Becotatug vedotin

关注并星标CPHI制药在线 表皮生长因子受体（EGFR）是抗肿瘤领域的经典靶点，针对该靶点，目前已有多款药物上市，典型的如EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂），已上市三代药物，第四代呼之欲出。随着耐药现象出现，针对EGFR靶点药物的研发也在不断迭代。如今，该靶点研发进展如何？ EGFR-TKI迭代之战 EGFR是一种跨膜蛋白，具有胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区三个结构元件。正常生理状态下，EGFR的激活表现为配体依赖型，EGFR与配体结合后，完成二聚化，调动酪氨酸激酶结构域中的关键调节元件，激活下游信号通路，促进细胞的生存、生长和增殖。 当EGFR发生突变时，如过表达，细胞表面会出现过量受体，使细胞不受控制地生长和分裂，诱导正常细胞逐渐转化为癌细胞。另外，EGFR突变会导致受体的行为方式发生变化，导致受体持续将表皮生长因子蛋白吸引到细胞表面，这同样可促进异常的细胞生长。 目前抗EGFR药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗EGFR的单克隆抗体（mAb）。小分子TKI 通过与ATP竞争结合EGFR中的酪氨酸激酶结构域，从而抑制EGFR自身磷酸化和下游信号传导。 从2002年，吉非替尼作为第一款EGFR-TKI在日本获批上市起，截至目前，市面上已有一代、二代及三代EGFR-TKI上市。一代代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。二代代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。第一、二代EGFR-TKI虽然疗效显著，但多数患者都会在1-2年内出现耐药，为了克服耐药性，三代横空出世，其代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。 但第三代靶向药也不可避免的会产生耐药，其耐药原因主要为EGFR C797S耐药突变。为了克服耐药性，一部分药企正在研发第四代，其中以BDTX-1535的数据最为亮眼。BDTX-1535由Black Diamond Therapeutics研发，在II期临床试验中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解。 抗EGFR抗体药物 与EGFR-TKI作用机制不同，抗EGFR单克隆抗体通过与EGFR的细胞外结构域结合来阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化，从而与配体竞争性结合。目前已上市的抗EGFR单克隆抗体药物包括西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗等，不过它们在NSCLC领域并未取得理想效果，研究人员开始将注意力集中到抗EGFR双抗的研发。 强生的Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）是一款靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，已在美国、欧洲和全球其他市场获批作为单一疗法，用于治疗具有EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性NSCLC患者。2024年8月20日，强生再次宣布Rybrevant联合第三代EGFR-TKI Lazcluze（lazertinib，兰泽替尼）获FDA批准，用于一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，该方案是第一个与奥希替尼相比，显示出更优的无进展生存期（PFS）的无化疗方案。 EGFR ADC 靶向EGFR的ADC产品的开发历时已久。2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中便包括了两款EGFR ADC：ABBV-321（Serclutamab talirine）和ABBV-414（Depatuxizumab mafodotin，ABT-414），这两款药物后来被艾伯维收入囊中，但是研发进展并不顺利，后续相继折戟。 目前，布局EGFR ADC赛道的多为国内公司。进度靠前的有乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），这是一款靶向EGFR的ADC药物，目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。 百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌，尽管当前仅报出部分I期和小II期探索数据，但其大III期的布局迅猛之势让市场充满期待。 百力司康开发的靶向EGFR的ADC产品BB-1705，目前处于临床II期阶段。 EGFR Protac 对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许是一个好的解决方案。它可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。 目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。 随着对EGFR及其下游信号通路的不断探索，开启了肿瘤治疗新时代。近些年来，在抗体、ADC、Protac技术发展带动下，该经典靶点越来越受到关注。EGFR赛道，已翻开新的一页。 参考来源： 1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633?14652. 2.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/press-releases. 3.Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00649. J. Med. Chem.2021, 64, 11, 7839-7852. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2023 年至 2024 年期间有多个创新药的上市申请被受理，参考既往创新药上市审评进度，大多产品将有望于 2025 年获批上市。其中包含来自恒瑞、乐普等多家企业的ADC药物。 MRG003 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是一款靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），也是国内首个申报上市的EGFR ADC。 结构：由EGFR靶向单抗，通过缬氨酸-瓜氨酸连接子，与微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子偶联而成。 作用机制：药物高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，导致肿瘤细胞死亡。 2024年09月25日 ，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，乐普生物的注射用维贝柯妥塔单抗的上市申请获得受理，用于既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者。 2023年底，MRG003完成注册临床的入组，预计最快将于2025年获批上市，有望成为国内首个获批的EGFR ADC。 在IIa期临床试验中（针对复发/转移性鼻咽癌），MRG003具有显著的疗效。61例患者入组，既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌。疗效评估结果显示，ORR为47.4%，DCR为79.0%。 2.0mg/kg剂量组的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而2.3mg/kg剂量组的ORR高达55.2%，DCR高达86.2%。 关于EGFR ADC EGFR是一种跨膜蛋白，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。 EGFR的过度表达，及其特异性配体EGF、TGFα等结合，可使得EGFR异常激活，活化后的EGFR进一步激活、调控多条信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生。 通过阻断EGFR介导的信号转导通路，达到治疗肿瘤的效果。 SHR-A1811  SHR-A1811为第三代HER2 ADC. 抗体：曲妥珠单抗， Liker:可裂解连接子 Payload:为恒瑞自主研发的拓扑异构酶 I 抑制剂(SHR169265)，SHR169265的活性比DXd类似物SHR167971强3倍左右。 DAR值为6。 该药物在连接子与毒素之间，引入了手性环丙基设计，提升了药物的稳定性，可有效控制毒素的精准释放，降低药物提早释放可能引发的副作用。 作用机制： 注射用SHR-A1811特异性结合肿瘤细胞表面上HER2，随后药物被内吞至细胞内，并转运至溶酶体中，携带的载药在肿瘤细胞内产生药物作用，诱导细胞凋亡。 2023年2月10日，SHR-A1811被CDE拟纳入突破性治疗品种公示名单。 用于HER2 阳性的复发或转移性乳腺癌患者，用于HER2 低表达的复发或转移性乳腺癌患者。 2023年3月，恒瑞医药ADC创新药SHR-A1811治疗既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单。 2024年9月13日，恒瑞医药公告，其子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药监局下发的《受理通知书》，注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的药品上市许可申请获受理并被纳入优先审评程序。 ADC新药SHR-A1811 ，曾获六项突破疗法认证，分别为： HER2阳性的复发或转移性乳腺癌； HER2低表达的复发或转移性乳腺癌； 既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌； 既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌； 既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌； 既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌患者。 A166 A166 (商品名：舒泰来, 代号：A166)作为第三代靶向HER2的ADC药物，通过循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子(蛋白酶可裂解Linker), 将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至曲妥珠单抗(HER2抗体) ,DAR 值为 2，适应症：HER2阳性晚期乳腺癌。 作用机制：药物靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子。A166的毒素分子针对肿瘤细胞的作用机理为微管抑制，通过抑制微管影响细胞分裂周期，致使G2/M期细胞周期阻滞，从而高效杀伤肿瘤细胞。 SYD985 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)是Byondis研发的一款HER2 靶向 ADC药物, 抗体为trastuzumab(赫赛汀)，可裂解的连接体-杜康霉素有效载荷（活性毒素烷基化DNA），DAR值为2.4至2.8。 作用机制：SYD985抗体部分通过与癌细胞表面的HER2靶向结合，药物被细胞内化，连接子被水解切割后，细胞毒素药物vc-seco-DUBA被激活，从而诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。药物具有旁观者效应。 U3-1402 ( Patritumab Deruxtecan，HER3-DXd)  Patritumab Deruxtecan (代号：U3-1402，HER3-DXd)是Daiichi Sankyo（第一三共公司）开发的一款靶向HER3的抗体偶联药物，由人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体，通过可裂解四肽连接肽，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依喜替康衍生物DXd）组合而成。 Patritumab deruxtecan采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷，通过一个四肽连接子连接而成。 Dato-DXd （德达博妥单抗，简称：Dato-DXd，代号：DS-1062a） Dato-DXd（通用名：Datopotamab deruxtecan，代号：DS-1062a）是一款靶向Trop-2的DXd抗体偶联药物（ADC)，其细胞毒性部分为拓扑异构酶1抑制剂。 Dato-DXd采用第一三共专有的DXdADC技术设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体，通过稳定的四肽可裂解Linker与拓扑异构酶 I抑制剂有效载荷exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）偶联而成。 2020年7月，阿斯利康与第一三共达成第二次合作共同开发和商业化DS-1062a。双方的第一次合作产品为DS-8201. 2024年4月2日，阿斯利康和第一三共datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的生物制品许可申请（BLA）已在美国受理，用于治疗不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性的乳腺癌成人患者，这些患者既往接受过不可切除或转移性疾病的全身治疗。 2024年11月12日,阿斯利康和第一三共于宣布已提交Datopotamab deruxtecan生物制品许可申请（BLA），适应症为治疗既往接受过全身治疗（包括EGFR靶向治疗）的局部晚期或转移性表皮因子受体突变（EGFR）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2024年12月9日，阿斯利康和第一三共宣布，美国FDA授予Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）突破性疗法认定（BTD），用于治疗在接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类化疗后仍出现疾病进展的局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变（EGFRm）的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 2025年Datopotamab deruxtecan将有望获批。 Teliso-V Telisotuzumab vedotin(商品名:Teliso-V,研发代号:ABBV-399)是一种新型c-MET靶点抗体药物偶联物 (ADC),由抗 c-Met 人源化单克隆抗体（ABT-700）通过 mc-val-cit-PABC （缬氨酸-瓜氨酸连接子）与细胞毒性单甲基 auristatin E (MMAE) 偶联组成。 Teliso-V由AbbVie公司开发，专门针对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。 作用机制：Teliso-V 以特异性、高亲和力结合靶向表达 c-Met 的肿瘤细胞，并介导 MMAE 递送至肿瘤细胞，连接子蛋白水解后 MMAE 细胞内释放，MMAE与微管蛋白结合，抑制有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡。 2022 年 1 月 Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)被 FDA 授予突破性疗法资格,用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的 EGFR 野生型、具有 c-Met 过度表达的非鳞状 NSCLC 患者。 2024年9月27日，艾伯维宣布向美国FDA提交Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）生物制品许可申请 (BLA)，用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR) 野生型、非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)且 c-Met蛋白过表达的成年患者。 越来越多的ADC 药物上市被受理，据有关数据显示，有三十多个ADC药物处于临床3 期，预计 2025 年中国 ADC 市场将迅猛增长。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。