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前言 在我国，头颈肿瘤的诊疗正经历着从传统放化疗向精准免疫靶向治疗的深刻变革。随着 2026 CSCO 指南的更新，晚期头颈鳞癌的治疗选择日益丰富，免疫治疗、靶向治疗与化疗的联合应用为部分患者带来了生存获益。然而，在临床实践中，我们仍面临诸多挑战 —— 尤其在免疫治疗 (PD-1 抑制剂) 失败后，庞大的复发 / 转移性头颈鳞癌患者群体，在多线治疗后仍存在显著的临床需求未被满足，包括治疗方案的优化、耐药机制的破解与长程治疗管理等关键问题。 EGFR 作为头颈鳞癌中高表达 (80%~90%) 的经典靶点，传统单抗在后线治疗中疗效有限，未能充分发挥其治疗价值。近年来，我国医药创新力量在 ADC (抗体偶联药物) 领域取得了突破性进展，以 MRG003 (维贝柯妥塔单抗) 为代表的国产 EGFR ADC 药物，为多线治疗失败 (包括铂类和 PD-1 抑制剂) 的患者提供了新的治疗选择，展现出令人鼓舞的单药治疗潜力与联合治疗前景。中国原研药物正以其扎实的临床价值和本土化优势，悄然改变着头颈肿瘤的治疗格局与生态。 梅斯医学始终致力于推动优质医学知识传播与科研成果交流，助力临床医生提升专业能力与学术视野。梅斯医学特邀请同济大学附属东方医院郭晔教授深入探讨复发 / 转移性头颈鳞癌当前面临的共性临床挑战，解析以 MRG003 为代表的国产 ADC 创新药物的独特价值，并展望 ADC 联合免疫治疗等新模式在冲击一线治疗标准中的深远意义与未来方向。 Q1 郭教授您好，伴随2026 CSCO指南的更新，晚期头颈鳞癌的治疗选择持续拓展。结合临床实际，您认为现阶段临床诊疗面临的最大挑战是什么？针对PD-1抑制剂治疗失败的患者人群，目前存在的治疗难点您如何评价？ 郭晔 教授 当前晚期头颈鳞癌临床实践面临的核心挑战，可以概括为 “一线之后，标准缺失”。尽管免疫联合化疗已成为一线标准治疗，但仍有相当一部分患者，特别是PD-L1阴性患者，对初始治疗应答不佳。2026版CSCO指南一个重要更新是引入了基于PD-L1表达的分层治疗推荐，这体现了精准化的初步尝试。 然而，真正的困境在于一线治疗失败后。对于接受过PD-1抑制剂和铂类化疗后进展的患者，目前临床上缺乏公认、高效的标准挽救方案。传统选择如西妥昔单抗单药疗效有限，且后线常缺乏可联合的有效化疗药物（紫杉类多已在一线使用）。其他化疗药物如甲氨蝶呤或吉西他滨，疗效不尽如人意。这导致了临床上普遍存在的治疗“真空”地带。更深层次的难点在于，我们对免疫治疗的耐药机制理解尚不充分，使得后线治疗选择往往停留在“经验性换药”，而非基于精准的生物学分层。 此外，不同于某些癌种，头颈鳞癌对免疫治疗或靶向治疗“再挑战”的应答率通常很低，这意味着一旦前线耐药，后续治疗窗口非常狭窄。因此，临床迫切需要能够克服耐药、单药有效的新型药物，来填补这一巨大的未满足需求。 Q2 头颈鳞癌中EGFR的表达率高达80%-90%，但传统的EGFR单抗在二线及以后的治疗中效果并不尽如人意。您如何看待EGFR这个“老靶点”在新药时代的开发潜力？ADC技术是否为这个靶点带来了新的生机？ 郭晔 教授 EGFR在头颈鳞癌中是一个表达率极高、经过充分验证的“老靶点”，其开发潜力远未枯竭，关键在于新技术的引入。 传统EGFR单抗（如西妥昔单抗）的局限性在于其作用机制相对单一，易受下游信号通路代偿激活等因素影响导致耐药。在新药时代，针对EGFR的开发主要聚焦于两个前沿方向：双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）。双特异性抗体（如靶向EGFR/c-Met、EGFR/TGF-β等）旨在同时阻断多个通路，增强抗肿瘤效应，目前已有多个药物进入III期临床研究。而ADC技术则为EGFR靶点注入了全新的、更具突破性的活力。ADC的优势在于，它不仅能通过抗体部分抑制EGFR信号，更能将高活性的细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞内，利用“旁观者效应”杀伤异质性肿瘤细胞，从而有望绕过传统单抗的耐药机制。 以国产创新药维贝柯妥塔单抗（MRG003）为例，这款抗EGFR-ADC在早期临床研究中，针对经治的头颈鳞癌患者已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其疗效信号显著优于传统单药挽救治疗的历史数据。因此，ADC技术成功地将一个看似“疲惫”的靶点，重新激活为极具潜力的治疗突破口，是未来改变临床实践的重要希望。 Q3 您作为主要研究者，参与了维贝柯妥塔单抗（MRG003）的多项临床研究。对于既往接受铂类化疗及PD-1抑制剂治疗失败的复发/转移性头颈鳞癌患者，您如何评价该药物单药治疗所展现出的临床应用潜力？ 郭晔 教授 在既往多线治疗（含铂类和PD-1抑制剂）失败的复发/转移性头颈鳞癌这一难治性人群中，MRG003单药治疗展现出了明确的临床应用潜力和成为新标准选择的实力。我们早期的探索性研究发现，这款抗EGFR-ADC对头颈部肿瘤（包括头颈鳞癌和鼻咽癌）具有特异性优势，这可能与其搭载的MMAE毒素对鳞癌具有较强活性有关。随后的关键IIa期研究数据证实，对于一线免疫和含铂化疗失败的患者，MRG003达到了20%-30%的客观缓解率（ORR）。 特别值得注意的是，在治疗线数较少（≤2线）的患者亚组中，疗效更为突出，ORR可达35%，中位无进展生存期（PFS）超过4个月，总生存期（OS）超过11个月，缓解持续时间（DoR）接近11个月。这些数据显著优于当前常用的挽救治疗方案（如西妥昔单抗单药或联合化疗）。因此，MRG003为这部分缺乏有效治疗的患者提供了一个疗效确切、单药即可使用的全新选择。目前，其国际多中心Ⅲ期研究（对比西妥昔单抗或甲氨蝶呤）已完成入组，我们期待这项研究能进一步确证其疗效优势，从而有望重塑晚期头颈鳞癌二线及后线的治疗格局。 Q4 除单药应用外，ADC与免疫治疗的联合方案亦成为当前重要探索方向。想请您介绍MRG003联合普特利单抗在复发/转移性头颈鳞癌中的最新研究进展，这种联合治疗模式是否具备挑战现有一线标准治疗的潜力？ 郭晔 教授 ADC与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合，是目前实体瘤治疗的重要趋势，旨在通过协同作用实现“1+1>2”的效果。 理论上，ADC诱导的免疫原性细胞死亡可以改变肿瘤微环境，有望增强免疫治疗的应答。MRG003联合普特利单抗的早期研究，特别是在鼻咽癌中，已显示出较高的客观缓解率，为免疫治疗进展后的患者提供了“再挑战”的可能，这令人鼓舞。然而，在头颈鳞癌中，这种联合模式的前景需要更审慎地看待。头颈鳞癌的免疫微环境和耐药机制可能比鼻咽癌更为复杂。许多患者一线免疫治疗失败后，可能存在T细胞耗竭等深层耐药机制，单纯通过联合ADC来重新“点燃”免疫应答可能面临挑战。因此，虽然联合策略在理论上有吸引力，并且早期数据值得关注，但其是否能挑战现有的一线标准治疗（免疫联合化疗），仍有待进一步观察。这取决于未来更大样本的临床研究能否证实，该联合方案在疗效上能够显著优于或等同于现有标准，同时具备更好的耐受性。 目前，将联合治疗定位于一线治疗失败后的探索性挽救策略，或用于特定生物标志物筛选的人群，可能是更现实的研发路径。最终的定位，必须由严谨的Ⅲ期随机对照研究数据来决定。 Q5 药物的安全性特征与不良反应可控性，亦是其能否实现临床广泛应用的核心考量因素。在应用EGFR-ADC类药物时，临床诊疗中您认为需重点关注哪些不良事件？结合您的临床实践，可否分享相关的安全性管理经验？ 郭晔 教授 管理好ADC药物的独特毒性，是其成功应用于临床的关键。不同载荷的ADC，其毒性谱差异显著。以载有拓扑异构酶I抑制剂的ADC为例，需高度警惕间质性肺病和较重的骨髓抑制。而像MRG003这类搭载MMAE（一种微管蛋白抑制剂）的ADC，其毒性谱则有所不同，整体更易管理。结合临床实践，应用EGFR-ADC需重点关注以下几类不良事件： 1. 皮肤黏膜毒性：这是EGFR抑制剂类药物的共性，包括皮疹、甲沟炎、口腔炎等。MRG003相关的此类毒性发生率与严重程度通常低于传统西妥昔单抗。管理关键在于预防和早期干预，例如加强皮肤保湿，进行预防性口腔护理，出现症状后及时局部或对症治疗。 2. 神经毒性：MMAE相关的周围神经毒性（如感觉异常、麻木）多为累积性、剂量依赖性。需在治疗期间主动询问患者，定期评估。多数为1-2级，可通过剂量调整或暂停给药来控制，严重神经毒性相对罕见。 3. 眼部毒性：EGFR在角膜有表达，因此需关注干眼症、角膜炎等。应告知患者相关症状，建议使用不含防腐剂的人工泪液预防，避免佩戴隐形眼镜。出现症状应及时眼科评估。 4. 骨髓抑制：相较于载荷为拓扑异构酶抑制剂的ADC，MMAE的骨髓抑制相对较轻。但仍需按常规监测血常规，对3-4级中性粒细胞减少等情况给予集落刺激因子等标准处理。 整体管理经验是“预防、监测、分级干预”。医生需熟悉该药物的特定毒性谱，加强对患者的宣教，治疗期间规律监测，一旦出现不良反应，严格参照说明书或共识进行剂量暂停、减量或对症支持治疗。MRG003在临床试验中展现出了可控的安全性，这为其未来在真实世界的广泛应用奠定了良好的基础。 专家介绍 郭 晔 教授 同济大学附属东方医院 主任医师 肿瘤科-新药一期临床试验中心主任 国家癌症中心鼻咽癌、喉癌质控专委会副主委 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会前任主委 中国医师协会头颈肿瘤专委会副主委 中国医促会鼻咽癌防治分会副主委 中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会副主委 中国抗癌协会（CSCO）头颈肿瘤专委会委员 中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员 上海市抗癌协会头颈肿瘤专委会副主委