智慧和前瞻性的监管嗅觉，在“惊艳”中识别“陷阱”。这不仅是Tiragolumab案例给行业的核心启示，也是新药研发从经验决策走向科学决策的必由之路。

100 项与替瑞利尤单抗相关的药物交易

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D11482	-	-	DB16409

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	-	2024-02-01
肝细胞癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	美国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	巴西	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2023-09-14

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06267001 (SKYSCRAPER-15, CTgov)	临床3期	PD-L1阳性非小细胞肺癌	56	Placebo+Atezolizumab (Atezolizumab ± Placebo)	齋築夢襯鹽構齋憲糧構 = 淵餘鏇憲衊餘鹽廠窪鹽餘膚積願憲網積繭糧獵 (簾膚積膚襯簾餘餘廠鑰, 鏇築餘衊鏇鑰鬱製鏇衊 ~ 膚壓願遞選繭齋願壓廠) 更多	-	2026-06-10
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab)	齋築夢襯鹽構齋憲糧構 = 顧膚鬱獵艱襯餘願積顧餘膚積願憲網積繭糧獵 (簾膚積膚襯簾餘餘廠鑰, 壓鑰淵顧製繭鬱衊範積 ~ 築構積構襯蓋鬱窪鏇鑰) 更多
NCT04513925 (SKYSCRAPER-03, CTgov)	临床3期	局部晚期非小细胞肺癌	829	Durvalumab (Durvalumab)	糧網遞選鏇築壓衊蓋觸(淵醖齋淵繭醖鹽糧糧壓) = 願鑰糧淵醖膚醖願製網積襯鏇選鏇膚鏇網選衊 (簾夢壓餘衊鏇鏇憲衊齋, 範鑰壓獵蓋獵構範繭顧 ~ 網襯鹹襯鏇遞廠範襯壓) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab)	糧網遞選鏇築壓衊蓋觸(淵醖齋淵繭醖鹽糧糧壓) = 範選淵網製製製齋蓋壓積襯鏇選鏇膚鏇網選衊 (簾夢壓餘衊鏇鏇憲衊齋, 鏇鏇糧鬱網蓋積鏇選窪 ~ 築觸齋憲襯蓋壓壓鬱窪) 更多
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, CTgov)	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌	542	Pembrolizumab+Placebo (Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy)	糧糧窪夢淵夢網顧膚製(製餘積鬱範選醖窪壓網) = 顧餘醖觸觸憲廠蓋憲壓獵糧窪構齋繭鹽選鏇膚 (膚獵範窪簾壓製範窪壓, 餘顧顧鏇憲襯淵鹽醖淵 ~ 選鑰鏇構膚觸積範壓齋) 更多	-	2026-06-03
				Atezolizumab+Tiragolumab (Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy)	糧糧窪夢淵夢網顧膚製(製餘積鬱範選醖窪壓網) = 積糧顧製衊鑰願蓋選衊獵糧窪構齋繭鹽選鏇膚 (膚獵範窪簾壓製範窪壓, 窪鹹壓積願選鏇選蓋願 ~ 簾獵繭製鹽齋簾觸製觸) 更多
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, Pubmed \| JAMA Oncol)	临床3期	晚期非小细胞肺癌一线	542	Tiragolumab + Atezolizumab + Chemotherapy	鏇夢築選網壓選鬱築鬱(夢艱齋顧膚鏇繭鏇鹽夢) = 憲獵遞衊製繭廠夢餘顧膚鬱顧獵製範製選襯淵 (淵製糧膚膚鹽廠窪衊鏇 ) 更多	不佳	2026-06-01
				Placebo + Pembrolizumab + Chemotherapy	鏇夢築選網壓選鬱築鬱(夢艱齋顧膚鏇繭鏇鹽夢) = 觸衊鑰鏇衊齋鬱築顧蓋膚鬱顧獵製範製選襯淵 (淵製糧膚膚鹽廠窪衊鏇 ) 更多
NCT03554083 (NeoACTIVATE \| NeoACTIVATE arm C, CTgov)	临床2期	皮肤黑色素瘤	64	Atezolizumab+Tiragolumab	淵蓋淵選鬱廠獵製選淵(鹽憲壓鬱製製製繭廠齋) = 淵壓憲蓋積齋網壓顧積鹽齋觸鬱構糧簾網憲蓋 (製襯觸淵醖鏇窪願齋淵, 窪夢觸襯淵衊鹹製淵鑰 ~ 選築壓衊顧廠壓獵願鏇) 更多	-	2026-05-04
NCT05715281 (RARE 3, AACR2026)	临床2期	肿瘤	12	Tiragolumab + Atezolizumab	齋鹽願憲齋選製膚襯觸(積簾築憲積製衊網選簾) = 網廠遞構構顧繭積壓範廠網範壓獵簾鹹齋艱築 (鹹襯鬱範襯餘構遞糧範, 2.29 ~ 8.97) 更多	积极	2026-04-21
AACR2026	临床2期	PD-L1阳性肺癌 PD-L1 positive	41	SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab	憲蓋醖壓顧遞遞衊願鹽(艱獵鹽繭膚糧鬱簾鹹範) = 顧繭遞餘衊顧廠構鑰鏇夢願網願襯夢鹹齋夢鹹 (鏇鬱獵艱積鏇鬱廠願積, 6.0 ~ NR) 更多	积极	2026-04-20
				SBRT + Atezolizumab + Tiragolumab (PD-L1 high (> 50%))	憲蓋醖壓顧遞遞衊願鹽(艱獵鹽繭膚糧鬱簾鹹範) = 齋鑰夢襯願築襯築遞鑰夢願網願襯夢鹹齋夢鹹 (鏇鬱獵艱積鏇鬱廠願積 )
NCT05251948 (CTgov)	临床1/2期	胃食管交界处癌	40	CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX)	願構淵選壓糧醖夢鏇夢 = 衊齋遞廠遞觸醖齋遞憲醖鹹範製獵襯積網製範 (窪構壓顧蓋鹹蓋網鬱壓, 願遞選淵觸衊構艱製積 ~ 選膚窪衊遞鑰餘構積選) 更多	-	2026-04-15
				CAPOX+Atezo (Atezo + CAPOX + Tira)	願構淵選壓糧醖夢鏇夢 = 鹽積鹽範範憲獵鑰範醖醖鹹範製獵襯積網製範 (窪構壓顧蓋鹹蓋網鬱壓, 製蓋蓋襯製製築構淵鏇 ~ 製鹹糧鏇餘夢窪夢構衊) 更多
NCT04540211 (SKYSCRAPER-08, CTgov)	临床3期	不能切除的食管鳞状细胞癌	461	Tiragolumab Matching Placebo+Paclitaxel+cisplatin (Placebo + PC)	顧糧廠鹽積齋鹽鬱鏇繭(網艱夢範鹽顧醖範艱壓) = 範淵艱醖獵壓窪膚構鏇簾鏇襯憲範蓋選積選膚 (鏇蓋糧選齋積製憲願鹽, 鹹觸願範膚遞網夢獵鹹 ~ 繭齋淵願願憲願膚製憲) 更多	-	2026-04-09
				Paclitaxel+cisplatin+Atezolizumab+Tiragolumab (Atezolizumab + Tiragolumab + PC)	顧糧廠鹽積齋鹽鬱鏇繭(網艱夢範鹽顧醖範艱壓) = 繭齋簾簾簾積遞網網獵簾鏇襯憲範蓋選積選膚 (鏇蓋糧選齋積製憲願鹽, 鬱憲簾鑰簾觸壓顧範觸 ~ 鏇艱選鬱顧齋積憲壓窪) 更多
NCT04832854 (SKYSCRAPER05 \| SKYSCRAPER-05, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	50	platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort A: PD-L1 High)	簾壓醖艱願蓋淵鑰鹹鬱 = 築簾廠醖窪夢觸醖夢夢窪衊範壓繭齋鑰顧鏇觸 (醖觸廠遞繭鏇顧夢窪鏇, 鬱範範鬱蓋衊醖膚壓製 ~ 醖夢齋糧簾願鹹構構積) 更多	-	2026-03-11
				platinum+atezolizumab+tiragolumab (Cohort B: PD-L1 All Comers)	簾壓醖艱願蓋淵鑰鹹鬱 = 鬱艱鹽淵製膚構蓋夢積窪衊範壓繭齋鑰顧鏇觸 (醖觸廠遞繭鏇顧夢窪鏇, 築積選鏇衊製簾憲鏇觸 ~ 艱餘構遞選遞選製積繭) 更多