Veliparib Hydrochloride

2025年9月15日发表于 Therapeutic Advances in Medical Oncology 摘要 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性很强的癌症，大多数病例在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。铂类和依托泊苷化疗是目前一线治疗的主要方案，初始缓解率较高。然而，耐药性发展迅速，导致总体生存期较差，后续治疗效果有限，尤其对于铂类耐药患者。在ES-SCLC的一线化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs）可略微改善生存期。对于接受根治性放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），ICI度伐利尤单抗已被批准作为巩固治疗，以降低复发风险。目前正在开展更多临床试验，研究ICIs与放化疗联合应用，以及作为巩固或维持治疗的疗效。对于复发性小细胞肺癌，治疗方案包括拓扑替康或鲁比替定等化疗药物，以及卡铂/依托泊苷再次治疗。靶向δ样配体3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）tarlatamab/塔拉妥单抗已获FDA批准用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），目前正在评估其在更早期治疗中的应用。其他BiTE也处于早期研发阶段，并展现出令人鼓舞的早期活性。包括sacituzumab govitecan在内的多种抗体药物偶联物正在进行临床试验，并已显示出令人鼓舞的疗效。旨在克服化疗和免疫疗法耐药性的新型靶向疗法也处于临床前研发阶段。尽管取得了这些进展，但由于缺乏用于预测治疗结果的有效生物标志物，进展仍然受到阻碍。识别具有不同治疗脆弱性的SCLC转录亚型为更好地进行治疗分层带来了希望。SCLC-I转录亚型、肿瘤突变负荷和肿瘤免疫细胞特征是预测免疫检查点抑制剂（ICI）长期生存获益的潜在生物标志物。循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞已展现出在预后判断、分子分型和肿瘤监测方面的潜力。然而，仍需开展进一步研究，以支持治疗分层、延长治疗反应、克服耐药性并最终改善这种致命疾病的治疗效果。 介绍 小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌的15%。其特征是快速增殖和早期转移。约三分之一的患者被诊断为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），此时癌细胞尚未扩散至一侧胸腔或区域淋巴结以外，此类患者可以接受根治性治疗。其余三分之二的患者就诊时已处于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），此时癌细胞已扩散至一侧胸腔或区域淋巴结以外。对于广泛期小细胞肺癌，姑息性全身治疗±巩固性放疗是唯一的治疗选择。小细胞肺癌预后不良，局限期小细胞肺癌的中位总生存期（mOS）不足2.5年，广泛期小细胞肺癌的中位总生存期不足1年。 尽管小细胞肺癌（SCLC）初期对治疗高度敏感，但大多数病例会迅速产生耐药性，导致缓解持续时间短、复发率高，且后续治疗效果不佳。SCLC具有高频率的体细胞突变和相应的高肿瘤突变负荷（TMB），以及显著的肿瘤间和肿瘤内异质性，且化疗后异质性进一步增加。这些特征，以及表型可塑性，共同促成了SCLC的侵袭性和耐药性的产生。大多数SCLC肿瘤携带抑癌基因TP53和RB1的失活突变。约25%的病例中观察到MYC家族癌基因扩增。其他一些较少发生改变的基因与细胞周期调控和细胞凋亡（例如TP73、RBL1、RBL2）、NOTCH信号通路（例如NOTCH1-4）、表观遗传修饰（例如CREBBP、EP300、KMT2A-D）、细胞骨架和黏附调控（例如ALMS1、ASPM、COL22A1）以及激酶信号通路（例如PIK3CA、PTEN）相关。小细胞肺癌（SCLC）肿瘤通常表现出神经内分泌表型，其中一小部分表现出非神经内分泌特征。虽然突变谱分析目前尚未识别出广泛的亚型，但转录谱分析已根据神经源性转录因子的差异表达识别出不同的亚型。神经内分泌亚型包括ASCL1（SCLC-A）、NEUROD1（SCLC-N）和ATOH1，而POU2F3（SCLC-P）则代表非神经内分泌表型。近期发现的一种“炎症型”亚型（SCLC-I）的特征是ASCL1、NEUROD1和POU2F3表达低，同时免疫检查点基因和其他免疫相关基因的表达水平升高。Delta样配体3 (DLL3) 是一种抑制性NOTCH配体，在神经内分泌型小细胞肺癌 (SCLC) 细胞表面异常表达，尤其是在ASCL1驱动的亚型中，但在正常组织中基本不表达。这种肿瘤特异性表达使DLL3成为SCLC中一个有前景的生物标志物和治疗靶点。 尽管人们对小细胞肺癌（SCLC）的异质性有了更深入的了解，但目前尚无已验证的生物标志物可用于指导治疗选择或精准医疗。这凸显了开发更有效的治疗方法、改进生物标志物导向的治疗策略以及个体化治疗以改善临床疗效和总生存期（OS）的迫切需求。本综述重点关注2018年至2024年间发表的SCLC II期和III期临床试验，以及早期的关键性研究，并纳入重要的I期和正在进行的试验，以突出新兴的治疗方法。本综述总结了当前关于标准治疗方案、临床试验中的新型疗法、新兴治疗靶点以及用于治疗选择的预后和预测性生物标志物的证据。 目前小细胞肺癌的治疗方法 局限期小细胞肺癌的一线治疗 小细胞肺癌（SCLC）的治疗根据局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）进行分层。对于极早期局限期小细胞肺癌（T1-2N0M0），可考虑手术切除，术后辅助铂类/依托泊苷化疗。一项回顾性研究表明，对于切除的pT1-2N0M0期肿瘤，辅助化疗±放疗较未接受辅助治疗的患者具有更长的中位总生存期（mOS）（66.0个月 vs 42.0个月，p<0.01）。在一项纳入507例I/II期患者的回顾性研究中，接受肺叶切除术和辅助化疗（淋巴结阳性时包括放疗）的患者较仅接受同步放化疗的患者具有更长的中位总生存期（48.6个月 vs 28.7个月，p<0.0001）。然而，决定进行手术而不是放化疗，必须权衡等待期间病情进展的风险，这可能取决于治疗中心的资源和能力。 对于大多数不适合或不建议手术的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）病例，通常采用以治愈为目的的化疗和胸部放疗。同步放化疗通常包括顺铂/依托泊苷化疗，并在第二个化疗周期同时进行胸部放疗，每日两次。根据CONVERT试验，该方案的中位无进展生存期（mPFS）为15.4个月，中位总生存期（mOS）为30.0个月。对于无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗是一种替代方案，但其生存期较短。日本一项III期临床试验报告显示，接受序贯放化疗的局限期小细胞肺癌患者的中位总生存期为19.7个月，而接受同步放化疗的患者中位总生存期为27.2个月。如果存在禁忌症或毒性方面的担忧，卡铂可作为顺铂的替代方案。一项针对接受同步或序贯放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的回顾性研究表明，与卡铂相比，顺铂可略微改善总生存期（OS）和局部区域控制率，但差异无统计学意义。III期CONVERT试验显示，从LS-SCLC治疗的第2个疗程开始，接受每日一次放疗与每日两次放疗的LS-SCLC患者的中位总生存期（mOS）无显著差异（30个月 vs 25个月，p=0.14）。然而，由于该试验旨在证明每日一次放疗的优效性而非等效性，因此每日两次放疗仍然是标准治疗方案。 尽管采用了根治性放化疗，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的复发率仍然很高，约70%的患者会在5年内复发。这凸显了开发其他治疗方法以降低复发风险和提高生存率的必要性。程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）度伐利尤单抗（durvalumab）近期已获批用于放化疗后的治疗。ADRIATIC III期临床试验表明，接受同步放化疗后无疾病进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，若接受度伐利尤单抗巩固治疗长达24个月，其中位无进展生存期（mPFS）（16.6个月 vs 9.2个月，p=0.02）和中位总生存期（mOS）（55.9个月 vs 33.4个月，p=0.01）均显著长于安慰剂组，最终促成了度伐利尤单抗于2024年12月获得FDA批准上市。目前正在等待第三组接受度伐利尤单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4）抑制剂曲美利单抗巩固治疗的患者的结果。ADRIATIC试验的局限性包括缺乏生物标志物评估（例如PD-L1）以指导未来的治疗分层。研究者可酌情决定是否给予预防性颅内放疗（PCI）（两组均为54%），但PCI组和非PCI组的总生存期（OS）无显著差异。度伐利尤单抗组和安慰剂组的3-4级毒性反应相似，但长期毒性数据尚待公布。相比之下，NRG-LU005试验结果显示，接受阿特珠单抗同步放化疗后，接受阿特珠单抗巩固治疗长达1年的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，与单纯放化疗相比，中位无进展生存期（mPFS）（11.5个月 vs 12.0个月，风险比（HR）=1.00，95%置信区间（CI）0.80-1.25）或中位总生存期（mOS）（39.5个月 vs 33.1个月；HR=1.11，95% CI 0.85-1.45）均无显著差异。然而，与ADRIATIC研究不同，NRG-LU005研究仅纳入接受一个疗程化疗的患者，且未要求在放化疗后确认疾病控制情况，这表明对于局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 患者，一线同步免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗可能并非最佳方案。目前正在进行的临床试验正在评估其他ICI治疗LS-SCLC的疗效，包括一线联合放化疗以及作为巩固或维持治疗（表1）。III期DeLLphi-306试验正在研究靶向DLL3的BiTE tarlatamab与安慰剂在同步放化疗后的疗效比较 (NCT06117774)。 表1. ICIs与放化疗联合治疗LS-SCLC的临床试验。 广泛期小细胞肺癌的一线治疗 铂类/依托泊苷化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的基石。一项包含36项临床试验的荟萃分析比较了不同的化疗方案，发现含顺铂和/或依托泊苷的方案可显著提高生存率。由于卡铂与顺铂的缓解率相似，但毒性更低，因此通常优先选择卡铂。铂类/依托泊苷化疗通常进行4至6个疗程，之后进行监测，因为研究表明维持化疗并未显著改善总生存期（OS）。伊立替康和吉西他滨与卡铂联合使用时，疗效和预后与依托泊苷相似。 近期临床试验探索了免疫检查点抑制剂（ICIs）与铂类/依托泊苷化疗联合应用（表2）。根据IMPower133和CASPIAN试验的结果，PD-L1抑制剂阿特珠单抗或度伐利尤单抗分别被推荐与铂类/依托泊苷联合用于一线治疗。在III期IMPower133试验中，接受阿特珠单抗联合卡铂/依托泊苷一线治疗，随后接受阿特珠单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC）患者的中位总生存期（mOS）显著长于接受安慰剂联合卡铂/依托泊苷治疗的患者（12.3个月 vs 10.3个月，p=0.0154）。同样，在CASPIAN III期试验中，接受度伐利尤单抗联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受度伐利尤单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的中位总生存期 (mOS) 长于仅接受铂类/依托泊苷治疗的患者（13.0 个月 vs 10.3 个月，p=0.0047）。IMpower133试验的局限性在于它没有纳入PD-L1或TMB等生物标志物分析。虽然CASPIAN试验纳入了生物标志物分析，但该分析属于探索性分析，且受限于数据不完整（约54%的患者样本可用于PD-L1评估，约 33% 的患者样本可用于组织TMB评估）、各治疗组间样本可用性不平衡以及缺乏基于血液的TMB评估。此外，这两项试验均未纳入巩固性胸部放疗，而巩固性胸部放疗是ES-SCLC单纯化疗治疗的公认组成部分。此外，免疫检查点抑制剂 (ICI) 的绝对生存获益也较为有限。在IMPower133研究中，阿特珠单抗/卡铂/依托泊苷组的18个月总生存率为34.0%，而卡铂/依托泊苷组为21.0%，表明仅有13.0%的患者获得了长期总生存获益。同样，在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗/卡铂/依托泊苷组的3年总生存率为17.6%，而卡铂/依托泊苷组为5.8%，表明仅有11.8%的患者获得了长期总生存获益。这些结果引发了人们对未经筛选的患者长期获益和成本效益的担忧，并凸显了预测性生物标志物在筛选最有可能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益的患者方面的必要性。 表2.免疫检查点抑制剂联合铂类/依托泊苷化疗一线治疗ES-SCLC的关键临床试验。 程序性死亡蛋白1 (PD-1) 抑制剂也已与化疗联合应用进行研究。在III期ASTRUM-005试验中，接受卡铂/依托泊苷联合serplulimab治疗后序贯serplulimab维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者的中位总生存期 (mOS) 显著长于接受卡铂/依托泊苷联合安慰剂治疗的患者（15.4个月 vs 10.9个月，p<0.001）。因此，serplulimab成为首个获批与化疗联合用于治疗ES-SCLC的PD-1抑制剂。 在中国开展的三项针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期临床试验也证实了PD-L1/PD-1抑制剂可改善患者预后。在III期CAPSTONE-1试验中，接受阿德布雷利单抗（抗PD-L1）联合卡铂/依托泊苷治疗，随后接受阿德布雷利单抗维持治疗的患者，其中位总生存期（mOS）较接受安慰剂联合卡铂/依托泊苷治疗的患者更长（15.3个月 vs 12.8个月，p=0.0017）。在III期RATIONALE-312试验中，接受替雷利珠单抗（抗PD-1）联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受替雷利珠单抗维持治疗的患者，其中位总生存期（mOS）较接受安慰剂联合铂类/依托泊苷治疗的患者更长（15.5个月 vs 13.5个月，p=0.004）。最后，在III期EXTENTORCH试验中，接受特瑞普利单抗（抗PD-1）联合铂类/依托泊苷治疗，随后接受长达2年特瑞普利单抗维持治疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者，其中位总生存期 (mOS) 长于接受安慰剂联合铂类/依托泊苷治疗的患者（14.6个月 vs 13.3个月，p=0.03）。 其他免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床试验大多结果为阴性。在III期KEYNOTE-604试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合铂类/依托泊苷治疗组的中位总生存期（mOS）较单用铂类/依托泊苷治疗组有所改善，但未达到统计学意义（10.8个月 vs 9.7个月，p=0.0164）。伊匹木单抗在II期试验中与铂类/依托泊苷一线治疗组联合应用，但未见mOS较单用铂类/依托泊苷治疗组有所改善。TIGIT抑制剂替拉戈利单抗在SKYSCRAPER-02 II期试验中与卡铂/依托泊苷联合应用，但未见mPFS或mOS的改善。此外，免疫检查点抑制剂也曾被研究作为维持治疗方案。CheckMate-451 III期临床试验表明，对于接受最多4个周期铂类/依托泊苷化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，维持治疗期间，使用伊匹木单抗（抗CTLA-4）联合纳武利尤单抗（抗PD-1）或单用纳武利尤单抗，疗程长达2年，与安慰剂相比，并未改善中位总生存期（mOS）。迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗尚未显示出优于单药ICI的疗效；在CASPIAN试验中，在度伐利尤单抗/铂类/依托泊苷方案中加入CTLA-4抑制剂曲美木单抗也未改善mOS。 III期IMforte试验研究了在接受4个周期卡铂/依托泊苷化疗后未出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中，在维持治疗方案中加入鲁比奈替定（lurbinectedin）的疗效。42例患者被随机分配接受阿特珠单抗维持治疗，或同时接受鲁比奈替定治疗，直至疾病进展。与单用阿特珠单抗相比，鲁比奈替定联合阿特珠单抗维持治疗组的中位无进展生存期（mPFS）更长（5.4个月 vs 2.1个月，p<0.0001），中位总生存期（mOS）也更长（13.2个月 vs 10.6个月，p=0.017），均从维持治疗开始计算。联合治疗组3-4级不良事件发生率更高（38% vs 22%），主要由血液学毒性引起。接受过巩固性胸部放疗的患者被排除在外。这些研究结果支持lurbinectedin联合atezolizumab作为ES-SCLC的一种有前景的维持治疗策略，尽管在合并症较多的患者群体中的耐受性以及巩固性胸部放射治疗的作用仍有待评估。 在化疗中加入抗PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂（ICIs）仅能带来有限的生存获益，而其他类型ICIs则缺乏疗效，这凸显了寻找更有效策略来克服免疫逃逸和ICIs耐药性的必要性。生物标志物指导的分层对于识别最有可能从免疫治疗中获益的患者也至关重要。小细胞肺癌（SCLC）中的几种免疫逃逸机制可能成为治疗靶点。尽管SCLC具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），但由于抗原呈递缺陷，其免疫原性较低，这部分是由于主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达缺陷限制了CD8+T细胞的识别，以及MHC II类分子表达降低损害了CD4+T细胞的活化。SCLC肿瘤通常也表现为“免疫冷”，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平较低，尤其是CD8+T细胞。肿瘤细胞和基质细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）也会破坏免疫细胞的黏附和迁移，这为将VEGF抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用提供了理论依据。小细胞肺癌（SCLC）细胞产生的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）募集所需的趋化因子水平也较低。由于NKG2DL等NK激活配体的表达降低和表观遗传沉默，自然杀伤（NK）细胞介导的固有免疫反应受损。此外，肿瘤微环境富含免疫抑制细胞，包括调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和癌相关成纤维细胞，所有这些细胞都有助于抑制抗肿瘤免疫反应。恢复抗原呈递、促进免疫细胞浸润和/或逆转免疫抑制的疗法可以增强现有免疫检查点抑制剂的疗效，并指导小细胞肺癌新型免疫疗法的开发。 巩固性胸部放疗在广泛期小细胞肺癌中的作用 对于接受铂类化疗后获得缓解的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，通常会进行巩固性胸部放疗。在一项前瞻性研究中，210例接受一线顺铂/依托泊苷治疗（3个周期）的患者中，局部至少达到部分缓解且远处转移达到完全缓解的患者被随机分配至接受卡铂/依托泊苷联合胸部放疗或继续接受4个周期顺铂/依托泊苷治疗。其中52例远处转移达到完全缓解的患者还接受了预防性胸腔镜手术（PCI）。接受胸部放疗的患者的中位总生存期（mOS）长于未接受放疗的患者（17个月 vs 11个月，p=0.041）。在针对一线铂类/依托泊苷治疗后获得缓解并接受PCI的ES-SCLC患者的III期CREST试验中，接受胸部放疗的患者的6个月无进展生存期（PFS）为24%，而未接受胸部放疗的患者为7%（p=0.001）。尽管1年总生存率（OS）无显著差异，但胸部放疗组的2年OS更高（13% vs 3%，p=0.004）。化疗后存在胸内残留病灶的患者，接受胸部放疗后中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）均更佳，但对于无残留病灶的患者，两组间无显著差异。目前尚不确定接受一线PD-(L)1抑制剂联合化疗，随后进行维持治疗的患者，能否从巩固性胸部放疗中获益。一项包含15项回顾性研究的荟萃分析显示，接受一线化疗联合免疫治疗，随后进行巩固性胸部放疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存率高于未接受胸部放疗的患者。目前正在前瞻性临床研究中对此进行探讨。 PCI在小细胞肺癌一线治疗中的作用 由于脑转移复发风险高，预防性脑照射（PCI）通常用于一线治疗有效的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者和年龄小于70岁的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。然而，降低脑转移风险的同时，也应权衡慢性神经毒性的风险。一项纳入7项临床试验的荟萃分析显示，对于一线治疗后达到完全缓解的LS-SCLC或ES-SCLC患者，PCI可使3年累积脑转移发生率降低25.3%，3年生存率提高5.4%。近期一项纳入223项LS-SCLC或ES-SCLC患者研究的荟萃分析表明，与未接受PCI的患者相比，接受PCI的患者总生存期（OS）更长（HR=0.59，p<0.001）。在63项研究中，接受PCI治疗的患者脑转移发生率较低（相对风险，0.45，p<0.001）。然而，在对9项研究进行事后分析时，这些患者在接受一线治疗结束后均接受了MRI检查以排除脑转移，结果显示，接受PCI治疗的患者与未接受PCI治疗的患者的中位总生存期（mOS）无显著差异（HR=0.74，p=0.08），这表明PCI在改善总生存期方面可能并不优于监测。 在一项针对化疗有效的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的III期临床试验中，接受预防性脑照射（PCI）的患者发生症状性脑转移的风险较低（HR=0.27，p<0.001），且1年累积脑转移风险也较低（14.6% vs 40.4%）。PCI还与更长的中位总生存期（mOS）相关（6.7个月 vs 5.4个月，p=0.003）。然而，该研究未纳入入组前的基线脑部影像学检查以确认无脑转移。在另一项III期临床试验中，对铂类化疗有效且入组前脑部MRI未见转移的ES-SCLC患者被随机分配至PCI组或观察组，并接受长达24个月的MRI扫描。PCI组和观察组的mOS无显著差异（11.6个月 vs 13.7个月，p=0.094）。 需要开展更多前瞻性研究，以确定预防性磁共振成像（PCI）在改善总生存期（OS）方面是否优于常规监测，并评估神经毒性的影响，尤其是在标准一线治疗中加入PD-(L)-1抑制剂的情况下。PRIMALung（EORTC-1901）是一项前瞻性随机试验，旨在比较每3个月进行一次磁共振成像（MRI）监测与PCI在OS方面的非劣效性，研究对象为对一线治疗有反应的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。 转化型小细胞肺癌的治疗 非小细胞肺癌 (NSCLC) 向小细胞肺癌 (SCLC) 的组织学转化是一种日益受到重视的靶向治疗获得性耐药机制，最常见于EGFR突变型腺癌。在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，3%–14%观察到了转化。虽然转化的确切分子机制尚不清楚，但谱系可塑性——以表型从上皮状态向神经内分泌状态转换为特征——被认为是主要驱动因素。肿瘤异质性也可能有所贡献，因为一些肿瘤表现出NSCLC和SCLC的混合组织学特征，提示在TKI治疗的选择压力下，预先存在的SCLC亚克隆发生了扩增。大多数转化肿瘤保留了其原有的EGFR激活突变，并且常伴有TP53和RB1的失活突变，这些突变是原发性小细胞肺癌的典型特征。虽然转化最常见于EGFR突变病例，但也报道在接受TKI治疗以及ICI治疗的ALK或ROS1融合的非小细胞肺癌中发生转化。 目前尚无针对转化型小细胞肺癌（SCLC）的正式临床指南，治疗决策通常参考原发性SCLC的治疗经验。一项回顾性多中心研究显示，53例接受铂类/依托泊苷化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为54%，中位无进展生存期（mPFS）为3.4个月。70例转化后接受中位数为两线治疗的患者，接受紫杉烷类药物治疗后，ORR为50%。17例接受单药PD-1抑制剂或伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合治疗的患者均未出现疗效，表明免疫检查点抑制剂（ICI）对这类患者无效。基于这些研究结果，铂类/依托泊苷和紫杉烷类药物均被认为是转化型SCLC患者的潜在有效治疗方案。 鉴于转化型小细胞肺癌（SCLC）的预后较原发性SCLC差，且对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药，目前正在探索针对性治疗策略。一项II期临床试验（NCT04538378）正在评估度伐利尤单抗联合奥拉帕尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）并已转化为SCLC的患者的疗效。一项I期临床试验（NCT03567642）正在研究奥希替尼联合铂类/依托泊苷能否预防EGFR/TP53/RB1突变型NSCLC的转化。需要开展更大规模的队列研究，以阐明转化和耐药机制，识别高危患者，更早地发现转化，并指导针对该亚组患者的专项临床试验的开展。 小细胞肺癌的二线及后续治疗 在以铂类药物为基础的一线化疗期间或治疗后90天内进展的小细胞肺癌（SCLC）被认为是铂耐药的，而一线铂类化疗结束后90天或更长时间后复发的SCLC被认为是铂敏感的。一项荟萃分析显示，与铂耐药SCLC患者相比，铂敏感SCLC患者对二线治疗的客观缓解率（ORR）更高（27.7% vs 14.8%，p=0.0001）。因此，对于铂耐药SCLC患者，通常建议其参与临床试验或接受最佳支持治疗（BSC）。 二线及后续化疗方案中，拓扑替康、鲁比替定、环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）方案和脂质体伊立替康等药物已显示出对总生存期（OS）有一定程度的改善。表3总结 了评估复发性小细胞肺癌（SCLC）化疗药物疗效的关键临床试验结果。在一项针对完成一线化疗后60天以上复发的SCLC患者的随机试验中，静脉注射拓扑替康的中位总生存期（mOS）与CAV方案相似（25.0周 vs 25.7周，p=0.795）。然而，与接受CAV治疗的患者相比，接受静脉注射拓扑替康治疗的患者中症状改善的比例更高，尤其是在以下方面：呼吸困难（27.9% vs 6.6%，p=0.002）、厌食（32.1% vs 15.8%，p=0.042）、声音嘶哑（32.5% vs 13.2%，p=0.043）、疲乏（22.9% vs 9.2%，p=0.032）以及日常生活受到影响（26.9% vs 11.1%，p=0.023）。一项针对复发性小细胞肺癌患者的III期临床试验研究了口服拓扑替康，结果显示，与单独使用最佳支持治疗（BSC）相比，联合BSC可延长中位总生存期（25.9周 vs 13.9周）。接受拓扑替康治疗的患者生活质量下降速度也较慢，症状控制效果更佳。在铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者的一项III期临床试验中，口服和静脉注射拓扑替康作为二线治疗方案，显示出相似的疗效和中位总生存期（mOS）。在一项名为RESILIENT的III期临床试验中，研究人员对脂质体伊立替康在铂耐药或铂敏感SCLC患者中的疗效进行了评估，这些患者均在接受一线铂类化疗后出现疾病进展。接受脂质体伊立替康或静脉注射拓扑替康治疗的患者的mOS相似（7.9个月 vs 8.3个月，p=0.3094），但脂质体伊立替康的客观缓解率（ORR）更高（44.1% vs 21.6%，p<0.0001），且≥3级毒性反应发生率更低（42.0% vs 83.4%）。 表3. 复发性小细胞肺癌化疗和免疫检查点抑制剂治疗的关键临床试验。 对于铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者，再次使用卡铂/依托泊苷治疗是一个不错的选择。一项纳入112例患者的多中心回顾性研究显示，一线铂类化疗后无治疗间隔期超过90天的患者，接受二线铂类/依托泊苷治疗的客观缓解率（ORR）为45%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和7.9个月。亚组分析比较了三个无复发生存期（90-119天、120-149天和>150天），结果显示mPFS无显著差异。一项近期纳入93例铂敏感SCLC患者的回顾性多中心研究显示，一线化疗联合免疫治疗后再次接受卡铂/依托泊苷治疗的患者也取得了类似的结果：ORR为59.1%，mPFS为5个月，mOS为7个月。在法国进行的一项 III 期临床试验中，对铂敏感小细胞肺癌患者进行二线再治疗，采用6个疗程的卡铂/依托泊苷方案，其中位无进展生存期（mPFS）显著长于6个疗程的口服拓扑替康方案（4.7个月 vs 2.7个月，p=0.0041）。在JCOG0605 III期临床试验中，研究人员比较了顺铂/依托泊苷/伊立替康三联化疗与静脉注射拓扑替康治疗铂敏感复发性小细胞肺癌患者的疗效。联合化疗组的中位总生存期（mOS）更长（18.2个月 vs 12.5个月，p=0.0079），但超过85%的患者出现3-4级毒性反应，这意味着该方案在临床实践中并不常用。 鲁比替定（Lurbinectedin）是一种转录抑制剂，是复发性小细胞肺癌（SCLC）的一种新型二线治疗方案。在一项II期临床试验中，对于既往接受过化疗且无脑转移的铂耐药或铂敏感SCLC患者，鲁比替定的客观缓解率（ORR）为35.2%。在ATLANTIS试验中，对化疗间隔≥30天且无脑转移的匹配患者人群进行与拓扑替康的间接比较，结果显示鲁比替定具有更高的ORR（41.0% vs 25.5%，p=0.0382）、更长的中位总生存期（mOS）（10.2 vs 7.6个月）和更低的毒性发生率。在ATLANTIS试验中，接受过铂类化疗后复发的SCLC患者，无论接受鲁比替定/多柔比星治疗，还是接受医生选择的静脉注射拓扑替康或CAV方案治疗，其mOS均相似（8.6 vs 7.6个月，p=0.70）。然而，鲁比替定/多柔比星组的毒性较低。由于未直接比较鲁比替定单药与鲁比替定/多柔比星联合用药，因此添加多柔比星的相对获益尚不明确。在一项II期临床试验中，研究人员评估了鲁比替定/伊立替康联合用药在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效。在74例化疗间隔期>30天的患者中，客观缓解率（ORR）为51.4%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为12.7个月，表明该联合用药是此类患者中一种有前景的治疗选择。III期LAGOON试验（NCT05153239）正在比较鲁比替定/伊立替康联合用药与鲁比奈德定或拓扑替康单药治疗的疗效。 在小样本患者队列的研究中，紫杉醇、伊立替康和替莫唑胺作为二线及后续治疗方案的单药疗效有限。一项纳入24例铂耐药广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的II期研究显示，紫杉醇的客观缓解率（ORR）为29%，中位总生存期（mOS）为100天。在一项回顾性研究中，185例ES-SCLC患者中93%接受了紫杉醇作为三线或四线治疗，ORR为17%，mOS为3.3个月。在一项针对一线或两线治疗后复发的小细胞肺癌患者的替莫唑胺II期试验中，48例铂敏感患者的ORR为23%，16例铂耐药患者的ORR为22%。在一项II期研究中，30例既往接受过≥1线铂类化疗的患者接受了伊立替康治疗。客观缓解率（ORR）为41.3%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为10.4个月。 PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂 (ICI) 已在小细胞肺癌 (SCLC) 的二线和三线治疗中进行过研究，但结果大多为阴性（表3）。CheckMate-331是一项III期临床试验，结果显示，在铂敏感和铂耐药复发性SCLC患者中，纳武利尤单抗的中位总生存期 (mOS) 与拓扑替康或安柔比星化疗相似（7.5个月 vs 8.4个月，p=0.11）。CheckMate-032是一项I/II期临床试验，研究了既往接受过铂类化疗后使用纳武利尤单抗作为三线治疗的疗效，结果显示客观缓解率 (ORR) 为11.9%，12个月总生存期为28.3%。同样，一项I期临床试验研究了帕博利珠单抗在接受过≥2线治疗后用于SCLC的疗效，结果显示ORR为19.3%。然而，这两项研究均未达到mOS终点，因此不推荐用于二线或三线治疗。在II期IFCT-1603试验中，阿特珠单抗作为二线治疗在既往接受过铂类/依托泊苷化疗的患者中疗效不佳，客观缓解率（ORR）为2.3%，尽管中位总生存期（mOS）为9.5个月，而拓扑替康或再次化疗组为8.7个月（p=0.60）。一线化疗联合免疫治疗后再次使用PD-(L)1抑制剂的获益尚不明确，因为PD-(L)1抑制剂的二线治疗试验是在PD-(L)1抑制剂成为一线标准治疗方案之前开展的。 表4总结了目前FDA批准的SCLC系统疗法以及临床试验中报告的相关生存结果。 表4. FDA批准的用于治疗SCLC的全身疗法。 小细胞肺癌的新型靶向疗法 尽管小细胞肺癌（SCLC）最初对铂类化疗敏感，但很快就会产生耐药性，导致疗效短暂，长期预后不良。这促使人们研发旨在克服耐药性并提高疗效持久性的新型疗法。目前，许多药物正在复发或难治性SCLC的研究中，但越来越多的研究致力于将它们纳入一线治疗方案。表5总结了SCLC新型全身治疗和联合治疗的关键临床试验。 表5. 小细胞肺癌新型系统疗法和联合疗法的关键临床试验。 双特异性T细胞衔接器 双特异性抗体（BiTE）是能够同时结合肿瘤细胞表面抗原和T细胞表面CD3的抗体，从而激活T细胞靶向癌细胞并诱导T细胞介导的细胞溶解。Tarlatamab/塔拉妥单抗是一种BiTE，其作用机制是通过靶向小细胞肺癌（SCLC）细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3。在II期DeLLphi-301试验中，220例铂敏感和铂耐药的SCLC患者接受了tarlatamab治疗，这些患者在接受过一线铂类化疗和至少一线其他治疗后复发。接受10 mg剂量治疗的患者客观缓解率（ORR）为40%，接受100 mg剂量治疗的患者为32%，59%的患者缓解持续时间≥6个月。10 mg组的中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，100 mg组为3.9个月；10 mg组的中位总生存期（mOS）为14.3个月，100 mg组尚未达到。细胞因子释放综合征是最常见的毒性反应，10 mg组发生率为51%，100 mg组为61%，主要发生于第一个治疗周期。然而，仅有3%的患者因药物毒性而停止治疗。鉴于其良好的客观缓解率 (ORR) 和良好的毒性特征，tarlatamab于2024年5月获得FDA批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。目前，tarlatamab正在III期DeLLphi-304试验中进行进一步评估，作为小细胞肺癌的二线治疗方案，并与标准治疗方案（lurbinectedin、拓扑替康或安柔比星；NCT05740566）进行比较。在DeLLphi-305试验中，该药物也在一线维持治疗环境中进行研究，与durvalumab联合使用，与durvalumab单独使用相比，在卡铂/依托泊苷和durvalumab诱导治疗后使用durvalumab进行比较 (NCT06211036)。 除了tarlatamab之外，其他靶向DLL3的BiTE和T细胞疗法也正在研发中。BiTE BI 764532也是一种DLL3/CD3 T细胞衔接器，目前正在DAREON-5 II期临床试验中研究其作为神经内分泌肿瘤二线及后续治疗方案的疗效，在36例小细胞肺癌（SCLC）患者队列中观察到了令人鼓舞的疗效。进一步的I期临床试验正在探索BI 764532联合铂类/依托泊苷化疗（联合或不联合抗PD-L1疗法）作为一线治疗方案（NCT06132113，NCT06077500），以及联合单药化疗用于复发/难治性SCLC（NCT05990738）。HPN328是一种新型DLL3/CD3 T细胞衔接器，其具有额外的白蛋白结合域，旨在延长其半衰期。在一项针对复发或难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的I/II期临床试验中，HPN328在最初纳入的25例SCLC患者中显示出50%的客观缓解率（ORR）。 迄今为止，BiTE疗法报告的高缓解率支持将其更早地纳入治疗方案——不仅适用于铂类化疗后复发/难治性小细胞肺癌，而且可能适用于一线治疗。需要更多临床数据来全面评估缓解的持久性、对总生存期的影响以及安全性，尤其是在与化疗和/或免疫检查点抑制剂联合使用时。 抗体-药物偶联物 抗体药物偶联物（ADC）目前正在多项临床试验中进行研究，其作用机制是通过抗体递送强效细胞毒性药物，靶向小细胞肺癌（SCLC）中过表达的细胞表面蛋白。罗伐妥珠单抗（Rova-T）是最早用于SCLC研究的ADC之一，它靶向DLL3，并与DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓类药物偶联。II期TRINITY研究评估了Rova-T作为三线或后续治疗方案在339例经证实肿瘤中DLL3表达的SCLC患者中的疗效。Rova-T的客观缓解率（ORR）为12.4%，中位总生存期（mOS）为5.6个月。54%的患者出现3-4级毒性反应，10%的患者出现5级毒性反应，其中3%与药物相关。在III期TAHOE研究中，Rova-T与静脉注射拓扑替康作为二线治疗方案在DLL3高表达的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中进行了比较。接受Rova-T治疗的100例患者的中位总生存期 (mOS) 较拓扑替康治疗的患者更差（6.3个月 vs 8.6个月）。Rova-T的客观缓解率 (ORR) 有限，与标准治疗相比缺乏总生存期获益，且毒性较高，因此未被批准用于小细胞肺癌 (SCLC) 的治疗。 目前正在进行针对Trop-2和其他标志物的新型抗体药物偶联物（ADC）的临床试验。Sacituzumab govitecan是一种ADC，它能与Trop-2结合，并将拓扑异构酶I抑制剂SN-38递送至肿瘤细胞。Trop-2是一种跨膜蛋白，在包括小细胞肺癌（SCLC）在内的多种癌症中过度表达。在II期TROPiCS-03篮式试验中，sacituzumab govitecan作为二线治疗方案，用于治疗既往接受过一线铂类化疗和PD-(L)-1靶向治疗后进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。共有43例患者接受了sacituzumab govitecan治疗，结果显示客观缓解率（ORR）为41.9%，中位无进展生存期（mPFS）为4.4个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。这表明sacituzumab govitecan在二线治疗中具有良好的疗效，需要在III期试验中进行进一步研究。 Ifinatmab deruxtecan (I-DXd) 是一种抗体偶联药物 (ADC)，靶向B7-H3，一种在包括小细胞肺癌 (SCLC) 在内的多种肿瘤类型中过度表达的跨膜蛋白，并与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan连接。I-DXd正在研究用于治疗复发/难治性和初治的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。在II期IDeate-Lung01试验 (NCT05280470) 中，纳入了88例既往接受过1-3线治疗（包括铂类化疗）的ES-SCLC患者，I-DXd 12 mg/kg剂量组的客观缓解率 (ORR) 为52.4%，中位无进展生存期 (mPFS) 为5.5个月，中位总生存期 (mOS) 为11.8个月。一项名为IDeate-Lung02（NCT06203210）的III期研究正在比较I-DXd与标准二线化疗（拓扑替康、鲁比替定或安柔比星）的疗效。Ib/II期IDeate-Lung03试验（NCT06362252）正在评估I-DXd联合阿特珠单抗作为一线治疗方案的一部分，用于诱导和维持治疗，可与诱导卡铂/依托泊苷/阿特珠单抗方案同时或在其后使用。 ABBV-796是一种新型抗体偶联药物 (ADC)，靶向癫痫相关同源物6 (SEZ6)，SEZ6是一种在小细胞肺癌 (SCLC) 中过表达的跨膜蛋白。它与拓扑异构酶I抑制剂偶联，目前正在一项I期临床试验 (NCT05599984) 中进行评估，评估其作为单药疗法以及与布地利单抗（抗PD-1抗体）、卡铂或顺铂联合用药的疗效。来自SCLC患者队列 (n=15) 的初步数据显示，客观缓解率 (ORR) 为40%，表明其在复发/难治性SCLC患者中具有良好的早期临床活性。 总体而言，sacituzumab govitecan和其他抗体偶联药物为小细胞肺癌提供了一种有前景的治疗选择，并取得了令人鼓舞的客观缓解率。它们的更广泛应用将取决于其毒性是否可控以及正在进行的临床试验的进一步验证。 血管生成抑制剂 血管生成抑制剂已被研究作为小细胞肺癌（SCLC）联合治疗方案的一部分。贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体，在多项II期临床研究中与化疗联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效评估中，未显示无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的改善。一项在意大利开展的III期随机对照试验（RCT）评估了顺铂/依托泊苷联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC的疗效，结果显示OS未见显著改善。其他大分子抗血管生成药物，如阿柏西普（ziv-aflibercept）和恩度（endostar），以及具有抗VEGF受体（VEGFR）活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、凡德他尼、索拉非尼、西地尼布和尼达尼布，也已被研究。这些药物与一线化疗联合使用或作为二线及后续治疗的单药，均未能显示OS的显著改善。在中国开展的ALTER1202 II期临床试验中，安罗替尼（一种具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂）在接受过≥2线化疗后复发的铂耐药或铂敏感小细胞肺癌（SCLC）患者中，与安慰剂相比，显著改善了中位总生存期（mOS）（7.3个月 vs 4.9个月，p=0.0029）。尽管疾病控制率高达66.7%，但客观缓解率（ORR）仅为4.9%。目前，安罗替尼已在中国获批用于SCLC的三线及以上治疗。 血管生成抑制剂也已与化疗免疫疗法联合应用进行研究。在中国开展的III期ETER701试验研究了安罗替尼联合苯美司巴（抗PD-L1抗体）联合卡铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效，并与安罗替尼联合安慰剂联合卡铂/依托泊苷以及双安慰剂联合卡铂/依托泊苷进行比较。苯美司巴和安罗替尼联合卡铂/依托泊苷可显著延长中位总生存期（mOS）（19.3个月 vs 11.9个月， p=0.0002）。然而，仅在卡铂/依托泊苷方案中加入安罗替尼并未显著延长mOS（13.3个月 vs 11.9个月，p=0.1723）。这表明，联合免疫检查点抑制剂（ICI）可能增强血管生成抑制剂的疗效。一项关键的局限性在于缺乏单独使用PD-L1抑制剂联合卡铂/依托泊苷的治疗组，而这才是目前标准治疗方案的代表。尽管如此，该试验提示，在化疗联合免疫治疗方案中加入血管生成抑制剂可能带来总生存期（OS）获益。目前，苯莫司托巴和安罗替尼联合铂类/依托泊苷已在中国获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。一项Ib/II期临床试验进一步证实了血管生成抑制剂联合化疗联合免疫治疗一线治疗的有效性。该试验评估了舒鲁法替尼（一种具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂）和PD-1抑制剂托瑞普利单抗联合顺铂/依托泊苷用于ES-SCLC一线治疗的疗效。该试验纳入了35例患者，报告的中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为21.1个月。血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗也在二线治疗中进行研究。在一项II期临床试验中，接受过至少一线铂类化疗的小细胞肺癌（SCLC）患者接受了PD-1抑制剂信迪利单抗联合安罗替尼治疗。在37例患者中，客观缓解率（ORR）为56.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位总生存期（mOS）为12.7个月。在PASSION II期临床试验中，接受过一线化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者接受了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼治疗，结果显示mPFS为3.6个月，mOS为8.4个月。在铂敏感患者和铂耐药患者中，ORR（37.5% vs 32.3%）、mPFS（3.6 vs 2.7个月）和mOS（9.6 vs 8.0个月）均相似。这些研究表明，将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，可能对一线治疗及后续治疗均有益处。 PARP抑制剂 聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）已被研究作为小细胞肺癌（SCLC）一线和维持治疗联合疗法的一部分。在II期ECOG-ACRIN 2511试验中，与安慰剂联合顺铂/依托泊苷相比，维利帕尼联合顺铂/依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）显著改善了中位无进展生存期（mPFS）（6.1个月 vs 5.5个月，p=0.01），但未显著改善中位总生存期（mOS）（10.3个月 vs 8.9个月，p=0.17）或客观缓解率（ORR）（71.9% vs 65.6%，p=0.57）。在另一项II期试验中，维利帕尼联合铂类/依托泊苷一线治疗后序贯维利帕尼维持治疗，与安慰剂联合铂类/依托泊苷相比，未改善mPFS或mOS。进一步的研究探讨了PARP抑制剂作为一线维持治疗的疗效。II期SWOG S1929试验比较了SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线治疗后，接受他拉唑帕尼联合阿特珠单抗维持治疗与单用阿特珠单抗维持治疗的疗效。该联合治疗方案使中位无进展生存期（mPFS）有轻微但具有统计学意义的改善（2.9个月 vs 2.4个月，HR=0.66，p=0.019），但初步结果显示中位总生存期（mOS）无显著差异。该试验为基于小细胞肺癌亚型的生物标志物导向的试验设计奠定了基础。在STOMP II期试验中，对一线治疗有反应的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）或广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者被随机分配接受奥拉帕尼或安慰剂维持治疗，结果显示两组在mPFS或mOS方面均无显著差异。同样，在中国开展的ZL-2306-005 II期临床试验中，对于一线铂类化疗有效的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，尼拉帕尼维持治疗与中位无进展生存期（mPFS）略有延长相关（1.54个月 vs 1.36个月，p=0.024），但中位总生存期（mOS）无显著差异（9.92个月 vs 11.43个月，p=0.905）。 PARP抑制剂也在二线及后续治疗中进行研究。在一项II期临床试验中，研究人员比较了维利帕尼联合替莫唑胺与单用替莫唑胺治疗复发性铂敏感或铂耐药小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。虽然维利帕尼联合替莫唑胺组的客观缓解率（ORR）更高（39% vs 14%，p=0.016），但4个月无进展生存期（PFS）和中位总生存期（mOS）均未见显著改善。同样，一项针对既往接受过治疗的SCLC患者的I/II期临床试验也研究了奥拉帕尼联合替莫唑胺的疗效，并取得了令人鼓舞的结果：ORR为41.7%，mPFS为4.2个月，mOS为8.5个月。在I/II期MEDIOLA试验中，奥拉帕尼联合度伐利尤单抗治疗铂类化疗后复发的小细胞肺癌患者，客观缓解率 (ORR) 为10.5%，中位无进展生存期 (mPFS) 为2.4个月，提示PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂 (ICI) 的疗效有限，尽管中位总生存期 (mOS) 为7.6个月。 总体而言，虽然PARP抑制剂（如维利帕尼和奥拉帕尼）与化疗联合使用时，在提高客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面显示出一定的潜力，但迄今为止，它们尚未在总生存期（OS）方面显示出显著改善。SLFN11等生物标志物可能在预测哪些患者可能从PARP抑制剂治疗中获益方面发挥重要作用，但仍需开展更多研究来确定PARP抑制剂在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的作用。 ATR抑制剂 在一项针对既往接受过≥1种化疗方案后复发的SCLC患者的II期临床试验中，研究人员比较了ATR抑制剂berzosertib联合拓扑替康与单用拓扑替康的疗效。在57例患者中，客观缓解率（ORR）（26% vs 6%，p=0.15）和中位无进展生存期（mPFS）（3.9个月 vs 3.0个月，p=0.44）均无显著差异。然而，berzosertib联合拓扑替康组的中位总生存期（mOS）显著长于单用拓扑替康组（8.9个月 vs 5.4个月，p=0.03），提示该联合治疗方案具有良好的应用前景，且在铂敏感和铂耐药亚组中疗效相似。 新兴治疗靶点 近年来，高分辨率组学技术（包括单细胞和空间转录组学）的进步，以及生物信息学和人工智能的发展，显著提升了我们对小细胞肺癌（SCLC）分子异质性、亚型以及驱动表型可塑性和治疗耐药性的机制的理解。这些工具与临床前体外和体内模型相结合，正被用于识别系统性治疗的新靶点。 靶向MYC家族基因是小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的新兴策略。MYC家族基因扩增通过NOTCH信号通路促进细胞增殖和从神经内分泌表型向非神经内分泌表型的转分化，而NOTCH信号通路是化疗耐药的关键机制。Aurora激酶可稳定MYC蛋白，其抑制可导致MYC降解和肿瘤细胞凋亡（临床前模型）。同样，USP7抑制剂已被证实可逆转MYCN过表达小鼠模型中的铂类/依托泊苷耐药性。这些发现凸显了Aurora激酶和USP7作为MYC家族驱动型SCLC潜在治疗靶点的重要性。 表观遗传失调是小细胞肺癌（SCLC）的标志性特征，也是一条极具潜力的治疗途径。EZH2通过H3K27me3沉默肿瘤抑制基因并下调MHC I类分子，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。它还抑制SLFN11的表达，而SLFN11是决定肿瘤细胞对DNA损伤药物敏感性的关键因素。在SCLC小鼠模型中，抑制EZH2可恢复SLFN11的表达和抗原呈递，使肿瘤细胞重新对拓扑异构酶抑制剂敏感，并预防获得性耐药的产生。LSD1是另一个新兴的表观遗传靶点。它通过抑制NOTCH信号通路和炎症基因的表达来维持神经内分泌表型。抑制LSD1可破坏这种抑制作用，使肿瘤细胞向炎症表型转变，并在临床前模型中增强对PD-1抑制剂的疗效。 CDK7抑制是提高免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的另一种潜在策略。CDK7调控细胞周期进程，选择性抑制CDK7可诱导复制应激和基因组不稳定，从而触发免疫信号传导和T细胞介导的肿瘤监视。在小细胞肺癌（SCLC）临床前模型中，CDK7抑制与抗PD-1疗法具有协同作用，可改善肿瘤控制和提高生存率。 新型免疫治疗方法也在研究中。靶向DLL3的CAR-T细胞（例如AMG 119）已进入早期临床试验，并显示出令人鼓舞的早期活性和耐受性迹象。 染色体外DNA（ecDNA）存在于约20%的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤中，与肿瘤侵袭性增强、非染色体遗传导致的异质性增加以及预后不良相关。在SCLC小鼠模型中，携带MYC家族基因扩增的ecDNA与获得性耐药和对DNA损伤化疗的交叉耐药相关。ecDNA阳性肿瘤通常表现出复制应激和转录-复制冲突，在临床前研究中对CHK1抑制剂表现出选择性敏感性。因此，ecDNA既可作为SCLC治疗耐药性的生物标志物，也可作为治疗靶点。  这些新兴的治疗策略标志着治疗策略正朝着基于机制、生物标志物指导的方法转变，以克服化疗和免疫疗法的耐药性，凸显了生物标志物在指导治疗选择和实现小细胞肺癌个性化治疗方面的必要性。 小细胞肺癌治疗选择中预测性和预后性生物标志物的现状 尽管小细胞肺癌（SCLC）具有异质性，但目前SCLC的治疗缺乏基于分子亚型或生物标志物的分层方法。全基因组测序研究表明，SCLC肿瘤中存在高比例的异质性体细胞基因突变。然而，迄今为止，突变谱分析未能识别出不同的亚型或可靶向的治疗靶点，且在预测治疗反应方面的应用有限。因此，迫切需要能够预测现有及新兴疗法疗效、实现个体化治疗并改善生存预后的生物标志物。图1展示了近期临床研究中探索的候选治疗反应生物标志物。 图1. 临床研究中调查的用于小细胞肺癌治疗选择的基于组织和基于血液的候选生物标志物。 转录亚型 临床前研究表明，小细胞肺癌（SCLC）的转录亚型可能对全身治疗具有不同的敏感性，凸显了它们作为指导治疗选择的生物标志物的潜力。在IMpower133试验中，SCLC-I亚型患者在化疗联合阿特珠单抗治疗后，中位总生存期（mOS）改善最为显著（18个月 vs 10个月），提示其对PD-L1抑制剂的生存获益具有预测价值。同样，在CASPIAN试验中，接受度伐利尤单抗±曲美木单抗/卡铂/依托泊苷治疗的SCLC-I亚型患者的mOS最长，为24.0个月，而SCLC-N、SCLC-A和SCLC-P亚型患者的mOS分别为12.1个月、11.5个月和7.0个月。在IMpower133研究中，SCLC-A和SCLC-N亚型中发现肿瘤DLL3高表达，提示其可能对靶向DLL3的药物敏感。SCLC-A亚型可根据SLFN11表达水平的高低进一步分层，SLFN11是DNA损伤药物疗效的潜在生物标志物。体外实验表明，SCLC-A对BCL2抑制剂敏感，SCLC-N对Aurora激酶抑制剂敏感，SCLC-I对BTK抑制剂敏感，而SCLC-P对顺铂、PARP抑制剂和抗代谢药物敏感。需要开展包含转录亚型分析的前瞻性临床研究，以确定其在预测全身治疗反应方面的临床应用价值。 免疫治疗反应的生物标志物 肿瘤组织中PD-L1的表达被广泛用作非小细胞肺癌（NSCLC）和其他癌症中免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的预测性生物标志物。在IMpower和CASPIAN试验中，肿瘤中PD-L1的表达主要存在于免疫细胞而非肿瘤细胞中，且表达水平通常较低且变异性较大。在这些试验中，PD-L1表达并不能预测在化疗方案中加入PD-L1抑制剂后的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。同样，基于血液的肿瘤突变负荷（TMB）也不能预测在化疗方案中加入抗PD-L1疗法后的OS获益。然而，在CASPIAN试验中，PD-L1表达能够预测在卡铂/依托泊苷方案中加入PD-L1和CTLA-4抑制剂后OS的改善。在CheckMate-032试验中，高TMB患者的客观缓解率（ORR）高于低TMB患者：伊匹木单抗/纳武单抗组为46.2% vs 22.2%，纳武单抗组为21.3% vs 4.8%。伊匹木单抗/纳武单抗组和纳武单抗单药组高TMB患者的1年总生存期（OS）也均长于低TMB患者（分别为62.4% vs 19.6%和35.2% vs 22.1%）。这表明TMB可以预测免疫检查点抑制剂（ICI）的生存获益。 肿瘤免疫细胞特征也可能有助于预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。IMpower133研究中治疗前小细胞肺癌（SCLC）样本显示，基于免疫基因特征，SCLC-I亚型可分为神经内分泌亚型和非神经内分泌亚型。SCLC-I神经内分泌亚型的特征是肿瘤相关巨噬细胞信号低但效应T细胞信号高，与单用卡铂/依托泊苷相比，阿特珠单抗联合卡铂/依托泊苷可显著延长总生存期（OS）（HR=0.26，95% CI，0.12–0.57）。在非神经内分泌SCLC-I亚型中，肿瘤相关巨噬细胞和效应T细胞信号均较高，各组间OS差异不大（HR=0.85，95% CI，0.53–1.37）。这表明特定的SCLC-I亚型可能预示着PD-L1抑制剂免疫疗法能改善生存率。 其他免疫相关生物标志物也已被探索。在一项回顾性研究中，研究人员根据PD-1表达和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度，将135例既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）肿瘤分为炎症型和非炎症型。研究人员采用全外显子组测序评估了137例肿瘤新抗原负荷。与单纯化疗相比，接受化疗联合免疫治疗的炎症型肿瘤患者的中位无进展生存期（mPFS）更长（10.8个月 vs 5.1个月， p=0.002）。高移码新抗原负荷患者的12个月无进展生存期更长（16.1% vs 0%）。这表明，肿瘤中PD-1表达、CD8+T细胞浸润和新抗原负荷可能预测免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。对CASPIAN试验中182例治疗前肿瘤样本的分析表明，CD8A表达/CD8细胞密度、CD4表达、抗原呈递/加工机制、MHC I和II基因特征以及较高的MHC I表达水平与低CD8A表达水平相比，可预测在化疗-免疫疗法中加入tremelimumab/曲美木单抗后患者的总生存期获益。 血清自身免疫抗体和细胞因子已显示出预测伊匹木单抗疗效的潜力。在一项II期临床试验中，研究人员比较了47例接受伊匹木单抗联合卡铂/依托泊苷治疗的患者和38例仅接受卡铂/依托泊苷治疗的患者的血清抗电压门控钙通道抗体、抗电压门控钾通道抗体以及抗细胞内神经元抗原抗体水平。结果显示，基线自身免疫抗体阳性的患者在接受伊匹木单抗治疗后，中位无进展生存期（mPFS）显著延长（8.8个月 vs 7.3个月，p=0.036），但中位总生存期（mOS）无显著差异。此外，伊匹木单抗联合化疗也普遍升高了血清细胞因子水平。基线IL-2水平升高预示着对伊匹木单抗的敏感性，而IL-6和TNF-α水平升高则预示着耐药性。接受化疗联合免疫治疗的患者中IL-4水平升高与总生存期（OS）的改善相关。这些研究结果受限于样本量小、独立且不匹配的队列，以及对CTLA-4抑制剂的关注，而CTLA-4抑制剂目前并未用于SCLC的标准治疗。 靶向治疗反应的生物标志物 由于靶向DLL3疗法的开发，DLL3作为一种预测性生物标志物备受关注。尽管DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中广泛表达，但其表达具有异质性。在II期Rova-T研究中，DLL3高表达（≥75%肿瘤细胞）和治疗前DLL3阳性肿瘤患者的客观缓解率（ORR）相似（分别为14.3%和13.2%）。在DeLLphi-301研究中，DLL3阳性和阴性患者均对tarlatamab治疗有反应。这提示DLL3表达水平可能无法预测对DLL3靶向疗法的反应。需要开展更大规模队列研究，并改进DLL3分层，以证实这些发现。 SLFN11已成为多种癌症和临床前小细胞肺癌 (SCLC) 模型中DNA损伤疗法的潜在预测性生物标志物。在一项II期临床试验中，接受维利帕尼/替莫唑胺治疗的SLFN11阳性且既往接受过治疗的SCLC肿瘤，与SLFN11阴性肿瘤相比，显示出更长的中位无进展生存期 (mPFS)（5.7个月 vs 3.6个月，p=0.009）和中位总生存期 (mOS)（12.2个月 vs 7.5个月，p=0.014）。无论SLFN11表达如何，单独使用替莫唑胺治疗均未观察到mPFS或mOS的差异。这提示SLFN11可能预测维利帕尼的疗效。利用小细胞肺癌（SCLC）细胞系和异种移植模型进行的临床前研究表明，SLFN11低表达与对鲁比替定（lurbinectedin）的耐药性相关，而SLFN11缺失则与对ATR抑制剂的敏感性增加相关。这提示SLFN11可能具有作为预测对鲁比替定和ATR抑制剂疗效的生物标志物的潜力。在一项II期临床试验中，携带O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）DNA修复基因甲基化的复发性SCLC患者中，38%对替莫唑胺治疗有反应，而MGMT未甲基化的患者中仅有7%有反应，这提示MGMT甲基化可能作为替莫唑胺疗效的生物标志物，这与胶质母细胞瘤的研究结果一致。 液体活检 由于小细胞肺癌（SCLC）肿瘤组织来源有限，人们对基于血液的液体活检作为一种微创的肿瘤分子特征分析方法越来越感兴趣。循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）分别在70%–95%和>90%的小细胞肺癌患者血液中被检测到，这表明它们作为预测和监测治疗反应的生物标志物具有巨大的潜力。 循环肿瘤细胞（CTC）数量升高与接受铂类化疗患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较差相关，尽管大多数研究并未显示CTC计数变化与肿瘤反应之间存在显著相关性。在接受放化疗的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中，较高的CTC水平与较差的PFS和OS相关。CTC的单细胞测序可以识别体细胞突变和/或拷贝数变异（CNA），CNA评分可以预测一线化疗患者的PFS和OS。检测CTC中SLFN11的表达已显示出预测和监测DNA损伤疗法疗效的潜力。CTC上的PD-L1表达也正在被探索作为免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的生物标志物。 小细胞肺癌（SCLC）患者的游离DNA（cfDNA）可通过突变、甲基化、片段化和/或结构改变的分析进行研究。高水平的ctDNA与较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。ctDNA突变谱分析已鉴定出可靶向的突变和化疗耐药机制，但这些尚未证实其在匹配靶向治疗方面的实用性。血液肿瘤突变负荷（TMB）的降低与更好的预后相关，根治性治疗后可检测到的ctDNA预示着更差的PFS和OS。cfDNA突变的纵向研究表明，变异等位基因频率和血液TMB随化疗而降低，ctDNA水平的变化与化疗反应相关。全基因组拷贝数变异（CNA）的纵向分析表明，其可检测性与化疗反应和复发/进展相关。这些研究大多受限于样本量小，并且突变谱分析在小细胞肺癌的分子分型和治疗分层方面缺乏实用性。 人们对cfDNA的表观基因组分析在亚型分型、监测、预后和预测治疗反应方面的兴趣日益浓厚。cfDNA的甲基化谱分析已被证明可用于识别小细胞肺癌（SCLC）的转录亚型，cfDNA突变谱和核小体谱的联合分析也显示出类似的应用价值。这种方法能够以微创方式识别SCLC的转录亚型，未来可能对治疗分层和亚型转换的纵向监测具有重要价值。cfDNA的甲基化谱和核小体谱的联合分析也显示出检测EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）向SCLC转化的潜力，这有助于更早地识别转化并指导治疗方案的调整。因此，cfDNA作为一种微创肿瘤亚型分型和监测工具，在辅助治疗选择方面具有巨大的潜力。 结论 药物研发的进步和对小细胞肺癌（SCLC）亚型认识的不断深入，正逐步重塑治疗格局，使其朝着更有效、更个体化的治疗方向发展。近期进展包括在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs），以及在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）根治性放化疗后将其作为辅助治疗。ICIs目前也在评估其与放化疗联合应用或作为LS-SCLC巩固治疗的疗效。然而，由于耐药性的快速发展和高复发率，ICIs的疗效仍然不佳，仅有少数患者能从中获得长期生存获益。 除一线治疗外，化疗方案如鲁比替定、拓扑替康和铂类/依托泊苷再挑战治疗可带来有限的生存获益。靶向DLL3的双特异性抗体（BiTE）tarlatamab已证实可显著改善生存结局，并已获得FDA批准用于复发性小细胞肺癌（SCLC），目前正在早期治疗中进行研究。其他BiTE也正在研发中，并已取得令人鼓舞的早期结果。包括sacituzumab govitecan和I-DXd在内的几种抗体偶联药物（ADC）正在进行临床研究，并在既往接受过治疗的SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效。PARP抑制剂和血管生成抑制剂作为SCLC单药治疗的疗效目前有限，但联合治疗（例如与免疫检查点抑制剂联合使用）可能带来更大的获益。 分子谱分析和计算生物学正在加深我们对小细胞肺癌（SCLC）亚型的理解，揭示治疗耐药机制，并有助于识别新的治疗靶点。最终，可能需要基于机制的联合治疗策略来克服耐药性并实现持久疗效。在治疗早期引入新型疗法以延缓或预防耐药性并降低复发风险，很可能成为未来的研究重点。尽管目前临床实践中尚未应用任何预测性生物标志物或分子亚型，但正在研究的候选标志物包括转录亚型、SLFN11、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫特征和液体活检。我们仍然迫切需要更有效的疗法、更完善的分子分型方法和可靠的生物标志物，以优化治疗方案的选择并实现SCLC治疗的个体化。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧

大家好，今天与大家分享我们课题组近期在Advanced Genetics上发表的一篇综述，题目为“Translational Aspects of DNA Damage Repair in Optimizing Cancer Chemotherapy”Abstract DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）信号转导通路作为调控化疗疗效的关键分子枢纽，在肿瘤精准治疗领域中具有重要转化价值。本综述系统性地分析了DDR五大核心通路（同源重组修复HRR、非同源末端连接NHEJ、碱基切除修复BER、核苷酸切除修复NER及错配修复MMR）在介导肿瘤化疗耐药中的分子机制，深入阐明了BRCA1/2缺陷、MMR功能异常及ATM/ATR信号通路失调等关键分子事件与化疗敏感性的相关性。通过整合多组学数据建立的DDR缺陷生物标志物体系，为预测铂类药物疗效提供了分子分型工具。该研究重点探讨了PARP抑制剂通过"合成致死"效应逆转HR缺陷肿瘤耐药的作用机制，并揭示ATM/ATR抑制剂与化疗药物的协同抗肿瘤效应。研究创新性地提出DDR调控与免疫检查点阻断的分子协同模型，证实DDR缺陷诱导的肿瘤新抗原释放可增强免疫治疗反应。本文还对基于DDR网络的多维度干预策略进行了展望，包括开发针对新型DDR靶点的抑制剂、构建基于多维度生物标志物的DDR通路功能评估体系以及研究DDR与新型治疗模式的协同范式。此外，我们还通过解析DDR与代谢重编程等的交互作用，探索DDR介导的化疗抗性动态演进机制。这些突破性进展为克服化疗耐药、推进个体化治疗提供了理论基础和创新方向，标志着肿瘤治疗正迈向精准靶向DDR通路的新时代。1.引言 人类细胞基因组在各类环境因素的持续作用下，易发生DNA损伤及复制异常。DNA损伤反应（DDR）是生物体在进化过程中形成的一套复杂调控系统，其功能在于维持基因组稳定性并应对外源性及内源性因素导致的DNA损伤。该系统涉及多种DNA修复机制、损伤耐受通路以及细胞周期检查点，在肿瘤的发生、进展及治疗过程中具有关键作用。DDR网络通过识别多类型DNA损伤，进而激活细胞周期调控机制并募集DNA修复因子，从而实现对受损基因组的修复。DDR系统在维持基因完整性及抑制突变产生方面发挥重要作用，然而这一过程也可能促进肿瘤的发生。在人类癌前病变阶段，活化的致癌基因与失活的抑癌蛋白通过诱导复制应激激活DDR通路，促进DNA修复，形成抗癌屏障。然而，这种选择压力可能导致DDR基因发生突变或表观遗传沉默，最终促进肿瘤的发生。随着肿瘤的恶性进展，肿瘤细胞快速增殖所致的高水平DNA复制应激因DDR功能缺陷而无法得到及时修复，进而导致基因组不稳定性增加，促进肿瘤进展。 在临床应用中，化疗药物的抗肿瘤活性主要与其诱导DNA损伤的机制密切相关，主要可分为以下几类：烷化剂类可诱导DNA单链与双链断裂，从而阻断细胞正常分裂与增殖；抗生素类药物通过插入DNA双链结构，阻断DNA聚合酶的正常功能；铂类化疗药物则通过形成DNA加合物及DNA链间交联发挥其抗肿瘤作用。化疗药物通过诱导DNA损伤发挥抗肿瘤效应，然而DNA损伤应答(DDR)机制的激活可能降低化疗药物的治疗效果。DDR在肿瘤发生发展与治疗过程中具有双重作用：一方面，在正常细胞周期中，DNA损伤的及时修复对维持细胞基因组稳定性至关重要，可避免细胞突变与预防肿瘤发生；另一方面，DDR系统通过修复化疗药物诱导的DNA损伤，可能导致化疗耐药性的产生。研究观察到受损细胞的存活与DDR基因种系功能改变相关，表观遗传沉默与肿瘤微环境调节等通过上调DDR通路修复功能，使得DDR的保护作用转变为推动肿瘤发展的重要模式，促进癌细胞耐受DNA损伤，适应化疗药物的治疗。研究表明，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性与其DNA损伤修复能力呈负相关。DNA修复机制的异常激活是导致肿瘤细胞产生化疗耐药性的重要机制之一。DDR通过修复治疗诱导的DNA损伤，可以使得肿瘤细胞对抗癌DNA损伤剂的化疗敏感性下降，从而介导肿瘤进展与促进耐药性产生。 DNA修复途径被认为是临床化疗中一个有前途的靶点。DDR靶向治疗通过抑制DNA损伤修复途径，使得癌细胞无法有效地修复受到化疗药物损伤的DNA，进而诱导细胞的凋亡。如ATM抑制剂能够降低ATM蛋白在细胞内的表达，影响DNA损伤修复效果；PARP抑制剂通过阻断参与DNA碱基切除修复的PARP酶表达，导致DNA损伤积累从而诱导癌细胞凋亡。同时，DDR与其他抗癌疗法的组合应用似乎有很大潜力，化疗抗性与DDR抑制剂之间的交互作用是癌症治疗中有吸引力的研究领域。如在ATR抑制剂与顺铂组合治疗时，能够较大程度逆转顺铂的耐药性。化疗药物与DDR抑制剂的组合改善了化学治疗结果，可能代表克服肿瘤临床复发的潜在新策略。此外，DDR与免疫疗法的组合在不断地发展，成为加强抗肿瘤作用的有效策略。随着进一步研究，DDR与化学治疗的关系会得到更深入的发展，将会对癌症患者产生重大影响。 尽管DDR研究在化疗领域取得了显著进展,但仍存在诸多亟待解决的问题。癌症中DDR调节异常的潜在机制对于临床化疗的影响在很大程度上仍然未知，以及对DDR靶向治疗的了解与应用还不够全面与具体。此外，临床上可获得的DDR组合治疗方案在许多情况下会存在毒性。个体化治疗需要在接下来对处于化学治疗中肿瘤DDR状态进行更深的分析与整合，以获得更高的诊断分辨率。本综述系统性地阐述了DDR在肿瘤化疗中的最新研究进展及其临床应用前景。首先，本文深入分析了DDR的五大主要修复通路在维持基因组稳定性及介导化疗耐药性形成过程中的关键分子机制。其次，重点探讨了DDR与化疗敏感性的相关性，系统阐述了DDR相关关键基因的功能缺陷通过调节DNA修复能力而影响肿瘤细胞对化疗药物敏感性的分子机制。第三，综合总结了以DDR为靶点的化疗增敏策略，系统评估了各类DDR抑制剂在克服化疗耐药性中的临床应用价值。第四，探讨了DDR通路与免疫治疗的分子水平协同机制。最后，本文展望了该领域的未来发展方向，包括构建以DNA损伤修复（DDR）通路为靶点的化疗个性化策略、研发克服化疗耐药的新型DDR抑制剂等。基于当前研究现状，深入推动DDR-化疗协同增效的联合治疗范式，解析DDR信号转导网络与非编码RNA间的调控网络，探索DDR介导的化疗抗性动态演进机制，将为推进肿瘤精准治疗的发展提供新的治疗思路和研究方向。2. DDR的主要通路及其在化疗中的作用 DDR作为维持基因组稳定性的关键机制，在肿瘤的发生、进展及化疗耐药性形成中发挥着关键作用。DDR系统主要由同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）、非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）、碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）、核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）和错配修复（Mismatch Repair, MMR）等修复通路构成。这些修复机制通过特异性的分子机制识别并修复不同类型的DNA损伤，在响应化疗药物所致DNA损伤过程中具有双重效应：一方面可维持正常细胞的基因组稳定性，另一方面可能介导肿瘤细胞产生治疗耐药性。深入阐明DDR通路的调控网络及其在化疗过程中的作用机制，对于开发新型抗肿瘤药物和优化临床治疗策略具有重要理论和实践意义。2.1 同源重组修复 同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是细胞周期S期和G2期修复DNA双链断裂（Double-Strand Break, DSB）的关键机制，在维持基因组稳定性和介导肿瘤细胞化疗耐药性中发挥着重要作用。HRR机制通过利用未受损的姐妹染色单体DNA作为修复模板，具有高度的准确性和修复效率。该修复途径由丝氨酸/苏氨酸激酶ATM与ATR介导，通过激活CHK1/2激酶进而调控BRCA1等下游效应分子，实现高保真的DNA损伤修复过程。研究表明，DNA双链断裂对细胞的遗传物质完整性构成严重威胁，若修复不当或修复失败可能导致细胞癌变或死亡。这种由于内源性或外源性因素引发的DNA损伤修复障碍，容易产生复制应激，是癌细胞脆弱性的关键原因。在肿瘤细胞中，HR复合物的形成能够有效促进同源重组修复过程，通过抑制协调DNA损伤反应与控制细胞周期的激酶，应对基因毒性应激，修复DSB导致的损伤，从而维持癌细胞的基因组稳定性。在细胞对于复制应激的反应中，ATR激酶在激活DNA损伤耐受途径的过程中有核心作用。由于复制应激或双链断裂，复制叉推进障碍导致解旋酶与聚合酶解偶联，在停滞叉处产生单链DNA。复制蛋白A结合停滞叉处的单链DNA，使用伴侣ATR相互作用蛋白进行招募ATR。通过DNA拓扑异构酶2结合蛋白1激活的ATR激酶，促进CHK1的磷酸化并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）激活，从而触发ATR-CHK1通路介导S-G2细胞周期停滞，激活HRR修复过程。例如，在奥沙利铂介导的治疗中，HRR机制的广泛激活会修复药物引发的DNA损伤，从而促进耐药表型产生，极大地降低化疗效果。随着共济失调毛细血管扩张蛋白、检查点激酶1/2等多个可靶向蛋白的发现，HRR及其相关治疗策略已成为精准肿瘤学研究的重要领域。HR缺陷被确定为PARPi治疗卵巢癌的预测生物标志物，不同HR缺陷表型与乳腺癌、前列腺癌与胰腺癌中体细胞突变以及BRCA1与BRCA2表观遗传修饰的抑制有关。此外，回顾性研究发现HRR基因改变在分子导向治疗中具有重要价值，HRR基因突变状态（HRRm）与靶向治疗的疗效间可能存在相关性，为实体瘤的个体化治疗提供了重要指导。2.2 非同源末端连接 非同源末端连接（Non-homologous End Joining, NHEJ）是一种由DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）复合物识别并结合DNA双链断裂末端而启动的易错修复机制。NHEJ修复过程不依赖同源模板DNA，可在细胞周期各阶段中进行，其通过直接连接断裂的DNA双链末端来修复损伤，但这种修复方式可能导致DNA序列重排，因此修复准确性较低。在同源重组修复（HRR）缺陷型（HRD）肿瘤中，DNA双链断裂（DSB）主要依赖易错性NHEJ通路进行修复，以此拮抗化疗药物引发的作用。NHEJ修复通路所需因子是由Ku70/Ku80蛋白组成的异二聚体Ku与DNA-PK催化亚基，在完成双链断裂的识别与促进NHEJ的下游信号因子中产生核心作用。在NHEJ修复途径的初始阶段，异二聚体Ku识别细胞中的DNA断裂点并附着到断裂末端，通过改变构象结合DNA-PK催化亚基，形成活性DNA-PK复合物。该复合物在形成后会发生自磷酸化，以及促进XRCC4-连接酶IV复合物、XRCC4样因子（XLF）与XLF同源物等磷酸化，将NHEJ相关核心蛋白吸引到DNA损伤位点参与连接步骤，通过固定断裂末端防止其被核酸酶降解并激活NHEJ修复的机制。这一过程既可维持基因组稳定性，又能够减少IR及其作用模拟物、部分烷化剂等引发DNA损伤的药物带来的影响，促进肿瘤进展以及加强细胞的耐药性。根据某些研究，在非黑色素瘤皮肤癌中Ku70与Ku80蛋白水平上调与耐药性相关，这容易产生不良预后。然而，由于NHEJ修复通路的保真度较低，随着DNA复制周期的进行，基因组不稳定性逐渐累积，最终导致NHEJ修复机制失效，引发肿瘤细胞死亡。2.3 碱基切除修复 碱基切除修复(Base Excision Repair, BER)是一种重要的DNA修复机制，主要负责修复修饰碱基和氧化损伤导致的DNA单链断裂（Single Strand Break, SSB），同时也可修复不引起DNA结构显著改变的微小损伤。BER修复过程中，DNA糖基化酶首先识别并切除受损碱基，AP核酸内切酶1在AP位点裂解磷酸二酯主链，产生有3'-羟基与5'-脱氧核糖的DNA单链。随后聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）与断裂位点接合，通过聚ADP-核糖化保护断裂的DNA单链，并聚集相关蛋白质发挥作用。通过DNA连接酶I或DNA连接酶III/X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）形成的复合物，在缺口处催化合成新的核苷酸序列，最终由DNA连接酶将新合成的核苷酸与原有DNA链共价连接。BER途径在维持细胞基因组稳定性方面发挥重要作用，其修复功能可显著降低基因突变频率，从而有效预防肿瘤发生。值得注意的是，BER途径在应对烷化剂诱导的DNA损伤中发挥关键作用，特别是通过PARP依赖性BER途径或DNA修复酶MGMT介导的O6-甲基鸟嘌呤去除过程，可有效修复烷化损伤。由于MGMT在高表达的脑癌、皮肤癌、胸腺癌以及肝癌中存在保护作用，在使用外源性烷化剂治疗后表现明显的耐药性。2.4 核苷酸切除修复 核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）系统主要负责修复烷基化化疗剂和环境致癌物引起的链内交联等大体积DNA损伤。NER修复过程包括全局基因组NER与转录偶联NER两个子途径。全局基因组NER通过色素性干皮病互补组C蛋白（XPC）、HR23B与Centrin2复合物识别DNA损伤，结合化学警报核苷酸并募集核酸内切酶复合物XPF-ERCC1在双螺旋内形成暴露的ssDNA间隙。在PCNA与复制因子帮助下，DNA聚合酶促进DNA复制以修复ssDNA，使用连接酶密封切口。转录偶联NER途径是通过在大块DNA损伤处，科凯恩综合征蛋白B与停滞的RNA聚合酶结合，招募科凯恩综合征蛋白A重塑染色质，从而促进修复过程的启动。NER系统能够修复铂类药物诱导的DNA损伤，这一特性与肿瘤细胞产生化疗耐药性密切相关。NER途径相关基因ERCC2突变可能影响细胞的修复能力，促进膀胱癌发展与抑制细胞对于临床药物易感性。目前，多种靶向NER关键酶的治疗策略已进入临床前研究阶段，并展现出显著的抗肿瘤活性。2.5 DNA错配修复 DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR)系统是一条由多个基因和蛋白质组成的高度保守修复途径，在识别和修复DNA分子中的碱基错配、核苷酸插入及缺失等损伤中发挥着关键作用。MMR系统通过MutS同源蛋白识别错配核苷酸，激活MutH以切割未甲基化的DNA链，继而将损伤信号传递至下游切除修复复合物。核酸外切酶将新生链从切割点去除到错误碱基对部分，DNA聚合酶III与DNA连接酶填充由此产生的间隙与连接切口，从而启动修复过程，维护细胞基因组的完整性。MMR相关基因的缺失或失活会导致重复DNA序列区域的自发突变无法得到有效修复，这种修复缺陷可通过激活原癌基因并抑制肿瘤抑制基因的表达，进而改变肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。值得注意的是，MMR信号通路的功能状态与肿瘤易感性呈现密切相关性，其关键基因的异常表达会显著影响结直肠、胃恶性肿瘤的易感性，以及细胞对化疗药物诱导的DNA损伤的修复能力，最终导致化疗耐药性的产生。 DDR Pathway Key Proteins/Genes Involved Mechanism of Action in Chemotherapy Response Targeted Cancer Types (Examples) Clinical/Translational Implications Ref. HRR (HomologousRecombination Repair) BRCA1/2, ATM, ATR Sensitivity: Deficiency (HRD) prevents repair of platinum-induced ICLs and DSBs. Resistance: Reversion mutations in BRCA1/2 or upregulation of RAD51 restores HRR function. Ovarian Cancer, Breast Cancer, Prostate Cancer Predictive biomarker for Platinum sensitivity and PARP inhibitors efficacy (e.g., Olaparib); Guidance for the personalized treatment of solid tumors [24,26] NHEJ (Non-Homologous End Joining) DNA-PKcs, Ku70/80 Sensitivity: The non-homologous end joining (NHEJ) pathway is characterized by its low fidelity, which predisposes cells to genomic instability Resistance: Upregulation of DNA-PKcs/Ku promotes rapid repair of DSBs induced by alky lating agents and IR Non-Melanoma Skin Cancer, Glioblastoma High Ku70/80 levels correlate with poor prognosis; DNA-PK inhibitors sensitize tumors to chemotherapy/radiotherapy. [29,30] BER (Base Excision Repair) PARP1, XRCC1, MGMT Sensitivity: PARP trapping blocks BER, leading to toxic DSBs in S-phase. Resistance: High MGMT levels directly remove alkyl groups (e.g., from temozolomide). Malignancies of the brain, skin, thymus, and liver MGMT promoter methylation status predicts Temozolomide response; PARP inhibitors target BER dependency. [31,32] NER (Nucleotide Excision Repair) ERCC1, ERCC2 (XPD), XPC Sensitivity: Targeting key enzymes within the nucleotide excision repair (NER) pathway to impede the DNA repair machinery Resistance: Enhanced removal of bulky platinum-DNA adducts by ERCC1-XPF complex reduces drug cytotoxicity. Bladder Cancer ERCC2 mutations may be associated with cellular repair capacity, thereby driving the progression of bladder cancer and reducing cellular susceptibility [35,36] MMR (Mismatch Repair) MutS, DNA polymerase III, DNA ligase Sensitivity: dMMR causes high TMB, increasing neoantigens. Resistance: MMR deficiency leads to tolerance of alkylating agent-induced mispairs Colorectal and gastric malignancies The deletion or inactivation of mismatch repair-related genes has the potential to modulate the tumor microenvironment [38,39]3.DDR与肿瘤化疗敏感性的关联机制 DNA损伤修复(DDR)通路中的关键基因或信号通路的异常可通过不同机制显著地影响肿瘤对化疗药物的敏感性 (Figure 1)。其中，BRCA1/2基因缺陷导致同源重组修复(HRR)功能缺失，从而使肿瘤细胞对铂类药物产生高度敏感性；错配修复(MMR)系统缺陷通过诱导微卫星不稳定性和新抗原生成，增强了肿瘤细胞对烷化药物的敏感性；而ATM/ATR信号通路异常则会削弱DNA损伤应答能力，进而加剧基因组不稳定性。值得注意的是，DDR基因突变不仅可作为预测化疗反应的分子标志物（如HRDetect预测系统），还可能通过增加肿瘤突变负荷来激活抗肿瘤免疫反应。上述发现为基于DDR状态的个体化化疗策略制定和耐药机制研究提供了坚实的理论基础。3.1 BRCA1/2缺陷 BRCA1/2作为DNA双链断裂修复的关键基因，在调控同源重组修复（HRR）通路中发挥核心作用，其功能异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究证实，携带异常BRCA1/2的肿瘤表现出显著的铂类药物敏感性，这类BRCA1/2缺陷型肿瘤往往具有更高的铂类药物治疗反应率和更好的预后。铂类药物治疗可诱导DNA链间交联（Inter-strand Crosslinks, ICL）的形成，增加基因组不稳定性，继而触发肿瘤细胞凋亡。这种DNA交联损伤的修复严格依赖于BRCA1/2介导的HRR通路。BRCA1/2功能缺失导致HRR通路受损，使得细胞无法有效修复铂类药物诱导的DNA损伤，引起细胞周期停滞，最终增强肿瘤细胞对铂类药物化疗的敏感性。因此，BRCA1/2基因突变状态可作为预测铂类药物治疗敏感性的重要分子标志物，为个体化治疗方案的制定提供理论依据。3.2 MMR功能缺陷 烷化剂类抗肿瘤药物通过诱导DNA分子烷基化修饰，导致DNA单链和双链断裂，从而抑制肿瘤细胞增殖与分裂。然而，肿瘤细胞中的错配修复机制（Mismatch Repair, MMR）可及时修复受损DNA，是导致化疗耐药性产生的重要机制之一。研究表明，MMR功能缺陷可显著增强肿瘤细胞对烷化剂类药物的敏感性。MMR功能缺陷会导致多态性短重复DNA序列和单核苷酸替换频率增加，进而引发微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）。同时，大量高频非同义突变与移码突变产生的新抗原，通过抑制DNA单、双链的修复过程并诱导稳定持续的免疫应答，进一步提高了肿瘤细胞对烷化剂的敏感性。3.3 ATM/ATR信号通路异常 ATM和ATR是DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）过程中的关键激酶，其信号通路的功能缺陷与肿瘤细胞的化疗敏感性密切相关。DNA双链断裂可同时激活ATM和ATR信号通路，其中ATR主要调控DNA损伤修复和细胞周期检查点的激活，进而诱导细胞周期阻滞。ATM通过磷酸化CHK1等蛋白激酶，触发下游效应分子的级联反应来响应DNA双链断裂，为肿瘤细胞提供充足的DNA损伤修复时间。当ATM/ATR信号通路发生功能缺陷时，ATM介导的同源重组修复（HRR）和非同源末端连接修复途径均无法正常激活，导致DSB修复效率下降，细胞内DNA损伤累积，最终增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。3.4 DDR基因突变 DNA损伤修复（DDR）基因突变作为肿瘤生物学研究中备受关注的分子标志物，在预测临床化疗药物敏感性方面具有重要价值。研究表明，DNA修复基因的突变可通过影响DDR功能而改变肿瘤细胞的药物敏感性。例如，用于检测BRCA1/2突变所致同源重组修复（HRR）缺陷的HRDetect系统，已成功应用于预测肿瘤对铂类药物的治疗反应；RAD51基因改变可通过阻断同源重组修复（HRR），显著减少肿瘤细胞的迁移和侵袭，增加肝癌细胞对化疗药物敏感性。因此，DDR基因突变研究的成果可为临床化疗方案的制定提供重要的理论依据。此外，DDR基因突变与肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）呈相关性，这种关联可能通过激活先天性抗肿瘤免疫反应，为改善患者预后提供新的治疗策略。针对非小细胞肺癌（NSCLC）的全基因组分析研究表明，DDR基因突变与多种实体瘤对化疗药物的敏感性密切相关，这凸显了DDR突变作为潜在生物标志物的临床应用价值。DDR基因突变作为治疗反应预测标志物，通过检测其突变状态可评估化疗敏感性，并结合肿瘤异质性分析治疗反应差异，为实现精准化的个体化癌症治疗提供重要依据。4.DDR与肿瘤化疗耐药性的关联机制 研究表明，DDR信号通路的异常激活已被证实为肿瘤化疗耐药的关键分子机制之一（Figure 2）。经典化疗药物所诱导的DNA损伤能够通过ATM/ATR-Chk1信号级联通路触发细胞周期阻滞，从而为DNA修复提供时间窗口。与此同时，DDR相关基因（如POLQ、p53）的表达水平改变可显著增强DNA修复能力或破坏细胞周期检查点功能，最终导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低。更为重要的是，DDR相关蛋白的翻译后修饰（包括磷酸化、泛素化等）可以通过调控修复蛋白的活性水平，进而促进肿瘤细胞的耐药性形成。特别值得注意的是，癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）不仅能够通过其固有的抗凋亡特性，还可以通过微环境信号分子（如前列腺素E2, PGE2）的刺激激活增殖应答，最终导致耐药屏障的形成。基于上述机制，针对DDR通路关键节点（如Chk1/CDK1）以及CSCs微环境的靶向抑制策略，已经为克服肿瘤耐药性提供了崭新的治疗思路。4.1 DDR通路与化疗耐药性的分子机制 DNA损伤修复机制能够有效修复化疗药物诱导的DNA损伤，从而阻止细胞凋亡的发生。这种DDR通路的增强活性与化疗耐药性的产生密切相关。研究表明，Chk1/CDK1信号通路的激活导致非小细胞肺癌(NSCLC)细胞周期阻滞，进而增强DNA损伤修复能力，降低顺铂(DDP)的细胞毒性，最终导致肿瘤细胞产生耐药性。从分子机制来看，化疗药物诱导的DNA双链断裂激活ATM/ATR信号通路，进而促进Chk-1的磷酸化，继而激活p53依赖的DNA损伤检查点，导致细胞周期阻滞，为DNA修复提供充足时间窗口。研究发现，海绵来源的生物碱AP-7等Chk1/CDK1通路抑制剂可以阻断DNA损伤修复，促进DNA损伤累积，从而克服DDR通路激活介导的化疗耐药。4.2 DDR相关基因表达改变与化疗耐药性 DDR相关基因的持续正常表达在维持基因组稳定性方面发挥着核心作用，其表达水平的改变与肿瘤细胞的化疗耐药性密切相关。DDR相关基因表达改变会增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而导致细胞对化疗药物产生抗性。例如，PPP1R15 A表达显著下调会影响DNA修复通路的活性，加强AML细胞对艾达鲁肽或阿糖胞苷治疗的敏感性，从而抑制耐药性的产生。同时，POLQ基因表达下调能够增强RAD51蛋白介导的DNA修复通路的活性，进而提高肿瘤细胞对铂类药物的耐药性。此外，DDR基因的表达改变还会影响细胞周期检查点的功能，使受损的肿瘤细胞得以继续增殖。典型案例是p53基因的突变或功能缺失会导致细胞周期检查点失效，最终降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并诱导耐药性的产生。4.3 DDR蛋白翻译后修饰与化疗耐药的关联 DDR系统通过协调复杂的蛋白质网络响应DNA损伤事件，从而维持基因组稳定性。然而，这些蛋白质的修饰机制可能降低化疗药物的治疗效果，进而诱导肿瘤细胞产生耐药性。翻译后修饰（Post-translational modification, PTM）作为蛋白质合成后的关键调控机制，广泛参与细胞各项生物学过程，在DDR与化疗的关系中有关键作用，成为调控蛋白质功能的核心机制之一。DDR相关蛋白质的PTM过程主要通过共价键连接化学基团、氨基酸或其他复杂分子，从而调控蛋白质的活性和功能，这一过程与肿瘤发生和化疗耐药性密切相关。磷酸化是最普遍与最重要的PTM，在DDR与化疗效果的关系中具有重要意义。当细胞经历由于化疗药物引发的持续的DNA双链断裂（DSB）或单链断裂（SSB）时，ATM与p53等蛋白质被激活，这些活化的蛋白质直接磷酸化Cdc 25家族成员，使得肿瘤细胞中的细胞周期停滞，同时影响DNA损伤的及时修复，最终降低化疗药物对于肿瘤细胞的治疗效果，促进细胞耐药性产生。此外，如泛素化、甲基化等的其他PTM过程，通过修饰关键蛋白质来影响DDR，对于更深入地了解化疗中耐药性的出现有重要意义。4.4 DDR通路与癌症干细胞介导的化疗耐药机制 癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是一类具有自我更新能力和重建原发肿瘤异质性潜能的特殊肿瘤细胞亚群。肿瘤化疗耐药性的产生主要归因于CSCs的存在，这些细胞不仅对DNA损伤诱导的细胞凋亡具有内在抵抗力，还可在肿瘤微环境的调控下获得获得性耐药特征。尽管具有转移潜能的CSCs与获得耐药性的肿瘤细胞可能存在表型差异，但CSCs固有的化疗抗性特征是导致肿瘤复发的关键因素。临床研究表明，DNA损伤可通过旁分泌信号通路触发化疗后死亡的肿瘤细胞释放前列腺素E2（PGE2），进而激活CSCs的增殖应答，最终促进肿瘤细胞存活和疾病进展。此外，由造血源性细胞、间充质性细胞以及非细胞性成分组成的肿瘤微环境，通过多种信号通路和分子机制与CSCs相互作用，促进CSCs获得治疗抗性，影响化疗效果。研究表明，调节缺氧、血管生成失调与不同生态位是相邻肿瘤微环境与CSCs相互作用的有效方式，这些途径赋予细胞可塑性与异质性，成为治疗无效的原因。CSCs 与免疫细胞的通讯是由免疫靶点与外泌体介导的过程，来自CSCs的外泌体可以通过接触完成特定的蛋白质、转录因子等大量信息物质的携带，将功能分子转移到免疫细胞中，发挥重要的免疫调控功能。CSCs产生的外泌体生态位能够间接调节转移前生态位的形成，有助于肿瘤细胞维持干性，从而逃避免疫细胞的攻击。一项研究中，CSCs通过在共移植环境中加强来自CD14+外周单核细胞的表型免疫抑制巨噬细胞的极化，从而导致加速小鼠在免疫功能低下时的肿瘤生长。在化疗过程中，应激条件下的CSCs通过增殖应答机制建立有利于细胞存活的微环境，同时阻断吉西他滨等药物与肿瘤细胞接触，进一步加剧化疗耐药性的形成。因此，深入阐明CSCs耐药机制及其调控网络，对于开发靶向CSCs的治疗策略和克服肿瘤化疗过程中出现的耐药性具有重要意义。5. 靶向DDR的化疗增敏策略 DDR抑制剂（DNA Damage Response inhibitors, DDRi）通过选择性地靶向DDR通路缺陷，可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而克服化疗耐药，已经成为一种极具前景的肿瘤治疗策略。深入阐明DNA修复通路与肿瘤耐药性之间的分子调控机制，对开发新型治疗策略有重要意义。5.1 PARP抑制剂 聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase, PARP）蛋白超家族作为关键的DNA损伤应答因子，在细胞生物学进程中发挥着多重调控作用。目前研究表明，PARP超家族中已鉴定的八个成员均深度参与DNA单链和双链断裂的修复过程以及细胞周期调控，能够有效修复化疗药物（尤其是烷化剂类）所致的DNA损伤，这一机制直接导致肿瘤细胞产生化疗耐药性。随着对同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）分子机制的深入阐释，显著促进了PARP抑制剂（PARPi）的研发进程。研究表明，PARP抑制剂通过特异性阻断DNA损伤修复（DDR）通路，可显著增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。作为一类通过干扰DNA修复机制促进DNA损伤累积的靶向治疗药物，PARP抑制剂主要通过抑制PARP酶的催化活性、诱导PARP1/2蛋白被捕获，以及阻断碱基切除修复（BER）介导的单链断裂（SSB）修复过程实现其抗肿瘤作用。其作用机理主要是通过阻断PARP介导的自身及其他DNA损伤应答底物的聚ADP核糖化（PARylation）过程，从而有效干扰DNA损伤修复并显著影响细胞增殖与存活。基于作用机制的差异，PARP抑制剂可分为两类：以奥拉帕尼为代表的强效抑制剂主要通过"捕获"染色质上的PARP蛋白，导致细胞毒性损伤和单链DNA（ssDNA）断裂修复受阻，最终引起DNA损伤累积和复制叉崩溃，从而触发PARP/BRCA合成致死。相关的捕获理论提出，PARP抑制剂与PARP1上的NAD+结合域竞争性地进行结合，抑制PARP1催化活性，使得无法进行自我酸化的PARP1被捕获在DNA上，导致复制过程进展到S期的细胞在损伤部位形成停滞的复制叉与DSB。在HR缺陷肿瘤细胞中，由于DSB只能通过NHEJ活性上调介导的DNA损伤修复，容易提高不稳定性的发生率，促进BRCA1与PARP抑制的合成致死作用的出现。而以维利帕尼为代表的变构抑制剂则通过诱导PARP1构象改变，减少DNA结合并促进其从DNA上释放。此外，变构抑制剂通过结构启发性修饰，将促释放转化为促保留，从而赋予有效的PARP-1捕获与提高杀死癌细胞的能力。基于BRCA1/2突变型肿瘤对PARP蛋白的高度依赖性，PARP抑制剂在治疗同源重组修复缺陷型肿瘤中展现出显著的临床疗效，不仅能有效克服化疗耐药，还可显著延长患者生存期。因此，PARP抑制剂已成为当前肿瘤治疗领域具有重要临床应用价值的新型靶向治疗策略。5.2 ATM/ATR抑制剂 DDR是由复杂的信号传导蛋白网络精密调控的细胞防御机制。其中ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）和ATR（ATM-and-Rad3-related）激酶作为DDR信号通路的核心调控因子，通过诱导细胞周期检验点阻滞并调控下游效应分子，增强DNA双链断裂（DSB）修复能力，最终导致肿瘤细胞对DNA损伤类抗癌药物产生获得性耐药。为克服这一临床难题，以ATM/ATR为靶点的选择性小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研发一种有前途的策略，并展现出显著的临床应用前景。ATM/ATR抑制剂通过特异性靶向DDR通路的关键激酶，干扰肿瘤细胞周期检验点调控网络。其中，天然化合物紫草素（Shikonin）可特异性诱导ATM-ATR相互作用蛋白（ATRIP）的蛋白酶体依赖性降解，抑制DDR信号通路上游调控因子的活化，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。研究表明，ATR抑制剂与DNA损伤诱导剂的联合应用可触发合成致死效应，显著增强以顺铂（Cisplatin）和PARP抑制剂维利帕尼（Veliparib）为代表的化疗药物的抗肿瘤活性。高选择性ATR抑制剂Berzosertib显示出抑制胰腺肿瘤进展的疗效，在正常组织中表现出较小的脱靶毒性。研究的初步数据表明，Berzosertib与铂类化疗药物顺铂组合使用于晚期实体瘤的I期试验的耐受性与安全性良好。目前临床试验对于一种有效的ATM抑制剂WSD0628在治疗持续性脑肿瘤的安全性、药代动力学与初步抗肿瘤疗效进行评估，为临床联合用药策略的优化提供了新的治疗思路。5.3 CHK1/2抑制剂 丝氨酸/苏氨酸检查点激酶（Checkpoint Kinase, CHK1/2）作为ATR和ATM信号通路的关键下游效应分子，主要通过精确调控G1/S和G2/M期检查点来触发细胞周期阻滞，从而在肿瘤细胞DNA损伤修复网络中发挥核心调控功能。近年来的研究证实，特异性靶向CHK1/2的小分子抑制剂不仅可以有效逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，而且能显著增强其对化疗药物的敏感性。在实体瘤治疗中，CHK1抑制剂主要通过干扰单链DNA（ssDNA）损伤位点处多蛋白复合物的组装过程，进而阻断ATR-CHK1信号轴的激活，最终诱导合成致死效应；此外，CHK2抑制剂能够特异性干扰肿瘤细胞的DNA损伤修复通路，并通过破坏细胞周期调控网络来促进肿瘤细胞凋亡，有效抑制肿瘤进展，从而显著增强常规化疗药物的治疗效果。值得注意的是，通过选择性抑制检查点激酶活性，CHK2抑制剂可显著增强肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性，有效克服化疗耐药现象，为改善患者预后提供了极具潜力的治疗策略。临床前研究报道CHK1/2抑制剂prexasertib与顺铂组合使用对头颈部鳞状细胞癌的影响。结果显示，prexasertib能够有效地进行阻断化疗产生的DNA损伤诱导的检查点激活与改变细胞周期的分布，导致持续的DNA损伤，从而可能会提高临床益处，为临床研究开发新的治疗策略。5.4 DNA-PK抑制剂 作为DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）不仅是非同源末端连接（NHEJ）修复途径中的关键酶，而且通过与DNA结合蛋白Ku70/80形成复合物，能够介导化疗诱导的DNA双链断裂修复，最终导致肿瘤细胞产生耐药性。近年来的研究表明，DNA-PK抑制剂可以特异性地阻断DNA-PKcs与DNA损伤位点的结合，进而增强化疗药物的细胞毒性作用。在体内实验研究中，通过定量检测给药前后小鼠空肠组织中EdU阳性细胞数量的变化，实验数据证实DNA-PK抑制剂可以显著降低肿瘤细胞对依托泊苷的耐受性。这些研究结果表明，DNA-PK抑制剂与化疗药物联合使用具有显著的化疗增敏效果。一项初步临床试验显示，DNA-PK抑制剂CC-115在针对脑部与不同恶性肿瘤患者过程中治疗有效，在不久的将来成为抗癌治疗的可行药物靶点。但是，由于疗效较弱或者容易产生临床副作用，XL765等部分抑制剂在临床研究中效果有限，无法应用于临床治疗。5.5 其他DDR抑制剂 随着对DNA损伤修复（DDR）网络调控机制研究的不断深入，多种靶向DDR信号通路的小分子抑制剂已进入积极研发阶段。研究表明，乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂能够通过阻断丙酮酸向乳酸的转化过程，进而抑制核苷酸切除修复（NER）相关基因的表达，最终达到增强肿瘤治疗效果的目的。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂可显著下调癌细胞中多种DDR相关基因的表达水平，从而提高癌细胞对化疗药物的敏感性；WEE1激酶抑制剂则是通过促进携带未修复DNA损伤的细胞进入有丝分裂过程，最终诱导细胞凋亡。因此，通过优化现有治疗方案并开发新型DDR抑制剂的联合治疗策略，将有望显著提升化疗的临床治疗效果。6. 未来展望 DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）研究正迈向精准医疗新时代，当前的研究局限于：肿瘤分子DDR的异质性尚待阐明，DDR抑制剂的毒性问题没有解决，协同治疗范式安全性需深入探索，以及DDR基因突变与肿瘤免疫微环境的关系没有明确。为克服这些障碍，未来研究与临床转化主要通过系统性DDR通路分型推动化疗个体化策略的实施，持续开发新型DDR抑制剂以克服化疗耐药现象，深入探索DDR与免疫治疗、放疗等治疗模式的协同范式，以及系统性揭示DDR调控化疗抗性的动态演进机制。这些研究进展为提高肿瘤治疗精准性和有效性提供了多维度的创新方向，有望彻底改变传统肿瘤化疗模式，从根本上推动肿瘤精准治疗迈入崭新的纪元（Figure 3）。6.1基于DDR精准分型的化疗个性化策略 在精准医疗时代快速发展的背景下，由于分子病理学特征的差异而引发的不同治疗反应，使得以DNA损伤修复（DDR）通路为靶点的个体化治疗策略逐渐成为肿瘤治疗的重要发展方向。在这一领域中，鉴定和验证能够预测肿瘤患者药物敏感性的分子标志物对于提升治疗效果和降低药物毒性具有重要意义。然而，由于信号通路网络的复杂性以及肿瘤分子异质性的存在，准确判断个体患者的分子致病机制仍面临巨大挑战。例如，目前广泛用作生物标志物的HRD，可能受到先前治疗产生的耐药机制影响。为克服这些挑战，研究者正在积极探索创新性的治疗策略和技术平台，深入研究DDR基因多态性与治疗反应之间的关联。临床试验不断地研究基因组瘢痕评分、BRCA1/2启动子甲基化与RAD51负载等关键预测因素，分析体细胞状态、等位基因特异性拷贝数以及种系等有待处理的重要数据，从而实现动态HRD功能监测。这可能会深入完善生物标志物相关性，促进构建基于多维度生物标志物的DDR通路功能评估体系，有助于最大限度地发挥个体化治疗策略效用。由于原发性抑制与获得性耐药的限制，临床组合药物所达到的反应疗效与持久性无法实现个体化治疗策略，需要开发高灵敏度的DDR缺陷检测等的技术，精准筛选适合患者个体特征的联合用药方案，提高治疗的精准性。基于合成致死遗传学概念的CRISPR功能基因组筛选技术，能够系统地对所有已知的癌症基因进行功能基因组评估，使得系统筛选人类癌症中的合成致死药物靶点成为可能。通过锚定筛选，CRISPR系统可以应用于识别有新靶点的药物组合，为临床试验开发的患者选择生物标志物背景提供了一条前进的道路。6.2克服化疗耐药的新型DDR抑制剂研发 随着对DNA损伤修复（DDR）通路认识的不断深入，开发针对新型DDR靶点的抑制剂为突破现有治疗瓶颈提供了新的研究方向。DNA损伤感应蛋白研究领域中，尽管PARP1备受关注，但近期研究发现PARP3的表达水平与TCGA数据库中肿瘤患者预后呈现显著相关性，靶向PARP3可诱导DNA损伤积累并调节免疫反应。因此，开发针对PARP3等DNA损伤感应蛋白的新型抑制剂策略有望为临床治疗提供新的干预手段。此外，尽管针对DDR下游效应因子的小分子抑制剂研发相对滞后，但其在逆转化疗耐药和提高治疗效果方面具有重要潜力。然而，现有DDR抑制剂普遍存在选择性不足和系统毒性等问题，腹泻、疲劳、恶心、中性粒细胞与白细胞减少是最常见的不良事件。BRCA1/2功能重新表达、复制叉稳定性的恢复以及药物靶点相关效应容易引发获得性耐药，限制了其临床应用。因此，开发具有更高选择性和更低毒性的新一代DDR靶向药物，对于提升临床治疗效果具有重要意义。为解决化疗毒性问题并开发克服耐药的DDR药物，一种关键方法是通过化疗制剂选择性地给药。例如，CRLX101使用纳米颗粒，通过渗漏的脉管系统优先输送到肿瘤，相对于传统Top 1抑制剂拓扑替康与伊立替康的安全性有所提高。通过持续研究化疗药物与DDR抑制剂组合使用的抗肿瘤功效以及耐受安全性将会产生重要意义。解决新型DDR抑制剂治疗问题的其他潜在方法包括研究抗肿瘤作用的组合疗法、抑制突变表型来延缓耐药性的出现。6.3 DDR-化疗协同增效的联合治疗范式 DNA损伤修复通路与新型治疗模式的协同作用研究，为开发创新性联合治疗方案提供了重要理论基础。DDR抑制剂与传统免疫治疗联合应用已显示出显著疗效，然而其与新型免疫疗法的协同机制仍需深入探索。此外，双特异性抗体等新型免疫治疗方法与DDR抑制剂的协同机制虽具有潜在应用价值，但其分子机制尚待阐明。鉴于放射治疗效果与DNA双链断裂修复机制密切相关，DDR抑制剂可能通过增强放疗敏感性改善患者预后。放射治疗诱导的靶向DNA损伤为DDR调控与靶向治疗、放疗的三联疗法提供了理论基础。要注意的是，尽管PARPi-放化疗联合治疗具有安全性和可行性，但获益人群有限。因此，探索DDR抑制剂与蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术等新兴治疗手段的组合具有重要临床价值。通过促进靶蛋白的降解，DDR PROTAC可以规避突变或替代信号通路产生的耐药机制，赋予传统DDR抑制剂更大的选择性。在推动PROTAC技术成功应用时，研究人员需要深入了解潜在靶点的生物学功能与调控机制，考虑与靶向特定DDR蛋白相关的脱靶效应与毒性，扩大新兴治疗手段临床应用潜力。6.4了解DDR介导的耐药性的动态演化 DNA损伤修复（DDR）在肿瘤进展和转移过程中发挥着复杂而关键的作用，通过调控DNA损伤修复过程，促进肿瘤细胞识别并修复化疗诱导的DNA损伤，增强其对基因毒性压力的适应能力，维持肿瘤干细胞（CSCs）基因组稳定性。作为新兴机制的代谢重编程，可将分化细胞重编程为具有胚胎干细胞（ESC）特性的状态。自噬与肿瘤转移、复发密切相关，但是确切作用仍存在争议。同时，对化疗敏感性和耐药性机制及其相关生物标志物的认识仍有待深入。深入探索DDR通路与肿瘤干细胞自我更新和分化的关系，开发以DDR为靶点的新型抗转移策略显得尤为重要。由于DNA损伤修复（DDR）与非编码RNA之间存在复杂的相互调控网络，长链非编码RNA（Long non-coding RNA, LncRNA）为靶点的精准治疗策略已成为肿瘤治疗研究的前沿领域。目前的研究显示，微小RNA（microRNA, miRNA）通过精确调控DDR相关蛋白的表达与活化调控DNA损伤应答过程，环状RNA（circular RNA, circRNA）表达缺失或circRNA-mRNA相互作用的破坏会抑制DNA损伤修复过程，已成为优化化疗效果的潜在靶点。此外，随着免疫疗法临床应用不断深入，大量研究证实DNA修复机制显著影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性及治疗反应，与免疫细胞浸润之间存在复杂的相互作用网络。DDR的基因突变与肿瘤免疫微环境的重构密切相关，特别是在错配修复（MMR）缺陷时常观察到较高的肿瘤突变负荷。虽然免疫检查点阻断疗法的临床获益具有显著异质性与有限性，但是通过开发基于DDR调控的策略以重塑肿瘤免疫微环境，能较好地推动癌症治疗的过程，具有较大的临床价值。目前的多项临床试验，在不同剂量与定时方案中测试DNA修复药物与免疫检查点阻断组合的安全性与有效性，解决最佳时机因疾病环境而异的问题。 How to cite:Anqi Lin,, Jinyue He, Aimin Jiang, Jian Zhang, Quan Cheng, Hengguo Zhang, Wenjun Mao, Peng Luo. Translational Aspects of DNA Damage Repair in Optimizing Cancer Chemotherapy. Advanced Genetics, 2025; 0:e00036 https://doi.org/10.1002/ggn2.202500036