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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！全球创新药历史来看真正能达到数十亿美金的单品种BD非常有限，仅有24笔，其中单品种BD总交易对价超过50亿美金的只有10笔，且具有较高的预测难度。因此过去2年我们一直一直在强调的是，大部分个人投资者投资港股创新药及创新药以外的大部分行业，最好的方式永远都是ETF。回到正题，我们来梳理一下目前上市公司创新药管线里在今明年还有机会达成较大规模的海外BD授权的公司。①信达生物PD-1/IL-2α融合蛋白：在《创新药重磅催化落地》中我们讲到其此前披露的在IO经治的非小细胞肺癌患者中的I期临床数据，取得了OS的显著获益，使其取得了争霸全球下一代IO疗法的入场券，信达已经在国内启动一项黑色素瘤的注册临床，后续在IO经治NSCLC、结直肠癌会陆续启动III期临床。IO疗法在近几年达成过一系列的重磅BD授权，2022年底以来的康方生物也激活了PD-1/VEGF双抗的研发热度，预计信达生物作为国内PD-1/IL-2α双融合蛋白的领军企业，也可能带动该领域的研发热度和BD可能性。②石药集团/新诺威EGFR-ADC：公司已经比较久对外传递大额BD预期的品种，石药集团过去对外交流的口径一直是以比较浮夸为著称，对外给的预期和指引能落地的都非常有限，本次创新药的BD授权，在前两周落地了一个50亿美金总交易对价的AI药物发现平台的合作，虽然首付款1.1亿美元有些低于预期，但总归是落地了一个。EGFR ADC目前石药开了二线EGFR TKI耐药NSCLC的III期临床，未来还有潜力与TKI联用突破到一线疗法，市场也给石药集团和石药新诺威较高的预期。另外根据石药集团的指引，除了以上两笔以外，今年年内可能还会有另外一笔总交易对价达到50亿美元的技术平台BD授权落地。③复宏汉霖PD-L1 ADC：公司此前在ASCO上发布了PD-L1 ADC的I期临床非小细胞肺癌的临床数据，展现较好的疗效和安全性，作为一款广谱抗肿瘤疗法，也被寄予较高的预期，目前公司启动了国际多中心II期临床，海外同靶点以MMAE毒素的辉瑞/Seagen的PD-L1 ADC已经启动了III期临床。另外复宏汉霖还有一款在胃癌上临床数据非常卓越的HER2单抗HLX22也同样具有全球竞争力，目前已经在中、美、欧启动全球多中心III期临床。④再鼎医药DLL3-ADC：在《创新药重磅催化落地》、《创新药战略眼光之最》我们也介绍了DLL3-ADC的情况和ASCO上发布的数据，在二线SCLC的I期临床展现出最好的疗效和安全性，公司考虑在近期规划首个注册临床，如果有好的BD交易对价的话可以考虑BD，公司目前账上现金充裕，也不排除自己做国际多中心注册临床。⑤中国生物制药PDE3/4：公司自己官方发布的消息表示近期将有一笔标志性的重磅对外授权交易落地，大概率就是PDE3/4，公司也在前几天刚刚启动了该新药治疗慢阻肺（COPD）的国内III期临床。⑥来凯医药ActRIIA单抗：潜在重磅减重增肌药物，目前在海外与礼来的GLP-1类药物进行联用的临床探索。GLP-1类药物的减重减掉的体重有相当一部分都是肌肉，但如果停药后出现复胖反而涨回来的大部分是脂肪，这个过程可能导致肥胖患者的体脂率进一步提升，因此在当前减重药开发的基础上，后续各家也希望开发可以减重不减肌或者减重增肌的药物，来凯的ActRIIA就是目前市场关注度还相对较高的一个靶点，来凯医药目前在国内开发进度较为靠前。另外国内其他biotech像宜明昂科也开始跟进该靶点的药物，且宜明昂科在临床前还开发了一款GLP-1/ActRIIA的分子。⑦歌礼制药口服小分子GLP-1R：上周的文章《创新药顶级大药盛会》和大家聊了GLP-1领域目前国内外的新药开发情况，小分子GLP-1作为皮下注射周制剂的补充，预计未来也可以分到部分市场份额，整个GLP-1降糖、减重及其他更多适应症的市场规模够大，使得该领域稍微切一块市场都有机会做到较大的规模。⑧益方生物TYK2抑制剂：益方生物在去年底发布了其TYK2抑制剂的II期临床数据，表现极为惊艳，已经可以与生物制剂的疗效正面PK，远好于BMS的TYK2抑制剂，与武田制药以40亿美元首付款+20亿美元里程碑付款收购的TAK-279疗效可比，因此益方生物的该TYK2抑制剂也被寄予厚望，后续在IBD适应症上如也能有较好的表现，大额海外BD的概率将会大幅提升。⑨康方生物PD-1/CTLA-4：康方生物AK104在此前披露的临床数据显示在一线胃癌和一线宫颈癌实现全人群获益，我们知道美国FDA现在要求PD-1只能用于PD-L1阳性的胃癌一线治疗，而PD-L1阴性患者还是只能用化疗，而AK104有望占据占比达到70%的PD-L1阴性胃癌人群。除了宫颈癌和胃癌，康方AK104目前还在进行肝癌辅助、一线PD-L1阴性肺癌、序贯放化疗的局部晚期NSCLC维持治疗等适应症的III期临床。康方也在规划AK104在海外的开发计划——不论是否在短期能达成BD授权。⑩荣昌生物泰它西普：泰它西普今年来在新适应症取得进展，其在国内新获批了gMG重症肌无力适应症，目前还有IgA肾病、干燥症、NMOSD等适应症在国内外推进III期临床，作为自免领域一款颇具潜力的药物，海外也不排除有BD的可能性，不过这个BD授权预期毕竟已经拖了很多年。除了以上品种以外，还有一些公司的品种可能会有BD授权，这里不一一具体去介绍了，简单列举一下其他可能BD的重点品种，例如：远大医药的脓毒血症新药STC3141，泽璟制药的DLL3/CD3三抗，一品红的URAT1抑制剂（海外权益在海外参股公司手里），诺诚健华的TYK2/JAK1双靶点抑制剂，映恩生物的HER3 ADC、PD-L1*B7-H3 ADC，康宁杰瑞的HER3*TROP2 ADC，君实生物的DKK1等等，在IO双抗/三抗赛道还有神州细胞、君实生物、华海药业、荣昌生物、基石药业等一批公司在等待MNC的临幸，或许还有机会赶上末班车。除了以上单个品种的授权外，还有部分公司的技术平台可能进行BD授权，例如：晶泰控股、英矽智能、石药集团等公司的AI药物发现平台，和铂的人源化纳米抗体平台，映恩、科伦博泰的ADC药物平台，科济药业的通用CAR-T平台，康弘药业的基因治疗药物平台，以及乐普旗下民为生物的一系列GLP-1三靶点乃至四靶点药物。......总体来看，对于BD授权模式下的国产创新药出海，我们在当前市场还是要理性客观的去看待，一方面是尊重客观事实——超大规模BD交易毕竟是罕见的，另一方面也不要妄自菲薄——国产创新药的全球竞争力的的确确在持续强化。个股方面，对于大部分创新药biotech/biopharma的投资模式，预期和估值低的时候更多进行的是定性分析，也即创新药在国内和海外能否成药、能否做大的BD授权或者能否被并购；预期和估值高的时候则要更谨慎的做定量分析，也既即新药的全球竞争格局、潜在渗透率和份额、销售分成等等。

关注并星标CPHI制药在线近日，翰森制药宣布，其第三代EGFR-TKI阿美替尼（Aumseqa）的上市许可申请，已获英国药品和健康产品管理局 (MHRA）批准，作为单药治疗成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且具有激活的EGFR突变的患者的一线治疗，以及成人局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗，成为首个出海欧洲的中国原研三代EGFR-TKI。从NDA受理到获批，阿美替尼历经了三年的漫长等待。阿美替尼的成功出海，再次彰显了EGFR这一老靶点的创新韧性。EGFR的作用机制EGFR（表皮生长因子受体）是一个跨膜酪氨酸激酶受体，对于细胞增殖、迁移、分化等都发挥着关键作用。当EGFR与表皮生长因子（EGF）结合后，可参与细胞正常生长和分裂，是人体表皮细胞的调控开关。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是一组通过多种抑制模式破坏蛋白激酶信号转导通路的药物。EGFR-TKI可通过竞争性抑制EGFR的ATP结合位点，阻断EGFR的自磷酸化和下游信号通路的激活，实现抑制肿瘤细胞的增殖、存活和诱导肿瘤细胞凋亡的治疗目的。EGFR基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的总体发生率为17.2%。但在包括中国在内的东南亚地区，其发生率则高达40%-60%。因此，EGFR-TKI成为NSCLC领域的主流治疗药物。从EGFR发现至今，EGFR-TKI已历经三代更迭。如今，第四代已箭在弦上，另外还有其他技术路线产品正在临床阶段。EGFR-TKI的造富能力有多强？2002年，阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib）在日本获批上市，开启了EGFR-TKI时代。目前，已经历三代更迭，代表产品分别是：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代：阿法替尼、达可替尼；第三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、奥莫替尼、兰泽替尼、瑞齐替尼。吉非替尼上市首年销售额便达到6700万美元，2003年获FDA批准上市，销售额暴涨240%，高达2.28亿美元。罗氏的厄洛替尼于2004年获得FDA批准后，销售额也一路高涨，2013年达到销售额巅峰13.39亿法郎（14.58亿美元）。2015年11月，阿斯利康的奥希替尼（Tagrisso）获FDA批准上市，用于单药一线治疗外显子19缺失（EGFR ex19del）或外显子21 L858R突变（EGFR ex21 L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，开启了三代EGFR-TKI治疗时代。目前，该药物已获批5项适应症。奥希替尼自上市以来销售额稳步上升，2018年被批准一线疗法后销售额突飞猛进，2021年首次突破50亿美元大关，2023年全球销售额达到57.99亿美元，2024年全球销售额达到65.80亿美元，成为阿斯利康第二大畅销药。成立于2003年的贝达药业，更是凭借中国 第一个自主研发的EGFR-TKI-盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），成为国内首个销售额破十亿的创新药。目前成为主流的三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。EGFR-TKI与肺癌的对抗之战已然来到第四阶段。"后EGFR时代"之战目前第四代EGFR-TKI大战已经打响，全球约有20多款四代EGFR-TKI进入临床，其中以Black Diamond Therapeutics的BDTX-1535的数据最为亮眼。BDTX-1535是一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对野生型EGFR有选择性，同时有很好的渗脑作用。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解（ORR）。为了克服EGFR-TKI耐药难题，行业还开发了EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC等方向产品。EGFR抗体的研发很早就开始了，但在肺癌治疗领域一直未能成功，这是因为EGFR信号通路的激活依赖于配体介导的EGFR受体二聚化，EGFR单抗可以与EGFR胞外区结合，抑制配体介导的受体二聚化，从而抑制EGFR信号传递。而EGFR突变发生在胞内区，因此EGFR单抗无法阻止EGFR信号传递。2015年，首款EGFR单抗necitumumab获批用于治疗NSCLC，不过疗效非常有限。2021年5月，强生的EGFR/cMET双抗埃万妥单抗以I期试验结果获得FDA加速批准，用于治疗铂化疗后进展的EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC，成为首个成功进入肺癌领域的EGFR抗体疗法。在EGFR单抗的基础上，ADC技术带来了新的突破。乐普生物的EGFR ADC新药维贝柯妥塔单抗（MRG003）是国内进展最快的，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成，维贝柯妥塔单抗针对肺癌的适应症正在临床研究中。PROTAC作为一种具有新结构新机制的肿瘤靶向药物，可以降解整个蛋白而不仅仅是抑制酶活性，因此可能克服耐药性问题，是EGFR赛道一个理想的成药方向。全球已有20多个PROTAC药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，正在开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。历久弥新的EGFR靶点，在一代代技术更迭下，演绎着属于自己的创新韧性。        参考来源：       1.翰森制药公告       2.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.       3.Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur J Med Chem 2021;216:113247.END来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~