A Phase 1, Single-Dose, Open-Label, Randomized Cross-Over Study Evaluating the Bioavailability and Food Effect of Veliparib Tablets Followed by an Extension in Subjects With Ovarian Cancer

This study will evaluate the bioavailability between the veliparib tablet formulation to the capsule formulation; and will assess the effect of food on veliparib bioavailability in participants with ovarian cancer.

开始日期2021-11-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT04774406

/ CompletedN/AIIT

Arterial Hypertension With PARP Inhibitors in Cancer Patients: an Observational and Retrospective Study Using the WHO Pharmacovigilance Database (ArteRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious (or not) adverse events such as hypertension whose data are scarce.
The objective was to investigate reports of hypertension related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib, pamiparib, and fluzoparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-24

申办/合作机构

Caen University Hospital

NCT04774627

/ CompletedN/AIIT

Pancytopenia Related to PARP Inhibitors in Cancer Patients : an Observational and Retrospective Study Using the WHO's Pharmacovigilance Database (PancytoRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious adverse events such as pancytopenia. Today, data about pancytopenia are scarce.
The objective was to investigate reports of pancytopenia adverse events related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib and pamiparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-07

申办/合作机构

Caen University Hospital

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2026-03-15·JOURNAL OF CELL SCIENCE

Cancer metabolism in radiation sensitization – complementary roles of O-GlcNAc transferase and PARP1

Article

作者: Ha, Sojung ; Liu, Yue ; Choi, SeokGyeong ; Averbek, Sera ; Efimova, Elena ; Ricco, Natalia ; Viguls, Evalds ; Kim, Woo-Young ; Kron, Stephen J. ; Lomeli, Isabelle

ABSTRACT:

For double-strand breaks (DSBs) formed by radiation, the onset of 5′ to 3′ end resection is a deciding factor in repair pathway choice, favoring homologous recombination (HR) over non-homologous end-joining (NHEJ). Studying HR-proficient MCF7 breast cancer cells, we confirmed a role for PARP1 in promoting DSB repair and limiting resection stress and identified the hexosamine biosynthetic pathway (HBP)-dependent post-translational modification O-GlcNAcylation as an independent regulator. Using pharmacological and genetic perturbations of O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) and O-GlcNAcase (OGA), we showed that O-GlcNAcylation can limit end resection as measured by BrdU and RPA staining, recruitment of HR proteins BRCA1 and RAD51, and accumulation of cytosolic DNA in S/G2-phase cells. These effects were independent of PARP1 but required the histone methyltransferase EZH2. Loss of OGT or EZH2 phenocopied PARP inhibition, leading to hyper-resection after irradiation. The OGA inhibitor PUGNAc suppressed hyper-resection due to PARP1 knockout whereas treatment with the PARP inhibitor veliparib exacerbated defects in OGT- or EZH2-deficient cells. In each case, increased resection correlated with cytosolic DNA accumulation, suggesting a link to inflammatory signaling. These findings implicate the Warburg effect, via the HBP and O-GlcNAcylation, in favoring NHEJ over HR and suggest that disrupting EZH2 may sensitize HR-proficient tumor cells to radiation via resection-dependent mechanisms. Our results highlight the potential of targeting cancer-associated metabolic reprogramming to overwhelm HR repair and drive resection stress. Combining PARP inhibition with blockade of O-GlcNAcylation or EZH2 might offer a strategy to radiosensitize proliferating HR-proficient cancers while sparing non-cycling normal tissues.

2026-03-04·Expert Review of Anticancer Therapy

Unveiling the power of PARP inhibitors: a meta-analysis on newly diagnosed advanced ovarian cancer maintenance therapy

Review

作者: Ge, Wei ; Zhang, Wanfang ; Wu, Qiuji ; Li, Shaojie ; Zhang, Ni ; Qiu, Hui

INTRODUCTION:

This meta-analysis sought to assess the efficacy and safety of poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) as maintenance therapy for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC).

METHODS:

A comprehensive search was conducted across the PubMed, Medline, EMBASE, Cochrane Library, and Web of Science databases, up to 30 January 2025. Both pairwise meta-analysis and Bayesian network meta-analysis were employed. The primary end points were progression-free survival (PFS) and adverse events (AEs).

RESULTS:

A total of seven randomized controlled trials, encompassing 11 studies and 3220 patients, were included. PARPi maintenance therapy significantly improved PFS in patients with newly diagnosed OC. Subgroup analysis revealed PFS benefits across BRCA mutations, BRCA wild-type (BRCAwt), homologous recombination deficiency (HRD), and homologous recombination proficiency patients. However, no overall survival (OS) benefit was observed with PARPi maintenance therapy in either the overall or HRD populations. Notably, senaparib showed superior PFS efficacy compared to veliparib and niraparib. Additionally, PARPi treatment was associated with a significantly higher incidence of grade ≥3 AEs.

CONCLUSIONS:

PARPi showed efficacy in improving PFS as maintenance therapy for newly diagnosed advanced OC, although no OS advantage was observed.

REGISTRATION:

PROSPERO (CRD420251020275).

2026-02-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS

Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitors Potentiate Proton Therapy End-of-Range Effects by Accelerating Replication Forks and Promoting Transcription Conflict

Article

作者: Laack, Nadia N ; Han, Yiqun ; Weiskittel, Taylor M ; Lou, Zhenkun ; Bendel, Anne E ; Chen, Bin ; Mutter, Robert W ; Xu-Welliver, Meng ; Wu, Zheming ; Remmes, Nicholas B ; Dibbs, Anna ; Mullikin, Trey C ; Ebner, Daniel K ; Callaghan, Cameron M ; Zhou, Qin ; Kloeber, Jake A

PURPOSE:

Poly ADP ribose polymerase inhibitors (PARPi) are being combined with photon and proton radiation therapy in clinical trials. We sought to investigate mechanisms of PARPi radiosensitization at varying linear energy transfer (LET) levels after observing an extreme normal tissue response in an 18-year-old with high-grade glioma, without a germline alteration predictive of heightened radiosensitivity, treated with veliparib and proton therapy.

METHODS AND MATERIALS:

BRCA1/2 wild-type noncancerous and cancerous cells were treated with PARPi plus photons or protons at the entrance (dose-averaged LET 2.2 keV/µm) or the Bragg peak (BP, dose-averaged LET 7.0 keV/µm) of the proton beam profile. DNA fiber, immunofluorescence, and other DNA damage signaling assays were used to evaluate replication fork progression, gap formation, transcription-replication conflicts, and DNA damage signaling and repair.

RESULTS:

PARPi modestly sensitized cells to photons and low LET protons; however, PARPi-treated cells were hypersensitive to high LET protons administered at the BP. Unexpectedly, cells treated with PARPi plus BP protons displayed accelerated replication fork progression, enhanced single-stranded DNA gap formation, and greater transcription-replication conflict-induced DNA double-strand breaks. Despite evidence of more single-stranded DNA and cells arrested in G2/M following PARPi plus proton BP, PARPi decreased RAD51 recruitment to break sites and enhanced cytotoxic error-prone repair by nonhomologous end joining.

CONCLUSIONS:

PARPi renders cells hypersensitive to end-of-range high LET proton irradiation. The potential enhanced proton radiosensitization should be considered during clinical trial design with efforts to limit high physical dose and high LET overlap within normal tissues. Planning techniques that increase the LET within tumors warrant further investigation in combination with PARPi as a novel strategy to overcome therapeutic resistance.

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2026-05-19

·伍的解读

一文读懂全球卵巢癌药物——卵巢癌治疗药物(2026)

一文读懂全球卵巢癌药物——卵巢癌治疗药物(2026) 摘要本文力求完整介绍全世界，截止至本文发表时，主流卵巢癌(OC; Ovarian Cancer)药物。主要为当下全世界范围标准治疗，包括靶向治疗，免疫治疗，化疗；以及尚未获得批准但可能成功的临床试验药物。资料来源主要包括：FDA(批文或者说明书)，NMPA，EMA等监管批准；NCCN/ASCO/ESMO/CSCO等指南及ASCO/ESMO等肿瘤学临床会议，期刊所发表的临床试验结果以及药企临床试验成功或失败的新闻稿。前言本文为2026年新版，也是本公众号关于卵巢癌综合治疗方案的第三次更新。主要依据： 1，FDA/NMPA批准适应症(批文)和相关药物说明书； FDA Oncology NMPA药品监管工作 2，NCCN/ESMO/ASCO/CSCO等临床指南 NCCN指南2026.V4 3，重要的临床试验更新(一般包括NEJM，THE LANCET，JAMA，JCO等顶刊研究) NEJM(新英格兰医学杂志) THE LANCET(柳叶刀) 正文近很多年，如果让卵巢癌的专家看精准医疗的发展，可能会感叹：风景那边独好——相对于非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR，ALK，ROS1等靶向治疗的高效低毒，卵巢癌的精准医疗实际还在起步阶段：无论是BRCA还是FRα等靶向治疗，疗效都不让人满意。随着全球进入ADC和双抗时代，尤其是ADC，卵巢癌在这个浪潮中渐渐发展了起来。卵巢癌的发病数量一般来说，卵巢癌是妇科肿瘤中最凶险、致死率最高的恶性肿瘤：根据CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS报道，其发病率占据女性新发肿瘤的3.4%，死亡率的4.8%。根据2022中国癌症统计，卵巢癌2022年发病人数为6.11万，死亡人数为3.26万。卵巢癌的生存率根据SEER(2016-2022)的肿瘤生存率数据，卵巢癌总体5年相对生存率52%，局限期(Localized)91.9%，局部晚期(Regional)70.1%，转移期(Distant)31.5%，未知分期(Unknown)38.5%。在此可用乳腺癌的数据简单对比，可参考：乳腺癌(BC)治疗药物大全(2025) 从数字上说，已经比印象中好得多；且从局限期的数据看，高达90%以上，提示我们也还是应该重视体检；因为无论什么肿瘤，只要早期发现，治愈的可能都会非常高(当然，SEER数据库是美国人的数据；外推中国需谨慎)。不同类型上皮性卵巢癌的分子特征[DOI: 10.1038/s41572-026-00686-x] 我认为需要保持科学的态度虽然可说卵巢癌是相对更恶性的癌症，但我们也不是毫无办法。首先，肿瘤目前来看，虽然有年轻化趋势，但多数肿瘤依然是老年病，也就是发病与年龄是正相关的，提示我们到达一定年龄后("一定年龄"一般指的是40岁，但有研究提示35岁)需要重视体检并关注一些早期肿瘤的信号；然后是，一旦确诊肿瘤一定去科学的医疗系统就医，尽量相信科学(如下图，卵巢癌诊疗的MDT模式)；最后，我们要保持更好的心态，这点虽然很难，但却很重要。卵巢癌诊疗的MDT模式遗传性卵巢癌和基因检测必要性遗传性卵巢癌主要由BRCA1/2的胚系突变所体现；除了乳腺癌，相对于其他癌种，卵巢癌算是突变率较高的癌种。 BRCA1/2胚系突变的意义主要有遗传和用药两方面的意义。因为目前卵巢癌的BRCA1/2检测应该算是常识，只要确认在检测多基因panel的时候包括BRCA1/2，且送检样本包括血液或口腔拭子作为对照，即可明确是否为胚系BRCA1/2突变。 BRCA1/2胚系突变不仅与卵巢癌相关，还和乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌等癌种相关，因此BRCA1/2胚系突变通常体现出家族聚集，提示相关家属应关注相关肿瘤发生。 *正文备注 1，下述所有药物，一般国内批准的，我都会把正式的中文名放在前面；而没批准但常用的中文名称我会放在括号里面。格式为：索米妥昔单抗[中文通用名](Mirvetuximab soravtansine[英文通用名])/爱拉赫[中文商品名](Elahere[英文商品名]) 2，一般适应症指的都是FDA和NMPA两者均批准了；只有单监管批准的，我会写上FDA或NMPA。 3，本文的适应症仅包括卵巢癌适应症，部分药物有其他癌种适应症，不包括在本文讨论中。 4，本文相关药物介绍时，保留了适应症撤回之前和之后的情况；因为适应症的撤回和修改同样是信息量很大的事件。 5，所有药物的NCCN指南适应症，默认推荐等级为catagory 2A，除非特殊说明(这也是NCCN指南自己的备注)。 6，适应症上说，本文的药物适应症中的卵巢癌一般包括上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌。 7，所有药物包括PARP抑制剂，均需关注铂敏感还是铂耐药这一应用条件；且所有药物均需关注前线用药史，一般相同药物跨线使用有效的可能很有限。 8，一般而言，临床试验药物进入III期临床的，都有一定概率最终成功获批的；同时也提醒大家，有机会或可考虑入组临床试验。 *常用缩写 1，PARP[Poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase]: 聚ADP核糖聚合酶 2，HRD(Homologous Recombination Deficiency)：同源重组缺陷 3，ADC(Antibody Drug Conjugates)：抗体偶联药物 4，PROC(platinum-resistant ovarian cancer)：铂耐药卵巢癌 5，ORR(Overall Response Rate): 客观缓解率 6，OS(Overall survival)：总生存期 7，PFS(Progression-Free Survival)：无进展生存期靶向治疗 PARP抑制剂 PARP抑制剂获批简史(截止至2019年) 1，奥拉帕利(Olaparib)/利普卓(Lynparza)[阿斯利康] 适应症：①奥拉帕利单药用于BRCA1/2突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。 FDA的适应症原文详情是：Lynparza is indicated for the maintenance treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline or somatic BRCA-mutated advanced epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer who are in complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy. 详解适应症：a: Deleterious or suspected deleterious：有害或疑似有害，意味着纳入的突变需要是致病或疑似致病的。从肿瘤基因突变的角度，我认为相对于Oncogenic和Likely Oncogenic这两个仅是用词上的不同，意义上无明显不同。而，这个疑似Suspected和Likely在英文的理解上可以译为极为可能，实际在进行突变解读时，也没有区分致病和疑似致病，都归为用药相关突变或预后不良因素。 b: germline or somatic：胚系突变或体系突变(之前我认为体系突变这个词并不是专业名词，实际不对，至少在尼拉帕利阿比特龙说明书中，存在体系突变这个词)。字面意思，即胚系突变和体系突变都可作为用药相关基因突变。从奥拉帕利等PARP抑制剂的抑癌原理“合成致死”来说，胚系突变和体细胞突变也应有同样的影响。 c: maintenance treatment: 维持治疗一般指的是前线治疗后达到疾病控制后(DCR: 包括CR,PR和SD)，后为了保持长期疗效而选择的治疗方案。本适应症中也做出相应限制，即需要满足一线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解。也可以换个角度理解，即能选择本方案的患者需要是铂敏感患者，若一线含铂治疗原发耐药，则不可选择本治疗方案。 ②奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性晚期卵巢的一线维持治疗详解适应症：本适应症与上一条适应症的区别除了是联合治疗外，就是HRD阳性了。从HRD的定义上说，比BRCA1/2突变的范围更大，即患者如果不携带BRCA突变，依然有可能是HRD阳性，即可以选择本方案。在本适应症获得批准的PAOLA-1研究中，回顾性分析选择Myriad myChoice进行HRD的检测。如上图，近50%患者判定为HRD阳性，而只有25%左右的患者携带BRCA1/2突变。从我角度，HRD算是技术壁垒较高的一种检测。 ③复发卵巢癌的维持治疗。详解适应症：复发卵巢癌，可认为是二线治疗方案。 ④胚系BRCA突变卵巢癌的四线及后线治疗(2022年9月23日在美国市场撤回适应症) 卵巢癌适应症点评：作为无可争议的First in class(同类首个)和有争议的Best in class(同类最佳)的PARP抑制剂奥拉帕利，可说从临床阶段就受到无数关注，最后获批的适应症也没有让多数人失望。从PARP抑制剂的全局来看，目前奥拉帕利独缺一线无需BRCA突变的维持治疗适应症即可完成对于卵巢癌适应症的全线布局。但很可惜，目前来看，很难获得该适应症了，本来没啥，有没有都没关系，但是作为对手的尼拉帕利手握一线维持治疗适应症，即使基本所有PARP抑制剂都经历了适应症撤回。值得一提的是，2023年5月17日，国内首款奥拉帕利仿制药已经获批上市(商品名：齐帕尼)。此外，相关信息是：奥拉帕利中国核心专利到期时间是2024年3月12日。这么一款重磅药物，未来在国内应该会有好几款仿制药会获得批准。至于应该选哪个，我个人倾向在药物价格差异不大的情况下选择证据链最完整的药物。 2，Rucaparib(卢卡帕利)/Rubraca[Clovis Oncology] 适应症：BRCA突变复发卵巢癌的维持治疗。适应症点评：Rucaparib在卵巢癌适应症中算是命运多舛，先后经历三线及后线BRCA突变卵巢癌的适应症撤回和复发卵巢癌的适应症修改。 3，尼拉帕利(Niraparib)/则乐(Zejula)[Tesaro/再鼎] 适应症：①HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗(2025年6月18日，修改至需要HRD阳性) ②复发卵巢癌维持治疗[FDA调整适应症至：有害或疑似有害的胚系BRCA突变(gBRCAm)的卵巢癌][NMPA适应症未调整] 详解适应症：该FDA适应症经历过调整，且目前仅限于胚系BRCA突变的患者，这也是与上述两个药物不同的点。 ③晚期OC(四线或后线治疗)(用于治疗接受过3种以上化疗的同源重组缺陷（HRD）阳性晚期卵巢癌患者。HRD定义为携带BRCA基因突变，或者在对铂类化疗产生响应后疾病进展超过6个月的患者中出现基因组不稳定性)(2022年9月已撤回该适应症) NCCN指南适应症：尼拉帕利联合贝伐珠单抗(如上图，在无法耐受奥拉帕利的情况下) 适应症点评：尼拉帕利同样经历适应症撤回和适应症调整。而尼拉帕利维持治疗适应症FDA经历修改，NMPA没有修改。理论上，限制适应症的操作会比较正确；换句话说，修改的一般是漏洞。对于其NCCN指南适应症，应该是专家组认为两大PARP抑制剂差异不大大，但尼拉帕利比奥拉帕利的毒副作用要低，因此推荐可在奥拉帕利无法耐受的情况下选择替换。全球主流*PARP抑制剂的选择问题 *指获得全球主流监管批准，在中国主要考虑NMPA和FDA，一般FDA批准的，EMA和日韩等都会跟进从消费者角度，如果几个商品价格差异不大，品质也差异不大(或者无法确认哪个品质更好)，那么，根据销量选择一般没错。根据葛兰素史克年报，2025年尼拉帕利大概获得7.59美元的销售额。而根据默沙东和阿斯利康年报，奥拉帕利年销售额大概为45-47亿美元。即使考虑奥拉帕利的先发优势，这差距也是肉眼可见的大，毕竟以三款CDK4/6抑制剂举例，即使哌柏西利先发优势，阿贝西利依然超越哌柏西利，成为CDK4/6抑制剂销售额的NO.1(2026第一季度，瑞波西利超越阿贝西利领跑CDK4/6)。因此，即使不考虑奥拉帕利的适应症数量(当然适应症数量本身也能说明一款药物的水平，比如帕博利珠单抗其超过50个适应症也证明其肿瘤药王*的地位)，仅仅考虑全球医生和患者用脚投票的结果，在两者都可选且价格差异不大的时候，奥拉帕利也是优选(当然，适应症是基础，毕竟尼拉帕利有奥拉帕利没有的适应症)。 4，氟唑帕利(Fluzoparib)/艾瑞颐[恒瑞医药] NMPA适应症：①适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌。 ②适用于铂敏感的复发性卵巢癌在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 ③晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗 5，帕米帕利(Pamiparib)/百汇泽(Partruvix)[百济神州] NMPA适应症：适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌。 6，塞纳帕利(Senaparib)/派舒宁[英派药业/中美华东] NMPA适应症：晚期卵巢癌在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 -7，他拉唑帕利(Talazoparib)/泰泽纳(Talzenna)[辉瑞] (无卵巢癌适应症，仅为观点完整) 适应症：①BRCA致病或疑似致病胚系突变HER2阴性局晚期或转移期乳腺癌；②,与恩扎卢胺联合用于同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 适应症点评：全球目前有7款PARP抑制剂，他拉唑帕利是唯一没有获得卵巢癌适应症的PARP抑制剂。目前，乳腺癌中，HER2阳性的一线标准治疗基础是双妥+化疗(德曲妥珠单抗目前已经跻身一线治疗)，因此BRCA突变相关药物需首先满足阴性，也可以说，就算是BRCA阳性，但HER2是阳性，HER2抑制剂的优先级依然高于PARP抑制剂。 -8，Veliparib(维拉帕利)[艾伯维] 曾经的临床试验适应症：卵巢癌。点评：这个药物目前已经几乎彻底失败，但依然值得一提，因为曾登顶NEJM，并不是所有PARP抑制剂都曾有如此规格。登顶NEJM的几乎都改变了临床实践，而这个研究是个例外(当然纵观历史，例外会有很多)。提醒我们，即使顶刊发表，依然可能失败。包括：PFS登顶NEJM的顶尖研究OS也失败 PARP抑制剂临床试验药物 7，Saruparib(AZD5305)[阿斯利康] 点评：该药物是一种PARP1抑制剂，算是二代PARP抑制剂。该类药物研发的原因在于保留抗肿瘤活性的同时，通过避免PARP2抑制所带来的血液学毒性来拓宽治疗窗口。该药物是阿斯利康的药物，拥有同类首个的经验，看起来成功的可能性会高一些。但从https://clinicaltrials.gov/来看，暂无III期临床的开展，或许进程不算顺利。 PARP抑制剂适应症的简单总结我会经常从药品说明书中去咬文嚼字，因为药品说明书是具有法律效力的文字说明，每一个字的细微差别都可能导致完全不同的临床应用。从临床用药的角度，完全遵循说明书基本是不可能的，但药品适应症是临床用药的基础，可以不按照说明书去用药，但如果没有对适应症的完整理解，那一定是有问题的。还是那句话，循证医学的意义是有证可循，不是遵循证据。从说明书的适应症角度去思考用药是基础，是最高证据等级，而从案例报告，临床前用药证据去质疑说明书的条目内容，这明显是本末倒置的，现实中并不缺少这样的人存在。以上的总结不限于PARP抑制剂，自然也不限于卵巢癌，下面可以真正总结下PARP抑制剂。 PARP抑制剂的适应症癌种主要有以上四个基于卵巢癌的治疗特征，PARP抑制剂被看成为数不多的救星。但从目前来看，PARP抑制剂明显不能满足这样的期待。从适应症的全局角度看，PARP抑制剂拥有一线维持治疗无需BRCA突变，一线BRCA突变的维持治疗，复发维持治疗，复发BRCA突变的维持治疗，复发gBRCA突变的维持治疗，联合贝伐珠单抗HRD阳性维持治疗，但却没有集中在一款药物中，且整体PARP抑制剂经历了多次适应症撤回。这种同是PARP抑制剂，却并不能稳定的获批类似适应症本身就会产生疑问：合成致死原理是否真的靠谱？为什么底层逻辑是合成致死，部分适应症还不需要生物标志物的阳性结果？实际工作中，我也确实得到一些反馈，PARP抑制剂副作用较大。不需要生物标志物，副作用较大，这两个特征，似乎更接近化疗？我们可以把PARP抑制剂在卵巢癌中的疗效总结为：一种全新的化疗方案？当然PARP抑制剂毒副作用过大的原因有可能是因为对于泛PARP不加选择的抑制，产业界实际早就意识到这个问题了。因此，现在选择性PARP1抑制剂成为优化的方向之一。目前，PARP1抑制剂包括除Saruparib(AZD5305)外，还有IMP1734、EIK1003、IMP1707等等，临床研究都还在进行。我无法估计上述药物能成功几个，但我希望能有替代当下并不完美的奥拉帕利们。毕竟，现有PARP抑制剂的临床应用，问题不少，包括但不限于：卵巢癌Meta分析提示一线PARP抑制剂维持治疗OS无获益该研究倒不至于给当下的PARP抑制剂应用太多阻碍，但不同的观点总是需要的。抗血管生成/多激酶抑制剂(MKI) 8，贝伐珠单抗(Bevacizumab)/安维汀(Avastin)[罗氏] 适应症：①初始手术治疗后，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于III或IV期卵巢癌，后单药治疗。 ②贝伐珠单抗联合紫杉醇和聚乙二醇化脂质体阿霉素或托泊替康用于经过前线不超过两线化疗的铂耐药复发卵巢癌。 ③贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇，或卡铂和吉西他滨，后单药，用于铂敏感复发卵巢癌。适应症点评：贝伐珠单抗之于卵巢癌的应用广泛程度，恐怕仅次于铂类药物和紫杉醇。而限制贝伐珠单抗使用的可能有价格的因素，仅是可能有。关于贝伐珠单抗的价格问题，是我一直没懂的。当年贵为罗氏三驾马车之列，贵点我是能理解的，一个适应症就有7个癌种广泛使用的药物，在2019年专利到期之后还能维持高价，我略有点不理解。对于贝伐珠单抗的使用，和我大部分文章中的观点一致：在可选择，且价格差异不是很大的情况下，优先选择安维汀这一商品名的贝伐珠单抗。卵巢上皮内恶性肿瘤与播散性上皮性卵巢癌的起源[DOI: 10.1038/s41572-026-00686-x] 9，培唑帕尼(Pazopanib)/维全特(Votrient)[诺华] NCCN指南适应症：单药用于卵巢癌(catagory 2B级别推荐)。 10，索拉非尼(Sorafenib)/多吉美(Nexavar)[拜耳] NCCN指南适应症：联合托泊替康用于卵巢癌。 11，苏维西塔单抗(suvemcitug)/恩泽舒[先声药业] NMPA适应症：联合化疗用于既往接受过不超过1种方案的铂耐药卵巢癌。抗血管生成/MKI简单总结 FDA或NCCN指南推荐，在卵巢癌中有上述三个药物。很显然，更推荐贝伐珠单抗的使用，毕竟可说是卵巢癌的治疗基石之一(如上图，NCCN指南中贝伐珠单抗的联合方案很多)。但小分子药物有时候会有一些特别的优势，比如耐受性较好，且索拉非尼和培唑帕尼都是老药，价格会有很多优势，可遵医嘱谨慎选择。至于其他抗血管生成能否选择，我倾向保守，但如果真的用了，也可以继续观察。 FRα(叶酸受体α) ADC药物 12，索米妥昔单抗(Mirvetuximab soravtansine)/爱拉赫(Elahere)[艾伯维/ImmunoGen/中美华东] 适应症：单药治疗FRα高表达(≥75%)、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌； NCCN指南适应症：联合贝伐珠单抗治疗FRα表达(≥50%)的卵巢癌(category 2B) 适应症点评：近年为数不多的卵巢癌希望。目前从国内看，FRα检测已经可以匹配上治疗。含铂疗法作为卵巢癌标准治疗已经很长时间了，因此无论国外还是国内，对于铂耐药卵巢癌的处理都很棘手，现在出现了针对性的药物，自是无比重视。关于索米妥昔单抗，可用其临床试验进展和FDA的审批速度证明其价值： 2022年11月14日，获得FDA加速批准；2023年12月6日，其III期临床MIRASOL即登顶NEJM；2024年3月22日，即获得FDA完全批准；2024年11月27日，获得NMPA批准。 1年左右的时间，III期临床登顶临床顶刊(当然其加速批准的同时，III期临床也在做)；2年不到，即完成FDA加速批准到完全批准的转变；并在FDA完全批准后的8个月左右即获得NMPA批准，可说，成为全球范围的标准治疗。一路走来，还是可以证明其水平的。当然，从疗效看，是卵巢癌的希望，但也不能抱有太大希望，至少不是什么神药，也不能起死回生。客观的看待每一个治疗方案是更科学的态度。 13，Sofetabart mipitecan/LY4170156(MBK-103) 临床试验适应症：FRα表达的卵巢癌。说明：该药物的最新消息是：2026年1月，礼来宣布该药物被FDA授予BTD。初步数据在2025 ASCO和ESMO均有公布，数据还行。目前III期临床FRAmework-01正在进行[NCT07213804]。 14，Torvutatug samrotecan(AZD5335)[阿斯利康] 临床试验适应症：FRα表达的卵巢癌。说明：该药物在2025 ESMO公布首次人体研究数据。数据看着还行。值得一提的是该药物正在进行的III期临床：与索米妥昔单抗在FRα高表达患者中进行头对头；低表达与化疗对比[NCT07218809]。想必阿斯利康对这款药物的成功很有信心。 15，Rinatabart sesutecan(Rina-S，PRO1184)[普方生物/Genmab] 临床试验适应症：FRα表达的卵巢癌。说明：初步数据看着还行，目前也在进行卵巢癌III期研究[NCT07225270]。 16，BAT8006[百奥泰] 临床试验适应症：FRα表达的卵巢癌。说明：在2025 ASCO公布的初步数据中，ORR为32.4%；PFS 6.9个月。目前该药物正在进行III期临床[CTR20251345]。 17，Luveltamab tazevibulin（STRO-002）[Sutro Biopharma] 临床试验适应症：FOLR1表达的复发铂耐药卵巢癌。说明：该药物算是较早进入II/III期临床的FRα靶点药物，但很可惜，针对卵巢癌的II/III期临床REFRaME-O1[NCT05870748]已经终止。NCT官网的解释是，基于业务战略考虑，该药物研发工作降级搁置，与该药物的疗效和安全性无关。 FRα ADC药物简单总结目前FRα ADC是全球研发热点之一，毕竟至今只有一款药物获得批准，后续监管的空间还很大(我个人估计这个靶点会有至少3-4款药物最终获得批准)。一般而言，我们寻求入组临床试验会有多种需求：①临床试验本身会提供最好的护理；②药物前景很好，预期收益很大；③同类药物虽然批准，但太贵，我们经过评估，可考虑入组相同靶点的临床试验，减轻抗癌支出。而且，根据同类首个一般不是同类最佳的简单常识(也未必，奥希替尼同类首个也是同类最佳)，后面出现的FRα ADC药物可能比索米妥昔单抗更好，且临床试验免费，我们有足够的理由选择入组其他药物临床试验，当然最好是II期以上，III期更好(但III期可能被分配至对照组，II期太早期无法确定疗效)。糖皮质激素受体拮抗剂 17，Relacorilant/Lifyorli[Corcept Therapeutics] FDA适应症：联合白蛋白结合型紫杉醇用于治疗既往接受过1至3线全身治疗方案（其中至少一线包含贝伐珠单抗）的铂耐药性卵巢癌。说明：Relacorilant是一款糖皮质激素受体拮抗剂。2025年3月31日，Corcept Therapeutics宣布该药物III期临床试验ROSELLA获得PFS和OS阳性结果:相比于紫杉醇单药，Relacorilant联合紫杉醇PFS为6.5 vs 5.5个月；OS为16.0 vs 11.5个月。我之前预测2026年初获得批准，也顺利在今年3月获得FDA批准：提前3个多月——FDA批准Relacorilant用于铂耐药卵巢癌这个卵巢癌新药大概率将在今年7月获批为什么Relacorilant在ASCO和LANCET发表结果之前就公布了主要结果？ MEK抑制剂 18，Avutometinib+Defactinib/Avmapki Fakzynja Co-pack[Verastem] FDA适应症：KRAS突变rLGSOC(复发低级别浆液性卵巢癌)。适应症点评：可参考：FDA批准卵巢癌新药Avutometinib+Defactinib 其中，Avutometinib为RAF/MEK抑制剂，Defactinib为FAK抑制剂；这应该是首个获批的FAK抑制剂。从疗效上说，该组合药物疗效看起来没有太好，甚至不算是常规的靶向药物(从NSCLC中我们得到的认知是，靶向药物高效低毒，单纯从ORR上说，单药需要至少达到60%才可算是合格的靶向治疗)。或许从FDA的这个批准，也可以看出卵巢癌药物研发还是很艰难的。 19，曲美替尼(Trametinib)/迈吉宁(Mekinist)[诺华] NCCN指南适应症：单药用于LGSOC。 20，Binimetinib(比美替尼)/Mektovi[皮尔法伯/Array/辉瑞] NCCN指南适应症：单药用于LGSOC(catagory 2B级别推荐)。 MEK抑制剂简单总结从FDA对于Avutometinib+Defactinib的批准，也算是为NCCN指南中推荐MEK抑制剂可用于LGSOC简单正名。上述三款方案，只有曲美替尼在国内可用，患者或可在临床医生指导下，在符合适应症的情况下，尝试选择；但同样根据FDA批准，单药疗效可能有限，仅仅可作为尝试治疗。 PI3Kα 21，Risovalisib(瑞索利塞, CYH33)/海泽欣[海和药物] MHLW适应症：化疗后疾病进展且携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）说明：该药物是卵巢癌中为数不多跟基因突变有关系的药物。这个批准也从最高证据等级方向证实PI3Kα抑制剂可用于卵巢癌，那么，其他同类型药物可否尝试？毕竟该药物目前仅日本获批。 NMPA批准卡匹色替(Capivasertib)用于携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的乳腺癌 NMPA批准伊那利塞用于携带PIK3CA突变乳腺癌激素治疗 21，氟维司群(Fulvestrant)/芙仕得(Faslodex)[阿斯利康] NCCN指南适应症：单药用于LGSOC。 22，其他激素类药物芳香化酶抑制剂：阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(Letrozole)、依西美坦(Exemestane) 他莫昔芬(Tamoxifen)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprolide)、甲地孕酮(Megestrol) FDA批准的泛癌种药物 BRAF V600E 23，达拉非尼(Dabrafenib)/泰菲乐(Tafinlar)+曲美替尼[诺华] FDA适应症：BRAF V600E实体瘤。适应症点评：虽然该适应症是FDA批准的实体瘤适应症，但能在NCCN指南中应该至少说明，卵巢癌有检出BRAF V600E的可能。毕竟在乳腺癌NCCN指南中，没有该方案。 NTRK融合 24，拉罗替尼(Larotrectinib)/维泰凯(Vitrakvi)[拜耳] 适应症：NTRK融合实体瘤。 25，恩曲替尼(Entrectinib)/罗圣全(Rozlytrek)[罗氏] 适应症：NTRK融合实体瘤 26，瑞普替尼(Repotrectinib)/奥凯乐(Augtyro)[BMS] 适应症：NTRK融合实体瘤。 27，佐来曲替尼(Zurletrectinib)/宜诺欣[诺诚健华] NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。 NTRK融合简单总结：NTRK融合的卵巢癌是十分罕见的，只是FDA批准且一旦检出相关药物疗效很好，所以，才在指南中有一席之地。 RET融合 28，塞普替尼(Selpercatinib)/睿妥(Retevmo(FDA说书)/Retsevmo(NMPA官网))[礼来] FDA适应症：RET基因融合实体瘤 RET融合简单总结：两大RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼暂时只有前者获得实体瘤适应症，应该还是略胜一筹。 HER2 29，德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)/优赫得(Enhertu)[第一三共/阿斯利康] NCCN指南适应症：HER2阳性实体瘤(IHC 3+或2+)(category 2B)。适应症点评：德曲妥珠单抗能用于IHC 3+是FDA的适应症，这个不必多说；但NCCN指南提示可用于卵巢癌IHC 2+，则应该还是跟德曲妥珠单抗是ADC药物本身的特性有关：具有旁观者效应，对于目标蛋白的表达要求没有那么严格，毕竟德曲妥珠单抗也在低表达和超低表达乳腺癌中获得批准了，可参考：FDA新春献礼！批准德曲妥珠单抗用于HER2低表达或超低表达乳腺癌。还可参考：德曲妥珠单抗的泛癌种治疗潜力不止在HER2阳性实体瘤患者？目前，德曲妥珠单抗正在开展针对卵巢癌的III期临床。想必，这也是德曲妥珠单抗对于泛实体瘤规划的重要一环。 30，Anbenitamab repodatecan(JSKN003, 普康安尼妥单抗)[康宁杰瑞] 说明：JSKN003是一款针对HER2的双抗ADC药物。目前正在开展针对卵巢癌的III期临床[NCT06751485]。 31，IBI354[信达生物] 说明：IBI354是一款针对HER2的ADC药物。目前正在开展针对卵巢癌的III期临床[NCT06834672]。 32，瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)[恒瑞医药] 说明：瑞康曲妥珠单抗是一款针对HER2的ADC药物。目前正在开展针对卵巢癌的III期临床[NCT06990503]。 HER2 ADC简单总结：HER2本身是非常好的靶点，其在卵巢癌的潜力近年逐渐被挖掘。目前HER2 ADC早期研发热潮已过，随着德曲妥珠单抗的广泛运用，很多药物也正在进行III期临床(算是获批希望很大的药物；当然目前不在III期临床的HER2单抗ADC，目测就很难跟上了)，如果能入组这些药物的临床，应该预期获益比较大。最终估计会有超过5款HER2 ADC拥有卵巢癌适应症。 -33，厄达替尼(Erdafitinib)/博珂(Balversa)[没有卵巢癌适应症] 说明：从2025年V1版本指南开始，厄达替尼出现在包括乳腺癌，NSCLC的NCCN指南FGFR突变中。但目前，还未出现在卵巢癌指南中。 NCCN指南推荐什么药物值得一说，没推荐什么也值得一说。这大概证明了：1，卵巢癌中罕见FGFR突变；2，即使出现了使用厄达替尼有效的概率也不大。 FDA批准的泛癌种药物简单总结从我工作的角度，卵巢癌中满足上述生物标志物阳性的样本比较罕见，当然对于NTRK这种泛癌种生物标志物，在绝大多数癌种中都很罕见。这或者是在整个卵巢癌群体中就比较罕见，也或者是我工作中见到的多是仅选择BRCA1/2检测，而不涉及上述生物标志物检测有关。至于是否有必要检测，见仁见智，因为治疗的成本问题(自然包括检测成本在内)是几乎所有中国患者需要考虑的问题。免疫治疗 33，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)/可瑞达(Keytruda, K药)[默沙东] FDA/EC适应症：帕博利珠单抗联合化疗(紫杉醇)±贝伐珠单抗用于(PD-L1蛋白表达CPS(综合阳性评分)≥1)的铂耐药复发卵巢癌。 FDA适应症：TMB-H或MSI-H或dMMR实体瘤。 NCCN指南适应症：环磷酰胺(口服)+帕博利珠单抗+贝伐珠单抗。点评： ①帕博利珠单抗(或者说PD-1)可用于卵巢癌是去年至今卵巢癌领域最大的进展。默沙东宣布卵巢癌III期研究KEYNOTE-B96获得PFS和OS双阳性结果卵巢癌KEYNOTE-B96研究在全人群获得OS阳性结果卵巢癌免疫治疗——没等来NEJM，FDA先批准了 EC跟FDA一样——批准K药可用于PD-L1阳性卵巢癌卵巢癌KEYNOTE-B96研究登顶LANCET 本公众号既往多次报道，毫无疑问，这是免疫治疗领域的里程碑事件——攻克了之前被广泛认为的"免疫冷肿瘤"。此外，该研究的成功，也基本首次证明PD-L1检测在卵巢癌中的意义。 ②帕博利珠单抗的NCCN指南适应症比较意外，我认为若因为这个推荐使用免疫治疗，需要十分谨慎，毕竟多药联合，不仅昂贵，且毒副作用更大，很难说清楚是哪个药物起效的(这也是FDA ODAC会议中专家们的观点)。 34，Dostarlimab-gxly(多塔利单抗)/Jemperli[GSK] FDA适应症：MSI-H或dMMR实体瘤。免疫治疗简单总结在免疫治疗时代，卵巢癌也同样是热点之一：可参考： III期DUO-O卵巢癌临床研究，有点奇怪，又有点机智(免疫治疗可用于卵巢癌了？) 连续传来好消息的卵巢癌，摆脱免疫"冷"肿瘤了吗？卵巢癌免疫治疗——阿替利珠单抗失败帕博利珠单抗的成功，目前看来应该是争议不大，未来也将会获得NMPA的批准。但孤证不举，K药一个免疫治疗在卵巢癌的成功，终究还是为卵巢癌免疫治疗留了一丝隐患。从目前来看，卵巢癌并不适合单药治疗，即使MSI-H/dMMR或许也需要仔细考虑后决定。化疗根据NCCN指南，可用于卵巢癌的化疗主要有以下：卡铂，吉西他滨，脂质体多柔比星，紫杉醇，顺铂，多西他赛，环磷酰胺，多柔比星，异环磷酰胺，伊利替康，美法仑，奥沙利铂，培美曲塞，长春瑞滨，氟尿嘧啶等。上述化疗药物，均需遵循医嘱单药或联合治疗使用。化疗，一般而言，遵循指南是性价比最高的。毕竟化疗这么多年的发展，临床非常熟悉各种化疗药物的疗效和毒副作用，当然这也反映在指南上。按上皮性卵巢癌分型划分的治疗矩阵[DOI: 10.1038/s41572-026-00686-x] 辅助工具及手术 35，Pafolacianine(Cytalux)[On Target Laboratories] [不是一款药物，但有足够的意义] 卵巢癌相关应用范围：是一款靶向荧光成像剂，在卵巢癌手术过程中发现恶性病灶，从而让医生能够切除更多肿瘤。说明：卵巢癌的分期手术和细胞减灭术在卵巢癌的治疗过程中，至关重要，且不仅于卵巢癌，分期手术都基本是目前唯一治愈癌症的方法(广义的免疫治疗是我认为另一个有可能在未来治愈癌症的方法)。复发卵巢癌的手术(细胞减灭术)问题三项大型III期研究两篇发在顶刊NEJM，一篇发在Lancet Oncology: DESKTOP III、GOG-0213和SOC-1；两篇NEJM分别认为复发铂敏感卵巢癌进行手术有益和有害，一篇Lancet认为手术有益。当然有害的NEJM发在2019年，两篇有益的都在2021年发表(一般认为更新的研究证据等级更高)。仅从表面看，可能更倾向于认为手术有获益。国内某专家在接受访谈的时候谈到这个问题，倾向认为手术可以获益，但表示需要手术水平更高的专业外科医生。虽然该专家的访谈略有王婆卖瓜的嫌疑，但常识告诉我，水平更好，经验更足的外科医生在进行同一台有难度的手术时，成功率还是更高的。这也是我纳入Pafolacianine这个不是药物的辅助工具的原因，并希望尽快在国内广泛使用。值得一提的是，该工具目前也获得在肺癌中使用的FDA批准，这也再次证明这款荧光成像剂具有临床上广泛使用的潜力。不过，三个III期研究入组的都是铂敏感复发性卵巢癌，那么问题就是，铂耐药复发患者是否可以选择细胞减灭术？这个问题我查了很多资料，也请教了AI，得到的答案均是不支持铂耐药复发患者选择二次细胞减灭术。当然很多问题，理论是一回事，实践又是另一回事。我们无法忽视患者想要通过手术尽可能治愈的愿望，虽然可能有一些风险。具体问题依然需要具体分析以得到更好的治疗方案。临床试验药物(包括已批准，但暂无卵巢癌适应症的药物) CDH6 36，Raludotatug deruxtecan(DS-6000；R-Dxd)[第一三共和默沙东] 说明：DS-6000是一款CDH6 ADC药物，为ADC药物专家第一三共和默沙东合作开发的一款药物，目前主要针对铂耐药卵巢癌开发。 2023 ESMO公布的卵巢癌数据如下：初步ORR为38%，且在4.8mg/kg的剂量下达到67%的ORR；应该说，疗效还凑合。最新消息来自去年9月： Raludotatug Deruxtecan获FDA突破性疗法认定用于卵巢癌从目前来看，该药物用于卵巢癌可能成功。 37，CUSP06（AMT-707）[昂阔医药/普众发现] 说明：与上述药物相同靶点的CUSP06（AMT-707）也在开展临床研究，并已经在国内获批临床研究；若各种情况合适，在临床医师指导下，或可入组该药物临床研究。从去年ASCO公布的初步数据看，所有部分缓解病例均出现在铂耐药高级别浆液性卵巢癌患者中，客观缓解率36%(5/14)。至少支持临床试验的继续。 CDH6 ADC简单总结：CDH6 ADC目前是全球药物研发的热点，主要癌种集中于卵巢癌和肾细胞癌。在包括NCCN指南专业医学指南中，都建议患者在合适情况下可入组临床研究，因为临床研究可提供最佳的护理，我认同这个建议，但认为可以仔细筛选，并不是所有临床试验都值得尝试。目前，国内常见的CDH6 ADC还有先声药业的SIM0505，该药物也将在2026 ASCO公布初步数据。可预见的未来，这波热潮还将维持。至于最终是否会有药物获批即证明CDH6的成药性，还很难说。 TROP2 38，Tizetatug rezetecan(SHR-A1921)[恒瑞医药] 说明：SHR-A1921是一款TROP2的ADC药物。目前正在开展针对卵巢癌的III期临床[NCT06394492]。 39，芦康沙妥珠单抗(Sacituzumab tirumotecan)/佳泰莱[科伦博泰/默沙东] 说明：芦康沙妥珠单抗是一款TROP2的ADC药物，目前已在国内上市，适应症是乳腺癌和非小细胞肺癌。该药物是近年国产药中的成功代表，成功登顶NEJM的同时被我认为可能将不止一次登顶：2026 ELCC: 这个OS阳性研究顶刊发表应该没疑问目前，正在开展针对卵巢癌的III期临床TroFuse-022/TroFuse-021 [NCT06824467/ NCT07318558]。 TROP2 ADC药物简单总结：TROP2 ADC主要用于乳腺癌和NSCLC，理论上该类药物也可用于卵巢癌。上述两款药物均在III期临床，尝试的风险会低一些。可参考：芦康沙妥珠单抗获批用于EGFR敏感突变NSCLC后线治疗是否是TROP2的成功？ TROP2 ADC联合免疫治疗用于非小细胞肺癌或许是个可行的方向？戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性TNBC获得阳性结果 B7-H3/4 40，Mocertatug rezetecan(HS-20089/GSK5733584)[翰森制药/GSK] 说明：HS-20089是一款针对B7-H4的ADC药物。近年，B7-HN家族，主要是H3和H4，占据肿瘤药物研发的核心C位，我认为将会有多款药物获得成功。目前该药物正在开展针对卵巢癌的III期临床[NCT06855069]。 41，Elfetabart drozuntecan(DB-1311/BNT324)[映恩生物/BioNTech] 说明：该药物是针对实体瘤的B7-H3 ADC，在多种肿瘤中看到希望。在铂耐药卵巢癌中，早期临床结果提示，ORR为58.3%(12例患者)[2026 SGO]。 42，SYS6043[石药集团] 说明：该药物是针对实体瘤的B7-H3 ADC。早期数据：27例卵巢癌中，未确认的ORR为44.4%(12/27)[2026 SGO]。 43，Olvimulogene Nanivacirepvec(Olvi-Vec)[Genelux Corporation/恒翼生物] 说明：该药物是一种溶瘤病毒免疫疗法。在II期临床研究中，该药物疗效还行，在重度经治的铂耐药和铂复发的患者中，ORR为54%，DoR为7.6个月，DCR 88%。目前，III期临床OnPrime/GOG-3076正在进行中[NCT05281471]。 44，Igrelimogene litadenorepvec(TILT-123)[TILT Biotherapeutics] 说明：该药物是一种溶瘤病毒疗法。溶瘤病毒疗法既往在多个癌种中均有尝试，但实际上，成功的不算多。多一个疗法，多一个希望。 45，CBX-12[Cybrexa Therapeutics] 说明：CBX-12是一种PDC(肽欧联药物)。2024 ESMO期间公布的初步结果证实，对于前线未经过TOPO-1(拓扑异构酶1抑制剂)类药物治疗的卵巢癌，初步ORR为40%(4/10)。目前，该药物针对铂耐药/铂复发的卵巢癌的II期临床正在进行中[NCT06315491]。 46，Nuzefatide pevedotin(BT5528)[Bicycle Therapeutics] 说明：BT5528是一款针对EphA2的PDC药物。目前I/II期临床还在进行[NCT04180371; 活跃但不在招募状态]，根据2024年9月公布的初步数据，比较一般，但期待在更佳的剂量下会有好的表现。 47，Azenosertib(Zn-C3)[Zentalis Pharmaceuticals] 说明：Azenosertib是一款WEE1抑制剂。根据Zentalis Pharmaceuticals于2025年1月29日公布的最新I期临床数据显示，在Cyclin E1阳性的铂耐药卵巢癌中，Azenosertib单药在每日≥300mg剂量下，ORR为34.8%，DoR(疗效持续环节时间)为5.2个月。而在更早的2025年1月9日，Zentalis Pharmaceuticals宣布授予该适应症FTD(快速通道资格)，虽然离获批还很远，但也算是一个重要的监管里程碑。最新的消息是，Azenosertib正在进行III期临床[NCT07546500]。看起来是有希望最终获得成功的。 48，INCB123667[Incyte] 说明：该药物是一种CDK2抑制剂。该药物在2025 ASCO上公布了针对卵巢癌的I期临床结果。在90例患者中，ORR为21.1%。目前，正在进行针对Cyclin E1阳性的铂耐药卵巢癌的III期临床[NCT07214779]。 49，TUB-040[Tubulis/吉利德] 说明：该药物是一种针对NaPi2b的ADC药物。在2025 ESMO上公布了其I/II期数据，在67例PROC患者中，ORR为59%，cORR为50%。 50，IMNN-001[IMUNON] 说明：该药物是一种基础DNA的IL-12免疫疗法。在2025 ASCO公布的I/II期数据中，与仅新辅助化疗相比，添加IMNN-001的方案，PFS为14.9 vs 11.9个月(HR:0.79, 95% CI: 0.51-1.23)；OS为46.0 vs 33.0个月(HR:0.69, 95% CI: 0.4-1.19)。当然，这个数据仅数据领先，HR的上限均超过1。目前，III期临床OVATION 3正在进行[NCT06915025]。 51，Uzatresgene autoleucel(ADP-A2M4CD8, uza-cel)[Adaptimmune Therapeutics] 说明：该药物是一种靶向MAGE-A4的T细胞疗法。在2024年11月公布的数据中，I期临床，对于铂耐药卵巢癌，ORR为40%(6/15)[10.1016/j.ygyno.2024.07.417]。目前，II期临床SURPASS-3处于活跃状态，但不在招募患者。失败的临床研究 52，TTFields+紫杉醇/爱普盾Optune(Optune Lua/Optune Pax)[Novocure/再鼎医药] 说明：肿瘤电场治疗近年算是"抗癌黑科技"，获得非小细胞肺癌和胰腺癌两大癌种适应症（加上之前的脑胶质瘤和恶性胸膜间皮瘤，共有四个适应症）。但早在2023年8月，TTFields+紫杉醇用于于铂类耐药性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3就宣布未能达到OS主要终点。虽然看起来电场治疗的使用比较复杂且似乎不那么实用且贵，但终究我们更喜欢成功。临床试验药物简单总结我在文章最后列出临床试验药物，是因为卵巢癌当下的批准和指南药物，并不能满足大多数患者的需求；或者说，远远不够。因此，需要临床试验药物的补充。一般而言，入组临床试验能提供最好的护理，因此，包括NCCN指南都鼓励患者入组临床试验。但我个人提醒，国内情况略显复杂，需要仔细评估才可选择相应药物。而为何选择了这些临床试验药物，不是因为只有这几个最有希望，只是这是我个人数据库中我相对看好的，也尽量选择了更有希望成功的，正在开展III期或至少II期临床的。结语卵巢癌治疗的时间线[DOI: 10.1038/s41572-026-00686-x] 从上文的论述中，卵巢癌看似药物还挺多的(一共50个+药物)，但或许也是"虚假繁华"，真正有用的药物实际上比较少。依然期待基础科研能发现更多更好的靶点，也希望II/III期临床尽快完成并多多贡献阳性结果。我在写不同癌种综述总结的时候，想到的是，每一个会看我文章的人是怎样的心情？带着期待，带着希望。但很遗憾，我最多只能算是信息的搬运者，或许能提供一些尽量中立的观点，但绝大多数问题，真的很无奈。几乎每一篇文章的后台都会有患者和家属的咨询，感谢你们的信任；能够给你们提供一些力所能及的帮助，也是我做这件事的原因之一。虽然这个世界充满了绝望，但希望永远存在，希望大家能更乐观的面对生活。于抗癌来说，人类最终一定会成功，请一定坚持到底。我个人认为对卵巢癌患者最实际的建议 1，能去更好的医院的话，去更好的正规医院治疗(包括但不限于北上广深的大医院)。想要从患者身上挣黑心钱的还是太多了。更好的医院无论如何，其诊疗更加规范，水平更好的医生也更多。包括外科，内科，放疗科等等，都会更好。至少部分转移性非小细胞肺癌可以从手术中获益？包括对上述研究的解读，我所担心的原因之一是：并不是所有医院都能有北大肿瘤医院的水平，也就是这样的好结果未必能够重复出来。以目前的医学进展，没有人能保证"治愈晚期卵巢癌"。有钱有有钱的治法，条件有限也有治法。千万别相信包治百病(导致耽误病情，损失钱财)。 2，AI时代，我们可以用AI做很多事情。比如借助人工智能给出建议，找到更合适的医生。可参考：人工智能(AI)与肿瘤——打破信息不对称的利器甚至可以多问几个AI软件，现成的资源可以合理使用。我因为自己的公众号跟很多医生有交流，我认为庸医坏医肯定存在，但不能因此而否定整个医疗系统，这是对于自己和其他人的不负责任。 3，很多患者和家属，久病成医，就会很专业。这一点我深有体会。但即使再专业的患者和家属，也需要保持谦虚的态度。可以质疑医生的方案，但不能随便质疑。尊重是相互的：治疗方案的决策——尊重不同观点也很重要大部分医生至少拥有硕士研究生学历，很多质疑在我看来，属于"用自己的爱好挑战别人的饭碗"，略显稚嫩。 4，我不知道，很重要：JCO: "我不知道"的力量如果你深思熟虑之后决定相信一位医生，那一定要全力配合治疗方案的实施，在治疗中切勿自作聪明私自调整自己的方案(可以跟主治医生好好商量，争取在治疗方案上跟主治达成一致)。 5，"玄学"能不能用？能用，但需要明确自己是不是已经毫无办法，且玄学方案需要代价足够的低，否则难逃被割韭菜。可参考：情绪焦虑会影响NSCLC免疫治疗疗效？百年"神药"，阿司匹林(aspirin)，焕发新生？ NEJM为一代"神药"阿司匹林正名 Nature本刊震惊体研究——阿司匹林在小鼠中抑制癌症转移尽量多锻炼，保持好的身体状态：运动可能改善癌症预后？来自NEJM的研究运动的治疗价值被严重低估了，它应该像药物一样成为癌症治疗的一部分换句话说，我认为玄学也应该有理有据，而不是胡扯一通。我希望中国患者，至少不要人财两失。 6，患者是否需要关注ASCO/ESMO等肿瘤学会议普通肿瘤患者关注ASCO和ESMO的意义何在? 我认为有必要。且要看一些相对客观中立的资料，这样你所积累的知识才真正可用。普通患者无需考虑支持什么，只需要考虑治疗方案用不用得起，疗效怎样。这是我一贯的观点。 7，我们对治疗保持希望，但不应该是不切实际的：临床试验数据很难在真实世界复现？欢迎关注我的公众号其他文章我的公众号5年了伍的解读 5年了，期待下一个5年欢迎关注本公众号的核心文章非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物(2026) 非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)[药物推荐分级] 非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)——提纲和解析基础知识肿瘤/医药名词解释(科普+专业版) 胰腺癌综述 "万癌之王"胰腺癌治疗药物大全(2025) 乳腺癌综述乳腺癌(BC)治疗药物大全(2025) 这是我卵巢癌综述的上个版本(包括参考文献的版本) 卵巢癌(OC)治疗药物大全(2025) 新的医保药物 2025年进入医保的抗癌药们和其它文章《伍的解读》2026年4月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2026年3月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2026年2月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2026年1月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年12月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年11月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年10月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年9月文章按癌种等分类总结和400篇里程碑《伍的解读》2025年8月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年7月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年6月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年5月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年4月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年3月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2025年1-2月文章按癌种等分类总结《伍的解读》2024年文章按癌种等分类简单总结综述文献翻译非小细胞肺癌化疗免疫治疗后线治疗[顶刊综述全文翻译与解读] "最顶刊"CA综述：EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC) 2025年最新胰腺癌柳叶刀本刊综述 HER2检测：伴随诊断检测方法的演变与更新(顶刊综述全文翻译) EGFR/ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的治疗管理不可切除的III期非小细胞肺癌在同步放化疗前应该新辅助化免治疗？[JCO评论文章翻译] 韩国、日本、欧洲和美国：为何胃癌诊疗指南存在差异？我写本公众号的原因我的公众号写了4年+第200篇文章——简单谈谈我为什么写了这个号患者和家属应该学着用AI，但注意应用范围人工智能(AI)与肿瘤——打破信息不对称的利器免疫治疗有可能可以降低剂量使用超低剂量免疫治疗也可用？来自一篇JCO的老文章低剂量免疫治疗，可行？[2025 ESMO系列报道之六] 低剂量免疫治疗II期研究结果获得Annals of Oncology的青睐超低剂量免疫治疗在实体瘤中的III期临床试验 "玄学"的使用情绪焦虑会影响NSCLC免疫治疗疗效？(同时是我选文章的思路) 百年"神药"，阿司匹林(aspirin)，焕发新生？ NEJM为一代"神药"阿司匹林正名 Nature本刊震惊体研究——阿司匹林在小鼠中抑制癌症转移上午(11:30之前)接受一线免疫联合化疗治疗，疗效更好？非小细胞肺癌免疫治疗，尽量在上午？非小细胞肺癌早上免疫治疗更好？证据在加强(这个研究可能有点问题，可参考下文) 运动可能改善癌症预后？来自NEJM的研究有些研究有点问题，尤其是非专业的患者需要仔细甄别我认为正视自己的问题比XX领先更重要 Nature Medicine对这篇"争议满满"的文章给出回应理性看待所谓的"重磅消息" 我们不需要那么多重磅报道即使普通患者和家属也尽量看(英文)原文资料我建议多数人尽量看(英文)原文资料现在各种肿瘤会议的资料都是公开的，我建议大家可多多关注普通肿瘤患者关注ASCO和ESMO的意义何在? #卵巢癌 #靶向治疗 #免疫治疗 #铂耐药 #OC #Ovarian #Cancer

2026-05-12

·科途医学K2Oncology

重磅综述⎜PARP抑制剂合成致死抗癌二十载的演进、挑战与未来蓝图

在肿瘤精准医学的发展史上，“合成致死”理论向临床治疗的转化，被公认为21世纪最重大的科学突破之一。2005年，两篇发表于《Nature》的里程碑式研究证明， PARP抑制剂能够选择性地杀伤因 BRCA1 或 BRCA2 基因突变而导致同源重组缺陷（HRD）的乳腺癌细胞，从而开启了基于遗传靶点和生殖细胞生物标志物进行癌症靶向治疗的新纪元。时值这一划时代发现发表二十周年之际，同源重组和合成致死领域的学术奠基人与转化领军者——Christopher J. Lord 教授、Andrew N. J. Tutt 教授与 Alan Ashworth 院士，在《Nature》上发表了题为《Two decades of PARP inhibitor synthetic lethality in cancer》的重要前沿展望与综述。一、概念的奠基：从百年遗传假说到现代肿瘤学在2005年之前，抗癌靶向药物的研发几乎完全聚焦于“癌基因成瘾”假说，即通过开发特异性抗体或小分子激酶抑制剂，阻断在肿瘤发生发展中起关键驱动作用的异常活化蛋白。这种方法虽然取得了显著成功，但在面对因抑癌基因（如 BRCA1、BRCA2 或 TP53）功能丧失或缺失而导致的恶性肿瘤时，传统的“抑制癌蛋白”策略显得无能为力。 2005年，Farmer 等人与 Bryant 等人在《Nature》上同时发表的两篇研究，颠覆了这一研发困局，首次证明了 PARP1 抑制剂与 BRCA1 或 BRCA2 基因缺陷之间存在极强且高度专一的合成致死效应。当这些同源重组缺陷的肿瘤细胞暴露于 PARP 抑制剂时，细胞内积压的大量单链断裂在复制期崩溃为双链断裂。由于失去了精准的同源重组修复方案，肿瘤细胞被迫启动易错的非同源末端连接或单链退火等备用代偿途径强行拼接断裂的染色质。这些易错途径不仅无法恢复基因组的本来面貌，反而会在数个细胞周期内导致灾难性的染色体结构畸变，表现为大量的染色单体断裂、三叉和四叉染色体畸变。这些严重的基因组不稳定和染色体破碎最终会阻断细胞的有丝分裂，触发 G2/M 期阻滞、有丝分裂灾难和细胞凋亡。这一合成致死效应在体外和体内模型中均表现出了极宽的治疗窗口。更重要的是，临床前生化评估显示，携带杂合性突变的 BRCA1/2 正常体细胞（即保留有一个功能正常的拷贝，模拟患者体内的健康细胞组织）对 PARP 抑制剂的敏感性与完全野生型的细胞无异，表明该疗法在杀伤双等位基因缺失的肿瘤组织时，能最大限度地保护患者的正常组织免受伤害。此外，表型动力学研究表明，与传统的通过交联 DNA 制造持久基因毒性的化疗（如铂类或丝裂霉素 C）不同，PARP 抑制剂诱导的 DNA 损伤在药物撤除后能够被细胞内的代偿通路迅速清除。因此，患者体内的肿瘤细胞必须在长时间、连续的药物暴露下才会累积足够致死的染色体畸变，这一生化特性为后期的临床给药频率和剂量维持设计奠定了坚实的基础。二、临床开发的双轨跨越：从晚期挽救到早期治愈与全人群维持 PARP 抑制剂从实验室生化机制走向全球多中心临床研究的历程，是一段充满挑战、不断修正药物定位并最终重塑多款实体瘤诊疗规范的非凡历史。1. 从化疗增敏剂到单药合成致死的战略转向 2005年合成致死效应的发表，促使奥拉帕利（Olaparib）的临床试验设计发生了一次彻底的路线转换——转而采用单药口服疗法，并在 I 期临床招募阶段主动富集携带生殖细胞 BRCA1/2 突变的晚期实体瘤患者。这一具有开创性的 I 期临床试验不仅证实了奥拉帕利单药极佳的耐受性，更在没有联合化疗的情况下，在多位经深度预治疗的突变携带者中观察到了令人震惊且极其持久的肿瘤缩小与客观缓解。该研究还开创性地检测了患者口服给药后其毛囊细胞中的 γH2AX 核灶水平，从体内药效学层面直接印证了药物导致双链断裂的生化机制。随后的两项 proof-of-concept II 期临床研究进一步巩固了这一路线：在重度多轮预治疗的 gBRCAm (胚系BRCA1/2突变) 的卵巢癌和乳腺癌中，奥拉帕利单药的客观缓解率分别高达 33% 和 41%，且没有化疗所常见的脱发、剧烈呕吐和重度免疫抑制等系统性毒副作用。2. HRD 广谱维持治疗与全人群适应症的博弈为了打破生殖细胞 BRCA 突变仅占全体卵巢癌患者 15% 左右的患者人群壁垒，科学家们开始探索更为广阔的“同源重组缺陷（HRD）”广谱获益人群。由于铂类化疗药（如顺铂、卡铂）通过制造 DNA 链内和链间交联来杀伤细胞，其损伤修复高度依赖同源重组通路，因此，临床科学家敏锐地意识到，“既往对铂类化疗的敏感性”实际上可以作为同源重组通路是否完好的一个极佳的功能性 surrogate 标尺。这一设想在奥拉帕利著名的 Study 19（II 期）试验中获得了完美印证：奥拉帕利作为铂敏感复发性高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的单药维持治疗，显著延长了无进展生存期，并于2014年成功获得了欧盟和 FDA 的首次监管批准，这也是自2012年囊性纤维化药物 Ivacaftor 获批以来，全球历史上第二款针对遗传性缺陷特征开发的靶向新药。紧接着，尼拉帕利（Niraparib）与卢卡帕利（Rucaparib）通过 NOVA、PRIMA、ARIEL3 等大型 III 期临床研究，进一步将“维持治疗”这一理念在卵巢癌全生命周期中发扬光大。他们不仅将适应症成功拓宽至包含体细胞 BRCA 突变以及由于基因组瘢痕分析或表观遗传沉默（如 BRCA1 启动子甲基化）定义的广谱同源重组缺陷（HRD）患者，甚至在部分地区获批了不区分突变状态的“全人群维持治疗”适应症。然而，近年来随着长期随访数据的公布，临床发现除 gBRCAm/HRD 突变亚群外，非 HRD 患者的长期总生存期并未因维持治疗而延长，且重度多轮预治疗患者在长期服用后，骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）等继发性造血系统恶性肿瘤的风险有所上升，监管机构随之对非突变亚群的复发维持适应症进行了必要的收窄和修正。3. 多器官泛化与治疗前移的治愈之路随着卵巢癌领域的巨大成功，合成致死策略在不同组织器官来源的 HRD 实体瘤中展现了高度一致的临床控制力。在乳腺癌中，奥拉帕利和他拉唑帕利两项 III 期试验确立了单药治疗对于晚期 gBRCAm 患者在无进展生存和生活质量保留上，相较于临床医生选择的传统化疗方案的显著优势。在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中，PROfound 试验证实奥拉帕利对携带 BRCA1/2 或 ATM 突变的患者同样能够带来显著的生存获益，成功将 PARPi 引入前列腺癌的精准治疗指南中。在胰腺癌这一素有“癌中之王”之称的恶性肿瘤中，POLO 试验证明了奥拉帕利作为 gBRCAm 转移性胰腺癌患者在一线铂类化疗有效后的单药维持治疗，能够极大地延迟肿瘤进展。最具里程碑意义的跨越是奥拉帕利临床研究的成功。该研究改变了辅助治疗的传统格局，将奥拉帕利引入携带高危 gBRCAm 的早期乳腺癌患者术后治疗中。患者在接受标准的手术、新辅助/辅助化疗、放疗后，连续接受 12 个月的奥拉帕利口服辅助治疗。长期随访结果显示，奥拉帕利治疗组不仅使局部和远端复发率大幅降低了 40%，更在 3.5 年随访时实现了总死亡风险降低 30% 的极高生存红利。这一成功提示：相较于晚期已经发生多克隆耐药突变转移的患者，在极早期、临床无法检出的微小亚临床转移病灶和低肿瘤负荷阶段，合成致死靶向药能更彻底地发挥清除作用，实现从“带瘤生存”向“临床根治”的伟大跨越。除上述全球范围内广泛使用的药物外，恒瑞医药研发的氟唑帕利（Fluzoparib）、百济神州研发的帕米帕利（Pamiparib）以及英派药业研发的塞纳帕利（Senaparib）也已陆续在中国获批上市，共同构成了精准抗癌的“多雄争霸”格局。三、分子机制的演化：催化抑制与PARP捕获的双重抗癌生化模型二十年来，学术界对 PARP 抑制剂发挥合成致死细胞毒性的底层分子生化机制的理解经历了一次深刻的修正。1. 从“催化阻断”到“变构捕获”的生化纠偏在最初提出的生化模型中，PARPi 被单纯地视为 NAD+ 竞争性类似物，阻断了 PARP1 酶在结合 DNA 缺口后的聚 ADP 核糖基化催化活性，PARPi 仅仅是阻止了单链修复，进而导致了复制期双链断裂的产生。然而，2012年由 Murai 等人与 2020年由 Zandarashvili 等人开展的结构生物学和生化研究彻底改写了这一认知。他们发现，不同的临床级 PARPi 在阻断催化活性的同时，还会引发 PARP1/2 蛋白发生深刻的变构效应，极大地增强了该酶对 DNA 损伤断裂处的亲和力，使其在结合后无法发生自身聚核糖基化并被“锁死”或“捕获”在染色质上，形成高度稳定的 DNA-蛋白质毒性复合物。这些捕获的复合物在基因组上充当了强力的物理路障，直接阻碍 DNA 复制叉的推进，从而诱发了极为强烈的复制叉停滞、崩溃以及致命的单端双链断裂，这也是为什么单药合成致死效能与药物的“捕获能力”呈现高度正相关的生化根源。尽管近年来有观点认为，由转录与复制冲突引起的拓扑结构障碍可能也是敏感性的一部分，但目前的主流证据依然支持捕获机制在单药合成致死中的核心地位。在临床前体外模型中，催化抑制活性相似但缺乏捕获能力的维利帕利（Veliparib）单药治疗 BRCA 缺陷细胞的敏感性极低；而强效捕获剂他拉唑帕利（Talazoparib）单药的生化毒性高出其数百倍。2. 精准减毒：针对 PARP1 单一亚型的选择性革新由于传统的 PARPi（如奥拉帕利、尼拉帕利等）均属于第一代“双重抑制剂”，同时对 PARP1 和 PARP2 起到催化抑制和捕获作用，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，也会在人体正常组织中产生不容忽视的旁侧损伤。利用敲除小鼠模型进行的遗传学解析表明： PARP2 捕获：是导致红系祖细胞凋亡、引发临床上频繁出现的重度贫血、血小板减少等 dose-limiting 骨髓毒性的主导因素。 PARP1 捕获：在敲除小鼠中则表现为 T 细胞系统及造血干细胞的轻微波动，但这已足够维持强效的 BRCA 合成致死活性。这一机制的发现直接催生了第二代“PARP1 极高选择性抑制剂及捕获剂”（如 AZD5305/Saruparib）的诞生。这类新型分子极特异性地结合并捕获 PARP1，而完全绕过了 PARP2，在动物模型中表现出几乎为零的红细胞和骨髓造血毒性，从而显著拓宽了药物的安全窗，为未来与重度骨髓抑制性化疗或免疫疗法的长期、足剂量联合应用清除了最大的障碍。四、耐药性的博弈演化：回复突变与非回复突变的多维耐药网络尽管 PARP 抑制剂在精准抗癌中取得了巨大突破，但肿瘤细胞通过不断累积体细胞突变和遗传变异，表现出了极强的进化弹性和获得性耐药。1. 肿瘤克隆的自我纠错：体细胞回复突变在药物的强力达尔文生存选择压力下，少数存活的肿瘤细胞亚克隆会自发发生二次突变。这些二次突变虽然不能将突变等位基因完美恢复为本来的野生型状态，但它们极其精妙地使该抑癌基因的读码框得以重新对齐，从而合成出部分或完全保留同源重组修复功能的“回复型”蛋白。临床观察显示，回复突变发生时，肿瘤细胞已经历了早期漫长突变期累积的严重基因组紊乱，此时肿瘤的持续生长已经不再依赖 BRCA 功能丧失来维持变异。在临床上利用无创外周血 ctDNA 深度测序技术，在接受 PARPi 前对患者外周血中的基因回复突变进行动态、纵向扫描，可以作为评估治疗是否会陷入徒劳、指导是否应立即更换化疗方案的强力“生物标志物” 。2. 非回复型旁路代偿机制在不发生 BRCA 基因回复突变的耐药肿瘤中，细胞主要通过以下代偿改变来逃避合成致死杀伤：代偿性重塑 DNA 末端切除（复制叉稳定性恢复）：TP53BP1、RIF1 或 SHLD1/2/3 基因的体细胞失活突变或敲除，使细胞内的末端切除活性得以代偿性恢复，使 RAD51 重组酶能够强行绕过对 BRCA1 的依赖，重新结合单链并启动一定的同源重组修复。摆脱 PARP 捕获毒性：多药外排泵的异常表达：耐药肿瘤细胞通过染色质表观调控和转录上调，使 ABCB1等药物主动转运体高表达，源源不断地将进入胞内的奥拉帕利等分子排出细胞，破坏局部的药代动力学平衡。五、概念的拓宽：合成致死外显率、多基因修饰与复杂网络体系的建立二十年来，随着大规模高通量基因敲除筛选（CRIPSR-Cas9）和患者多组学临床测序的积累，学术界开始认识到，将合成致死简化地理解为“两个基因之间非此即彼”的双向点对点系统已经落后。为了开发出临床上真正具有极高转化率的新型靶点，必须从三个遗传学新维度对合成致死理论进行重新定义。1. 合成致死外显率多年的临床和实验室数据表明，BRCA1/2-PARP1 合成致死具有非常高的外显率，但仍属于“不完全外显” 。在患者群体中，一部分携带相同 BRCA 突变的患者即便体内肿瘤完全没有发生上述回复突变，其对奥拉帕利治疗的响应也往往十分短暂；而在微观细胞水平上，肿瘤内部不同细胞克隆被彻底清除的比例也有所不同。这一机制给所有正在研发的新型合成致死靶点敲响了警钟：许多在动物模型和酵母体外筛选中由于“统计学显著”而被发掘的致死配对，在真正引入人类临床和庞杂的实体瘤患者标本时，常因其内在的外显率过低而以失败告终。因此，筛选高外显率靶点是提高转化成功率的第一关。2. 多基因属性与“修饰/修正基因” 高通量全基因组敲除技术（CRISPR-Cas9）揭示，BRCA1-PARP1 合成致死绝对不是一个封闭的单线关系，而是一个需要全基因组数十个基因协同调控的多基因表型。 BRCA1/2 与 PARP1 的双重失活只是诱导细胞死亡的必要而非充分条件；细胞内同时存在的诸如 TP53BP1、REV7、SHLD1/2/3 甚至一些尚未阐明机制的微小转录修饰基因的表达丰度与活性状态，构成了复杂的“修饰基因”网络。正是由于这些修饰基因的存在，它们像调节旋钮一样，在幕后直接改变了合成致死效应在不同患者体内的实际外显率与耐药门槛。3. 微环境耦合与物理复杂性合成致死外显率还高度依赖于实体瘤患者体内的“生态微环境” 。在免疫系统完备的小鼠与免疫缺陷模型中，同一款 PARPi 的杀伤效果和肿瘤清除率表现出明显的代际级差异。合成致死实际上是肿瘤细胞本能致死与宿主全身性抗肿瘤免疫清除相结合的“生态学复杂结果”。六、展望未来的二十年：联合策略、提前预防与下一代合成致死靶点前瞻站在合成致死抗癌二十周年的历史新起点，科学家和制药界正在围绕“降低联用毒性”、“前移早期干预”以及“拓宽全基因组靶点”三大前沿课题，绘制下一代更具侵略性的抗癌新图谱。1. 破局联用毒性：时间差疗法、ADC 药物偶联与非交叉协同由于临床联合化疗与强效 PARPi 时常面临重叠性骨髓抑制，制药工业界和临床学家正在开发新型给药策略：空间时间差疗法（Partner 试验）：在近期发表的 Partner 临床研究中，科学家们通过在卡铂铂类化疗输注与奥拉帕利片给药之间设置精确的“时间窗口”，成功规避了由于物理共存导致的骨髓造血干细胞过度凋亡，在保证极佳临床耐受性的同时，大幅提升了对肿瘤的协同清除作用。 ADC 药物偶联协同（Antibody-Drug Conjugates）：ADC 药物能将强效的拓扑异构酶 I抑制剂直接送入肿瘤细胞，在局部制造极高浓度的、极易与 PARPi 产生增敏效应的双链 DNA 断裂，同时极大地免除了正常人体组织在非共振暴露下的骨髓毒性。这种靶向递送与合成致死的深度结合，有望彻底克服因同源重组恢复导致的耐药难局。非交叉机制联合：正如 PARPi 联合前列腺癌雄激素受体阻断剂（恩扎卢胺或阿比特龙），以及在卵巢癌中联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗（Bevacizumab）。这些联合方案通过两条完全正交、不重叠的生物学机制，在没有骨髓毒性累加的前提下，最大化地阻止了耐药克隆的进化。2. 提前干预：健康突变携带者的预防医学与极早期消灭基于奥拉帕利早期乳腺癌辅助治疗展现的空前治愈获益，学术界正提出更具野心的倡议：是否可以直接将高选择性的单靶点 PARP1 抑制剂，用于预防性清除健康突变基因携带者体内的微小病灶？在携带生殖细胞 BRCA1/2 突变的健康女性中，接受奥拉帕利治疗的早期患者，其对侧第二原发乳腺癌及新生卵巢和输卵管恶性肿瘤的发生率出现了测得出的降低。未来，低剂量、间歇性、高选择性的 PARP1 抑制剂可能作为一种突破性的非手术化学预防方案，在显微新生物阶段直接消灭新生的突变变异克隆，这需要在疗效与造血系统长期安全性之间寻求极度精密、严格的临床伦理与生化评估。3. 全景式的下一代合成致死靶点矩阵在 DNA 修复通路及更广泛的细胞周期调控中，一大批具有高度临床转化前景的全新合成致死小分子靶点正在加速涌现。下一代合成致死核心靶点包括VRK1、 ARID1B、TCF7L2、ATR、ATM等。 4. 转录组功能缓冲、进化双重困境与 AI 智能网格在大数据和计算生物学高度发达的今天，科学家们正在尝试借助大规模语言模型（LLMs）和图神经网络，对肿瘤全转录组中的“功能缓冲”关系进行深度解码。在真核细胞中，抑癌基因发生突变失活后，为了避免自身发生早期死亡并维持高强度的失控增殖，其往往会反常、代偿性地上调与其产生合成致死作用的靶点基因的转录表达（如 BRCA1/2 缺失细胞会主动上调 POLQ 表达）。这一功能缓冲指纹在绝大多数实体瘤的转录谱中广泛存在，被称为“转录组的合成致死印记”。未来，利用人工智能多模态大模型对患者活检或 ctDNA 转录组进行全维度扫描，可以直接在临床上：计算出潜在的高外显率靶点：从根本上改变依靠体外高通量实验盲目筛选的传统开发方式，精准预测候选靶点在特定患者体内的临床外显率；构建“进化双重困境”：通过达尔文自然选择规律，先使用 A 药将肿瘤克隆逼向特定的单向演化死胡同，此时肿瘤细胞虽然对 A 药耐药，但其必然会伴随出现对 B 药（如 ATR 抑制剂）高达数千倍的非自然敏感性，从而在时间与空间维度上实现将癌细胞彻底锁死的完美医学死锁。通过这套基于演化网络、多学科深度交叉和智能算法构建的全新防御体系，人类终将在与癌细胞长达二十年的合成致死拉锯战后，跨入一个拥有更多克敌手段、更加精准、可动态预防并实现临床治愈的抗癌新时代。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10404-y --------------------------------------------------------- 科途医学人源类器官 ViaCyte™ 平台针对中国人群高发肿瘤，建成了癌种极全、临床病理背景明确的肿瘤类器官活库。该疾病库对当前创新药研发的核心靶点实现了广谱、深度的覆盖：同源重组缺陷（HRD）与耐药模型：BRCA1/2突变与缺失等（适用于PARPi耐药回复突变评估及 GPX4 抑制、ATR/WEE1 抑制协同筛选）；热门驱动基因与耐药靶点：EGFR（包含20ins及T790M耐药突变）、KRAS（G12D, G12C, G13D亚型等）、BRAF（V600E）、ERBB2/HER2（突变、扩增与融合）等；信号通路核心蛋白异常：PIK3CA、AKT1/2/3、TSC1/2、S6K1及 mTOR 通路等。

2026-05-11

·稻草人学习笔记

PARP抑制剂在癌症中合成致死性的二十年

2026年5月6日《Nature》杂志在线发表了文章《Two decades of PARP inhibitor synthetic lethality in cancer》（PARP抑制剂在癌症中合成致死性的二十年），该文章系统回顾了自2005年发现BRCA1/2缺陷肿瘤细胞对PARP抑制剂具有合成致死敏感性以来的二十年发展历程，涵盖了PARP抑制剂的临床开发历程、从BRCA突变扩展到同源重组缺陷（HRD）概念的"BRCAness"理论、PARP捕获（PARP trapping）机制、回复突变及多种耐药机制、联合治疗策略（包括与化疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物及雄激素受体阻断剂的组合）、肿瘤微环境的作用，以及合成致死概念的深化理解（穿透性、多基因性和复杂性），并展望了PARP1选择性抑制剂、Pol θ抑制剂、ATR抑制剂等新型靶点及癌症预防领域的未来方向。二十年前，《自然》发表的两篇论文揭示了PARP抑制剂如何选择性杀伤BRCA1或BRCA2抑癌基因缺陷的细胞，这一发现催生了首个依据生殖系生物标志物筛选获批的癌症靶向疗法。该成果被《自然》评为21世纪癌症领域最重大的20项发现之一，也是将基础生物学发现转化为患者获益的极具说服力的范例。对于特定类型的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者而言，这些发现彻底改变了他们的治疗方式，让更有效、耐受性更好的靶向疗法得以应用，既延长了生存期，也提升了生活质量。这一进展也将生殖系BRCA1和BRCA2突变检测的角色，从对未患病人群的风险评估，拓展为用于指导癌症患者治疗的伴随诊断生物标志物。这些发现的意义远超BRCA1突变型与BRCA2突变型癌症：BRCA–PARP抑制剂效应所代表的合成致死理念，揭示了肿瘤细胞中存在的大量功能冗余层级，并推动了对其他可被治疗性利用的肿瘤特异性合成致死效应的探索。本文提炼了该领域过去二十年的经验与启示。 2005年，PARP抑制剂（PARPi）与BRCA1或BRCA2缺陷之间的合成致死效应被发现，为携带这两个基因生殖系突变的癌症携带者提供了全新的治疗思路。这一合成致死效应的发现，得益于此前数十年的一系列研究工作： 1. 鉴定BRCA1和BRCA2基因，并明确其在维持基因组完整性中的作用； 2. 解析PARP1蛋白，阐明其在DNA修复中的功能； 3. 建立PARP1的药理学靶向方法； 4. 确立合成致死的概念基础，并凸显其作为癌症治疗策略的潜力。此前针对肿瘤特异性分子改变的靶向治疗，大多聚焦于癌基因成瘾理念，即抑制肿瘤细胞高度依赖的癌蛋白——这些蛋白要么是肿瘤特异性（如BCR–ABL），要么在肿瘤细胞中显著过表达（如ERBB2），从而能够形成治疗窗口（即杀伤肿瘤细胞而对正常组织产生最小有害影响）。Farmer等人与Bryant等人的论文描述了BRCA1或BRCA2突变细胞对PARPi的敏感性，提出了另一种思路：利用肿瘤特异性合成致死理念，即通过遗传或药理学层面的双重扰动组合，实现大的治疗窗口。在这一特定场景中，BRCA1或BRCA2缺陷是肿瘤特异性遗传扰动，研究目标是找到另一种扰动（最好能通过药物实现），从而实现选择性杀伤肿瘤细胞。从机制上看，这一合成致死依赖于BRCA1或BRCA2缺陷细胞无法通过无错误的同源重组途径修复特定DNA损伤的固有缺陷。在BRCA1/2–PARPi合成致死效应被首次发现后不久，除BRCA1/2外，多种参与同源重组的蛋白缺陷也被证实可使细胞对PARPi敏感。同源重组允许一条姐妹染色单体上的受损DNA，以另一条完整姐妹染色单体的DNA为模板进行修复。这一过程的关键是DNA链交换，即一条染色单体的单链DNA侵入另一条染色单体的同源双链DNA，这一事件由DNA重组酶RAD51驱动。已有研究显示，PARP1功能缺失会诱导细胞核内RAD51灶（链交换的生物标志物）和姐妹染色单体重组的形成，据此研究者提出假说：PARP1抑制可能造成通常由同源重组修复的DNA损伤，而在功能性BRCA1或BRCA2缺失（即同源重组缺陷）的情况下，这会导致致死性染色单体畸变并使细胞丧失活力。这一观点得到了既往观察结果的支持：可引发重组源性DNA损伤的药物（如铂类药物或丝裂霉素C）能在正常细胞中诱导RAD51灶形成，但在BRCA1或BRCA2缺陷、存在同源重组缺陷（HRD）的细胞中则无法实现。对该假说的验证显示，Parp1 RNA干扰可在携带Brca1或Brca2缺陷的小鼠胚胎干细胞中引发合成致死，但在同基因野生型细胞中则不会。后续使用多种特异性强效PARP1及其旁系同源物PARP2小分子抑制剂（包括最终获批的Olaparib和Rucaparib的前体）的实验证实，这种合成致死效应可通过药理学方式触发，并在体外产生显著的治疗窗口。生殖系BRCA1/2突变癌症患者的正常细胞保留一个功能性BRCA1/2拷贝，而肿瘤细胞通常发生杂合性缺失；一个关键观察结果是，BRCA1/2杂合细胞对PARPi的敏感性与野生型细胞无差异。此外，BRCA1/2缺陷细胞的PARPi敏感性在多种细胞类型及体内模型中均存在，提示这是一种稳健的效应。表型上，PARPi可在野生型和BRCA1/2缺陷细胞中均诱导DNA损伤（以γH2AX灶为指标），但仅在野生型细胞中引发RAD51灶应答，这与BRCA1/2缺陷细胞的RAD51及同源重组缺陷一致。BRCA1/2缺陷细胞在暴露于PARPi后，常停滞于细胞周期G₂或M期，或携带未修复的DNA进入有丝分裂，这一事件最终导致大规模染色体结构重排，包括染色单体断裂、三辐射和四辐射染色体。综上，PARPi在BRCA1/2缺陷细胞中的合成致死效应，似乎源于细胞无法通过无错误、RAD51依赖的同源重组修复PARPi诱导的DNA损伤；取而代之的是，BRCA1/2突变细胞被认为通过单链退火、非同源末端连接等易错DNA修复途径处理PARPi造成的DNA损伤，这些事件促成了BRCA1/2缺陷细胞暴露于PARPi时出现的大规模染色体重排。重要的是，与造成DNA交联等可在基因组中持续存在的DNA损伤的化疗药物不同，细胞需要长时间暴露于PARPi才能触发合成致死，提示无论PARPi诱导的DNA损伤是什么，一旦撤药便会迅速修复。正如后文所述，这一观察结果为PARPi后续的临床应用提供了依据，也助力了合成致死机制的解析。总而言之，BRCA1/2–PARPi合成致死效应具备治疗潜力。以上的基础研究工作不仅鉴定出治疗靶点（PARP1）和可指导用药的HRD预测生物标志物（BRCA1/2突变），还发现了可用于后续临床试验的PARPi暴露药效动力学生物标志物（γH2AX）。PARP抑制剂的临床研发过去二十年，BRCA1/2–PARPi合成致死的生物学现象成功转化为新型疗法，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌中通常难以有效治疗的亚型。目前已有四款不同的PARPi在全球获批用于HRD富集的癌症，另有两款在中国获得监管批准。图 1：BRCA–PARP 合成致死作用研究的时间线首个PARPi临床试验在BRCA1/2–PARPi合成致死发现之前就已启动；该试验并未评估合成致死效应，而是测试Rucaparib能否在未进行基因筛选的人群中，增强肿瘤细胞对DNA烷化化疗药物替莫唑胺的敏感性。基于BRCA1/2–PARPi合成致死的发现，Olaparib后续的临床研发走上了不同路径：将PARPi作为单药（而非联合用药）以产生BRCA1/2合成致死效应。Olaparib的首次人体Ⅰ期试验从一开始就设计纳入生殖系BRCA1/2突变（gBRCAm）癌症患者，旨在明确药物的安全性和副作用特征。这些患者中有相当一部分在研究的扩展阶段（即确定耐受剂量后开展的部分），对Olaparib产生了显著且持久的抗肿瘤应答，首次在人体癌症中证实合成致死效应可发挥作用。这些临床疗效并未伴随常规化疗常见的大部分毒副作用。该试验还评估了与作用机制相关的PARPi治疗药效动力学生物标志物：毛囊细胞中的核γH2AX灶。该生物标志物证实Olaparib可造成DNA损伤，符合药物预期作用机制。这一在基因定义人群中出现的初步抗肿瘤疗效信号，结合快速BRCA1和BRCA2测序技术的普及，推动了两项针对gBRCAm乳腺癌或卵巢癌的Ⅱ期概念验证试验。这两项试验在Olaparib首次人体研究一年后公布结果，在经过多线治疗的gBRCAm患者中，卵巢癌的客观缓解率达33%，乳腺癌达41%，且疗效持续时间较长。此后，PARPi的临床研发经历了较长的停滞期。部分原因是所谓PARPi药物Iniparib的临床失败，导致业界对PARPi药物类别失去信心；后续研究证实，Iniparib很可能与真正的PARPi作用机制不同。与此同时，药企、监管机构和研究者共同应对在基因定义的小患者亚群中开展药物研发的挑战。监管机构要求开展常规的大样本随机Ⅲ期试验，以生存为终点，并将特定生殖系测序生物标志物纳入药物审批流程。这就需要开展流程复杂的临床试验，在大样本BRCA1/2突变患者队列中，检验PARPi相比现有标准治疗能否改善患者结局。这类患者人群只能通过多国多中心研究招募，每个中心仅能纳入整个队列中的一小部分患者。面对这些挑战，研究者在未经分子生物标志物（gBRCAm）筛选的、经过多线治疗的晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）或晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中开展了Ⅱ期试验，这两种组织学类型被认为HRD富集。尽管未经筛选的TNBC患者整体对Olaparib应答不佳，但在既往对铂类化疗应答良好的HGSOC患者中观察到了积极信号。尽管这一差异的原因尚未得到证实，但一个可能的假说是：HGSOC队列中既往铂类应答筛选出了HRD富集的亚群，而未经筛选的TNBC则无此富集。无论如何，HGSOC试验的临床结果使既往铂类应答被视为HRD的功能性评估指标，并为Olaparib在复发性HGSOC中的注册策略提供了依据。这一注册策略聚焦于一项随机研究，将Olaparib作为维持治疗，即在初始治疗后使用、旨在预防或延缓疾病进展的治疗。在该研究中，卵巢癌患者在二线铂类化疗后使用Olaparib，显著延长了疾病控制时间，即无进展生存期，这一效应在gBRCAm患者中尤为显著。 2014年，PARPi首次获得监管批准，依据正是这项研究，且Olaparib的使用被限定于既往接受过三线及以上化疗的gBRCAm复发性HGSOC患者。值得注意的是，这是继2012年获批用于囊性纤维化的Ivacaftor之后，第二个获批用于治疗遗传性疾病的靶向药物。在Olaparib首次获批用于经多线治疗的HGSOC后，SOLO-1Ⅲ期试验显示，在首次铂类应答后直接使用Olaparib维持治疗（即一线治疗），可显著延缓疾病进展及后续化疗需求，将PARPi引入患者的一线治疗，并改善长期生存。下一个重大突破来自Niraparib和Rucaparib的随机Ⅲ期试验，这些试验在更广泛的HGSOC患者中开展，其中HRD的定义不仅包括BRCA1/2突变，还包括由同源重组调控基因的体细胞功能缺失突变或表观沉默导致的突变特征。尽管这些试验同样显示疾病进展显著延迟，并将肿瘤特异性合成致死拓展至由突变特征定义的HRD癌症患者，但近期PARPi应用的一项重要变化是，部分监管机构修订了Olaparib、Niraparib和Rucaparib的使用标准，将其限定于最可能获得最大获益的复发性卵巢癌患者，即由BRCA1/2突变导致的HRD HGSOC患者。超出这一亚群的患者使用PARPi无法延长总生存期，且在经过大量化疗经治的患者中，PARPi诱发血液系统疾病和白血病的风险日益受到关注。除卵巢癌外，PARPi在其他癌种中同样有效的试验证据表明，这种合成致死靶向策略在一定程度上不依赖HRD癌症的起源器官。例如，在与HRD最相关的常见恶性肿瘤乳腺癌中，针对既往化疗后复发晚期患者的随机试验证实了PARPi在gBRCAm患者中的临床价值。OlympiAD（Olaparib）和EMBRACA（Talazoparib）试验均显示，与肿瘤医生选择的化疗相比，使用PARPi能更好地延缓癌症进展、保留生活质量。同样，在HRD相关或DNA修复基因突变相关的前列腺癌、胰腺癌中开展的Ⅲ期试验，在Ⅱ期试验的积极结果基础上，证实PARPi治疗可实现具有临床意义的疾病进展改善，进而推动这些药物在相应场景获批。 OlympiAⅢ期试验证实，PARPi用于gBRCAm早期乳腺癌患者可实现根治性治疗获益。早期gBRCAm乳腺癌能够实现根治性治疗获益的原因可能包括： 1. 早期乳腺癌患者在使用PARPi前接受的治疗次数有限，理论上降低了既往耐药肿瘤克隆被筛选的可能性； 2. 与转移性疾病相比，肿瘤细胞总数可能相对较低（即肿瘤负荷低）。例如，在这一早期gBRCAm乳腺癌场景中，Olaparib治疗前可检测到的癌症仅局限于乳腺和区域淋巴结，尽管这些患者的肿瘤细胞可能已发生微转移，但转移细胞数量极少而无法检测（亚临床微转移病灶），从而增强了PARPi彻底清除病灶的能力。 OlympiA试验近期公布了gBRCAm乳腺癌患者在完成标准化疗、手术和放疗后，接受12个月Olaparib辅助治疗的长期随访数据：Olaparib治疗结束2.5年后，复发率显著降低40%；3.5年时，Olaparib治疗使总生存期改善30%。这一结果推动Olaparib在全球获批成为首个基于gBRCAm生物标志物的辅助靶向药物。该试验还改写了BRCA1和BRCA2致病性变异检测的国际指南：如今，所有适合PARPi治疗的复发乳腺癌患者，无论家族史如何，均应接受BRCA1/2检测，这一变化推动了乳腺肿瘤临床实践中遗传检测的更广泛应用。 PARPi的临床研发不仅加深了对耐药发生机制的理解，还揭示了既往治疗如何影响PARPi治疗的成功，这一点在乳腺或卵巢癌中PARPi治疗前使用的铂类化疗上体现得尤为明显。下文将阐述这些临床疗效所依据的合成致死原理的机制基础，以及对耐药发生与靶向策略的最新认知。BRCA–PARP抑制剂合成致死效应的机制解析作用机制最初提出的BRCA–PARPi合成致死机制认为，PARP抑制导致DNA损伤（可能是单链DNA断裂或缺口）形成，当复制叉遇到这些损伤时，会产生通常由RAD51介导的同源重组修复的DNA损伤。在BRCA1或BRCA2缺陷、无法通过同源重组修复这些损伤的肿瘤细胞中，易错DNA修复途径的使用被认为会导致染色体不稳定性，最终导致细胞活力丧失和肿瘤细胞死亡。图 2：癌症中 PARP 抑制剂的敏感性机制与许多其他治疗方法一样，这一初始模型随时间不断完善。目前对PARPi作用机制的理解已纳入以下认知：尽管所有临床获批PARPi均会削弱PARP1和PARP2的催化活性，但产生最强BRCA1/2合成致死效应的药物还会引起PARP1/2构象改变，增强这些DNA结合蛋白与DNA的亲和力（即PARP捕获）。被捕获的PARP1/2形成的DNA–蛋白复合物，常出现在DNA复制叉处冈崎片段之间的单链缺口。尽管PARP捕获在合成致死机制中的重要性存在争议，但与兼具PARP捕获和催化抑制（PARylation）功能的PARPi相比，仅为强效PARylation催化抑制剂、几乎不产生PARP捕获的药物，在临床前模型中BRCA1/2合成致死效应相对较弱。临床上，单药用于BRCAm患者时，捕获能力弱的PARPi疗效不一，但其削弱PARP催化活性、增强化疗敏感性的能力，在联合卡铂和紫杉醇用于BRCAm卵巢癌或乳腺癌患者时，可显著延长无进展生存期。 PARP捕获还可能影响单药和联合PARPi使用所致的剂量限制性毒性。例如，小鼠中的T细胞或幼红细胞毒性分别被归因于PARP1或PARP2捕获。这推动了PARP1选择性PARPi的研发与临床测试，这类药物在大鼠中产生的血液毒性显著降低。过去二十年，人们对BRCA1或BRCA2哪些功能对与PARP1的合成致死相互作用至关重要的理解也在不断更新。BRCA1和BRCA2不仅调控复制叉处的同源重组，还维持复制叉稳定性、抑制复制后单链缺口、清除DNA–RNA R环杂交体；对于BRCA1，还参与双链DNA断裂（DSB）的DNA剪切和另一种DSB修复机制——单链退火。尽管作为PARP1结合与捕获底物的复制后单链DNA缺口被认为是合成致死的驱动因素，但在实验模型中，导致缺口修复缺陷但保留同源重组功能的BRCA2突变并不会诱导PARPi合成致死，而导致同源重组缺陷的突变则会；这提示同源重组缺失是PARPi敏感性的主导机制。近期研究还提出，PARPi合成致死可能源于PARP1与RAD51竞争结合单链DNA丝，BRCA2通常保护RAD51丝并阻止PARP1与DNA结合。PARPi敏感性与耐药的多重机制小规模及全基因组遗传扰动实验显示，除BRCA1/2外，大量同源重组相关抑癌基因缺陷均可导致PARPi敏感性，这些研究最终推动PARPi常规用于携带PALB2、RAD51C和RAD51D基因有害突变的癌症。同源重组基因功能恢复的最终证据，来自在PARPi和铂类化疗耐药癌症中发现的同源重组基因继发性体细胞回复突变，这些突变可恢复基因功能，却无法逆转已高度紊乱的基因组。图 3：癌症中 PARP 抑制剂的耐药机制由于携带同源重组基因回复突变（gene reversions）的患者在停止PARPi治疗后癌症仍具高度侵袭性，提示同源重组基因功能恢复对肿瘤恶性程度无明显影响，这表明尽管这些基因最初被归类为抑癌基因，但其功能恢复并不具备抑癌作用。相反，它们的缺失通过“潘多拉魔盒”效应促进肿瘤发生，允许疾病早期基因组发生突变；在发病的特定阶段之后，BRCA1/2功能缺陷似乎不再必要。尽管数据存在差异，但约39%对HRD靶向治疗耐药的卵巢癌、57%晚期乳腺癌、80%晚期前列腺癌的耐药与同源重组基因回复突变相关。BRCA1/2回复突变除导致PARPi耐药外，还会导致铂类药物耐药。在晚期BRCA1/2突变乳腺和卵巢癌中，铂类化疗现已常规用于PARPi治疗之前，铂类治疗后患者循环肿瘤DNA中出现的回复突变，可预测后续PARPi治疗获益有限，提示回复突变可作为PARPi治疗无效的预测生物标志物。在少数未接受过DNA损伤化疗的晚期前列腺癌男性患者的循环肿瘤DNA中也观察到BRCA2回复突变，提示这些突变可能存在于未化疗人群中，或由抗雄激素治疗筛选产生。对与同源重组基因回复突变相关的DNA序列分析显示，大多数回复突变由缺乏同源重组时发挥作用的DSB修复途径介导，如DNA聚合酶θ（Pol θ）介导的末端连接。这促使研究者提出使用Pol θ抑制剂预防或延缓PARPi或铂类初治癌症中回复突变型癌症的出现。在临床前模型中，回复型肿瘤细胞尽管对PARPi耐药，但仍对ATR或WEE1激酶抑制剂等实验药物保持一定敏感性，这些药物可加速基因组高度紊乱肿瘤细胞的有丝分裂进入；一项早期临床试验显示，ATR抑制剂对既往接受PARPi治疗后进展的BRCA1/2回复型癌症患者具有一定临床获益。临床前实验还发现了多种与回复突变无关的PARPi耐药机制，包括DNA末端剪切阻断蛋白（如TP53BP1和Shieldin复合物）缺失、通过PAR水解酶PARG缺失减少捕获的PARP1量、PARP1自身突变，以及通过P-糖蛋白上调增加药物外排。在某些情况下，这些代偿机制的出现导致PARPi耐药，但同时赋予肿瘤细胞新的脆弱性，形成一种进化双重束缚。例如，TP53BP1或Shieldin复合物缺失导致BRCA1突变肿瘤细胞对PARPi耐药，但对Pol θ抑制剂敏感性增加，提示若这些耐药机制在临床中发挥作用，可采用预防其出现或在出现后靶向的策略。尽管罕见，但有证据表明人类癌症中存在与这些其他机制相关的基因突变或表达缺失。例如，在晚期gBRCAm乳腺癌中，57%患者在PARPi和/或铂类耐药时出现回复突变，15%患者出现TP53BP1等耐药基因突变；部分患者同时存在回复突变和非回复突变耐药机制，提示同一患者体内可出现多条耐药路径。尽管如此，耐药疾病中回复突变的高发生率提示，当提出靶向PARPi耐药的新策略时，必须评估其靶向这类耐药机制肿瘤的能力。例如，尽管已发现多种其他BRCA1/2合成致死靶点，并正在作为药物研发项目推进，但BRCA1/2回复突变可在临床前模型中抵消这些效应，如同其抵消临床获批PARPi和正在临床研发的PARP1选择性PARPi的疗效一样。这可能使这些靶点在已出现此类耐药的患者中失去治疗价值。尽管如此，抑制这些靶点可能在延缓回复突变获得或应对其他类型耐药方面具有价值。PARPi之外的启示自BRCA–PARPi合成致死发现的二十年间，已有超过4000篇关于癌症合成致死的研究论文发表。近期一项对该领域的系统评估显示，已有1207项临床试验启动，评估与BRCA1/2、ATM、MYC、TP53、PTEN等多种癌症驱动基因相关的合成致死效应。推动这一热潮的是癌症模型系统构建技术的进步，以及RNA干扰和CRISPR–Cas9基因失活等遗传扰动筛选技术的改进。鉴于拓展合成致死理念应用的广泛兴趣，令人意外的是，目前尚无更多合成致死疗法可常规使用。这背后存在多种现实原因，如任何癌症新药研发所需的时间与成本，以及药理学靶向某些蛋白的挑战。此外，从PARPi临床应答差异及耐药发生机制研究中得出的相关因素，促使研究者重构合成致死理念，纳入合成致死外显率、多基因性和复杂性的考量。图4：肿瘤合成致死概念的延申合成致死外显率与多基因性遗传学中的外显率，指携带特定基因型（如BRCA1/2突变）的个体表现出特定表型（此处为PARPi合成致死）的程度。同一外显率概念也可用于描述患者体内携带合成致死生物标志物的肿瘤细胞中，被合成致死治疗杀伤的比例。从这一角度看，BRCA–PARPi合成致死外显率高但不完全：在患者群体层面，并非所有BRCA1或BRCA2突变患者对PARPi均产生持久应答；在个体患者层面，同一患者体内并非所有BRCA1/2突变肿瘤细胞均被PARPi清除。后续对其他癌症合成致死效应的研究表明，尽管部分效应外显率更高，但迄今发现的几乎所有效应均存在不完全外显率。不完全外显率的一个原因来自对BRCA1突变细胞中PARPi耐药的研究；在这种情况下，通常被视为双基因（涉及BRCA1和PARP1两个基因）相互作用的合成致死效应，其外显率实际上由多个其他修饰基因决定（即多基因性），同时也是一种复杂表型，受基因和环境共同影响。具体而言，遗传扰动筛选显示BRCA1–PARP1合成致死具有多基因性，受多个修饰基因调控，这些基因失活会导致PARPi耐药，改变其外显率。此外，小鼠研究还表明BRCA1–PARPi合成致死具有复杂性，其外显率不仅受上述基因影响，还受肿瘤免疫微环境组成的影响。合成致死外显率、多基因性和复杂性这些概念，对选择哪些合成致死靶点进入药物研发具有重要意义。显然，要在临床上有效，合成致死癌症治疗需要具备高外显率，且由可预测持久抗肿瘤应答的生物标志物决定；而专注于研发具有统计学意义但外显率低的合成致死效应，不太可能带来有意义的结局改善。图 5：合成致死的外显率与多基因性未来展望：PARPi联合策略联合化疗方案若能在可接受的副作用下使用，对部分癌症疗效更佳。这可能部分源于联合用药可通过不同作用机制影响癌细胞，从而降低耐药可能性。PARPi最初研发目的是与细胞毒性化疗联合以提高疗效。然而，由于毒性过大（尤其是骨髓毒性），这一PARPi应用路径面临挑战。 Veliparib是一种强效PARP1催化活性抑制剂，仅具有弱PARP捕获能力，其与化疗的联合方案具有可行性。然而，Veliparib联合治疗对疾病控制的改善不足以支持药物注册。将铂类或紫杉类化疗（常用于HRD缺陷癌症）与兼具强PARP捕获能力的强效PARPi联合的尝试仍面临挑战。但近期Partner试验证据显示，在铂类化疗输注与Olaparib给药之间设置间隔，可提高耐受性，并可能增强疗效。尝试在与紫杉类联合方案中用Olaparib替代铂类，可降低骨髓毒性，但未改善肿瘤应答。 PARPi与细胞毒性化疗联合的另一条潜在路径，是使用抗体药物偶联物（ADC），这类药物通过识别肿瘤细胞表面蛋白的抗体，将化疗药物选择性递送至肿瘤细胞。Trastuzumab Deruxtecan和Sacituzumab Govitecan等ADC近期在乳腺癌及其他癌症治疗中取得显著成功；这些药物递送拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，已被证实与PARPi具有协同作用。目前正在探索这些药物与PARPi的联合，以确定是否因抗体将大量DNA损伤靶向递送至肿瘤细胞而提高整体治疗疗效，从而可能克服PARPi耐药相关的同源重组恢复。然而，尽管这些ADC比非ADC递送的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂更具肿瘤选择性，其临床价值还取决于对正常细胞的足够保护。同样重要的是，明确目前获批的ADC单药用于晚期癌症（以及未来可能用于早期乳腺癌）是否最终会筛选出对PARPi耐药的肿瘤克隆；理解这一点有助于明确ADC与PARPi的最佳使用顺序。其他DNA修复抑制剂（如ATR抑制剂）与PARPi的联合也在探索中；初步结果显示，这种联合可对既往PARPi耐药患者产生抗肿瘤疗效，尽管ATR与PARP同时抑制所致的正常组织毒性可能是一个问题。在BRCA1/2突变前列腺癌患者中，PARPi联合雄激素受体阻断剂（Enzalutamide）或雄激素生成抑制剂（Abiraterone）显示出强大的联合效应，这些药物组合已获FDA批准，尽管其协同作用机制尚不完全清楚。最后，在卵巢癌中，两种均已证实单药有效的药物——Olaparib和VEGF抑制剂Bevacizumab已获批联合使用。这种联合方案有效是因为两种药物具有协同作用，还是因为它们通过不同作用机制起效，从而避免重叠毒性加剧，同时降低特定药物耐药机制的出现，目前尚不清楚。综合以上考量，加之晚期癌症中单药PARPi治疗耐药普遍存在且病因部分明确，PARPi联合治疗的下一批进展可能并非来自单纯追求协同抗肿瘤效应的联合方案，而是来自有意识设计用于预防或延缓耐药疾病出现的方案，如与DNA Pol θ抑制剂联合。此外，联合搭档或许不必是其他DNA损伤药物，如同雄激素受体阻断或VEGF抑制一样，采用与PARPi作用机制正交的药物可能实现更好的疗效和更低的毒性。PARPi与肿瘤微环境 BRCA1/2突变癌症的肿瘤微环境与野生型肿瘤存在明显差异。部分原因可能是基因组不稳定性导致大量胞质DNA，被cGAS受体识别，激活STING信号通路并产生Ⅰ型干扰素趋化因子。在BRCAm癌症小鼠模型中，PARPi治疗可放大cGAS–STING应答，激活CD4⁺和CD8⁺ T细胞应答，这一效应可通过小分子STING激动剂增强。BRCA1或BRCA2回复突变可逆转PARPi诱导的cGAS–STING信号强度，小鼠中CD8⁺ T细胞耗竭会降低PARPi疗效，提示适应性免疫应答可能参与PARPi的疗效。这些观察结果为PARPi与免疫检查点抑制剂（如抗PD1抗体）联合的临床试验提供了依据。然而，尽管部分试验仍在进行中，迄今结果尚未证实这一假说。后续研究还显示，巨噬细胞可能是PARPi暴露后cGAS–STING应答的关键因素，靶向巨噬细胞的CSF1R抑制剂可克服PARPi耐药。调节性T细胞也被证实参与PARPi应答，靶向CCR8的抗体可在卵巢癌小鼠模型中增强PARPi疗效。PARPi在癌症预防与早期干预中的应用如前所述，PARPi已从最初用于经多线治疗的转移性癌症，逐步拓展至铂类高应答患者的维持治疗，乃至用于无播散性疾病证据的HRD早期乳腺癌辅助治疗。基于这一进展，研究者开始考虑是否可在发病更早阶段使用PARPi，即作为健康生殖系BRCA1/2突变携带者的预防药物，或在无临床癌症表现但可检测到新发肿瘤性病变时使用。 OlympiA辅助试验数据提供了支持这一思路的线索：接受Olaparib而非安慰剂治疗的gBRCAm女性患者，在降低已有原发乳腺癌转移复发风险的同时，新发原发乳腺、卵巢或输卵管恶性肿瘤的风险也显著降低。显然，健康gBRCAm人群的癌症发病风险很高，但这需要与PARPi使用的潜在短期和长期有害效应、以及通过手术（乳腺切除和/或卵巢切除）降低风险已实现的明确生存获益进行权衡。更广泛地应用合成致死理念利用合成致死策略靶向已确立的癌症驱动基因，以及开发药理学抑制既往难以靶向靶点的新方法，仍存在大量机遇。例如，尽管DNA修复蛋白长期被视为合成致死靶点的丰富来源，但其药理学靶向一直存在困难。然而，在过去十年中，ATR、ATM、DNAPK、PYMT1、WEE1、CHK1/2、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等抑制剂均已被发现，其中大部分正在临床试验中作为合成致死治疗进行测试。拓展合成致死理念的另一种方式，是将合成致死相互作用视为多基因表型，而非简单的双基因互作。这允许将共发生的癌症驱动基因突变对视为与单一靶点具有合成致死关系，或开发同时靶向合成致死蛋白及预测耐药机制的联合疗法。后一理念甚至可利用定向进化和双重束缚策略：抑制一个合成致死靶点，通过达尔文选择筛选出被第二个合成致死靶点靶向的特定表型。最后，新型预测工具的使用可能发现更多可药理学靶向的合成致死相互作用。例如，目前已理解调控已知合成致死相互作用外显率的部分生物学规则，这意味着可利用这些规则预测尚未通过实验确定外显率的相互作用。同样，在人类癌症转录组中，肿瘤抑癌基因缺失与其相关合成致死基因表达上调之间的反向关系（可能反映维持肿瘤活力的功能缓冲），在绝大多数肿瘤抑癌基因中均存在，提示这是癌症的一种特征。这类缓冲关系也可用于筛选可能在患者中发挥作用的合成致死靶点。随着调控癌症合成致死效应的规律日益清晰，未来或许可借助大语言模型和其他人工智能技术，不仅用于发现合成致死靶点，还可预测其临床疗效。关键点总结机制 1. PARP1的正常功能：识别DNA单链断裂，通过PARylation（聚ADP核糖基化）招募DNA修复因子 2. PARP抑制剂的双重作用： • 抑制PARP1/2的催化活性 • 导致PARP1"捕获"在DNA上（PARP trapping），阻碍复制叉前进 3. BRCA1/2缺陷的后果：无法通过同源重组（HR）修复PARPi诱导的DNA损伤，导致染色体不稳定和细胞死亡发展历程时间里程碑事件 2003年首个PARPi人体试验（rucaparib联合替莫唑胺） 2005年 BRCA-PARPi合成致死性发现 2009年 Olaparib首次人体试验显示BRCA突变患者显著缓解 2010年 Olaparib II期试验证实对gBRCA突变卵巢癌/乳腺癌有效 2014年首个PARPi获批：Olaparib用于复发性gBRCA突变高级别浆液性卵巢癌 2017年 Niraparib和Rucaparib获批 2018年 Talazoparib获批 2021年 Pamiparib和Fluzoparib获批（中国） 2022年 Olaparib获批用于早期乳腺癌辅助治疗（OlympiA试验）扩展HRD概念：从BRCA到"BRCAness" 文章强调，PARPi的获益人群不仅限于gBRCA突变患者，还包括具有**同源重组缺陷（HRD）**的更广谱肿瘤： • 体细胞BRCA1/2突变 • PALB2、RAD51C、RAD51D等HR基因突变 • 表观遗传沉默（如BRCA1启动子甲基化） • HRD突变特征（基因组瘢痕）耐药机制1. 回复突变（Reversion mutations） • 发生率：卵巢癌39%，晚期乳腺癌57%，晚期前列腺癌~80% • 机制：二次突变恢复BRCA1/2开放阅读框，重建HR功能 • 临床意义：可预测PARPi和铂类药物耐药2. 非回复突变耐药机制 • 药物外排：ABCB1（P-糖蛋白）上调 • 减少PARP捕获：PARG缺失、PARP1突变 • 替代修复通路：TP53BP1/Shieldin复合物缺失、Pol θ介导的末端连接 • 复制叉稳定：补偿性机制稳定复制叉未来方向1. 联合治疗策略 • PARPi + 化疗：需优化给药顺序以减少骨髓毒性（如Partner试验） • PARPi + 免疫检查点抑制剂：利用cGAS-STING通路激活抗肿瘤免疫 • PARPi + 抗血管生成（如Bevacizumab）：已获批用于卵巢癌 • PARPi + 雄激素受体阻断：用于前列腺癌2. 新型靶点 • PARP1选择性抑制剂：减少PARP2相关的血液毒性 • Pol θ抑制剂：克服耐药，防止回复突变产生 • ATR、WEE1、USP1等DDR抑制剂：扩展合成致死靶点3. 合成致死概念的深化 • 穿透性（Penetrance）：并非所有BRCA突变患者都响应，受修饰基因影响 • 多基因性（Polygenicity）：BRCA1-PARP1合成致死受TP53BP1、SHLD1/2/3等修饰 • 复杂性（Complexity）：肿瘤微环境（免疫细胞）也影响疗效4. 预防性应用 OlympiA试验显示辅助Olaparib不仅减少复发，还降低新发原发癌风险，提示未来可能用于gBRCA携带者的癌症预防。内容来源：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10404-y

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	以色列	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	新西兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	波兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	韩国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-07-14

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2026	临床2期	gBRCA1/2 \| PALB2	26	Cisplatin/gemcitabine + veliparib	襯選襯醖網窪淵網願鹽(憲廠繭構醖餘夢糧襯鹹) = Lower gray-level non-uniformity in the baseline pancreas was associated with worse OS, indicating that increased pancreatic textural homogeneity correlates with poorer outcomes. Delta-radiomics analyses demonstrated that longitudinal changes in pancreatic texture also correlated with OS. 廠獵築襯壓鹽夢鏇繭網 (願範憲選鑰醖廠鑰夢鹽 )	积极	2026-04-20
NCT02595905 (S1416 \| SWOG S1416, CTgov)	临床2期	复发性乳腺癌 \| 家族性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 ... 更多	344	Laboratory Biomarker Analysis+cisplatin (Arm I (Cisplatin and Placebo))	鏇觸顧壓衊製積襯廠夢(網構願構獵築艱範網製) = 鹽鑰選餘積觸淵鹹夢鑰鬱蓋築築簾願願鏇醖壓 (糧鬱衊膚鏇願糧夢鏇願, 鬱構糧願膚窪餘糧選觸 ~ 網範鹹願網憲鑰鏇鬱醖) 更多	-	2026-04-08
				Laboratory Biomarker Analysis+Veliparib+cisplatin (Arm II (Cisplatin and Veliparib))	鏇觸顧壓衊製積襯廠夢(網構願構獵築艱範網製) = 憲夢淵繭願鹽憲鬱醖製鬱蓋築築簾願願鏇醖壓 (糧鬱衊膚鏇願糧夢鏇願, 餘鏇遞夢鏇鏇顧襯顧艱 ~ 選醖顧鬱製網獵構艱顧) 更多
NCT02158507 (PS10-30, CTgov)	N/A	转移性三阴性乳腺癌	20	Veliparib+Lapatinib	鹹鑰鹽膚齋衊窪範廠糧 = 繭願齋獵網遞衊醖淵簾鏇鏇製選繭製觸顧鬱鏇 (鏇鹹獵鹽蓋窪範蓋選繭, 艱餘製範製獵餘鹽淵構 ~ 繭夢齋糧壓膚膚範觸糧) 更多	-	2026-01-22
NCT01489865 (CTgov)	临床1/2期	转移性胰腺癌	64	mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 40mg (Cohort 1))	鹽築膚艱構壓鑰遞夢簾 = 製簾網膚壓餘顧糧衊遞顧鑰餘壓糧築艱簾餘遞 (憲衊繭齋築鏇築餘遞簾, 餘衊醖夢鹽製顧網廠選 ~ 膚觸壓淵襯鏇衊獵餘鹽) 更多	-	2025-11-06
				mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 60 mg (Cohort 2))	鹽築膚艱構壓鑰遞夢簾 = 鏇積糧夢壓簾觸觸願夢顧鑰餘壓糧築艱簾餘遞 (憲衊繭齋築鏇築餘遞簾, 醖蓋艱遞夢艱選蓋膚選 ~ 繭願壓餘選鹹憲壓壓膚) 更多
NCT01149083 (PHII-96, CTgov)	临床2期	局部晚期乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| 不能切除的乳腺癌	77	veliparib+carboplatin (Arm A - Safety Lead-in (Phase I))	繭襯齋憲築鏇廠鑰憲夢 = 築鬱窪廠範構蓋餘壓觸衊積簾願蓋餘醖願範艱 (鹹鏇繭積鬱廠製壓積簾, 廠鹹鏇選築鹹醖觸餘遞 ~ 選鬱製製鏇遞顧築憲餘)	-	2025-08-15
				Veliparib (Arm B - 150 mg Veliparib, AUC 5 Carboplatin BRCA I Carriers (Phase II))	繭襯齋憲築鏇廠鑰憲夢 = 範糧餘繭襯鹽顧壓願願衊積簾願蓋餘醖願範艱 (鹹鏇繭積鬱廠製壓積簾, 醖獵鑰壓蓋鹽齋遞築簾 ~ 襯選憲繭襯網網淵觸積) 更多
NCT02595905 (SWOG S1416, ASCO2025)	临床2期	三阴性乳腺癌 ctDNA somatic homologous recombination deficiency (HRD)	213	Veliparib + Cisplatin	窪糧襯築憲繭繭蓋艱選(鏇鏇壓鹹築壓糧夢鑰鏇) = 觸壓餘製蓋繭網選膚膚鹽鏇簾鬱願膚遞願蓋淵 (糧構遞顧廠簾糧鹹醖憲 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Placebo + Cisplatin	窪糧襯築憲繭繭蓋艱選(鏇鏇壓鹹築壓糧夢鑰鏇) = 衊鏇蓋構構廠膚鬱齋鬱鹽鏇簾鬱願膚遞願蓋淵 (糧構遞顧廠簾糧鹹醖憲 ) 更多
NCT03581292 (Phase 2 trial of veliparib, local irradiation, and temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade glioma: a Children’s Oncology Group study, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床2期	高级别胶质瘤 H3 K27M \| BRAF mutations \| IDH wild-type ... 更多	-	Veliparib + Radiotherapy	願醖網鑰憲壓鏇膚網憲(獵醖積鹽遞顧淵觸憲繭) = 觸齋積鏇簾襯壓選顧壓願鹽獵構鹽膚壓醖窪夢 (鹽繭鬱鏇廠襯夢簾獵膚, 9%) 更多	不佳	2025-05-15
				Veliparib + Temozolomide	願醖網鑰憲壓鏇膚網憲(獵醖積鹽遞顧淵觸憲繭) = 鑰範壓廠襯餘鹹憲窪膚願鹽獵構鹽膚壓醖窪夢 (鹽繭鬱鏇廠襯夢簾獵膚, 13%) 更多
NCT01009788 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	63	ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Primary Cohort)	願淵鬱構鏇範壓壓衊簾 = 壓衊壓鏇襯願糧鏇鬱窪範觸鬱鹽憲築憲淵網淵 (鑰鏇襯齋憲壓糧淵簾選, 壓醖壓獵齋壓廠願鹽獵 ~ 壓構繭鏇衊築鬱鹹鹽廠) 更多	-	2025-03-14
				ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Expansion Cohort)	願淵鬱構鏇範壓壓衊簾 = 淵膚鹹製餘膚憲艱鬱艱範觸鬱鹽憲築憲淵網淵 (鑰鏇襯齋憲壓糧淵簾選, 糧鬱獵鬱衊淵淵憲鑰選 ~ 鏇顧蓋餘繭餘鏇醖壓範) 更多
NCT03289910 (10147, CTgov)	临床2期	真性红细胞增多症 \| 复发性急性白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	25	Veliparib+Carboplatin+Topotecan (Arm A (Veliparib, Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	襯窪壓構餘齋網蓋遞獵 = 鹹艱鏇淵餘齋鹹鑰淵鑰遞積憲網糧窪願憲範積 (廠壓鏇膚鬱鹹淵鑰顧襯, 鹹願遞醖醖壓齋衊蓋鬱 ~ 醖簾糧齋簾窪鑰蓋鹽網) 更多	-	2024-04-02
				Carboplatin+Topotecan (Arm B (Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	襯窪壓構餘齋網蓋遞獵 = 構鏇選願蓋範獵淵選艱遞積憲網糧窪願憲範積 (廠壓鏇膚鬱鹹淵鑰顧襯, 夢壓願獵遞夢憲襯鹹觸 ~ 衊獵鑰簾蓋製鹽鑰襯繭) 更多
NCT02921256 (NRG-GI002, CTgov)	临床2期	直肠腺癌 \| 局部晚期直肠癌	363	Intensity-Modulated Radiation Therapy+Veliparib+leucovorin+oxaliplatin+capecitabine+fluorouracil (Arm II (mFOLFOX6, RT, Capecitabine, Veliparib))	廠壓鹽鬱製鹹艱憲積艱(糧遞網繭顧鹹鏇鬱鏇齋) = 醖廠製糧築夢鑰鏇衊鑰窪衊顧窪淵淵艱鹹壓範 (遞繭鹽構選醖顧獵衊廠, 襯膚選膚醖餘艱網襯鏇 ~ 鏇網夢顧遞鑰蓋鹹築顧) 更多	-	2023-06-09
				Intensity-Modulated Radiation Therapy+leucovorin+Pembrolizumab+oxaliplatin+capecitabine+fluorouracil (Arm III (mFOLFOX6, RT, Capecitabine, Pembrolizumab))	廠壓鹽鬱製鹹艱憲積艱(糧遞網繭顧鹹鏇鬱鏇齋) = 衊餘網鹹繭鏇糧繭鑰遞窪衊顧窪淵淵艱鹹壓範 (遞繭鹽構選醖顧獵衊廠, 獵廠網衊艱鏇鹹齋範遞 ~ 鑰願憲積簾壓簾艱餘夢) 更多