A Phase II Study of MRG003 Injection Combined With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin Injection in the Neoadjuvant Treatment Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

A Randomized, Phase II Study of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in Patients With Locally Advanced EGFR-positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. This proposed study will evaluate the efficacy and safety of preoperative administration of MRG003 in Combination With Pucotenlimab Injection ± Cisplatin in HNSCC who are eligible for resection.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

CTR20223356 / Recruiting临床3期

MRG003对比西妥昔单抗/甲氨蝶呤在二/三线治疗复发或转移性头颈鳞癌患者的随机、开放、多中心III期研究

本研究是一项随机、开放、多中心III期研究，在既往接受过PD-1（L1）抑制剂和铂类药物治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌患者中，比较MRG003与西妥昔单抗/甲氨蝶呤在二/三线治疗复发或转移性头颈鳞癌患者中的疗效和安全性。

开始日期2023-03-29

申办/合作机构

上海美雅珂生物技术有限责任公司

NCT05751512 / Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase III Study to Evaluate MRG003 vs Cetuximab/Methotrexate as Second/Third Line of Treatment in Patient With Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (RM-SCCHN)

The objective of this study is to compare the efficacy and safety of MRG003 versus cetuximab/methotrexate as second/third line of therapy in patients with RM-SCCHN who have previously failed PD-1 (L1) inhibitors and platinum-based therapy.

开始日期2023-03-01

申办/合作机构

上海美雅珂生物技术有限责任公司

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2022-07-01·JAMA oncology1区 · 医学

Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors

1区 · 医学

Article

作者: Guo, Ye ; Zhang, Yang ; Liao, Wangjun ; Nian, Weiqi ; Li, Hu ; Wu, Yunteng ; Xu, Rui-Hua ; Wei, Xiaoli ; Hu, Chaohong ; Xu, Zhongyuan ; Qiu, Miao-Zhen ; Zhang, Wenxue ; Xue, Liqiong ; Ren, Guoxin ; Tang, Wenbo ; Jin, Yongshuai ; Wang, Ling ; Guo, Wei ; Xi, Jingle ; Zhao, Hong-Yun

Importance:

The antibody drug conjugate drug MRG003 comprises an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) humanized immunoglobulin G1 monoclonal antibody that is conjugated with monomethyl auristatin E via a valine-citrulline linker. There is currently insufficient evidence of this drug's safety and efficacy.

Objective:

To evaluate the safety and maximum tolerated dose of MRG003 in a phase 1a study and investigate the preliminary antitumor activity in EGFR-expressing patients in a phase 1b study.

Design, Setting, and Participants:

This nonrandomized open-label, single-arm, phase 1, multicenter study of solid tumors was divided into 2 parts, phase 1a dose escalation and phase 1b dose expansion. Patients with advanced or metastatic solid tumors who had failed outcomes from or were not able to receive standard treatment were enrolled in phase 1a without EGFR prescreening. Phase 1b recruited EGFR-positive patients with refractory advanced squamous cell carcinomas of the head and neck (SCCHN), nasopharyngeal carcinoma (NPC), and colorectal cancer (CRC). This study was conducted at 7 Chinese centers between April 11, 2018, and March 29, 2021 (data cutoff date). Data analysis took place between April 2021 and June 2021.

Interventions:

An intravenous dose of 0.1 to 2.5 mg/kg of MRG003 was administered every 3 weeks during phase 1a. During phase 1b, patients were administered the recommended dose identified in phase 1a.

Main Outcomes and Measures:

The primary end points were dose-limiting toxic effects in phase 1a and objective response rate in phase 1b. The safety, tolerability, immunogenicity, and pharmacokinetics of MRG003 were assessed. Tumor assessment was evaluated by RECIST 1.1.

Results:

Twenty-two patients (mean [range] age, 54.5 [32.0-67.0] years; 9 women [41%]) were enrolled in phase 1a and 39 patients (mean [range] age, 50.4 [27.0-75.0] years; 8 women [21%]) in phase 1b. The recommended dose was identified as 2.5 mg/kg. Eighty-nine percent of adverse events (AEs) were associated with MRG003 treatment, and most AEs were grade 1 to 2. Nineteen patients (31%) reported grade 3 or greater treatment-related AEs, including hyponatremia, leukocytopenia, neutropenia, increased aspartate aminotransferase levels, and febrile neutropenia. In phase 1a, 1 patient (5%) achieved a partial response, and 5 (23%) achieved stable disease. In phase 1b, 8 patients (21%) achieved a confirmed partial response, and 12 (31%) achieved stable disease. The objective response rates for SCCHN, NPC, and CRC were 40%, 44%, and 0%, and the disease control rates were 100%, 89%, and 25%, respectively.

Conclusions and Relevance:

The findings of this nonrandomized clinical trial suggest that MRG003 showed a manageable safety profile and promising antitumor activity in patients with EGFR-positive NPC and SCCHN.

Trial Registration:

Clinicaltrials.gov Identifier: NCT04868344.

Frontiers in molecular biosciences3区 · 生物学

Antibody-Drug Conjugates Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers

3区 · 生物学

ReviewOA

作者: Yu, Jinfeng ; Fang, Tong ; Yun, Chengyu ; Cai, Xiaoqing ; Liu, Xue

Members of the human epidermal growth factor receptor (HER) family, which includes HER1 (also known as EGFR), HER2, HER3 and HER4, have played a central role in regulating cell proliferation, survival, differentiation and migration. The overexpression of the HER family has been recognized as one of the most common cellular dysregulation associated with a wide variety of tumor types. Antibody-drug conjugates (ADCs) represent a new and promising class of anticancer therapeutics that combine the cancer specificity of antibodies with cytotoxicity of chemotherapeutic drugs. Two HER2-directed ADCs, trastuzumane-emtansine (T-DM1) and trastuzumab-deruxtecan (DS-8201a), have been approved for HER2-positive metastatic breast cancer by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in 2013 and 2019, respectively. A third HER2-directed ADC, disitamab vedotin (RC48), has been approved for locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer by the NMPA (National Medical Products Administration) of China in 2021. A total of 11 ADCs that target HER family receptors (EGFR, HER2 or HER3) are currently under clinical trials. In this review article, we summarize the three approved ADCs (T-DM1, DS-8201a and RC48), together with the investigational EGFR-directed ADCs (ABT-414, MRG003 and M1231), HER2-directed ADCs (SYD985, ARX-788, A166, MRG002, ALT-P7, GQ1001 and SBT6050) and HER3-directed ADC (U3-1402). Lastly, we discuss the major challenges associated with the development of ADCs, and highlight the possible future directions to tackle these challenges.

Materials (Basel, Switzerland)

Effect of Magnetorheological Grease’s Viscosity to the Torque Performance in Magnetorheological Brake

Article

作者: Nazmi, Nurhazimah ; Mohd Yusuf, Shahir ; Mazlan, Saiful Amri ; Mohamad, Norzilawati ; Abdul Kadir, Khairul Anwar ; Adiputra, Dimas ; Shabdin, Muhammad Kashfi ; Nordin, Nur Azmah ; Ubaidillah

Recently, magnetorheological grease (MRG) has been utilized in magnetorheological (MR) brakes to generate a braking torque based on the current applied. However, the high initial viscosity of MRG has increased the off-state torque that led to the viscous drag of the brake. Therefore, in this study, the off-state viscosity of MRG can be reduced by the introduction of dilution oil as an additive. Three samples consist of pure MRG (MRG 1) and MRG with different types of dilution oil; hydraulic (MRG 2) and kerosene (MRG 3) were prepared by mixing grease and spherical carbonyl iron particles (CIP) using a mechanical stirrer. The rheological properties in the rotational mode were examined using a rheometer and the torque performances in MR brake were evaluated by changing the current of 0 A, 0.4 A, 0.8 A, and 1.2 A with fixed angular speed. The result shows that MRG 3 has the lowest viscosity which is almost 93% reduction while the viscosity of MRG 2 has lowered to 25%. However, the torque performances generated by MRG 3 were highest, 1.44 Nm, when 1.2 A of current was applied and followed by MRG 2 and MRG 1. This phenomenon indicated that the improvement of torque performances was dependent on the viscosity of MRG. By reducing the viscosity of MRG, the restriction on CIP to form chain formation has also decreased and strengthen the torque of MRG brake. Consequently, the utilization of dilution oil in MRG could be considered in MR brake in near future.

项与 Becotatug vedotin 相关的新闻（医药）

2024-09-19

·医药观澜

刚刚！乐普生物EGFR靶向ADC创新药拟纳入优先审评，针对鼻咽癌

▎药明康德内容团队报道今日（9月19日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网刚刚公示，乐普生物注射用维贝柯妥塔单抗拟纳入优先审评，适用于既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。根据乐普生物公开资料，这应该是该公司研发的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），研发代号为MRG003。乐普生物在近日公布的半年报中表示，计划2024年内向NMPA提交MRG003的NDA申请。图片来源：CDE官网根据乐普生物公开资料介绍，MRG003是一款靶向EGFR的ADC，它由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成。该药的分子设计使其有潜力扩展至包含更广泛的EGFR过度表达的癌症类型，并且有潜力克服因常见突变导致的多种不同类型耐药。 2022年5月，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）也发表了MRG003的一项1期研究结果。研究表明，MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，乐普生物公布了MRG003联合PD-1抑制剂普特利单抗治疗EGFR阳性实体瘤患者的1/2期临床研究的初步数据。数据显示，在27名可评估患者中，17名患者达到部分缓解（PR)，7名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）为63.0%，疾病控制率（DCR）为88.9%。其中，在2期临床9名可评估的接受PD-1加铂类化疗的一线治疗后EGFR阳性鼻咽癌患者中，2名患者达到完全缓解，5名患者达到PR，2名患者达到病情稳定，ORR为77.8%，DCR为100%。在5名可评估的未接受过系统治疗的EGFR阳性头颈部鳞状细胞癌患者中，3名患者达到PR，1名患者达到病情稳定，ORR为60%，DCR为80%。根据乐普生物2024年半年报告，MRG003针对鼻咽癌适应症已经获美国FDA授予突破性疗法认定，并被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种。目前乐普生物已完成MRG003针对鼻咽癌的2b期注册性临床研究的患者入组。此外，该产品针对头颈鳞癌的3期临床注册性研究目前也在积极入组中。参考资料： [1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Sep 19，2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]一图读懂丨乐普生物2024中期业绩. Retrieved Aug 21, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/MVE-e_xVsKUw4phOKp6ycQ [3]乐普生物自愿性公告MRG003用於治疗复发性╱ 转移性鼻咽癌(R/M NPC)获FDA授予突破性治疗药物认定. Retrieved Aug 5, 2024, from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=hke&orgId=9900048051&stockCode=02157&announcementId=1220791716&announcementTime=2024-08-05%2008:06 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

突破性疗法优先审批抗体药物偶联物ASCO会议临床2期

2024-08-28

·同写意

手握新型ADC、TCE多抗的天命Biotech

8月21日，乐普生物发布2024H1业绩报告：上半年公司录得收入1.33亿元，较去年同期增长一倍，主要源于PD-1普特利单抗的销售增长，实现收入约0.95亿元，同比2023H1的0.44亿元增长115.45%。由此可见，乐普生物销售渠道已基本构建覆盖一个网络，商业推广有序推进，业绩有望保持长期稳健。MRG003预计年内申报，则有望成为国内首款EGFR ADC，随着其未来商业化的兑现，公司差异化ADC龙头的地位也得以确立。如今，乐普生物就像一颗蓄势的火山，将要迎来属于自己的腾飞时刻。除了一系列即将商业化和推进至关键性临床的ADC管线群，BIC、FIC创新分子如潮水般的输出，也进一步印证了公司创新研发平台强大的研发能力，未来造血将更加多元化。未来十年注定是ADC、多抗共舞的时代。 ADC、多抗作为过去化疗和现在IO单抗的各自迭代，2024H1分别实现了60亿美元、63.5亿美元的全球销售，更是创造了如HER2 ADC德曲妥珠单抗（2024H1销售17.72亿美元）和VEGF-A/Ang-2双抗法瑞西单抗（2024H1销售20.27亿美元）这样的新重磅炸弹，两大领域俨然行齐头并进之势。常言道：“选择对的方向，比努力更加重要。” 这意味着若Biotech能同时掌握ADC、多抗两大领域的研发脉络，无论是商业化还是出海都前景可期。而如若要问哪家Biotech在未来最有可能获得时代的垂青，在新一代ADC和多抗技术平台拥有前瞻性布局且领先的乐普生物必定位列其中。 1 先行产品群加速进入商业化、临床后期乐普生物继PD-1普特利单抗商业化放量后，EGFR ADC产品MRG003也即将成为公司下一个商业化更强劲的创新品种。 MRG003在2023年底已完成注册临床的入组，目前处于随访阶段。公司预计在年内将完成NDA的申报，最快2025年获批上市，有望成为国内首个获批的EGFR ADC。全球范围内目前仅有一款EGFR ADC获批上市，为日本厚生省批准的光敏ADC产品ASP-1929，用于二线头颈鳞癌。乐普生物MRG003是国内乃至全球临床进度最快的EGFR ADC，而从现有国内管线，其鼻咽癌适应症在短时间内不会遭遇强有力的挑战。鼻咽癌虽然不算是一个大适应症，但不可小觑其开发潜力。据2020年全球癌症数据统计，全球鼻咽癌新发病例约13.3万例，其中国内新发病例就高达6.24万例，占到全球新发病例近50%。早期患者接受根治性手术和局部晚期接受放化疗患者5年生存期分别高于95%、75%，这意味着国内存量的一二线鼻咽癌患者至少超过20万人。除了新发病例外，这些存量病例均为MRG003的潜在使用患者。无论是一线和二线后的鼻咽癌治疗，MRG003及免疫治疗组合的疗效与安全性均展现出远超现有标准疗法的潜力。乐普生物在2023 ESMO最新公布的MRG003治疗二线鼻咽癌的IIa期数据显示：在61例可评估患者中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%。对比单药化疗、PD-(L)1针对二线及以上鼻咽癌患者只有20-30%的客观缓解率，MRG003有望成为二线及以上鼻咽癌最佳治疗药物。 MRG003冲击一线治疗也不在话下，目前2024 CSCO指南一线治疗鼻咽癌为PD-1联合吉西他滨联合顺铂（GP化疗方案），其ORR普遍在60-80%不等，而三级以上不良反应率超过80%。在乐普生物MRG003联合PD-1普特利单抗探索实体瘤的一期临床数据显示，9名PD-1+化疗经治EGFR阳性患者的ORR为77.8%、DCR为100%，严重不良反应发生率仅为12%（与MRG003单药治疗二线及以上鼻咽癌患者的IIa期临床相近），这意味着未来MRG003联合PD-1普特利单抗将有很大概率挑战现有的一线治疗标准。除了鼻咽癌适应症，乐普生物的在2023 ESMO大会最新头颈癌二期临床数据显示：PD-1/L1抗体耐药二线头颈癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治疗组ORR为43%、DCR为86%，mPFS为4.2个月，mOS为11.3个月，相比PD-1/L1抗体在同类病人仅有6-7个月的OS，疗效亦具突破性。 MRG003卓越的疗效和关注未满足临床需求的特性，也使得其海外兑现预期的进一步加强。本月初，MRG003获得了FDA的突破性疗法认定认定（BTD），此前MRG003治疗复发/转移性鼻咽癌适应症已经拥有了FDA孤儿药、快速通道两大特殊认定，这不仅代表药物的创新性和突破性获得FDA认可，同时这些认定可以加速转化成优先审评和加速审批，为药物未来的快速海外推进打下基础。基于MRG003先发优势及在两大适应症上的潜力，预计该品种国内销售峰值可能超过20亿。乐普生物的ADC管线在消化道和胰腺癌领域的实力强劲。目前，乐普生物/康诺亚共同开发的CLDN18.2 ADC管线CMG901已将海外权益授权给阿斯利康（AZ），AZ已在全球启动治疗晚期或转移性胃癌的全球三期临床，成为首个开启全球大三期临床的CLDN18.2 ADC。另外，乐普生物在中报管线图中也出现了一个新的分子代号MRG007，也是针对CRC适应症靶点的一个ADC候选药物，预计在2025年进行IND的申报。更令人期待的是乐普生物的TF ADC管MRG004A，其不仅是临床进度全球前二的TF ADC，同时在适应症布局上与全球首款获批产品Tivdak差异化布局，在“癌王”胰腺癌上呈现出大量潜力。在胰腺癌领域，MRG004A方面，在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。其中在TF高表达（TF≥50%）、3+强度及既往接受二线或以上治疗的5例胰腺癌患者中， ORR及DCR分別为80%及100%，mPFS为5.5个月。 2 全新ADC平台诞生First in class的温床乐普生物的全新ADC研发平台Hi-TOPi，极可能成为下一代同类首创和同类最佳ADC的孵化温床。目前这一代ADC的研发仍存在不少的问题，主要包括Payload的效力、靶点表达异质性、Linker不稳定导致的脱靶毒性（提升安全性）、关乎用药时长的耐药性等等。乐普生物的Hi-TOPi平台对于ADC各个部分的核心零部件都进行了全面优化，包括抗体、Linker和Payload等：抗体层面，乐普生物Hi-TOPi有能力筛选出对目标靶点亲和力更强、内吞更快的抗体；Linker层面，Hi-TOP平台的连接体在血液循环中高度稳定并在肿瘤细胞中高效释放，用该连接体链接Payload的ADC在多种肿瘤类型的PDX中展现出很强的肿瘤活性；Payload层面，具有优于对手的良好潜力（非Pgp的底物，具有克服耐药性的潜力）。乐普生物最新进入临床阶段的ADC管线MRG006A ，其实切实向市场展现了乐普生物 Hi-TOPi技术平台量产FIC或BIC的实力。 MRG006A虽然未公布其结构和具体采用的Linker，但乐普生物透露了这是一款DAR为8的ADC，与过去采用Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）ADC的DAR普遍为4不同。有效载荷越多，那么解决体内毒性的问题就极为关键，目前尚未能看到Hi-TOPi平台提升Linker在血液循环中的稳定性、改善ADC治疗窗口层面优化措施的优异性，但有效载荷的优化不乏出现一些端倪。药物外排泵是耐药的主要形式之一，多药转运体P-糖蛋白（Pgp）是一种ATP结合盒式外排体，这些糖蛋白导致了细胞膜渗透性变差，从而介导了化疗阶段的耐药，ADC的有效载荷同受此影响；而采用的有效载荷并非Pgp的底物，使其避开了上述耐药的机制。临床前效力展现层面，相比临床阶段的抗体，MRG006A对GPC3 阳性肿瘤细胞有更强的结合力，且在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能。在靶点的选取上，乐普生物的MRG006A也的确慧眼如炬。 GPC3在正常成人组织中几乎不表达，而在超70%的HCC组织中高表达，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出现在HCC患者的外周血中，这显然是一个很适合做ADC分子的靶点。目前全球靶向GPC3的研发管线不少，但主要以抗体和CAR-T管线为主，但目前均未出现确证性大样本的临床数据，同时CAR-T的可及性也给后来的GPC3双抗和ADC新型药物带来了更多差异化的竞争机会，这个靶点全球处于群雄逐鹿的阶段。从全球GPC3 ADC研发格局来看，MRG006A在今年7月取得IND批件，8月完成FPI，I 期临床入组中。 3 乐普生物领跑“ADC+免疫”新时代全球“ADC+单抗”和“ADC+多抗”联用之风已逐步兴起。 MNC巨头中，罗氏率先利用自家的CD79b ADC和CD3/CD20双抗组合疗法探索在复发性/难治性非霍金奇淋巴瘤上的疗效；8月6日，默沙东和第一三共扩大合作，在三种在研DXd ADC药物之外添加默沙东的在研多抗MK-6070，旨在探索旗下ADC与T细胞嵌合器MK-6070的联用疗效。乐普生物新一代T细胞衔接器平台TOPAbody的发布，切切实实走在了时代的前沿。据乐普生物介绍，TOPAbody特点包括在特异性肿瘤相关抗原存在的情况下，同时启动TCR信号和4-1BB介导的共刺激途径（旨在释放T细胞的所有潜能），以改善实体肿瘤微环境对于T细胞的活性限制。 TOPAbody平台可以算得上现有T细胞嵌合器CD3双抗的“升级版”，‌CD3在免疫系统中扮演着关键角色（激活T淋巴细胞），尤其是CD8+T细胞（T杀伤细胞）和CD4+T细胞（T辅助细胞），但有相当一部分肿瘤，其肿瘤细胞内的CD8+T细胞因持续的肿瘤抗原刺激和免疫抑制微环境出现耗竭，单纯CD3双抗起不到非常好的疗效。以小细胞肺癌（SCLC）为例，不少SCLC患者接受CD3/DLL3双抗治疗仍无反应，其主因便是T细胞耗竭及浸润不足。相比于CD3，4-1BB信号的引入全面提高了T细胞潜能，解决了只有CD3单一信号分子激活而造成T细胞耗竭等问题。此外，4-1BB还能够调整T细胞代谢途径以适应肿瘤微环境，促进T细胞在肿瘤内的增殖及浸润，并诱导机体产生更多的记忆性T 细胞，从而增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力，尤其对于PD-1治疗无效的免疫冷肿瘤展现出巨大的应用前景。据罗氏公布的DLL3/CD3/4-1BB三抗的临床前数据显示：相比DLL3/CD3双抗，DLL3三抗具有更好的抗肿瘤活性和更显著的肿瘤体积缩小，同时其诱导的T细胞活性更高且更持久、细胞毒性更强，这同时也映射了乐普生物TOPAbody平台的先进性和前瞻性。目前在乐普生物的TOPAbody平台已有相当的数据积累，其产生的TCE抗体拥有特异性更强的结合活性、持久的T细胞激活能力、更强大的抗肿瘤活性等特质，同时其在安全性层面也能够显著减少细胞因子风暴的风险。 TOPAbody平台首个孵化的分子是CTM012（DLL3/CD3/4-1BB三抗），目前已经进入临床申报阶段，我们可以期待一下该分子未来的早期临床数据呈现。对于手握新一代ADC平台Hi-TOPi和前沿T细胞衔接器平台TOPAbody的乐普生物，无疑站在了时代最前沿的风口，投资者很难不报以美好的期待。新一代的ADC，可以通过抗体的特异性精准的将毒素递送到肿瘤细胞进行杀伤发力，而全新一代的多抗会比现有的双抗更持久的刺激T细胞对肿瘤进行杀伤清除，以达到联用协同作用。如若乐普生物两大平台的新分子进行组合布局，那么未来的组合疗法潜力和想象力，将远超现有的ADC+PD-1开发计划，扎实的走在时代前沿。结语：市场投资者近期对于乐普生物的担心和恐慌导致的股价错杀很可能是多余的，尽管现金管道维持在2年左右，但背后还有大股东力量的支持，无论短期和长期均无断粮之忧；而真正应该看到的是，乐普生物目前所拥有的“即将商业化及后期ADC管线的巨大潜力+创新分子平台的巨大价值”，方能体会这家手握ADC+多抗技术平台创新Biotech的真正内在价值。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物 | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 | 汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物| 森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 | 晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 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抗体药物偶联物上市批准财报临床结果多肽偶联药物

2024-08-28

·药渡Daily

乐普生物已到“最佳击球区”

根据最新半年报数据，2024年上半年，乐普生物总营收1.33亿元。主要收入来自PD-1普特利单抗，上半年录得9480万元收入，较去年同期增加一倍。研发开支2.17亿元，减少6.6%；现金及现金等价物5.14亿元，增加20.6%。乐普生物自今年2季度以来，市值经历了过山车起伏，振幅数以倍计，让人有些摸不着头脑。作为国内可算作头部ADC的Biotech，乐普生物的研发管线里其实还有许多惊喜，而且很多潜在重磅项目均还待字闺中，有很高的“出海”价值。但却迟迟得不到资本市场的看好，这是为何？ 01 并非浪得虚名 ADC是近年来最热门的风口赛道，诞生出科伦博泰、百利恒天等ADC新贵，虽然经过了两年的合纵连横，市场上优质的ADC已经不多，但重磅交易依然时有发生。今年以来，又有罗氏以超10亿美元引进宜联生物靶向c-MET的ADC药物YL211、百奥赛图接连授出新型双抗ADC、BioNTech斥资超18亿美元获得宜联生物几个前沿创新靶点的ADC独家选择权等等事件发生。但作为同样有着优质ADC管线的乐普生物，其沉默得似乎很不寻常。如果从研发管线看，乐普生物一点都不逊色。乐普生物研发管线来源：半年报特别是在ADC的布局上，乐普生物不仅布局有热门靶点如HER2-ADC、CLDN18.2-ADC，还布局了潜在FIC或BIC，如TF-ADC等。其中，MRG003进度最快。这是一款EGFR-ADC，全球进度第二，正在进行的临床试验包括针对鼻咽癌的注册性IIb期临床和针对头颈鳞癌的III期临床。其中，鼻咽癌适应症已于2024年7月获得美国FDA授予孤儿药资格认定和快速通道资格。临床数据上，MRG003的表现十分亮眼。鼻咽癌适应症的MRG003 NPC IIa期研究MRG003-005中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组ORR为55.2%，DCR为86.2%。头颈鳞癌适应症的MRG003-004研究中，2.3mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为43%和86%。全球EGFR-ADC研发进度来源：华创证券研报最热门的靶点布局有HER2-ADC和CLDN18.2-ADC。 MRG002（HER2-ADC）身处国内非常内卷的靶点，但单药差异化布局的适应症为存在肝转移的HER2阳性乳腺癌，属于严重未满足的临床需求，MRG002+普特利单抗治疗HER2表达实体瘤进入II期试验，并于治疗UC（尿路上皮癌）中观察到良好的初步数据，也将在今年9月ESMO会议上读出。 CMG901（CLDN18.2-ADC）是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向CLDN18.2的全新重组人源化单抗偶联药物。已于2023年2月License-out给了阿斯利康，乐普生物和康诺亚共同获得6300万美元的预付款和11.25亿美元的里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费，总计金额高达11.88亿美元。差异化布局的MRG004A（TF-ADC）是国内首款，进度全球第二的TF-ADC，正处于临床I期；MRG001（CD20-ADC）全球进度领先，也处于I期阶段。然而，这些已进入临床阶段的ADC，仅仅只是乐普生物ADC布局的前菜，其真正的杀手锏乃是全新ADC研发平台Hi-TOPi，极可能成为下一代同类首创和同类最佳ADC的孵化温床。乐普生物的Hi-TOPi平台具有以下特点：一是链接体在血液循环中高度稳定，在肿瘤细胞中高效释放有效载荷；二是有效载荷具有优于竞争对手的良好效力，具有克服耐药性的巨大潜力；三是使用新型链接体有效载荷的ADC，在多种肿瘤类型的PDX中显示出很强的抗肿瘤活性，并显示出良好的安全性。在此平台上开发出的MRG006A（GPC3-ADC），其DAR为8，临床前效力展现了MRG006A对GPC3阳性肿瘤细胞有更强的结合力，且在多个不同GPC3表达水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表现出强大且剂量依赖的抗肿瘤功能。借由ADC方面的优秀，乐普生物在IO+ADC的布局上也已走在了时代的前沿。 02 培植下一个风口经历了5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，肿瘤免疫疗法（IO）联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力，包括Nectin-4 ADC、TROP2-ADC、CD30-ADC、HER2-ADC等产品已通过联用IO疗法实现疗效的进一步提升。从现在的临床数据来看，IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线，现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。乐普生物凭借已有的PD-1普特利单抗（HX008），通过与丰富的ADC候选药物联用，成为少数兼具IO和ADC领域领先研发能力的Biotech。现有IO+ADC管线中，乐普生物拥有MRG003+普特利单抗和MRG002+普特利单抗两条管线。 MRG003+普特利单抗方面，乐普生物开展了一项开放、单臂、多中心、剂量递增和剂量扩展的I/II期临床试验研究，评估普特利单抗联合MRG003在EGFR阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性，计划纳入既往标准治疗失败的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌及EGFR阳性的其他局部晚期或转移性实体瘤患者。 MRG002+普特利单抗方面，乐普生物开展了一项开放标签、多中心、剂量递增和扩展队列的I/II期临床研究，评价MRG002联合普特利单抗治疗HER2表达的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性；同时评价联合用药在目标人群中的初步疗效、药代动力学特征及免疫原性。 IO+X的开发历程来源：华创证券研报此外，乐普生物的CG0070溶瘤病毒也值得关注。 CG0070溶瘤病毒由CG Oncology研发，乐普生物于2019年引进，是一种基因修饰的5型腺病毒（Ad5），被修饰后包含癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因，选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原和随病毒一起表达的GM-CSF，从而刺激全身性抗肿瘤免疫反应。 CG0070已获得FDA的突破性疗法认证和快速通道资格，用于治疗BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。乐普生物在国内开展CG0070针对NMIBC患者及实体瘤患者的I期桥接临床试验正在进行中，和普特利单抗的联用已获得国家药监局的IND批件，即将启动临床试验。 03 结语但纵使乐普生物有如此多的潜在重磅、如此多的先进疗法，却仍旧无法获得市场的芳心。成立之初背靠乐普医疗的乐普生物是并不差钱的，但公司整体却并没有创新药资产，只能算作一个空壳。于是，“不差钱”的乐普生物选择用“买买买”的策略解决问题。可能正是由于这样的“买买买”让市场对其自身实力产生了质疑，乐普生物急需用一场酣畅淋漓的胜利来证明自己。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料乐普生物官网、公告、年报等华创证券研报《手握新型ADC、TCE多抗的天命Biotech》，瞪羚社，2024-08-25 《两度折价融资，乐普生物被资本市场“嫌弃”的半生》，医曜，2024-06-28 《乐普生物创新管线厚度增加，估值来到极低区域》，华尔街卖面窝，2024-8-22

抗体药物偶联物引进/卖出快速通道孤儿药财报

100 项与 Becotatug vedotin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性头颈部皮肤鳞状细胞癌	临床3期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2023-03-29
转移性头颈部鳞状细胞癌	临床3期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2023-03-01
鼻咽癌	临床3期	-	乐普生物科技股份有限公司	-
EGFR 突变实体瘤	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2022-06-30
EGFR阳性肿瘤	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2022-06-16
实体瘤	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2022-06-16
复发性鼻咽癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-08-04
晚期胃癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24
转移性胃癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	中国	上海美雅珂生物技术有限责任公司	2021-05-24

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05688605 (Phase I/II study, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	EGFR 突变实体瘤 EGFR-positive	33	Pucotenlimab(HX008) + MRG003	繭醖鹹遞網窪壓築鏇淵(醖範蓋窪夢繭範願膚蓋) = 鬱廠衊鬱餘鬱壓壓醖膚鹽廠艱餘製鬱襯艱鬱觸 (醖簾憲繭餘築餘築餘願 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT04868162 (ESMO2023) 人工标引	临床2期	头颈部鳞状细胞癌 EGFR expression	67	MRG003	糧衊觸鏇製衊窪襯築夢(糧鹽獵網壓餘簾繭壓憲) = 齋廠願淵淵憲壓齋網範顧廠衊膚糧鹹壓齋蓋選 (窪築齋醖鏇夢淵膚鑰夢 )	积极	2023-10-22
				MRG003 (2.3 mg/kg)	糧衊觸鏇製衊窪襯築夢(糧鹽獵網壓餘簾繭壓憲) = 襯鹽網淵遞觸積餘窪醖顧廠衊膚糧鹹壓齋蓋選 (窪築齋醖鏇夢淵膚鑰夢 ) 更多
NCT05126719 (MRG003, ESMO2023) 人工标引	临床2期	鼻咽癌	61	MRG003	範選齋築繭選壓夢顧齋(廠壓鹽蓋醖簾築壓積簾) = 獵鹽鬱醖廠鹽膚窪簾壓網餘鹽網醖醖膚憲鹹積 (窪願獵鏇襯願鏇糧窪鑰 ) 更多	积极	2023-10-21
				MRG003	範選齋築繭選壓夢顧齋(廠壓鹽蓋醖簾築壓積簾) = 淵艱簾構窪鹽積遞壓築網餘鹽網醖醖膚憲鹹積 (窪願獵鏇襯願鏇糧窪鑰 ) 更多
MRG003 (CSCO2022)	临床2期	复发性鼻咽癌末线	61	MRG003 2.0mg/kg	顧齋製觸醖鏇糧淵蓋鑰(鹹淵網壓糧鹽蓋鏇糧鑰) = 憲衊簾衊繭憲顧築鹽餘網壓鹹鏇築壓襯顧夢餘 (構願壓網築願鹹鹽願艱 ) 更多	积极	2022-09-21
				MRG003 2.3mg/kg	顧齋製觸醖鏇糧淵蓋鑰(鹹淵網壓糧鹽蓋鏇糧鑰) = 顧窪鏇鬱夢齋壓廠觸獵網壓鹹鏇築壓襯顧夢餘 (構願壓網築願鹹鹽願艱 ) 更多
NCT04868344 (Pubmed \| JAMA Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	61	MRG003	齋繭壓築鑰繭鬱憲製範(膚夢齋鹽觸鏇積構遞衊) = Eighty-nine percent of adverse events (AEs) were associated with MRG003 treatment, and most AEs were grade 1 to 2. Nineteen patients (31%) reported grade 3 or greater treatment-related AEs, including hyponatremia, leukocytopenia, neutropenia, increased aspartate aminotransferase levels, and febrile neutropenia. 襯膚範顧蓋鑰衊鏇遞繭 (憲蓋鹹網蓋憲鹹襯夢餘 )	积极	2022-05-05
CTR20180310 (ESMO2021)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	22	MRG003 0.1 mg/kg	衊鹹糧餘鹽遞襯構鬱鹽(壓鹽選鑰夢餘鏇艱遞築) = 30% 衊簾醖網獵齋簾鬱觸艱 (窪膚獵窪範選齋製夢憲 ) 更多	-	2021-09-16
				MRG003 2.5 mg/kg
CTR20180310 (ASCO2020)	临床1期	实体瘤	22	MRG003	觸齋廠憲窪鏇窪膚遞製(壓製鑰餘艱鬱築膚觸艱) = 選衊鹹獵繭繭觸鑰顧壓膚觸繭願壓淵蓋築衊積 (顧遞壓遞鏇獵願鏇繭鏇 ) 更多	积极	2020-05-25