A Phase 1, Single-Dose, Open-Label, Randomized Cross-Over Study Evaluating the Bioavailability and Food Effect of Veliparib Tablets Followed by an Extension in Subjects With Ovarian Cancer

This study will evaluate the bioavailability between the veliparib tablet formulation to the capsule formulation; and will assess the effect of food on veliparib bioavailability in participants with ovarian cancer.

开始日期2021-11-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT04774406

/ CompletedN/AIIT

Arterial Hypertension With PARP Inhibitors in Cancer Patients: an Observational and Retrospective Study Using the WHO Pharmacovigilance Database (ArteRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious (or not) adverse events such as hypertension whose data are scarce.
The objective was to investigate reports of hypertension related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib, pamiparib, and fluzoparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-24

申办/合作机构

Caen University Hospital

NCT04774627

/ CompletedN/AIIT

Pancytopenia Related to PARP Inhibitors in Cancer Patients : an Observational and Retrospective Study Using the WHO's Pharmacovigilance Database (PancytoRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious adverse events such as pancytopenia. Today, data about pancytopenia are scarce.
The objective was to investigate reports of pancytopenia adverse events related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib and pamiparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-07

申办/合作机构

Caen University Hospital

100 项与维利帕尼相关的临床结果

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2026-02-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS

Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitors Potentiate Proton Therapy End-of-Range Effects by Accelerating Replication Forks and Promoting Transcription Conflict

Article

作者: Laack, Nadia N ; Han, Yiqun ; Weiskittel, Taylor M ; Lou, Zhenkun ; Bendel, Anne E ; Chen, Bin ; Mutter, Robert W ; Xu-Welliver, Meng ; Wu, Zheming ; Remmes, Nicholas B ; Dibbs, Anna ; Mullikin, Trey C ; Ebner, Daniel K ; Callaghan, Cameron M ; Zhou, Qin ; Kloeber, Jake A

PURPOSE:

Poly ADP ribose polymerase inhibitors (PARPi) are being combined with photon and proton radiation therapy in clinical trials. We sought to investigate mechanisms of PARPi radiosensitization at varying linear energy transfer (LET) levels after observing an extreme normal tissue response in an 18-year-old with high-grade glioma, without a germline alteration predictive of heightened radiosensitivity, treated with veliparib and proton therapy.

METHODS AND MATERIALS:

BRCA1/2 wild-type noncancerous and cancerous cells were treated with PARPi plus photons or protons at the entrance (dose-averaged LET 2.2 keV/µm) or the Bragg peak (BP, dose-averaged LET 7.0 keV/µm) of the proton beam profile. DNA fiber, immunofluorescence, and other DNA damage signaling assays were used to evaluate replication fork progression, gap formation, transcription-replication conflicts, and DNA damage signaling and repair.

RESULTS:

PARPi modestly sensitized cells to photons and low LET protons; however, PARPi-treated cells were hypersensitive to high LET protons administered at the BP. Unexpectedly, cells treated with PARPi plus BP protons displayed accelerated replication fork progression, enhanced single-stranded DNA gap formation, and greater transcription-replication conflict-induced DNA double-strand breaks. Despite evidence of more single-stranded DNA and cells arrested in G2/M following PARPi plus proton BP, PARPi decreased RAD51 recruitment to break sites and enhanced cytotoxic error-prone repair by nonhomologous end joining.

CONCLUSIONS:

PARPi renders cells hypersensitive to end-of-range high LET proton irradiation. The potential enhanced proton radiosensitization should be considered during clinical trial design with efforts to limit high physical dose and high LET overlap within normal tissues. Planning techniques that increase the LET within tumors warrant further investigation in combination with PARPi as a novel strategy to overcome therapeutic resistance.

2025-11-26·NUCLEIC ACIDS RESEARCH

Genetic evidence for PARP1 trapping as a driver of PARP inhibitor efficacy in BRCA mutant cancer cells

Article

作者: van Beek, Lotte ; Schimpl, Marianne ; Hansen, Kjetil ; Stubbs, Christopher ; O’Connor, Mark J ; Hall, James ; Ribeiro, Jonathan ; Frigola, Joan ; Wijnhoven, Paul W G ; Armenia, Josh ; Bentouati, Sabrina ; Forment, Josep V ; Albertella, Mark R ; Talbot, Sara ; Illuzzi, Giuditta

Abstract:

Clinically approved PARP inhibitors (PARPi) have shown significant efficacy as monotherapy in homologous recombination repair (HRR)-deficient cancers. PARPi suppress PARP enzymatic activity but can also induce PARP trapping onto DNA lesions, and there is an ongoing debate on which of these properties is key in determining their clinical efficacy as single agents. In this study, we found that the enzymatic activity of PARP1 is dispensable for the survival of a BRCA1 mutant (BRCA1m) breast cancer model. However, PARP1 expression is necessary for the efficacy of PARPi in this model, supporting the importance of PARP1 trapping. We also identified and characterised a PARP1 mutation resulting in loss of the enzymatic inhibition and trapping activity of the PARP1-selective inhibitor, saruparib. However, the same mutation increased the trapping ability of other PARPi, namely veliparib and olaparib, without enhancing their enzymatic inhibition activity, a change that led to an increase in efficacy in this BRCA1m model. Together, these data suggest that PARP1 trapping, and not only its enzymatic inhibition, is a key driver for PARPi effectiveness in BRCA1m cancer cells.

2025-11-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

Quality-adjusted progression-free survival analysis of veliparib and carboplatin/paclitaxel compared with chemotherapy alone in patients with newly diagnosed ovarian cancer (VELIA/GOG3005): ancillary analysis of a placebo-controlled, phase 3 randomized trial

Article

作者: Secord, Angeles Alvarez ; Lafferty, Joseph ; Coleman, Robert L ; Kamalakar, Rajesh ; Khandelwal, Nikhil ; Dinh, Minh H ; Bookman, Michael ; Cella, David

OBJECTIVE:

Veliparib, a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor, was evaluated in a phase 3 trial (VELIA/GOG3005, NCT02470585) among patients with newly diagnosed stage III/IV high-grade serous ovarian cancer. The addition of veliparib to carboplatin and paclitaxel chemotherapy, followed by veliparib maintenance, compared with chemotherapy with placebo, followed by placebo maintenance demonstrated improved progression-free survival. This analysis evaluated quality-adjusted progression-free survival and quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity.

METHODS:

Patient-centered outcomes were assessed in 344 veliparib and 351 placebo subjects, including homologous recombination-deficient and BRCA-deficient sub-groups. Progression-free survival was partitioned into time with and without toxicity. Clinically meaningful treatment emergent adverse events included nausea, vomiting, and fatigue. Quality-adjusted progression-free survival assessed the duration of good quality of life, incorporating progression-free survival and health states. Quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity was calculated as utility-weighted sums of mean health state durations. Sensitivity analyses were conducted using ≥ grade 2 or 3 adverse events.

RESULTS:

A significant difference in mean quality-adjusted progression-free survival was seen in favor of chemotherapy with veliparib compared with chemotherapy with placebo (19.5 months vs 16.5 months, 95% confidence interval 1.42 to 4.61, p < .0001). The mean quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity was longer for patients in the chemotherapy with veliparib arm than in the chemotherapy with placebo arm (20.82 months vs 18.06 months, 95% confidence interval 1.09 to 4.47, p < .001). Similar differences in mean quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity were observed for the homologous recombination-deficient (p < .001) and BRCA mutation (p < .001) sub-group analyses.

CONCLUSIONS:

Compared with chemotherapy with placebo, veliparib added to chemotherapy and continued as maintenance had significant patient-centered benefits in terms of quality-adjusted progression-free survival and on-treatment quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity for the overall, homologous recombination-deficient, and BRCA mutation patient populations.

项与维利帕尼相关的新闻（医药）

2026-01-26

·RobinL Lab

文章发表 Advanced Genetics | DNA损伤修复（DDR）在化疗治疗中的研究进展

大家好，今天与大家分享我们课题组近期在Advanced Genetics上发表的一篇综述，题目为“Translational Aspects of DNA Damage Repair in Optimizing Cancer Chemotherapy”Abstract DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）信号转导通路作为调控化疗疗效的关键分子枢纽，在肿瘤精准治疗领域中具有重要转化价值。本综述系统性地分析了DDR五大核心通路（同源重组修复HRR、非同源末端连接NHEJ、碱基切除修复BER、核苷酸切除修复NER及错配修复MMR）在介导肿瘤化疗耐药中的分子机制，深入阐明了BRCA1/2缺陷、MMR功能异常及ATM/ATR信号通路失调等关键分子事件与化疗敏感性的相关性。通过整合多组学数据建立的DDR缺陷生物标志物体系，为预测铂类药物疗效提供了分子分型工具。该研究重点探讨了PARP抑制剂通过"合成致死"效应逆转HR缺陷肿瘤耐药的作用机制，并揭示ATM/ATR抑制剂与化疗药物的协同抗肿瘤效应。研究创新性地提出DDR调控与免疫检查点阻断的分子协同模型，证实DDR缺陷诱导的肿瘤新抗原释放可增强免疫治疗反应。本文还对基于DDR网络的多维度干预策略进行了展望，包括开发针对新型DDR靶点的抑制剂、构建基于多维度生物标志物的DDR通路功能评估体系以及研究DDR与新型治疗模式的协同范式。此外，我们还通过解析DDR与代谢重编程等的交互作用，探索DDR介导的化疗抗性动态演进机制。这些突破性进展为克服化疗耐药、推进个体化治疗提供了理论基础和创新方向，标志着肿瘤治疗正迈向精准靶向DDR通路的新时代。1.引言人类细胞基因组在各类环境因素的持续作用下，易发生DNA损伤及复制异常。DNA损伤反应（DDR）是生物体在进化过程中形成的一套复杂调控系统，其功能在于维持基因组稳定性并应对外源性及内源性因素导致的DNA损伤。该系统涉及多种DNA修复机制、损伤耐受通路以及细胞周期检查点，在肿瘤的发生、进展及治疗过程中具有关键作用。DDR网络通过识别多类型DNA损伤，进而激活细胞周期调控机制并募集DNA修复因子，从而实现对受损基因组的修复。DDR系统在维持基因完整性及抑制突变产生方面发挥重要作用，然而这一过程也可能促进肿瘤的发生。在人类癌前病变阶段，活化的致癌基因与失活的抑癌蛋白通过诱导复制应激激活DDR通路，促进DNA修复，形成抗癌屏障。然而，这种选择压力可能导致DDR基因发生突变或表观遗传沉默，最终促进肿瘤的发生。随着肿瘤的恶性进展，肿瘤细胞快速增殖所致的高水平DNA复制应激因DDR功能缺陷而无法得到及时修复，进而导致基因组不稳定性增加，促进肿瘤进展。在临床应用中，化疗药物的抗肿瘤活性主要与其诱导DNA损伤的机制密切相关，主要可分为以下几类：烷化剂类可诱导DNA单链与双链断裂，从而阻断细胞正常分裂与增殖；抗生素类药物通过插入DNA双链结构，阻断DNA聚合酶的正常功能；铂类化疗药物则通过形成DNA加合物及DNA链间交联发挥其抗肿瘤作用。化疗药物通过诱导DNA损伤发挥抗肿瘤效应，然而DNA损伤应答(DDR)机制的激活可能降低化疗药物的治疗效果。DDR在肿瘤发生发展与治疗过程中具有双重作用：一方面，在正常细胞周期中，DNA损伤的及时修复对维持细胞基因组稳定性至关重要，可避免细胞突变与预防肿瘤发生；另一方面，DDR系统通过修复化疗药物诱导的DNA损伤，可能导致化疗耐药性的产生。研究观察到受损细胞的存活与DDR基因种系功能改变相关，表观遗传沉默与肿瘤微环境调节等通过上调DDR通路修复功能，使得DDR的保护作用转变为推动肿瘤发展的重要模式，促进癌细胞耐受DNA损伤，适应化疗药物的治疗。研究表明，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性与其DNA损伤修复能力呈负相关。DNA修复机制的异常激活是导致肿瘤细胞产生化疗耐药性的重要机制之一。DDR通过修复治疗诱导的DNA损伤，可以使得肿瘤细胞对抗癌DNA损伤剂的化疗敏感性下降，从而介导肿瘤进展与促进耐药性产生。 DNA修复途径被认为是临床化疗中一个有前途的靶点。DDR靶向治疗通过抑制DNA损伤修复途径，使得癌细胞无法有效地修复受到化疗药物损伤的DNA，进而诱导细胞的凋亡。如ATM抑制剂能够降低ATM蛋白在细胞内的表达，影响DNA损伤修复效果；PARP抑制剂通过阻断参与DNA碱基切除修复的PARP酶表达，导致DNA损伤积累从而诱导癌细胞凋亡。同时，DDR与其他抗癌疗法的组合应用似乎有很大潜力，化疗抗性与DDR抑制剂之间的交互作用是癌症治疗中有吸引力的研究领域。如在ATR抑制剂与顺铂组合治疗时，能够较大程度逆转顺铂的耐药性。化疗药物与DDR抑制剂的组合改善了化学治疗结果，可能代表克服肿瘤临床复发的潜在新策略。此外，DDR与免疫疗法的组合在不断地发展，成为加强抗肿瘤作用的有效策略。随着进一步研究，DDR与化学治疗的关系会得到更深入的发展，将会对癌症患者产生重大影响。尽管DDR研究在化疗领域取得了显著进展,但仍存在诸多亟待解决的问题。癌症中DDR调节异常的潜在机制对于临床化疗的影响在很大程度上仍然未知，以及对DDR靶向治疗的了解与应用还不够全面与具体。此外，临床上可获得的DDR组合治疗方案在许多情况下会存在毒性。个体化治疗需要在接下来对处于化学治疗中肿瘤DDR状态进行更深的分析与整合，以获得更高的诊断分辨率。本综述系统性地阐述了DDR在肿瘤化疗中的最新研究进展及其临床应用前景。首先，本文深入分析了DDR的五大主要修复通路在维持基因组稳定性及介导化疗耐药性形成过程中的关键分子机制。其次，重点探讨了DDR与化疗敏感性的相关性，系统阐述了DDR相关关键基因的功能缺陷通过调节DNA修复能力而影响肿瘤细胞对化疗药物敏感性的分子机制。第三，综合总结了以DDR为靶点的化疗增敏策略，系统评估了各类DDR抑制剂在克服化疗耐药性中的临床应用价值。第四，探讨了DDR通路与免疫治疗的分子水平协同机制。最后，本文展望了该领域的未来发展方向，包括构建以DNA损伤修复（DDR）通路为靶点的化疗个性化策略、研发克服化疗耐药的新型DDR抑制剂等。基于当前研究现状，深入推动DDR-化疗协同增效的联合治疗范式，解析DDR信号转导网络与非编码RNA间的调控网络，探索DDR介导的化疗抗性动态演进机制，将为推进肿瘤精准治疗的发展提供新的治疗思路和研究方向。2. DDR的主要通路及其在化疗中的作用 DDR作为维持基因组稳定性的关键机制，在肿瘤的发生、进展及化疗耐药性形成中发挥着关键作用。DDR系统主要由同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）、非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）、碱基切除修复（Base Excision Repair, BER）、核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）和错配修复（Mismatch Repair, MMR）等修复通路构成。这些修复机制通过特异性的分子机制识别并修复不同类型的DNA损伤，在响应化疗药物所致DNA损伤过程中具有双重效应：一方面可维持正常细胞的基因组稳定性，另一方面可能介导肿瘤细胞产生治疗耐药性。深入阐明DDR通路的调控网络及其在化疗过程中的作用机制，对于开发新型抗肿瘤药物和优化临床治疗策略具有重要理论和实践意义。2.1 同源重组修复同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是细胞周期S期和G2期修复DNA双链断裂（Double-Strand Break, DSB）的关键机制，在维持基因组稳定性和介导肿瘤细胞化疗耐药性中发挥着重要作用。HRR机制通过利用未受损的姐妹染色单体DNA作为修复模板，具有高度的准确性和修复效率。该修复途径由丝氨酸/苏氨酸激酶ATM与ATR介导，通过激活CHK1/2激酶进而调控BRCA1等下游效应分子，实现高保真的DNA损伤修复过程。研究表明，DNA双链断裂对细胞的遗传物质完整性构成严重威胁，若修复不当或修复失败可能导致细胞癌变或死亡。这种由于内源性或外源性因素引发的DNA损伤修复障碍，容易产生复制应激，是癌细胞脆弱性的关键原因。在肿瘤细胞中，HR复合物的形成能够有效促进同源重组修复过程，通过抑制协调DNA损伤反应与控制细胞周期的激酶，应对基因毒性应激，修复DSB导致的损伤，从而维持癌细胞的基因组稳定性。在细胞对于复制应激的反应中，ATR激酶在激活DNA损伤耐受途径的过程中有核心作用。由于复制应激或双链断裂，复制叉推进障碍导致解旋酶与聚合酶解偶联，在停滞叉处产生单链DNA。复制蛋白A结合停滞叉处的单链DNA，使用伴侣ATR相互作用蛋白进行招募ATR。通过DNA拓扑异构酶2结合蛋白1激活的ATR激酶，促进CHK1的磷酸化并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）激活，从而触发ATR-CHK1通路介导S-G2细胞周期停滞，激活HRR修复过程。例如，在奥沙利铂介导的治疗中，HRR机制的广泛激活会修复药物引发的DNA损伤，从而促进耐药表型产生，极大地降低化疗效果。随着共济失调毛细血管扩张蛋白、检查点激酶1/2等多个可靶向蛋白的发现，HRR及其相关治疗策略已成为精准肿瘤学研究的重要领域。HR缺陷被确定为PARPi治疗卵巢癌的预测生物标志物，不同HR缺陷表型与乳腺癌、前列腺癌与胰腺癌中体细胞突变以及BRCA1与BRCA2表观遗传修饰的抑制有关。此外，回顾性研究发现HRR基因改变在分子导向治疗中具有重要价值，HRR基因突变状态（HRRm）与靶向治疗的疗效间可能存在相关性，为实体瘤的个体化治疗提供了重要指导。2.2 非同源末端连接非同源末端连接（Non-homologous End Joining, NHEJ）是一种由DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）复合物识别并结合DNA双链断裂末端而启动的易错修复机制。NHEJ修复过程不依赖同源模板DNA，可在细胞周期各阶段中进行，其通过直接连接断裂的DNA双链末端来修复损伤，但这种修复方式可能导致DNA序列重排，因此修复准确性较低。在同源重组修复（HRR）缺陷型（HRD）肿瘤中，DNA双链断裂（DSB）主要依赖易错性NHEJ通路进行修复，以此拮抗化疗药物引发的作用。NHEJ修复通路所需因子是由Ku70/Ku80蛋白组成的异二聚体Ku与DNA-PK催化亚基，在完成双链断裂的识别与促进NHEJ的下游信号因子中产生核心作用。在NHEJ修复途径的初始阶段，异二聚体Ku识别细胞中的DNA断裂点并附着到断裂末端，通过改变构象结合DNA-PK催化亚基，形成活性DNA-PK复合物。该复合物在形成后会发生自磷酸化，以及促进XRCC4-连接酶IV复合物、XRCC4样因子（XLF）与XLF同源物等磷酸化，将NHEJ相关核心蛋白吸引到DNA损伤位点参与连接步骤，通过固定断裂末端防止其被核酸酶降解并激活NHEJ修复的机制。这一过程既可维持基因组稳定性，又能够减少IR及其作用模拟物、部分烷化剂等引发DNA损伤的药物带来的影响，促进肿瘤进展以及加强细胞的耐药性。根据某些研究，在非黑色素瘤皮肤癌中Ku70与Ku80蛋白水平上调与耐药性相关，这容易产生不良预后。然而，由于NHEJ修复通路的保真度较低，随着DNA复制周期的进行，基因组不稳定性逐渐累积，最终导致NHEJ修复机制失效，引发肿瘤细胞死亡。2.3 碱基切除修复碱基切除修复(Base Excision Repair, BER)是一种重要的DNA修复机制，主要负责修复修饰碱基和氧化损伤导致的DNA单链断裂（Single Strand Break, SSB），同时也可修复不引起DNA结构显著改变的微小损伤。BER修复过程中，DNA糖基化酶首先识别并切除受损碱基，AP核酸内切酶1在AP位点裂解磷酸二酯主链，产生有3'-羟基与5'-脱氧核糖的DNA单链。随后聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）与断裂位点接合，通过聚ADP-核糖化保护断裂的DNA单链，并聚集相关蛋白质发挥作用。通过DNA连接酶I或DNA连接酶III/X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）形成的复合物，在缺口处催化合成新的核苷酸序列，最终由DNA连接酶将新合成的核苷酸与原有DNA链共价连接。BER途径在维持细胞基因组稳定性方面发挥重要作用，其修复功能可显著降低基因突变频率，从而有效预防肿瘤发生。值得注意的是，BER途径在应对烷化剂诱导的DNA损伤中发挥关键作用，特别是通过PARP依赖性BER途径或DNA修复酶MGMT介导的O6-甲基鸟嘌呤去除过程，可有效修复烷化损伤。由于MGMT在高表达的脑癌、皮肤癌、胸腺癌以及肝癌中存在保护作用，在使用外源性烷化剂治疗后表现明显的耐药性。2.4 核苷酸切除修复核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）系统主要负责修复烷基化化疗剂和环境致癌物引起的链内交联等大体积DNA损伤。NER修复过程包括全局基因组NER与转录偶联NER两个子途径。全局基因组NER通过色素性干皮病互补组C蛋白（XPC）、HR23B与Centrin2复合物识别DNA损伤，结合化学警报核苷酸并募集核酸内切酶复合物XPF-ERCC1在双螺旋内形成暴露的ssDNA间隙。在PCNA与复制因子帮助下，DNA聚合酶促进DNA复制以修复ssDNA，使用连接酶密封切口。转录偶联NER途径是通过在大块DNA损伤处，科凯恩综合征蛋白B与停滞的RNA聚合酶结合，招募科凯恩综合征蛋白A重塑染色质，从而促进修复过程的启动。NER系统能够修复铂类药物诱导的DNA损伤，这一特性与肿瘤细胞产生化疗耐药性密切相关。NER途径相关基因ERCC2突变可能影响细胞的修复能力，促进膀胱癌发展与抑制细胞对于临床药物易感性。目前，多种靶向NER关键酶的治疗策略已进入临床前研究阶段，并展现出显著的抗肿瘤活性。2.5 DNA错配修复 DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR)系统是一条由多个基因和蛋白质组成的高度保守修复途径，在识别和修复DNA分子中的碱基错配、核苷酸插入及缺失等损伤中发挥着关键作用。MMR系统通过MutS同源蛋白识别错配核苷酸，激活MutH以切割未甲基化的DNA链，继而将损伤信号传递至下游切除修复复合物。核酸外切酶将新生链从切割点去除到错误碱基对部分，DNA聚合酶III与DNA连接酶填充由此产生的间隙与连接切口，从而启动修复过程，维护细胞基因组的完整性。MMR相关基因的缺失或失活会导致重复DNA序列区域的自发突变无法得到有效修复，这种修复缺陷可通过激活原癌基因并抑制肿瘤抑制基因的表达，进而改变肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。值得注意的是，MMR信号通路的功能状态与肿瘤易感性呈现密切相关性，其关键基因的异常表达会显著影响结直肠、胃恶性肿瘤的易感性，以及细胞对化疗药物诱导的DNA损伤的修复能力，最终导致化疗耐药性的产生。 DDR Pathway Key Proteins/Genes Involved Mechanism of Action in Chemotherapy Response Targeted Cancer Types (Examples) Clinical/Translational Implications Ref. HRR (HomologousRecombination Repair) BRCA1/2, ATM, ATR Sensitivity: Deficiency (HRD) prevents repair of platinum-induced ICLs and DSBs. Resistance: Reversion mutations in BRCA1/2 or upregulation of RAD51 restores HRR function. Ovarian Cancer, Breast Cancer, Prostate Cancer Predictive biomarker for Platinum sensitivity and PARP inhibitors efficacy (e.g., Olaparib); Guidance for the personalized treatment of solid tumors [24,26] NHEJ (Non-Homologous End Joining) DNA-PKcs, Ku70/80 Sensitivity: The non-homologous end joining (NHEJ) pathway is characterized by its low fidelity, which predisposes cells to genomic instability Resistance: Upregulation of DNA-PKcs/Ku promotes rapid repair of DSBs induced by alky lating agents and IR Non-Melanoma Skin Cancer, Glioblastoma High Ku70/80 levels correlate with poor prognosis; DNA-PK inhibitors sensitize tumors to chemotherapy/radiotherapy. [29,30] BER (Base Excision Repair) PARP1, XRCC1, MGMT Sensitivity: PARP trapping blocks BER, leading to toxic DSBs in S-phase. Resistance: High MGMT levels directly remove alkyl groups (e.g., from temozolomide). Malignancies of the brain, skin, thymus, and liver MGMT promoter methylation status predicts Temozolomide response; PARP inhibitors target BER dependency. [31,32] NER (Nucleotide Excision Repair) ERCC1, ERCC2 (XPD), XPC Sensitivity: Targeting key enzymes within the nucleotide excision repair (NER) pathway to impede the DNA repair machinery Resistance: Enhanced removal of bulky platinum-DNA adducts by ERCC1-XPF complex reduces drug cytotoxicity. Bladder Cancer ERCC2 mutations may be associated with cellular repair capacity, thereby driving the progression of bladder cancer and reducing cellular susceptibility [35,36] MMR (Mismatch Repair) MutS, DNA polymerase III, DNA ligase Sensitivity: dMMR causes high TMB, increasing neoantigens. Resistance: MMR deficiency leads to tolerance of alkylating agent-induced mispairs Colorectal and gastric malignancies The deletion or inactivation of mismatch repair-related genes has the potential to modulate the tumor microenvironment [38,39]3.DDR与肿瘤化疗敏感性的关联机制 DNA损伤修复(DDR)通路中的关键基因或信号通路的异常可通过不同机制显著地影响肿瘤对化疗药物的敏感性 (Figure 1)。其中，BRCA1/2基因缺陷导致同源重组修复(HRR)功能缺失，从而使肿瘤细胞对铂类药物产生高度敏感性；错配修复(MMR)系统缺陷通过诱导微卫星不稳定性和新抗原生成，增强了肿瘤细胞对烷化药物的敏感性；而ATM/ATR信号通路异常则会削弱DNA损伤应答能力，进而加剧基因组不稳定性。值得注意的是，DDR基因突变不仅可作为预测化疗反应的分子标志物（如HRDetect预测系统），还可能通过增加肿瘤突变负荷来激活抗肿瘤免疫反应。上述发现为基于DDR状态的个体化化疗策略制定和耐药机制研究提供了坚实的理论基础。3.1 BRCA1/2缺陷 BRCA1/2作为DNA双链断裂修复的关键基因，在调控同源重组修复（HRR）通路中发挥核心作用，其功能异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究证实，携带异常BRCA1/2的肿瘤表现出显著的铂类药物敏感性，这类BRCA1/2缺陷型肿瘤往往具有更高的铂类药物治疗反应率和更好的预后。铂类药物治疗可诱导DNA链间交联（Inter-strand Crosslinks, ICL）的形成，增加基因组不稳定性，继而触发肿瘤细胞凋亡。这种DNA交联损伤的修复严格依赖于BRCA1/2介导的HRR通路。BRCA1/2功能缺失导致HRR通路受损，使得细胞无法有效修复铂类药物诱导的DNA损伤，引起细胞周期停滞，最终增强肿瘤细胞对铂类药物化疗的敏感性。因此，BRCA1/2基因突变状态可作为预测铂类药物治疗敏感性的重要分子标志物，为个体化治疗方案的制定提供理论依据。3.2 MMR功能缺陷烷化剂类抗肿瘤药物通过诱导DNA分子烷基化修饰，导致DNA单链和双链断裂，从而抑制肿瘤细胞增殖与分裂。然而，肿瘤细胞中的错配修复机制（Mismatch Repair, MMR）可及时修复受损DNA，是导致化疗耐药性产生的重要机制之一。研究表明，MMR功能缺陷可显著增强肿瘤细胞对烷化剂类药物的敏感性。MMR功能缺陷会导致多态性短重复DNA序列和单核苷酸替换频率增加，进而引发微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）。同时，大量高频非同义突变与移码突变产生的新抗原，通过抑制DNA单、双链的修复过程并诱导稳定持续的免疫应答，进一步提高了肿瘤细胞对烷化剂的敏感性。3.3 ATM/ATR信号通路异常 ATM和ATR是DNA损伤应答（DNA Damage Response, DDR）过程中的关键激酶，其信号通路的功能缺陷与肿瘤细胞的化疗敏感性密切相关。DNA双链断裂可同时激活ATM和ATR信号通路，其中ATR主要调控DNA损伤修复和细胞周期检查点的激活，进而诱导细胞周期阻滞。ATM通过磷酸化CHK1等蛋白激酶，触发下游效应分子的级联反应来响应DNA双链断裂，为肿瘤细胞提供充足的DNA损伤修复时间。当ATM/ATR信号通路发生功能缺陷时，ATM介导的同源重组修复（HRR）和非同源末端连接修复途径均无法正常激活，导致DSB修复效率下降，细胞内DNA损伤累积，最终增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。3.4 DDR基因突变 DNA损伤修复（DDR）基因突变作为肿瘤生物学研究中备受关注的分子标志物，在预测临床化疗药物敏感性方面具有重要价值。研究表明，DNA修复基因的突变可通过影响DDR功能而改变肿瘤细胞的药物敏感性。例如，用于检测BRCA1/2突变所致同源重组修复（HRR）缺陷的HRDetect系统，已成功应用于预测肿瘤对铂类药物的治疗反应；RAD51基因改变可通过阻断同源重组修复（HRR），显著减少肿瘤细胞的迁移和侵袭，增加肝癌细胞对化疗药物敏感性。因此，DDR基因突变研究的成果可为临床化疗方案的制定提供重要的理论依据。此外，DDR基因突变与肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）呈相关性，这种关联可能通过激活先天性抗肿瘤免疫反应，为改善患者预后提供新的治疗策略。针对非小细胞肺癌（NSCLC）的全基因组分析研究表明，DDR基因突变与多种实体瘤对化疗药物的敏感性密切相关，这凸显了DDR突变作为潜在生物标志物的临床应用价值。DDR基因突变作为治疗反应预测标志物，通过检测其突变状态可评估化疗敏感性，并结合肿瘤异质性分析治疗反应差异，为实现精准化的个体化癌症治疗提供重要依据。4.DDR与肿瘤化疗耐药性的关联机制研究表明，DDR信号通路的异常激活已被证实为肿瘤化疗耐药的关键分子机制之一（Figure 2）。经典化疗药物所诱导的DNA损伤能够通过ATM/ATR-Chk1信号级联通路触发细胞周期阻滞，从而为DNA修复提供时间窗口。与此同时，DDR相关基因（如POLQ、p53）的表达水平改变可显著增强DNA修复能力或破坏细胞周期检查点功能，最终导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低。更为重要的是，DDR相关蛋白的翻译后修饰（包括磷酸化、泛素化等）可以通过调控修复蛋白的活性水平，进而促进肿瘤细胞的耐药性形成。特别值得注意的是，癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）不仅能够通过其固有的抗凋亡特性，还可以通过微环境信号分子（如前列腺素E2, PGE2）的刺激激活增殖应答，最终导致耐药屏障的形成。基于上述机制，针对DDR通路关键节点（如Chk1/CDK1）以及CSCs微环境的靶向抑制策略，已经为克服肿瘤耐药性提供了崭新的治疗思路。4.1 DDR通路与化疗耐药性的分子机制 DNA损伤修复机制能够有效修复化疗药物诱导的DNA损伤，从而阻止细胞凋亡的发生。这种DDR通路的增强活性与化疗耐药性的产生密切相关。研究表明，Chk1/CDK1信号通路的激活导致非小细胞肺癌(NSCLC)细胞周期阻滞，进而增强DNA损伤修复能力，降低顺铂(DDP)的细胞毒性，最终导致肿瘤细胞产生耐药性。从分子机制来看，化疗药物诱导的DNA双链断裂激活ATM/ATR信号通路，进而促进Chk-1的磷酸化，继而激活p53依赖的DNA损伤检查点，导致细胞周期阻滞，为DNA修复提供充足时间窗口。研究发现，海绵来源的生物碱AP-7等Chk1/CDK1通路抑制剂可以阻断DNA损伤修复，促进DNA损伤累积，从而克服DDR通路激活介导的化疗耐药。4.2 DDR相关基因表达改变与化疗耐药性 DDR相关基因的持续正常表达在维持基因组稳定性方面发挥着核心作用，其表达水平的改变与肿瘤细胞的化疗耐药性密切相关。DDR相关基因表达改变会增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而导致细胞对化疗药物产生抗性。例如，PPP1R15 A表达显著下调会影响DNA修复通路的活性，加强AML细胞对艾达鲁肽或阿糖胞苷治疗的敏感性，从而抑制耐药性的产生。同时，POLQ基因表达下调能够增强RAD51蛋白介导的DNA修复通路的活性，进而提高肿瘤细胞对铂类药物的耐药性。此外，DDR基因的表达改变还会影响细胞周期检查点的功能，使受损的肿瘤细胞得以继续增殖。典型案例是p53基因的突变或功能缺失会导致细胞周期检查点失效，最终降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并诱导耐药性的产生。4.3 DDR蛋白翻译后修饰与化疗耐药的关联 DDR系统通过协调复杂的蛋白质网络响应DNA损伤事件，从而维持基因组稳定性。然而，这些蛋白质的修饰机制可能降低化疗药物的治疗效果，进而诱导肿瘤细胞产生耐药性。翻译后修饰（Post-translational modification, PTM）作为蛋白质合成后的关键调控机制，广泛参与细胞各项生物学过程，在DDR与化疗的关系中有关键作用，成为调控蛋白质功能的核心机制之一。DDR相关蛋白质的PTM过程主要通过共价键连接化学基团、氨基酸或其他复杂分子，从而调控蛋白质的活性和功能，这一过程与肿瘤发生和化疗耐药性密切相关。磷酸化是最普遍与最重要的PTM，在DDR与化疗效果的关系中具有重要意义。当细胞经历由于化疗药物引发的持续的DNA双链断裂（DSB）或单链断裂（SSB）时，ATM与p53等蛋白质被激活，这些活化的蛋白质直接磷酸化Cdc 25家族成员，使得肿瘤细胞中的细胞周期停滞，同时影响DNA损伤的及时修复，最终降低化疗药物对于肿瘤细胞的治疗效果，促进细胞耐药性产生。此外，如泛素化、甲基化等的其他PTM过程，通过修饰关键蛋白质来影响DDR，对于更深入地了解化疗中耐药性的出现有重要意义。4.4 DDR通路与癌症干细胞介导的化疗耐药机制癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是一类具有自我更新能力和重建原发肿瘤异质性潜能的特殊肿瘤细胞亚群。肿瘤化疗耐药性的产生主要归因于CSCs的存在，这些细胞不仅对DNA损伤诱导的细胞凋亡具有内在抵抗力，还可在肿瘤微环境的调控下获得获得性耐药特征。尽管具有转移潜能的CSCs与获得耐药性的肿瘤细胞可能存在表型差异，但CSCs固有的化疗抗性特征是导致肿瘤复发的关键因素。临床研究表明，DNA损伤可通过旁分泌信号通路触发化疗后死亡的肿瘤细胞释放前列腺素E2（PGE2），进而激活CSCs的增殖应答，最终促进肿瘤细胞存活和疾病进展。此外，由造血源性细胞、间充质性细胞以及非细胞性成分组成的肿瘤微环境，通过多种信号通路和分子机制与CSCs相互作用，促进CSCs获得治疗抗性，影响化疗效果。研究表明，调节缺氧、血管生成失调与不同生态位是相邻肿瘤微环境与CSCs相互作用的有效方式，这些途径赋予细胞可塑性与异质性，成为治疗无效的原因。CSCs 与免疫细胞的通讯是由免疫靶点与外泌体介导的过程，来自CSCs的外泌体可以通过接触完成特定的蛋白质、转录因子等大量信息物质的携带，将功能分子转移到免疫细胞中，发挥重要的免疫调控功能。CSCs产生的外泌体生态位能够间接调节转移前生态位的形成，有助于肿瘤细胞维持干性，从而逃避免疫细胞的攻击。一项研究中，CSCs通过在共移植环境中加强来自CD14+外周单核细胞的表型免疫抑制巨噬细胞的极化，从而导致加速小鼠在免疫功能低下时的肿瘤生长。在化疗过程中，应激条件下的CSCs通过增殖应答机制建立有利于细胞存活的微环境，同时阻断吉西他滨等药物与肿瘤细胞接触，进一步加剧化疗耐药性的形成。因此，深入阐明CSCs耐药机制及其调控网络，对于开发靶向CSCs的治疗策略和克服肿瘤化疗过程中出现的耐药性具有重要意义。5. 靶向DDR的化疗增敏策略 DDR抑制剂（DNA Damage Response inhibitors, DDRi）通过选择性地靶向DDR通路缺陷，可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而克服化疗耐药，已经成为一种极具前景的肿瘤治疗策略。深入阐明DNA修复通路与肿瘤耐药性之间的分子调控机制，对开发新型治疗策略有重要意义。5.1 PARP抑制剂聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase, PARP）蛋白超家族作为关键的DNA损伤应答因子，在细胞生物学进程中发挥着多重调控作用。目前研究表明，PARP超家族中已鉴定的八个成员均深度参与DNA单链和双链断裂的修复过程以及细胞周期调控，能够有效修复化疗药物（尤其是烷化剂类）所致的DNA损伤，这一机制直接导致肿瘤细胞产生化疗耐药性。随着对同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）分子机制的深入阐释，显著促进了PARP抑制剂（PARPi）的研发进程。研究表明，PARP抑制剂通过特异性阻断DNA损伤修复（DDR）通路，可显著增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。作为一类通过干扰DNA修复机制促进DNA损伤累积的靶向治疗药物，PARP抑制剂主要通过抑制PARP酶的催化活性、诱导PARP1/2蛋白被捕获，以及阻断碱基切除修复（BER）介导的单链断裂（SSB）修复过程实现其抗肿瘤作用。其作用机理主要是通过阻断PARP介导的自身及其他DNA损伤应答底物的聚ADP核糖化（PARylation）过程，从而有效干扰DNA损伤修复并显著影响细胞增殖与存活。基于作用机制的差异，PARP抑制剂可分为两类：以奥拉帕尼为代表的强效抑制剂主要通过"捕获"染色质上的PARP蛋白，导致细胞毒性损伤和单链DNA（ssDNA）断裂修复受阻，最终引起DNA损伤累积和复制叉崩溃，从而触发PARP/BRCA合成致死。相关的捕获理论提出，PARP抑制剂与PARP1上的NAD+结合域竞争性地进行结合，抑制PARP1催化活性，使得无法进行自我酸化的PARP1被捕获在DNA上，导致复制过程进展到S期的细胞在损伤部位形成停滞的复制叉与DSB。在HR缺陷肿瘤细胞中，由于DSB只能通过NHEJ活性上调介导的DNA损伤修复，容易提高不稳定性的发生率，促进BRCA1与PARP抑制的合成致死作用的出现。而以维利帕尼为代表的变构抑制剂则通过诱导PARP1构象改变，减少DNA结合并促进其从DNA上释放。此外，变构抑制剂通过结构启发性修饰，将促释放转化为促保留，从而赋予有效的PARP-1捕获与提高杀死癌细胞的能力。基于BRCA1/2突变型肿瘤对PARP蛋白的高度依赖性，PARP抑制剂在治疗同源重组修复缺陷型肿瘤中展现出显著的临床疗效，不仅能有效克服化疗耐药，还可显著延长患者生存期。因此，PARP抑制剂已成为当前肿瘤治疗领域具有重要临床应用价值的新型靶向治疗策略。5.2 ATM/ATR抑制剂 DDR是由复杂的信号传导蛋白网络精密调控的细胞防御机制。其中ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）和ATR（ATM-and-Rad3-related）激酶作为DDR信号通路的核心调控因子，通过诱导细胞周期检验点阻滞并调控下游效应分子，增强DNA双链断裂（DSB）修复能力，最终导致肿瘤细胞对DNA损伤类抗癌药物产生获得性耐药。为克服这一临床难题，以ATM/ATR为靶点的选择性小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研发一种有前途的策略，并展现出显著的临床应用前景。ATM/ATR抑制剂通过特异性靶向DDR通路的关键激酶，干扰肿瘤细胞周期检验点调控网络。其中，天然化合物紫草素（Shikonin）可特异性诱导ATM-ATR相互作用蛋白（ATRIP）的蛋白酶体依赖性降解，抑制DDR信号通路上游调控因子的活化，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。研究表明，ATR抑制剂与DNA损伤诱导剂的联合应用可触发合成致死效应，显著增强以顺铂（Cisplatin）和PARP抑制剂维利帕尼（Veliparib）为代表的化疗药物的抗肿瘤活性。高选择性ATR抑制剂Berzosertib显示出抑制胰腺肿瘤进展的疗效，在正常组织中表现出较小的脱靶毒性。研究的初步数据表明，Berzosertib与铂类化疗药物顺铂组合使用于晚期实体瘤的I期试验的耐受性与安全性良好。目前临床试验对于一种有效的ATM抑制剂WSD0628在治疗持续性脑肿瘤的安全性、药代动力学与初步抗肿瘤疗效进行评估，为临床联合用药策略的优化提供了新的治疗思路。5.3 CHK1/2抑制剂丝氨酸/苏氨酸检查点激酶（Checkpoint Kinase, CHK1/2）作为ATR和ATM信号通路的关键下游效应分子，主要通过精确调控G1/S和G2/M期检查点来触发细胞周期阻滞，从而在肿瘤细胞DNA损伤修复网络中发挥核心调控功能。近年来的研究证实，特异性靶向CHK1/2的小分子抑制剂不仅可以有效逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，而且能显著增强其对化疗药物的敏感性。在实体瘤治疗中，CHK1抑制剂主要通过干扰单链DNA（ssDNA）损伤位点处多蛋白复合物的组装过程，进而阻断ATR-CHK1信号轴的激活，最终诱导合成致死效应；此外，CHK2抑制剂能够特异性干扰肿瘤细胞的DNA损伤修复通路，并通过破坏细胞周期调控网络来促进肿瘤细胞凋亡，有效抑制肿瘤进展，从而显著增强常规化疗药物的治疗效果。值得注意的是，通过选择性抑制检查点激酶活性，CHK2抑制剂可显著增强肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性，有效克服化疗耐药现象，为改善患者预后提供了极具潜力的治疗策略。临床前研究报道CHK1/2抑制剂prexasertib与顺铂组合使用对头颈部鳞状细胞癌的影响。结果显示，prexasertib能够有效地进行阻断化疗产生的DNA损伤诱导的检查点激活与改变细胞周期的分布，导致持续的DNA损伤，从而可能会提高临床益处，为临床研究开发新的治疗策略。5.4 DNA-PK抑制剂作为DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）不仅是非同源末端连接（NHEJ）修复途径中的关键酶，而且通过与DNA结合蛋白Ku70/80形成复合物，能够介导化疗诱导的DNA双链断裂修复，最终导致肿瘤细胞产生耐药性。近年来的研究表明，DNA-PK抑制剂可以特异性地阻断DNA-PKcs与DNA损伤位点的结合，进而增强化疗药物的细胞毒性作用。在体内实验研究中，通过定量检测给药前后小鼠空肠组织中EdU阳性细胞数量的变化，实验数据证实DNA-PK抑制剂可以显著降低肿瘤细胞对依托泊苷的耐受性。这些研究结果表明，DNA-PK抑制剂与化疗药物联合使用具有显著的化疗增敏效果。一项初步临床试验显示，DNA-PK抑制剂CC-115在针对脑部与不同恶性肿瘤患者过程中治疗有效，在不久的将来成为抗癌治疗的可行药物靶点。但是，由于疗效较弱或者容易产生临床副作用，XL765等部分抑制剂在临床研究中效果有限，无法应用于临床治疗。5.5 其他DDR抑制剂随着对DNA损伤修复（DDR）网络调控机制研究的不断深入，多种靶向DDR信号通路的小分子抑制剂已进入积极研发阶段。研究表明，乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂能够通过阻断丙酮酸向乳酸的转化过程，进而抑制核苷酸切除修复（NER）相关基因的表达，最终达到增强肿瘤治疗效果的目的。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂可显著下调癌细胞中多种DDR相关基因的表达水平，从而提高癌细胞对化疗药物的敏感性；WEE1激酶抑制剂则是通过促进携带未修复DNA损伤的细胞进入有丝分裂过程，最终诱导细胞凋亡。因此，通过优化现有治疗方案并开发新型DDR抑制剂的联合治疗策略，将有望显著提升化疗的临床治疗效果。6. 未来展望 DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）研究正迈向精准医疗新时代，当前的研究局限于：肿瘤分子DDR的异质性尚待阐明，DDR抑制剂的毒性问题没有解决，协同治疗范式安全性需深入探索，以及DDR基因突变与肿瘤免疫微环境的关系没有明确。为克服这些障碍，未来研究与临床转化主要通过系统性DDR通路分型推动化疗个体化策略的实施，持续开发新型DDR抑制剂以克服化疗耐药现象，深入探索DDR与免疫治疗、放疗等治疗模式的协同范式，以及系统性揭示DDR调控化疗抗性的动态演进机制。这些研究进展为提高肿瘤治疗精准性和有效性提供了多维度的创新方向，有望彻底改变传统肿瘤化疗模式，从根本上推动肿瘤精准治疗迈入崭新的纪元（Figure 3）。6.1基于DDR精准分型的化疗个性化策略在精准医疗时代快速发展的背景下，由于分子病理学特征的差异而引发的不同治疗反应，使得以DNA损伤修复（DDR）通路为靶点的个体化治疗策略逐渐成为肿瘤治疗的重要发展方向。在这一领域中，鉴定和验证能够预测肿瘤患者药物敏感性的分子标志物对于提升治疗效果和降低药物毒性具有重要意义。然而，由于信号通路网络的复杂性以及肿瘤分子异质性的存在，准确判断个体患者的分子致病机制仍面临巨大挑战。例如，目前广泛用作生物标志物的HRD，可能受到先前治疗产生的耐药机制影响。为克服这些挑战，研究者正在积极探索创新性的治疗策略和技术平台，深入研究DDR基因多态性与治疗反应之间的关联。临床试验不断地研究基因组瘢痕评分、BRCA1/2启动子甲基化与RAD51负载等关键预测因素，分析体细胞状态、等位基因特异性拷贝数以及种系等有待处理的重要数据，从而实现动态HRD功能监测。这可能会深入完善生物标志物相关性，促进构建基于多维度生物标志物的DDR通路功能评估体系，有助于最大限度地发挥个体化治疗策略效用。由于原发性抑制与获得性耐药的限制，临床组合药物所达到的反应疗效与持久性无法实现个体化治疗策略，需要开发高灵敏度的DDR缺陷检测等的技术，精准筛选适合患者个体特征的联合用药方案，提高治疗的精准性。基于合成致死遗传学概念的CRISPR功能基因组筛选技术，能够系统地对所有已知的癌症基因进行功能基因组评估，使得系统筛选人类癌症中的合成致死药物靶点成为可能。通过锚定筛选，CRISPR系统可以应用于识别有新靶点的药物组合，为临床试验开发的患者选择生物标志物背景提供了一条前进的道路。6.2克服化疗耐药的新型DDR抑制剂研发随着对DNA损伤修复（DDR）通路认识的不断深入，开发针对新型DDR靶点的抑制剂为突破现有治疗瓶颈提供了新的研究方向。DNA损伤感应蛋白研究领域中，尽管PARP1备受关注，但近期研究发现PARP3的表达水平与TCGA数据库中肿瘤患者预后呈现显著相关性，靶向PARP3可诱导DNA损伤积累并调节免疫反应。因此，开发针对PARP3等DNA损伤感应蛋白的新型抑制剂策略有望为临床治疗提供新的干预手段。此外，尽管针对DDR下游效应因子的小分子抑制剂研发相对滞后，但其在逆转化疗耐药和提高治疗效果方面具有重要潜力。然而，现有DDR抑制剂普遍存在选择性不足和系统毒性等问题，腹泻、疲劳、恶心、中性粒细胞与白细胞减少是最常见的不良事件。BRCA1/2功能重新表达、复制叉稳定性的恢复以及药物靶点相关效应容易引发获得性耐药，限制了其临床应用。因此，开发具有更高选择性和更低毒性的新一代DDR靶向药物，对于提升临床治疗效果具有重要意义。为解决化疗毒性问题并开发克服耐药的DDR药物，一种关键方法是通过化疗制剂选择性地给药。例如，CRLX101使用纳米颗粒，通过渗漏的脉管系统优先输送到肿瘤，相对于传统Top 1抑制剂拓扑替康与伊立替康的安全性有所提高。通过持续研究化疗药物与DDR抑制剂组合使用的抗肿瘤功效以及耐受安全性将会产生重要意义。解决新型DDR抑制剂治疗问题的其他潜在方法包括研究抗肿瘤作用的组合疗法、抑制突变表型来延缓耐药性的出现。6.3 DDR-化疗协同增效的联合治疗范式 DNA损伤修复通路与新型治疗模式的协同作用研究，为开发创新性联合治疗方案提供了重要理论基础。DDR抑制剂与传统免疫治疗联合应用已显示出显著疗效，然而其与新型免疫疗法的协同机制仍需深入探索。此外，双特异性抗体等新型免疫治疗方法与DDR抑制剂的协同机制虽具有潜在应用价值，但其分子机制尚待阐明。鉴于放射治疗效果与DNA双链断裂修复机制密切相关，DDR抑制剂可能通过增强放疗敏感性改善患者预后。放射治疗诱导的靶向DNA损伤为DDR调控与靶向治疗、放疗的三联疗法提供了理论基础。要注意的是，尽管PARPi-放化疗联合治疗具有安全性和可行性，但获益人群有限。因此，探索DDR抑制剂与蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）技术等新兴治疗手段的组合具有重要临床价值。通过促进靶蛋白的降解，DDR PROTAC可以规避突变或替代信号通路产生的耐药机制，赋予传统DDR抑制剂更大的选择性。在推动PROTAC技术成功应用时，研究人员需要深入了解潜在靶点的生物学功能与调控机制，考虑与靶向特定DDR蛋白相关的脱靶效应与毒性，扩大新兴治疗手段临床应用潜力。6.4了解DDR介导的耐药性的动态演化 DNA损伤修复（DDR）在肿瘤进展和转移过程中发挥着复杂而关键的作用，通过调控DNA损伤修复过程，促进肿瘤细胞识别并修复化疗诱导的DNA损伤，增强其对基因毒性压力的适应能力，维持肿瘤干细胞（CSCs）基因组稳定性。作为新兴机制的代谢重编程，可将分化细胞重编程为具有胚胎干细胞（ESC）特性的状态。自噬与肿瘤转移、复发密切相关，但是确切作用仍存在争议。同时，对化疗敏感性和耐药性机制及其相关生物标志物的认识仍有待深入。深入探索DDR通路与肿瘤干细胞自我更新和分化的关系，开发以DDR为靶点的新型抗转移策略显得尤为重要。由于DNA损伤修复（DDR）与非编码RNA之间存在复杂的相互调控网络，长链非编码RNA（Long non-coding RNA, LncRNA）为靶点的精准治疗策略已成为肿瘤治疗研究的前沿领域。目前的研究显示，微小RNA（microRNA, miRNA）通过精确调控DDR相关蛋白的表达与活化调控DNA损伤应答过程，环状RNA（circular RNA, circRNA）表达缺失或circRNA-mRNA相互作用的破坏会抑制DNA损伤修复过程，已成为优化化疗效果的潜在靶点。此外，随着免疫疗法临床应用不断深入，大量研究证实DNA修复机制显著影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性及治疗反应，与免疫细胞浸润之间存在复杂的相互作用网络。DDR的基因突变与肿瘤免疫微环境的重构密切相关，特别是在错配修复（MMR）缺陷时常观察到较高的肿瘤突变负荷。虽然免疫检查点阻断疗法的临床获益具有显著异质性与有限性，但是通过开发基于DDR调控的策略以重塑肿瘤免疫微环境，能较好地推动癌症治疗的过程，具有较大的临床价值。目前的多项临床试验，在不同剂量与定时方案中测试DNA修复药物与免疫检查点阻断组合的安全性与有效性，解决最佳时机因疾病环境而异的问题。 How to cite:Anqi Lin,, Jinyue He, Aimin Jiang, Jian Zhang, Quan Cheng, Hengguo Zhang, Wenjun Mao, Peng Luo. Translational Aspects of DNA Damage Repair in Optimizing Cancer Chemotherapy. Advanced Genetics, 2025; 0:e00036 https://doi.org/10.1002/ggn2.202500036

2026-01-21

·艾米实验室

Science Advances︱多组学整合预测乳腺癌新辅助治疗疗效的亚型标志物

背景介绍乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，在2020年导致约68.5万人死亡。在中国，其年龄标准化发病率估计为每10万名女性17.0至34.3例。新辅助化疗（NACT）已广泛应用于乳腺癌的术前治疗，旨在缩小肿瘤、降低分期，从而为患者争取手术机会、避免淋巴结清扫，并提高保乳率。此外，NACT还为评估肿瘤生物学行为及患者预后提供了重要窗口。病理完全缓解（pCR）是NACT后评估疗效的关键指标，与更佳生存结局相关。然而，pCR在患者中存在显著差异，且治疗本身也可能因延迟手术而带来风险。因此，早期精准预测pCR对实现个体化治疗、改善疗效与安全性格局至关重要。乳腺癌具有高度的分子异质性，不同亚型对治疗的反应迥异。尽管现有研究已揭示了部分临床与分子标志物（如Ki67、肿瘤浸润淋巴细胞）与pCR的相关性，以及多组学特征在亚型分型中的作用，但这些发现多基于西方人群，且往往局限于单一组学层面。在中国人群中，乳腺癌的分子特征与西方存在一定差异，但在预测疗效的研究中，表观基因组和蛋白质组等层面的整合仍相对不足因此，开发基于中国人群、整合多组学数据的亚型特异性预测模型，对于提升NACT疗效预测的准确性、推动乳腺癌精准治疗具有重要意义。 2025年7月4日，在《科学进展》（Science Advances）上发表的研究，共同通讯作者为香港科技大学的王吉光博士与广东省人民医院的刘再毅博士，发表题为《Multiomic integration reveals subtype-specific predictors of neoadjuvant treatment response in breast cancer》的研究报告。该研究通过对149例中国乳腺癌患者（涵盖ER⁻HER2⁺、ER⁺HER2⁺、ER⁻HER2⁻三种亚型）的肿瘤样本进行多组学测序，将临床病理完全缓解（pCR）与残留病灶（RD）的表型数据与基因组、表观组、转录组、蛋白组等多维度分子特征相结合，以探究不同亚型乳腺癌对新辅助治疗反应的差异分子机制，并构建可预测疗效的人工智能模型。研究者通过多组学整合与机器学习方法，构建了一个高精度的亚型特异性病理完全缓解预测模型（MOPCR），为乳腺癌精准新辅助治疗决策提供了新型计算工具与研究框架：（1）亚型特异性生物标志物发现：在ER⁻HER2⁻亚型中，发现肿瘤细胞增殖活性升高与pCR相关，而在RD组中则观察到抑癌基因CDKN2A呈现高甲基化状态；在ER⁻HER2⁺亚型中，KIT基因高甲基化与RD相关；在ER⁺HER2⁺亚型中，MAP4K1基因高甲基化与RD相关。（2）多组学数据全景分析：研究系统分析了体细胞突变、拷贝数变异、DNA甲基化、基因表达、蛋白质及磷酸化修饰六层分子数据，绘制了中国乳腺癌应答者与非应答者的多组学分子图谱。（3）机器学习模型构建与验证：整合临床特征与多组学数据，开发了亚型特异性机器学习模型MOPCR。该模型在预测pCR方面显著优于单一组学模型，并在独立队列中显示出良好的泛化能力。（4）模型开源与应用：将MOPCR模型原型部署于在线服务器（http://www.wang-lab-hkust.com:8050），供研究社区使用，旨在辅助识别pCR高概率患者亚群。（5）临床意义与前瞻：该研究不仅为中国乳腺癌人群的新辅助治疗反应预测提供了新的生物标志物与计算方法，也为实现更精准的癌症个体化管理提供了重要见解。患者招募与治疗结果评估为系统研究乳腺癌新辅助治疗（NACT）的结局，该研究从广东省人民医院招募149例年龄范围在23–73岁的新诊断乳腺癌患者（图1A、图1B）。所有患者均在术前接受NACT，随后进行手术治疗。诊断时通过免疫组化（IHC）评估HER2与雌激素受体（ER）状态，并据此将患者划分为三个分子亚型：ER⁺HER2⁺（55例）、ER⁻HER2⁺（42例）与ER⁻HER2⁻（52例）。除 1例HER2阳性患者外，其余HER2阳性患者均接受了抗HER2治疗。主要化疗方案包括：多西他赛联合卡铂（TCb）、表柔比星联合环磷酰胺序贯多西他赛（EC-T），以及多西他赛联合吡咯替尼（TY）。术后通过病理检查评估治疗反应：如果手术样本中未发现癌细胞残留，即被判定为病理完全缓解（pCR）；否则归为残留病灶（RD）（图S1B）。对于RD病例，进一步依据残留肿瘤负荷（RCB）分级为RCB I、RCB II、RCB III。在全部149例患者中， 81例达到pCR， 68例为RD。生存分析显示：在ER⁻HER2⁻亚型中，pCR与总生存期（OS）改善相关；在ER⁻HER2⁻与 ER⁻HER2⁺亚型中，pCR与无病生存期（DFS）改善相关（图S1D、S1E）。进一步的临床特征关联分析（单变量与多变量Logistic回归）表明， ER/HER2分型、肿瘤大小（T分期）、淋巴结转移状态（N分期）以及Ki67增殖指数均与pCR率显著相关（图1C）。具体而言，不同亚型pCR率存在显著差异： ER⁻HER2⁺亚型pCR率最高（76%）（图1D）；随着肿瘤体积增大，pCR率明显下降，且淋巴结转移阳性提示更低的pCR概率（图1E）。此外，在ER⁻HER2⁻亚型中，Ki67水平越高与更高的pCR率相关（图1F）。值得注意的是，与西方TransNEO队列相比，该研究队列在ER⁻HER2⁺与ER⁺HER2⁺亚型中呈现更高的pCR率（图S2B），且在合并两队列进行多变量分析后，“队列来源”本身成为预测RD的独立因素（图S2D）。这一现象提示：中国乳腺癌患者可能在分子谱系构成与治疗反应模式上具有一定人群特异性，从而凸显了构建与利用中国人群多组学数据集来解析机制并建立更适配东亚人群的预测模型的必要性与潜在临床价值。图1.研究队列及与新辅助治疗反应相关的临床特征概述。 (A)研究设计示意图。(B)研究所用临床信息及四类组学数据可用性总结。(C)基于逻辑回归的多变量分析结果，突出显示了与新辅助治疗结局具有显著独立关联的临床特征。(D)病理完全缓解（pCR）与乳腺癌不同分子亚型之间的关联。(E) 病理完全缓解与诊断时临床肿瘤分级以及淋巴结转移状态的关联。(F)各亚型中病理完全缓解与Ki67指数的关联。乳腺癌样本的多组学分析结果研究者从治疗前肿瘤活检组织中收集多组学数据（图1B）：对104对肿瘤-血液样本进行了全外显子测序，以鉴定体细胞单核苷酸变异、小片段插入/缺失以及体细胞拷贝数变异。此外，分别对145例、140例和137例肿瘤样本进行了全基因组甲基化测序（WGBS）、RNA测序和液相色谱-质谱联用分析，以描绘甲基化组、转录组和蛋白质组/磷酸化组图谱。在所有入组患者中，有89例拥有上述全部组学平台的数据。肿瘤全外显子测序数据的平均测序深度约为600×。使用GATK Mutect2在所有样本中识别体细胞SNV和小片段插入\缺失（Insertion/Deletion, INDEL），在编码区检测到的非同义突变中位数为74个。这些突变涉及已知的乳腺癌驱动基因，如TP53、PIK3CA、KMT2D等。突变特征分析显示，与年龄相关的特征以及APOBEC（载脂蛋白 B mRNA 编辑酶，催化多肽样蛋白）特征占主导地位，表明这些过程是观测到突变的主要驱动因素（图2B）。同时，基于配对的全外显子测序数据推断的拷贝数变异和肿瘤纯度分析显示，pCR组与RD组间的肿瘤纯度无显著差异，但拷贝数变异图谱在不同亚型间呈现明显差异。通过癌症重要靶点基因组鉴定（GISTIC2）分析，在该研究队列中发现了反复出现的局部及染色体臂水平的拷贝数变异，其中ERBB2、MYC、AIM1 和CCND1 的基因扩增在乳腺癌队列中普遍存在与既往研究一致。此外，为探究体细胞突变是否影响治疗反应，研究人员比较了pCR组与RD组间非同义体细胞变异的频率。经错误发现率（FDR）校正后，未发现显著与pCR相关的体细胞基因SNV/INDEL。在拷贝数变异方面，通过比较各亚型中pCR组与RD组的局部CNV图谱，发现，在ER⁻HER2⁻亚型中，RD组的6q27拷贝数显著降低（图2C-E）。图2.体细胞突变特征与基因组变异图谱。 (A) pCR组与RD组的体细胞突变图谱。 (B) 94例患者的绝对与相对SNV特征分布。 (C、D) ER⁻HER2⁻亚型中pCR组与RD组间局部扩增与局部缺失的比较。(E) ER⁻HER2⁻亚型中细胞遗传带6q27的Log2比值。pCR组与RD组乳腺癌样本的甲基化组景观基因调控区域的甲基化在调控基因表达中起着关键作用，并可能影响治疗反应。为研究pCR与甲基化景观的关系，研究者分析了145个肿瘤样本的WGBS数据，重点关注预定义的基因调控区域及其与新辅助治疗结局的关联。初步分析显示，在不区分亚型时，pCR组与RD组间的甲基化水平无显著差异。然而，研究者观察到HER2⁺亚型中启动子和增强子区域的甲基化水平显著高于ER⁻HER2⁻亚型，该发现与既往研究一致（图3A）。在各亚型内比较pCR与RD组的甲基化水平时，研究者在ER⁺HER2⁺亚型中发现远端增强子样特征区域和CTCF结合区域的甲基化有升高趋势，尽管未达到统计学显著性（图3A）。这些发现提示了潜在的、可能与治疗反应相关的亚型特异性甲基化模式。为揭示pCR与RD之间更特异的甲基化差异，研究人员将WGBS的CpG甲基化数据分割成区域进行差异甲基化分析（图3B）。为应对CpG甲基化数据的高维特征并减少假阳性，研究者开发了一种基于网络的特征选择方法，该方法整合了来自生物通路、基因-疾病关联、蛋白质-蛋白质相互作用和基因调控的先验知识，构建了一个名为BRCANET的乳腺癌特异性生物网络（图3B）。通过进一步将甲基化区域与相应的基因表达相关联，以识别甲基化调控区域，优先选择那些在pCR与RD间存在显著甲基化-表达负相关及甲基化差异的区域。通过差异甲基化基因分析来探索跨分子亚型的甲基化与pCR关系。简言之，全基因组CpG甲基化数据被分割成区域，根据RNA-甲基化关联以及按新辅助治疗结局分层的甲基化差异，为每个基因选择排名最高的差异甲基化区域作为其代表。在所有亚型合并分析中，FGF1和SNAI1基因的高甲基化与pCR组相关，而MAP4K1和CDKN2A基因的高甲基化则在RD组中观察到。在ER⁻HER2⁻、ER⁻HER2⁺和ER⁺HER2⁺亚型中，pCR组分别识别出465、576和2242个高甲基化基因，在RD组则分别识别出1381、708和208个。利用BRCANET框架，研究者进一步将这些发现精炼为：在ER⁻HER2⁻、ER⁻HER2⁺和ER⁺HER2⁺亚型中，pCR组分别有37、32和98个高甲基化基因，RD组分别有69、15和11个高甲基化基因（图3C）。值得注意的是，参与细胞周期的CDKN2A和BIRC5在ER⁻HER2⁻ RD肿瘤中显著高甲基化；ER⁻HER2⁺亚型中的XRCC2，以及ER⁺HER2⁺亚型中的MAP4K1和MFNG在RD肿瘤中呈现高甲基化。相反，ER⁻HER2⁻肿瘤中NFIA、BRCA1和SNAI1的高甲基化与pCR相关；ER⁻HER2⁺肿瘤中GADD45A、NCOR2、SNAI1和KIT的高甲基化与pCR相关；ER⁺HER2⁺肿瘤中AQP1、PPARA、SPOP和JUP的高甲基化与pCR相关（图3C）。尽管这些基因在pCR与RD间表现出显著的P值和较大的甲基化差异，但有限的样本量及未进行FDR校正，增加了假阳性的可能性。值得注意的是，在ER⁻HER2⁻亚型中CDKN2A表现出强烈的β值差异和显著的P值（图3C）。图3.作为pCR预测因子的甲基化特征。 (A)各亚型中pCR与RD组在顺式调控元件上的平均甲基化水平。(B)识别甲基化生物标志物的分析框架。【全基因组CpG甲基化数据被分割成区域，并使用秩和检验识别差异甲基化区域。通过综合考虑甲基化差异（pCR vs. RD）以及与RNA表达的关联，为每个基因选择一个代表性区域。来自BRCANET列表的基因被优先考虑。差异甲基化基因（DMG）内的差异甲基化区域（DMR）被优先选作下游分析的生物标志物。】(C)各亚型中pCR与RD对比的差异甲基化基因。(D) ER⁻HER2⁻亚型中CDKN2A基因的CpG位点水平甲基化情况（pCR vs. RD）。顶部：每个CpG位点的平均β值；虚线标注转录起始点上下游1000 bp范围。中部：通过分割识别出的前两个DMR。底部：CpG位点的秩和检验P值。底部显示RefSeq转录本，红色箭头标记基因起始和终止位置。(E)在独立的ER⁻HER2⁻验证队列中，通过焦磷酸测序得到的chr9: 21,996,194位点甲基化水平分布。CDKN2A甲基化作为三阴性乳腺癌pCR的预测因子 CDKN2A是一个众所周知的抑癌基因，在多种癌症中常通过启动子高甲基化等机制失活。在该研究中，CDKN2A的甲基化水平在ER⁻HER2⁻（三阴性）亚型中显著低于HER2⁺亚型，这一发现在TCGA队列中也得到证实。关键的是，较高的CDKN2A甲基化水平特异性地与ER⁻HER2⁻肿瘤的残留病灶相关，而在其他亚型中未观察到这种关联。即便根据不同治疗方案或RCB分级进行分层分析，此关联依然存在。CDKN2A甲基化与基因表达及蛋白表达均呈现强烈的负相关。与此一致的是，残留病灶患者，尤其是ER⁻HER2⁻亚型患者，其CDKN2A表达水平更低。为验证CDKN2A甲基化与治疗反应的关系，研究者分析了六个外部ER⁻HER2⁻队列。鉴于甲基化数据缺乏且该研究队列中CDKN2A甲基化与表达呈强负相关，故以其基因表达作为替代标志物进行分析。在六个队列中的五个里，pCR患者的CDKN2A表达一致高于RD患者，进一步支持了CDKN2A高表达与ER⁻HER2⁻乳腺癌pCR相关的结论。为最终确认CDKN2A差异甲基化区域可作为pCR预测因子，研究者收集了一个包含75例ER⁻HER2⁻患者的独立验证队列。基于发现队列的甲基化谱，设计了亚硫酸氢盐焦磷酸测序区域，并在CDKN2A的一个转录起始位点（TSS）附近鉴定出与pCR关联最强的CpG区域（图3D）。对石蜡包埋样本进行焦磷酸测序和质量控制后，选定了一个特定的CpG位点（chromosome 9: 21,996,194）进行下游分析。尽管样本量小且为石蜡样本，研究人员仍在验证队列中观察到高甲基化与RD之间的显著关联（图3E）。此外，在其他亚型中也发现了潜在的预测性甲基化标志物。例如，在ER⁻HER2⁺亚型中，RD患者呈现KIT基因高甲基化；在ER⁺HER2⁺亚型中，MAP4K1基因的高甲基化可能是潜在的生物标志物（图3C）。MAP4K1甲基化在pCR与RD组间差异显著，且与其表达负相关，在不同治疗方案和RCB分级中趋势一致，并在部分外部队列中得到表达水平的支持。总之，CDKN2A高甲基化及其导致的表达降低，提示其可作为ER⁻HER2⁻亚型新辅助治疗结局的预测性生物标志物。同时，在ER⁻HER2⁺和ER⁺HER2⁺亚型的RD患者中发现的KIT和MAP4K1高甲基化，也有潜力作为预测pCR的候选标志物。亚型相关的化疗敏感性转录组预测因子研究基于140例患者的RNA-seq数据，进一步分析pCR与基因表达/通路活性之间的关系。首先，研究者使用t-SNE对全基因表达进行降维可视化，发现同一分子亚型的样本整体呈聚类趋势（图4A），提示转录组差异首先由亚型驱动。进一步比较t-SNE分量在不同亚型间的分布，显示亚型之间存在显著差异；在按pCR/RD分层后，仅在ER⁻HER2⁺亚型中观察到t-SNE2分量的显著差异趋势。为获得与临床表型相关的表达簇，对基因表达与ER状态、HER2状态及pCR状态进行三因素方差分析（ANOVA），并基于显著基因进行层次聚类，从而得到与亚型/结局相关的表达模式（图4B）。随后，研究者使用DESeq2进行差异表达分析：在总体层面，pCR组与RD组分别存在大批上调基因；结合网络框架进一步筛选后得到更聚焦的“pCR相关”与“RD相关”候选基因集合，其中包括在pCR中上调的ERBB2等特征。进一步的亚型分层分析显示：不同亚型中，pCR与RD对应的差异表达基因数量与组成并不相同（图4C），提示治疗敏感性/耐药机制具有明显的亚型特异性。从具体基因层面看：在ER⁻HER2⁻肿瘤中，pCR与增殖相关基因（如CDK1、MKI67）更高表达相关，而KLK3与AR在pCR中相对更低表达。在ER⁻HER2⁺肿瘤中，RD患者更倾向于表达更高的GFRA3与FOXO3。在ER⁺HER2⁺肿瘤中，RD患者出现ABCC3表达升高，该基因为ABC转运体家族成员，与多药耐药表型相关（图4C）。在通路层面，基因集富集分析（GSEA）分析显示：多个亚型的pCR组普遍富集于细胞周期/增殖相关通路（如E2F_TARGETS、G2M_CHECKPOINT、MTORC1_SIGNALING），并同时伴随一定程度的免疫相关通路富集（如干扰素相关反应、MYC相关基因集等），但富集显著性在不同亚型间存在差异（图4D）。为便于后续建模与跨平台比较，研究人员进一步采用单样本基因集富集分析（ssGSEA）提取“样本级通路活性”作为特征：在ER⁻HER2⁻肿瘤中，pCR组的E2F_TARGETS通路活性更高，且与Ki67指数高度一致，提示不同数据来源对“增殖增强—更易pCR”这一结论具有一致性；并且E2F_TARGETS在该研究队列中呈现为ER⁻HER2⁻亚型的突出pCR预测信号。在ER⁻HER2⁺肿瘤中，顶端表面通路和雌激素反应通路在pCR 组中表达显著升高，但其在外部队列中的一致性相对有限。总体而言，转录组分析表明： ER⁻HER2⁻亚型达到pCR通常伴随更高的增殖相关基因/通路活性；而pCR与RD之间的差异表达基因与通路在不同分子亚型中呈现明显差异，提示乳腺癌NACT的敏感性或耐药性可能由亚型特异性的分子机制所驱动。图4.与新辅助治疗结局相关的转录组特征 (A)基因表达的t-SNE分析。(B)基于方差分析的基因表达层次聚类。(C)各亚型中pCR组与RD组间的差异表达基因。 (D)各亚型的标志通路上基因集富集分析。蛋白质组学分析鉴定出三阴性乳腺癌的预测因子——TOP2A 为揭示pCR与RD患者在转录后水平的差异，研究人员分析了137例个体的蛋白质及磷酸化蛋白质表达数据。经过滤低表达蛋白及数据标准化后，在5473个蛋白中，鉴定出pCR组中152个上调蛋白及RD组中156个上调蛋白。经BRCANET网络筛选，重点突出了13个pCR相关蛋白（如MCM7、ERBB2、S100A8）和8个RD相关蛋白（如VCAN、PTPRG、EGFR）。在1737个磷酸化蛋白质中，pCR组有42个上调（如RPS6KB1、FBLN2、MCM2、ABCC1），RD组有45个上调（如HIC1、FBXO4、CREBBP）。亚型特异性分析揭示了与pCR相关的差异表达蛋白：在ER⁻HER2⁻（三阴性）肿瘤中：BRCANET网络突出了27个pCR相关蛋白（例如MCM7、CDK1、PCNA、MCM2和TOP2A）和20个RD相关蛋白（如DNA损伤反应调节因子HERC2）（图5A）。在ER⁻HER2⁺肿瘤中：CTR9和HIF1AN在pCR组高表达，而对乳腺癌细胞迁移至关重要的STAT5B和参与DNA错配修复的MSH6则在RD组表达升高。值得注意的是，MSH6蛋白表达水平呈现出随RCB分级升高而增加的趋势（图5A和图S12D）。在ER⁺HER2⁺肿瘤中：BRCANET网络突出了8个pCR相关蛋白和5个RD相关蛋白（图5A）。差异表达磷酸化蛋白质分析（DEPPs）显示：在ER⁻HER2⁻肿瘤中，pCR组高表达细胞周期相关蛋白（如TOP2A、MKI67、MCM2、RPS6KB1），而RD组则高表达与染色体稳定性相关的HSBP1、HIC1及与应激反应相关的MTOR（图5B）。在ER⁻HER2⁺和ER⁺HER2⁺肿瘤中，仅鉴定出少数DEPPs，例如ER⁻HER2⁺中的FBXO4和ADAM17，以及ER⁺HER2⁺ RD患者中的SMARCA2和CTNND1（图5B）。基于蛋白质和磷酸化蛋白质丰度的Hallmark通路分析表明，ER⁻HER2⁻ pCR患者的细胞周期相关通路（如E2F_TARGETS、G2M_CHECKPOINT）表达更高，而RD患者的脂肪生成和肌肉生成通路则表达上调（图5C）。脂肪生成蛋白通路的高表达在一个独立的ER⁻HER2⁻队列中得到了验证（图S13A）。 TOP2A（一种DNA拓扑异构酶）在ER⁻HER2⁻ pCR患者的蛋白质和磷酸化蛋白质水平上均显著上调，且在RNA、蛋白质和磷酸化蛋白质水平上表达模式一致（图S13C），其过表达与增强的蒽环类药物疗效相关。鉴于多组学数据均支持TOP2A的差异，研究人员进一步探究多组学整合是否有助于识别pCR与RD患者之间的其他趋同差异。通过多组学整合方法，对各亚型中pCR与RD条件下显著差异表达的基因进行了Hallmark通路富集分析（图5D）。通路富集模式在亚型间差异显著：在ER⁻HER2⁻亚型中，无论是多组学整合分析还是单组学分析，均鉴定出显著富集的通路，主要与细胞周期调控相关（如E2F_TARGETS、G2M_CHECKPOINT、MITOTIC_SPINDLE）。例如，E2F_TARGETS通路中的基因在各种单组学数据集中均表现出显著且方向一致的变化。相比之下，ER⁻HER2⁺和ER⁺HER2⁺肿瘤的通路富集模式则较为分散。尽管如此，通过多组学整合，仍观察到一些潜在有生物学意义的信号，例如在ER⁻HER2⁺肿瘤中发现的XENOBIOTIC_METABOLISM（外源物质代谢）通路，该通路在单组学分析中并不显著（图5D）。图5.与新辅助治疗结局相关的蛋白质组学特征 (A, B) 各亚型中pCR与RD组间的差异表达蛋白（A）和差异表达磷酸化蛋白质（B）。(C) pCR与RD组间基于蛋白质和磷酸化蛋白质数据的通路活性差异。通路活性使用基于ssGSEA方法的蛋白丰度进行评估。对于ER⁻HER2⁻亚型，仅显示显著通路；对于HER2⁺亚型，则显示排名前五的通路。(D) 使用多组学整合方法，对每个亚型中pCR与RD组在单组学数据及多组学整合数据中的差异表达基因进行Hallmark通路富集分析。多组学整合模型——预测患者结局（MOPCR）在每个乳腺癌分子亚型内，研究者跨多个组学层面比较pCR与RD患者，从而筛选出与治疗结局相关的候选生物标志物。研究首先尝试直接使用TransNEO队列既有的机器学习模型对中国乳腺癌队列进行初步预测，但模型表现一般：其ROC曲线下面积（AUC）在“临床特征+RNA”条件下为0.62，而仅使用临床特征时为0.57。为提升预测能力，研究人员进一步提出亚型特异性为核心，通过机器学习框架整合多组学特征构建pCR预测模型。然而，多组学整合面临若干关键挑战：其一，不同组学之间以及特征之间存在较强的共线性；其二，样本量有限而特征数量庞大，易导致过拟合，进而影响模型的可泛化性；其三，公开可用的外部数据集多以RNA-seq或芯片数据为主，缺乏甲基化、蛋白组、磷酸化蛋白组等信息，限制了模型在外部队列的可验证性。为应对这些问题，该研究在RNA、蛋白与磷酸化蛋白数据上采用单样本GSEA计算标志通路活性，将高维表达数据压缩为更稳定、跨平台更可比的“通路层面特征”。随后，将这些通路特征与临床信息以及在外部数据中可复现、可验证的高可靠甲基化标志物共同用于训练pCR预测模型，从而提升对独立验证数据集的适配性与泛化能力。 MOPCR模型构建与交叉验证性能研究采用LightGBM算法构建模型，并通过30次重复的五折交叉验证评估多组学模型（MOPCR）相对于单组学模型的表现（图6A）。结果显示，MOPCR在三个亚型中均稳定优于单组学模型（图6B）。在ER⁻HER2⁻亚型中，MOPCR取得平均准确率0.82、AUC为 0.98、AUPRC为0.97，显著超过任何单组学模型。在ER⁻HER2⁺与ER⁺HER2⁺亚型中也观察到类似的性能提升（图6B）。模型可解释性：SHAP揭示关键预测因子为保证模型可解释性，研究计算了SHAP（SHapley Additive exPlanations）值来评估特征对预测的贡献（图6C）。不同亚型的“最重要特征”呈现明显的亚型特异性：ER⁻HER2⁻模型：关键特征包括：MTORC1_SIGNALING、E2F_TARGETS、UV_RESPONSE_UP（蛋白层面通路）、Ki67指数以及CDKN2A甲基化水平。ER⁻HER2⁺模型：KIT甲基化状态是最关键特征，其次为肿瘤分级、肿瘤大小，以及RNA层面的EMT（上皮-间质转化）与INFLAMMATORY_RESPONSE（炎症反应）等通路。ER⁺HER2⁺模型：MAP4K1甲基化水平贡献最大，其后依次为RNA层面的MYC_TARGETS_V1、磷酸化蛋白层面的UNFOLDED_PROTEIN_RESPONSE（未折叠蛋白反应）、以及蛋白层面的HEME_METABOLISM（血红素代谢）等通路。值得强调的是，在ER⁻HER2⁺与ER⁺HER2⁺亚型中，甲基化特征持续位居最重要预测因子之列（图6C），提示甲基化组学在治疗结局预测中具有核心价值。作者也指出仍需在更大、更异质的人群中进一步验证，并探索甲基化标志物与治疗结局之间的因果关系。外部验证与缺失组学的“甲基化插补”策略在焦磷酸测序验证队列中，MOPCR显示：整合CDKN2A甲基化 + Ki67指数的联合模型优于单一指标预测，进一步支持多组学整合的价值。为评估鲁棒性与泛化性，研究将MOPCR应用于公开数据集。对于缺乏甲基化数据的外部队列，使用基于RNA数据的LASSO模型对甲基化水平进行插补（图6A）。在TransNEO数据集中，相比“用RNA直接替代甲基化”，插补甲基化的策略表现更好或相当。在三个独立RNA-seq外部队列中，ER⁻HER2⁻亚型的AUC范围为 0.589–0.768；ER⁻HER2⁺与ER⁺HER2⁺亚型亦观察到相近的外部验证表现（图6D）。以BrightNess研究为例（含三种治疗方案）： (A)紫杉醇+卡铂+维利帕利（veliparib）； (B)紫杉醇+卡铂+安慰剂； (C)紫杉醇+安慰剂+安慰剂。 MOPCR模型在A、B和C组中分别获得了0.61、0.60和0.55的AUC值。A组和B组的疗效有所改善，这两组均包含卡铂（一种靶向DNA复制的药物）和veliparib（一种靶向DNA修复的药物），这表明MOPCR ER−HER2−模型可能更适合评估紫杉醇与其他靶向细胞周期的药物联合治疗方案（图S17，A和B），尽管该模型无法推荐不同的治疗方案。在所有用于pCR概率预测的外部RNA-seq队列中，ER⁻HER2⁻亚型的pCR组总体呈现更高的pCR概率评分，但仍存在“RD个体得分较高”与“pCR个体得分较低”的情况，说明模型仍有提升空间；未来整合更大规模数据与更高置信度标志物有望进一步改进性能。为便于研究社区使用，该研究构建并部署了在线预测网站（http://www.wang-lab-hkust.com:8050）（图6E展示了该工作在“总结-愿景-前景”层面的定位）。总之，该研究表明：使用机器学习方法将多组学数据和临床信息相结合可以实现对乳腺癌病理完全缓解的有效预测。图6｜临床结局的机器学习预测模型。 (A) 模型训练与验证框架。对外部数据集中缺失的组学特征，先利用该研究多组学数据进行插补后再开展独立验证。(B)三个亚型中，单组学模型与多组学pCR预测模型（MOPCR）的交叉验证表现比较。(C) 优化后的MOPCR模型特征SHAP值。(D) 各亚型在外部数据集中的独立验证ROC曲线。(E) 该研究机器学习预测模型的总结、愿景与前景示意。总的来说，这项研究首次用多组学方法解析中国乳腺癌患者在新辅助化疗中的分子差异。研究发现，不同乳腺癌亚型对治疗的反应由不同的基因和通路主导：三阴性乳腺癌中，细胞增殖越活跃，越容易取得完全缓解；而CDKN2A 基因甲基化升高则可能导致疗效欠佳。在HER2阳性乳腺癌中，KIT 和MAP4K1 的甲基化变化也分别与治疗反应相关。基于这些发现，研究团队利用人工智能算法建立了名为MOPCR 的预测模型，可以整合基因组、表观基因组和蛋白质组信息，更准确地预测患者是否能从治疗中获益。这项工作展示了“多组学+AI”在乳腺癌精准治疗中的力量，也为未来依据分子特征进行个体化疗法提供了新的方向。点击下方“阅读原文”可跳转至原文链接欢迎来到"艾米实验室"公众号，一个探索人工智能如何革新生物制药和微生物创新疗法的前沿平台。我们致力于深入研究和分享AI和机器学习在微生物的应用。通过这个平台，我们将带您一起探索这些先进技术如何帮助科学家更快地发现新药，改进疗法，以及创造更有效的微生物解决方案。

2026-01-19

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妇瘤前沿丨卵巢癌PARP抑制剂治疗PFS与OS脱节，子宫内膜癌新型靶向药突破

点击蓝字关注我们盘点妇瘤前沿进展，聚焦临床破局新声。妇科肿瘤领域近期发布了两项研究进展：在卵巢癌治疗中，大规模分析揭示PARP抑制剂维持治疗存在无进展生存期与总生存期获益的显著“脱节”，促使学界重新审视疗效评估体系；与此同时，针对子宫内膜癌的新型小分子抑制剂凭借其初步卓越数据崭露头角，为精准治疗开辟了新路径。 PARP抑制剂之惑：生存获益的“断层”与个体化抉择一项系统综述显示，PARP抑制剂可改善晚期上皮性卵巢癌的无进展生存期（PFS），但缺乏总生存期（OS）获益，在包括BRCA突变及同源重组修复缺陷在内的所有分子亚组中均如此，并凸显了各种PARP抑制剂的差异性[1]。这项荟萃分析综合了7项随机临床试验的数据，涉及4013名患者（2619名接受PARP抑制剂，1394名仅接受标准治疗）。 PFS与OS显著脱节 PARP抑制剂相比单纯标准治疗，能显著降低43%的疾病进展或死亡风险（HR=0.57）。然而，这一显著的PFS获益并未转化为OS的显著改善（HR=0.94）。各分子亚组疗效 PARP抑制剂的获益因肿瘤的分子特征（尤其是其同源重组修复能力）而异。虽然同源重组修复缺陷患者PFS获益最大，但没有达到统计学显著的OS获益。疗效与安全性存在药物异质性虽然没有直接比较不同PARP抑制剂的试验，但该荟萃分析基于每种药物与标准治疗对比的表现进行了描述性比较，揭示了疗效和安全性方面的显著差异。疗效：塞纳帕利（IMP4297）在整体人群中显示出最低的复发风险（RR=0.53），维利帕利（ABT-888）在携带BRCA变异肿瘤患者中观察到最低的风险比，奥拉帕利在所分析药物中的风险比最高（RR=0.83）。安全性：尼拉帕利引发≥3级不良事件的风险最高（RR=4.73），维利帕利（RR=1.15）和奥拉帕利（RR=1.34）发生高级别毒性不良事件的风险最低。作者认为，未来的研究应鼓励优先考虑成熟的总生存期数据和以患者为中心的结局指标，如质量调整生存期；完善患者分层，以更好地识别哪些患者能真正从PARP抑制剂维持治疗中获益。作者承认了该分析有几个局限性，包括缺乏直接比较不同PARP抑制剂的头对头试验，一些试验的成熟OS数据有限，以及各研究之间不良事件和生活质量结局的报告不一致。新药破局：小分子抑制剂与子宫内膜癌精准治疗在子宫内膜癌领域，两款基于新型作用机制和精准筛选平台的小分子抑制剂呈现出突破性潜力。 CHK1/2抑制剂Prexasertib在精准人群中高应答[2] Prexasertib（ACR-368）是一种靶向CHK1和CHK2的选择性小分子抑制剂。在一项由Acrivon Predictive Precision Proteomics (AP3)蛋白组学平台驱动的2b期试验中，Prexasertib在子宫内膜癌整体患者中客观缓解率（ORR）达39%，而在浆液性亚型患者中，确认的ORR高达67%。在所有二线和三线子宫内膜癌病例中，约有三分之一是浆液性亚型，这是一个具有挑战性的患者群体。基于此优异数据，试验已开设专门队列，聚焦于≤2线治疗的浆液性内膜癌患者，并计划在欧盟快速扩展。该药已获FDA授予治疗子宫内膜癌和铂耐药卵巢癌的快速通道资格。 WEE1/PKMYT1双靶点抑制剂ACR-2316初步成功[3] ACR-2316是一种潜在"首创"的WEE1/PKMYT1抑制剂，在1期试验中显示了良好的耐受性和广泛的抗肿瘤活性初兆。值得关注的是，其在经多重治疗、包括对现有疗法不敏感的高级别内膜癌、小细胞肺癌等患者中，仍观察到了部分缓解，证明了其独特机制和AP3平台指导患者选择的潜力。在20名可评估患者中（剂量≥120毫克），有9名观察到肿瘤缩小。值得注意的是，在经AP3平台优先考虑、既往经过多重治疗的多种肿瘤类型患者中观察到了部分缓解。参考文献（上下滑动可查看） 1. Petousis S, Kahramanoglu I, Appenzeller-Herzog C, et al. PARP inhibitor maintenance after first-line chemotherapy in advanced-stage epithelial ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2541648. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.41648 2. Acrivon Therapeutics announces positive ACR-368 phase 2b endometrial cancer clinical data with EU expansion to accelerate enrollment, initial ACR-2316 clinical data, and ACR-6840, its next AP3-enables development candidate, targeting CDK11. News release. Acrivon Therapeutics. Published January 8, 2026. Accessed January 9, 2026. https://tinyurl.com/yu4vym7b 3. Phase 1 study of ACR-2316 in specific advanced solid tumors. ClinicalTrials.gov. Updated October 21, 2025. Accessed January 9, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06667141 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床2期

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-	维利帕尼	-	DB07232

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	以色列	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	新西兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	波兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	韩国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-07-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02158507 (PS10-30, CTgov)	N/A	转移性三阴性乳腺癌	20	Veliparib+Lapatinib	齋淵糧壓獵衊膚糧顧憲 = 範繭簾襯壓齋遞鑰餘膚顧襯遞艱獵衊繭艱襯膚 (觸衊獵衊繭鏇築築淵鹽, 築鬱鏇蓋遞網積夢鑰餘 ~ 糧壓願壓繭醖製顧鑰壓) 更多	-	2026-01-22
NCT01489865 (CTgov)	临床1/2期	转移性胰腺癌	64	mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 40mg (Cohort 1))	遞夢鹽醖壓鬱餘糧獵窪 = 齋夢鑰獵遞膚蓋築獵鹽鑰築膚襯壓鏇鑰獵遞鏇 (蓋鏇襯淵壓願鹽餘艱願, 築鹽構築選網願願選鏇 ~ 窪遞範鹹襯製網膚壓鹽) 更多	-	2025-11-06
				mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 60 mg (Cohort 2))	遞夢鹽醖壓鬱餘糧獵窪 = 繭窪範膚觸糧鑰構衊顧鑰築膚襯壓鏇鑰獵遞鏇 (蓋鏇襯淵壓願鹽餘艱願, 齋構製襯壓觸餘窪窪繭 ~ 簾鏇齋遞範襯製艱簾顧) 更多
NCT01149083 (PHII-96, CTgov)	临床2期	局部晚期乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| 不能切除的乳腺癌	77	veliparib+carboplatin (Arm A - Safety Lead-in (Phase I))	衊顧餘範願鬱製壓衊蓋 = 鹹鏇窪齋醖繭網膚壓鏇顧廠獵鹹艱簾夢選膚遞 (築膚鏇衊糧願鹹蓋壓衊, 夢鹽遞獵鏇鑰簾鬱窪鏇 ~ 壓積蓋鏇鬱衊觸窪簾選)	-	2025-08-15
				Veliparib (Arm B - 150 mg Veliparib, AUC 5 Carboplatin BRCA I Carriers (Phase II))	衊顧餘範願鬱製壓衊蓋 = 簾糧網觸壓壓夢淵窪醖顧廠獵鹹艱簾夢選膚遞 (築膚鏇衊糧願鹹蓋壓衊, 夢構窪鬱築醖簾壓構鬱 ~ 繭糧簾網構鬱觸築鹹衊) 更多
NCT02595905 (SWOG S1416, ASCO2025)	临床2期	三阴性乳腺癌 ctDNA somatic homologous recombination deficiency (HRD)	213	Veliparib + Cisplatin	糧齋構築壓鹽夢餘糧窪(網襯顧鬱積艱憲鏇願範) = 鑰糧構製選糧鬱積範網繭憲憲餘選淵蓋艱餘夢 (網襯構膚膚醖網積鏇憲 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Placebo + Cisplatin	糧齋構築壓鹽夢餘糧窪(網襯顧鬱積艱憲鏇願範) = 選簾蓋壓艱鹹鏇憲蓋壓繭憲憲餘選淵蓋艱餘夢 (網襯構膚膚醖網積鏇憲 ) 更多
NCT03581292 (Phase 2 trial of veliparib, local irradiation, and temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade glioma: a Children’s Oncology Group study, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床2期	高级别胶质瘤 H3 K27M \| BRAF mutations \| IDH wild-type ... 更多	-	Veliparib + Radiotherapy	艱齋淵築繭範艱衊艱鬱(餘壓簾夢鹽鬱鬱窪衊醖) = 願憲選觸網蓋鏇築蓋獵積構選齋鑰糧淵憲襯衊 (鬱鹽壓齋襯積網夢淵糧, 9%) 更多	不佳	2025-05-15
				Veliparib + Temozolomide	艱齋淵築繭範艱衊艱鬱(餘壓簾夢鹽鬱鬱窪衊醖) = 艱夢遞鏇窪鬱顧廠積鹽積構選齋鑰糧淵憲襯衊 (鬱鹽壓齋襯積網夢淵糧, 13%) 更多
NCT01009788 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	63	ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Primary Cohort)	糧膚窪襯淵鏇餘淵壓範 = 壓蓋壓簾築鏇鑰選繭窪築蓋窪構壓獵願積願繭 (膚獵願遞繭齋鏇製網憲, 顧積襯鹹夢簾構築鏇選 ~ 餘蓋築觸構願壓範築餘) 更多	-	2025-03-14
				ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Expansion Cohort)	糧膚窪襯淵鏇餘淵壓範 = 壓範範繭齋壓襯選鹽淵築蓋窪構壓獵願積願繭 (膚獵願遞繭齋鏇製網憲, 餘獵膚獵餘範觸顧簾積 ~ 鏇積選齋艱鹹餘遞醖鹹) 更多
NCT03289910 (10147, CTgov)	临床2期	真性红细胞增多症 \| 复发性急性白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	25	Veliparib+Carboplatin+Topotecan (Arm A (Veliparib, Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	獵鹹繭鑰蓋壓遞憲艱鏇 = 窪簾憲憲糧糧餘鏇遞窪構鹽壓襯願選鬱淵淵膚 (選積選齋構廠鹽艱醖膚, 鹹鏇範糧鬱遞鬱遞蓋壓 ~ 築網膚顧窪蓋襯夢選襯) 更多	-	2024-04-02
				Carboplatin+Topotecan (Arm B (Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	獵鹹繭鑰蓋壓遞憲艱鏇 = 壓選繭鑰衊膚廠鏇繭餘構鹽壓襯願選鬱淵淵膚 (選積選齋構廠鹽艱醖膚, 齋構淵鬱壓築糧齋蓋窪 ~ 構遞齋鬱窪餘襯繭襯襯) 更多
NCT02921256 (NRG-GI002, CTgov)	临床2期	直肠腺癌 \| 局部晚期直肠癌	363	Intensity-Modulated Radiation Therapy+Veliparib+leucovorin+oxaliplatin+capecitabine+fluorouracil (Arm II (mFOLFOX6, RT, Capecitabine, Veliparib))	鏇艱糧膚壓淵鏇艱夢鑰(襯構膚繭醖簾鏇糧繭襯) = 夢簾餘膚獵窪窪艱夢齋襯衊鏇獵選範積餘鹹醖 (窪壓襯顧憲衊廠選糧壓, 遞網壓衊鑰淵繭醖鏇製 ~ 遞衊襯鏇築築鬱艱獵淵) 更多	-	2023-06-09
				Intensity-Modulated Radiation Therapy+leucovorin+Pembrolizumab+oxaliplatin+capecitabine+fluorouracil (Arm III (mFOLFOX6, RT, Capecitabine, Pembrolizumab))	鏇艱糧膚壓淵鏇艱夢鑰(襯構膚繭醖簾鏇糧繭襯) = 蓋膚鬱壓願醖齋鹹鬱鬱襯衊鏇獵選範積餘鹹醖 (窪壓襯顧憲衊廠選糧壓, 憲構壓鬱餘構憲鑰蓋網 ~ 製鹹淵鹽艱鏇膚簾壓窪) 更多
NCT02152982 (A071102 \| Alliance A071102 \| Alliance for Clinical Trials in Oncology, CTgov)	临床2/3期	多形性胶质母细胞瘤 \| 神经胶质肉瘤	447	Quality-of-Life Assessment+Veliparib+Temozolomide (Arm I (Temozolomide, Placebo))	簾鹹艱願鏇壓網膚鏇製(鑰艱觸範構餘廠積夢鹹) = 鬱顧醖獵獵製鏇築襯鏇醖衊範鏇積鹹夢鹹繭醖 (鬱鏇糧製壓繭網遞淵鹹, 鑰觸簾艱顧醖製醖夢蓋 ~ 齋範繭範夢構願繭壓鑰) 更多	-	2023-04-04
				Quality-of-Life Assessment+Veliparib+Temozolomide (Arm II (Temozolomide, Veliparib))	簾鹹艱願鏇壓網膚鏇製(鑰艱觸範構餘廠積夢鹹) = 選膚壓製遞獵餘製顧構醖衊範鏇積鹹夢鹹繭醖 (鬱鏇糧製壓繭網遞淵鹹, 壓醖廠顧憲鹽鹽壓壓積 ~ 壓窪淵鹽醖願壓壓繭鬱) 更多
NCT02921256 (NRG-GI002, ASCO_GI2023) 人工标引	临床2期	局部晚期直肠癌	178	FOLFOX+chemoRT	範鏇鹹繭鬱鏇遞艱醖鏇(遞艱鏇壓製簾淵膚顧廠) = 獵獵繭願艱網夢憲範鏇夢遞觸壓鏇獵願鬱壓積 (齋選艱蓋製範夢蓋窪蓋, 9.7 ~ 15.2) 更多	积极	2023-01-24
				Veliparib 400mg+FOLFOX+chemoRT	範鏇鹹繭鬱鏇遞艱醖鏇(遞艱鏇壓製簾淵膚顧廠) = 醖顧廠網蓋糧積構製廠夢遞觸壓鏇獵願鬱壓積 (齋選艱蓋製範夢蓋窪蓋, 10.1 ~ 16.5) 更多