A Phase 1, Single-Dose, Open-Label, Randomized Cross-Over Study Evaluating the Bioavailability and Food Effect of Veliparib Tablets Followed by an Extension in Subjects With Ovarian Cancer

This study will evaluate the bioavailability between the veliparib tablet formulation to the capsule formulation; and will assess the effect of food on veliparib bioavailability in participants with ovarian cancer.

开始日期2021-11-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT04774406

/ CompletedN/AIIT

Arterial Hypertension With PARP Inhibitors in Cancer Patients: an Observational and Retrospective Study Using the WHO Pharmacovigilance Database (ArteRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious (or not) adverse events such as hypertension whose data are scarce.
The objective was to investigate reports of hypertension related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib, pamiparib, and fluzoparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-24

申办/合作机构

Caen University Hospital

NCT04774627

/ CompletedN/AIIT

Pancytopenia Related to PARP Inhibitors in Cancer Patients : an Observational and Retrospective Study Using the WHO's Pharmacovigilance Database (PancytoRIB)

Although PARP inhibitors (PARPi) have proved effective in treating many cancers, few patients receiving PARPi may experience rare but serious adverse events such as pancytopenia. Today, data about pancytopenia are scarce.
The objective was to investigate reports of pancytopenia adverse events related to PARPi, including olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib, veliparib and pamiparib using the World Health Organization's (WHO) pharmacovigilance database: VigiBase.

开始日期2021-02-07

申办/合作机构

Caen University Hospital

100 项与维利帕尼相关的临床结果

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100 项与维利帕尼相关的转化医学

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100 项与维利帕尼相关的专利（医药）

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项与维利帕尼相关的文献（医药）

2026-07-01·DNA REPAIR

From DNA repair to neurodegeneration: PARP1 mechanisms and inhibitor strategies in Alzheimer’s disease

Review

作者: Patel, Richa ; Banjare, Purusottam

PARP1 is a key regulator of DNA damage responses. Reports from cell and animal models suggest that when excessively active, PARP1 exacerbates oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation, which are indicative of Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. Recently, there have been great advances in the biology of PARP and modulation of PARP for potential repurposing for neuroprotection. This narrative review details the molecular and interrelationship of PARP1 activity and Alzheimer's progression while trying to implement strategies to mitigate PARP1 activity. This includes molecular pathways, gene associations, and increasing interest in nicotinamide therapies and next-generation PARP-inhibitory drugs. It has been shown that uncontrolled regulation of PARP1 activity will lead to cell death via parthanatos. Increased destruction of cellular NAD+ and ATP, loss of mitochondrial energy, and the unbalanced, unregulated NF-κB neuroinflammation will focus on cell death. Preclinical studies have shown that nicotinamide and NAD+ , cell-permeable PARP1-active agents, enhance mitochondrial function and cognitive resilience. Moreover, brain-penetrant inhibitors such as veliparib and AZD9574 offer enhanced selectivity and access to the central nervous system (CNS). The future calls for CNS-optimized, selective inhibitors that combine safety with bioavailability. This review highlights the exciting possibilities of PARP1 modulation not only for symptomatic relief but also as a marked improvement for the future of treating AD.

2026-05-01·International Journal of Surgery

Multi-omics integrative analysis of stemness-associated pathological signatures to guide prognosis and therapeutic strategies in uveal melanoma

Article

作者: Lin, Tao ; Lin, Ling ; Sun, Yifang ; Yuan, Yonggang ; Wu, Jian ; Wu, Wei ; Zhang, Jinglin

Background::

Uveal melanoma (UVM) is the most common intraocular malignancy in adults and exhibits poor prognosis upon metastasis. Stemness, a hallmark of cancer aggressiveness, remains understudied in UVM, especially in relation to pathology-derived features and therapeutic implications.

Methods::

We integrated single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), bulk transcriptomic data, and histopathological whole-slide images (WSIs) to systematically investigate stemness-associated heterogeneity in UVM. High stem-like (HStem) malignant subpopulations were identified via CytoTRACE and further analyzed using hdWGCNA to determine signature genes. A machine learning-based pathological image-derived prognostic score (IPS) system was constructed using multiscale pathomic features and benchmarked across seven survival models.

Results::

HStem cells exhibited elevated oncogenic and metabolic activity, strong fibroblast interactions, and enriched expression of stemness-related genes. Nine key pathomic image features were selected to construct the IPS model, which stratified patients by prognosis and predicted immunotherapy response. High-IPS tumors showed immune-cold phenotypes and were more sensitive to ABT-888, ATRA, AZ628, and temsirolimus.

Conclusions::

This study highlights a novel integrative framework combining pathomics and scRNA-seq to decode stemness-driven heterogeneity in UVM. The IPS model offers a non-invasive tool for risk stratification and therapeutic guidance, paving the way for precision oncology in rare ocular malignancies. Notably, the IPS was derived and internally validated within a single TCGA-UVM cohort, and its generalizability to other populations requires validation in independent multi-center cohorts.

2026-05-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

Quality-adjusted progression-free survival analysis of veliparib and carboplatin/paclitaxel compared with chemotherapy alone in patients with newly diagnosed ovarian cancer (VELIA/GOG3005): ancillary analysis of a placebo-controlled, phase 3 randomized trial

Article

作者: Secord, Angeles Alvarez ; Lafferty, Joseph ; Coleman, Robert L ; Kamalakar, Rajesh ; Khandelwal, Nikhil ; Dinh, Minh H ; Bookman, Michael ; Cella, David

OBJECTIVE:

Veliparib, a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor, was evaluated in a phase 3 trial (VELIA/GOG3005, NCT02470585) among patients with newly diagnosed stage III/IV high-grade serous ovarian cancer. The addition of veliparib to carboplatin and paclitaxel chemotherapy, followed by veliparib maintenance, compared with chemotherapy with placebo, followed by placebo maintenance demonstrated improved progression-free survival. This analysis evaluated quality-adjusted progression-free survival and quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity.

METHODS:

Patient-centered outcomes were assessed in 344 veliparib and 351 placebo subjects, including homologous recombination-deficient and BRCA-deficient sub-groups. Progression-free survival was partitioned into time with and without toxicity. Clinically meaningful treatment emergent adverse events included nausea, vomiting, and fatigue. Quality-adjusted progression-free survival assessed the duration of good quality of life, incorporating progression-free survival and health states. Quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity was calculated as utility-weighted sums of mean health state durations. Sensitivity analyses were conducted using ≥ grade 2 or 3 adverse events.

RESULTS:

A significant difference in mean quality-adjusted progression-free survival was seen in favor of chemotherapy with veliparib compared with chemotherapy with placebo (19.5 months vs 16.5 months, 95% confidence interval 1.42 to 4.61, p < .0001). The mean quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity was longer for patients in the chemotherapy with veliparib arm than in the chemotherapy with placebo arm (20.82 months vs 18.06 months, 95% confidence interval 1.09 to 4.47, p < .001). Similar differences in mean quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity were observed for the homologous recombination-deficient (p < .001) and BRCA mutation (p < .001) sub-group analyses.

CONCLUSIONS:

Compared with chemotherapy with placebo, veliparib added to chemotherapy and continued as maintenance had significant patient-centered benefits in terms of quality-adjusted progression-free survival and on-treatment quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity for the overall, homologous recombination-deficient, and BRCA mutation patient populations.

项与维利帕尼相关的新闻（医药）

2026-08-02

·蛋白质AI笔记

五个PARP抑制剂，催化抑制能力几乎一样，为什么捕获能力差了一百倍?

2026年7月30日，英派药业跟英国Pharmanovia签了一笔交易：国产PARP抑制剂塞纳帕利（Senaparib，商品名派舒宁）的海外独家授权，覆盖欧洲、中东、北非、澳新66个国家，总对价最高4.235亿欧元，外加净销售额百分之二十几的分级特许权费。一款2025年1月才在国内获批的PARP抑制剂，上市一年半就敲开了欧洲市场的大门。你去看塞纳帕利的新闻，大多数在讲类似上面的交易金额和国际化新闻。今天讲点不太一样的东西——从结构生物学层面看PARP抑制剂到底是什么、为什么不同PARP抑制剂的表现差这么多、以及这条赛道为什么热了十年还有更新迭代。从Olaparib到Talazoparib到国产Senaparib，为什么市场还在用真金白银投票？答案不在"抑制催化"，而在"捕获"——同一个靶点、相近的催化抑制能力，不同抑制剂的临床表现可以差出几个数量级。如果你去看五个已上市的PARP抑制剂（Olaparib、Niraparib、Talazoparib、Rucaparib、Veliparib）对PARP1酶活的IC₅₀，它们全是纳摩尔级，差异不大。但临床上，Talazoparib的血液毒性明显重于Olaparib；Rucaparib的治疗窗口跟Niraparib不同；Veliparib单药几乎无效只能联用。五个药、同一个靶点、相近的催化抑制能力——为什么临床表现差这么多？答案不在"抑制催化"这一步，在于催化之后：抑制剂把PARP1锁在DNA断裂位点上不让它走，形成一种PARP1-DNA共价陷阱（trap），复制叉撞上去直接成双链断裂——这比DNA损伤本身毒性更大。而不同抑制剂制造这种trap的效率，差了几个数量级。这不是药理学上锦上添花的一个补充机制，而是PARP抑制剂在BRCA缺陷肿瘤中发挥杀伤的主要因素。这件事，只有从PARP1的结构生物学层面才能讲清楚。 PARP1——不只是"一个酶"，而是一台多结构域协同的DNA损伤感应机器 PARP1（poly(ADP-ribose) polymerase 1; 正式名ARTD1）是一个116 kDa、七个结构域的多功能蛋白。从N端到C端：- Zn1和Zn2（两个锌指结构域）：识别DNA单链断裂。Zn1负责最初结合，Zn2协同增强其亲和力。两个锌指的间距和相对取向决定了PARP1能检测到的DNA弯曲和断裂几何——不是所有DNA损伤都能被PARP1感知。- Zn3（第三个锌指）：不是DNA结合域，而是变构信号传递域。 Zn1-Zn2结合DNA后发生构象变化，通过Zn3传递到下游结构域- BRCT（BRCA1 C-terminal domain）：含自动PARylation的主要位点（Lys498、Lys521、Lys524等），招募下游修复蛋白如XRCC1。不是催化必需的，但在PARP1被自动PARylation后介导蛋白-蛋白相互作用； - WGR（Trp-Gly-Arg motif）：一个含保守WGR基序的结构域，跟Zn1和Zn3协同形成致密的PARP1激活构象，同时在激活状态下接触催化域HD - HD（helical domain，螺旋结构域）：这是整个PARP1抑制剂的"命门"。HD包含一个关键的抑制性疏水核心——由Leu698和Leu701等残基组成的"亮氨酸开关"（leucine switch）——在未激活状态下把ART维持在低活性构象，物理上阻挡NAD⁺进入催化位点。DNA损伤信号通过Zn1-Zn3-WGR通路传递到HD，触发HD局部解折叠，释放自抑制； - ART（ADP-ribosyltransferase，ADP-核糖基转移酶结构域）：催化结构域，完成NAD⁺裂解并将ADP-核糖转移到靶蛋白上（PARylation），含PARP特征基序，催化残基Tyr907参与NAD⁺结合和催化。 PARP1在DNA不存在时处于一种自抑制构象：HD的亮氨酸开关（Leu698/Leu701等疏水核心残基）把ART锁定在刚性低活性状态，NAD⁺结合位点被变构阻断。当Zn1-Zn2结合DNA单链断裂位点后，一系列构象信号从锌指域传下去——Zn1和Zn3将激活信号传递到WGR结构域→WGR与HD形成约1000 Å²的界面接触（17个残基对侧、4条氢键、64个非键接触）→HD局部解折叠→自抑制解除→NAD⁺得以进入ART活性位点。ART被激活后开始消耗NAD⁺合成PAR链，PAR链修饰PARP1自身（自动PARylation）——这种负电荷聚合物在空间和静电上把PARP1从DNA上"弹"下来，完成一次检测-激活-修复-释放的循环。这个循环如果只走到"催化被抑制"那一步，PARP1还是可以从DNA上释放的——它的释放依赖PARylation的积累，而不是NAD⁺结合本身。但如果抑制剂不仅占据了催化口袋，还通过反向变构信号增加了PARP1对DNA的亲和力，那即便PARylation被阻断了，PARP1也被终身锁在DNA上。 "捕获"的结构基础——反向变构：从催化口袋往回传信号这里有一个容易被忽视的逻辑：大多数酶抑制剂的作用模式是"塞住活性位点"——药物占据底物或辅因子结合口袋，阻止催化发生，这就算完事了。PARP抑制剂不是这样：抑制剂结合在ART结构域的NAD⁺结合口袋上，但不同类型的抑制剂会诱导不同的蛋白构象变化——这些变化不局限于ART结构域本身，而是通过HD结构域往回传播到DNA结合域，改变PARP1整体对DNA的亲和力。这个从催化中心传回DNA结合域的变构信号叫"反向变构"（reverse allostery）。 2025年11月一篇来自宾夕法尼亚大学的bioRxiv论文（Cai et al.）根据反向变构的强度，把PARP抑制剂分成了三种类型： **Type-I（强反向变构）**：抑制剂在结合ART活性位点的同时接触HD的αF螺旋，诱导HD进一步解折叠。HD的解折叠增强了WGR-Zn3与DNA结合域的协同——结果PARP1整体构象变得更"紧凑"，对DNA的亲和力升高。这类抑制剂最擅长制造"捕获"。论文的实验显示——Talazoparib在特定基因型背景下可以表现Type-I行为；临床前分子Pip6是纯Type-I。 **Type-II（弱/可忽略反向变构）**：抑制剂结合ART活性位点，但与HD的接触不足以驱动明显的αF解折叠。变构信号弱→PARP1对DNA的亲和力变化不大→捕获效应有限，Olaparib、Rucaparib属于这一类。 **Type-III（负向变构）**：抑制剂不仅不增强DNA结合，反而因为改变了HD的构象，削弱了DNA结合域的亲和力。这类抑制剂在论文描述中是存在的，但不常见。Veliparib——最"弱"的PARP抑制剂——捕获活性极低，在大多数细胞实验中单药无效，但它对ART的催化抑制强度并不差。这就解释了一开始的问题：五个PARP抑制剂催化能力相近，但因为它们在ART-HD界面上诱导的构象状态不同，导致"捕获"强度呈现Talazoparib（约百倍于Olaparib）>> Niraparib ≈ Olaparib ≈ Rucaparib >> Veliparib这个排序。Talazoparib在TR-FRET检测中的PARP1捕获EC₅₀低至2.7 nM，而veliparib的捕获活性几乎检测不到。在BRCA缺陷的肿瘤细胞中，"捕获"强度跟DNA损伤积累和细胞凋亡正相关。临床上的血液毒性也基本跟随这个排序——Talazoparib骨髓毒性最重、Veliparib最轻——道理是一样的：骨髓细胞对PARP1被锁在DNA上造成的复制压力同样敏感。 **一个让事情更复杂的新发现：V762A多态性。** Cai等人的bioRxiv论文还发现了一个让整个领域重新审视PARP抑制剂临床数据的现象：PARP1的762位残基在人群中存在高频多态——V762（缬氨酸，非洲裔接近100%、白种人~85%）和A762（丙氨酸，亚洲裔~45%、白种人~15%）。这个位点恰好位于HD的αF螺旋上——Talazoparib的Type-I关键接触区域。实验数据表明：Talazoparib在PARP1-V762背景（人类最普遍的基因型）上表现出真正的Type-I强捕获行为——HD进一步展开、WGR-Zn3界面被稳定化、染色质滞留时间显著延长、DNA损伤积累和细胞杀伤都增强。而Olaparib在两种基因型上没有差异——都是Type-II。这意味着过去三十五年几乎所有PARP1研究都在A762（少数型）上做的——包括临床试验中使用的细胞系——而大部分患者携带的V762可能对 Talazoparib的捕获效应更敏感。这不是学术细节。如果V762携带者确实对Talazoparib更敏感，那意味着两个层面的直接影响：剂量可以更低（更好治疗窗口），或相同剂量下毒性更高（需要基因分型指导用药）。 PARP1选择性抑制剂——打中那个"目标"，但要放PARP2一条生路第一代PARP抑制剂一个共同问题是——它们不区分PARP1和PARP2。PARP1和PARP2在ART催化域的氨基酸序列高度同源（~69%同一性），传统设计思路很难在保留PARP1亲和力的同时大幅降低PARP2结合。但PARP2有一个关键的不同——它缺乏PARP1那种"被捕获取代"的行为。PARP2也参与DNA修复，但PARP2的HD结构域跟PARP1有显著差异，PARP2-DNA复合物不容易被抑制剂锁定成稳定的trapped complex。这意味着：抑制PARP2带来的血液毒性（骨髓抑制）与PARP1捕获带来的抗肿瘤效果无关，是纯粹的毒副作用。阿斯利康的AZD5305（Saruparib）是第一个被系统验证的PARP1选择性抑制剂。它的设计策略利用了一个结构上的精妙差异——PARP1和PARP2在HD结构域上的序列和构象的不同。AZD5305的化学骨架（1,5-萘啶酮核心）在与ART活性位点结合的同时，其侧链延伸到HD-ART界面上——这个界面上PARP1的残基排列跟PARP2不同——通过界面残基差异实现了约500倍（生化IC₅₀）到约1600倍（细胞靶点占据）的PARP1选择性。 AZD5305的高选择性意味着什么？临床前数据显示：在等剂量下它跟非选择性PARP抑制剂（Talazoparib）具有相近的抗肿瘤活性，但血液毒性显著降低——因为它放了PARP2一条生路，PARP2没有被抑制，正常的造血细胞保留了足够的DNA修复冗余来承受PARP1被捕获造成的复制压力；而BRCA缺陷的肿瘤细胞在PARP1被捕获后没有退路。另一个值得关注的PARP1选择性分子是辉瑞的PF-07104091（一种变构PARP1抑制剂），不走NAD⁺口袋，而是靶向PARP1的HD结构域上的一个别构位点——通过稳定HD的特定构象来间接阻断ART催化+增强DNA捕获。别构策略的优势在于极低的PARP2交叉活性——因为别构口袋在PARP2上几乎不存在。耐药——结构层面怎么看 PARP抑制剂的耐药机制大致分三类，每一类在结构上都有对应的解释。 **第一类：HR通路恢复。** BRCA1/2、RAD51C/D、PALB2的回复突变，或者BRCA1启动子甲基化丢失——这些"二次突变"恢复了同源重组功能（HR），让肿瘤细胞不再依赖PARP1去修复DNA损伤。从结构上看，BRCA1回复突变通常发生在蛋白的C端BRCT结构域或N端RING结构域——这些结构域本身跟DNA损伤信号传导有关，突变恢复了它们跟下游修复蛋白（如BARD1、Abraxas）的正常相互作用，HR通路重新活了。 **第二类：DNA末端保护机制丧失。** 53BP1和它下游的Shieldin复合物（SHLD1/2/3 + REV7）是NHEJ（非同源末端连接）的关键促进因子——它们的作用是"保护DNA断裂末端不被随意切除"。在BRCA1缺陷的肿瘤中，53BP1-Shieldin将DSB导向NHEJ修复——但NHEJ在BRCA1缺陷下不灵，DNA损伤持续存在，细胞不得不依赖PARP1。当53BP1或Shieldin组分（尤其是SHLD2）表达下调或功能丧失时，DNA断裂末端被重新暴露于CtIP-BLM-DNA2的核酸酶切除活性——末端切除激活了即使BRCA1也缺失的替代HR通路——肿瘤获得了绕过PARP抑制剂杀伤的能力。 2025年Nature Cancer上的一项研究指出：53BP1-Shieldin丧失的PARP抑制剂耐药肿瘤对"切口酶"（nickase）极度敏感——因为末端保护丧失后，即使是微小的DNA缺口也会被过度切除（hyper-resection），生成大量单链DNA导致复制灾难。这提供了一个"用切口酶疗法打耐药肿瘤"的精准治疗窗口。同年，另一项来自JCI的研究（Allam et al.）发现了一个全新的GSK3β-53BP1调控轴——GSK3β磷酸化53BP1的Thr334位点后，磷酸化的53BP1不能再跟PTIP/RIF1结合，从而被从NHEJ"踢"到了HR那边。T334A突变体（磷酸化缺失）持续占据DSB并抑制末端切除——这跟53BP1完全丢失的表现不同：不是"丧失功能"，而是"获得了异常持久的末端保护活性"。用GSK3β抑制剂干扰这个轴，可以配合PARP抑制剂在BRCA1正常（非HR缺陷）的肿瘤上也产生合成致死——这可能是PARP抑制剂未来大幅度扩大适应症的结构基础。 **第三类：PARP1自身的突变或丢失。** 如果PARP1的ART结构域发生突变，尤其是那些影响抑制剂结合或影响HD-ART界面变构通信的位点——抑制剂要么根本结合不上（直接耐药），要么结合了但无法传递反向变构信号（仅有催化抑制但没有捕获）。此外，编码PARP1的基因如果发生表观遗传沉默，或者PARP1蛋白被泛素化降解上调——没有PARP1蛋白就意味着没有靶点，抑制剂无处可打。 P-gp（P-糖蛋白）上调是一个经典的药物外排机制——跟靶点本身的结构无关，但同样导致耐药——这在Olaparib的临床耐药病例中据报道较为常见。未来——结构生物学能把PARP抑制剂推到哪一步? PARP抑制剂的药物设计正在经历从"催化抑制"到"捕获优化"的范式转变。结构生物学为这个转变提供了几条明确的路径： **别构捕获调节**。辉瑞的PF-07104091证明了你可以不走NAD⁺口袋，直接打HD上的别构位点来调节捕获。未来的PARP抑制剂可能不再把NAD⁺竞争性抑制作为主要指标，而是把"诱导特定构象状态下的DNA捕获"作为首要目标。 **基因型引导的精准用药**。V762A这个多态性，如果在前瞻性临床试验中被验证为临床响应和毒性的预测因子，PARP抑制剂将进入"先测序再选药"的时代——V762携带者用Talazoparib可能只需要更低剂量就达到同等疗效，而A762纯合子可能更适合Olaparib或Niraparib。 **PARP作为合成致死的搭档——而非单一靶点**。GSK3β-53BP1轴、ATR-CHK1-WEE1通路——这些新发现的合成致死搭档意味着PARP抑制剂未来的战场不限于BRCA缺陷肿瘤。结构生物学需要解析这些通路上每个关键节点的复合物结构——才能设计出跟PARP抑制剂真正"互补杀死"的组合疗法。回头看，PARP抑制剂从2005年第一个进入临床到2026年，用了二十年才从一个"DNA修复酶的简单抑制剂"被理解为一个"构象选择+DNA捕获的多结构域变构机器"。这件事本身就是一个教科书级的教训：如果你只用一个酶的催化活性来理解它的抑制剂，你会错过所有跟催化无关但跟杀伤有关的东西。塞纳帕利4.2亿欧元出海，是PARPi这条赛道持续升温的最新注脚。从Olaparib到Talazoparib到Senaparib到AZD5305——PARP抑制剂还在迭代，而每一次迭代背后的驱动力，都是对这个多结构域机器的结构生物学理解又深了一层。不是赛道卷，是对机制的理解还在高速进化。 --- 如果你在靶点结构分析、PARP抑制剂设计或耐药机制研究上需要支持，菜单栏有服务。关注「蛋白质AI笔记」，每周用结构生物学和AI制药的交叉视角，剖析药物研发的技术本质。 **参考文献** 1. Cai, J., Billur, R., Cohen, M. S., Ladurner, A. G. & Black, B. E. A population-specific PARP1 gene variation modulates PARP trapping. *bioRxiv* (2025). DOI: [10.1101/2025.11.11.687916](https://doi.org/10.1101/2025.11.11.687916) 2. Allam, H. et al. GSK3B directs DNA repair choice and determines tumor response to PARP1 inhibition independent of BRCA1. *J. Clin. Invest.* (2025). 3. Pires, N. et al. Duplexed CeTEAM drug biosensors reveal determinants of PARP inhibitor selectivity in cells. *J. Biol. Chem.* (2025). 4. Ngoi, N. Y. L. et al. PARP inhibitors in ovarian cancer: an overview of the practice-changing trials. *Cancer J.***27**, 456–464 (2021). 5. Colón-Ríos, A. et al. PARP inhibitor resistance in IDH1-mutant cancers due to loss of end protection factors, 53BP1 and REV7. *NAR Cancer***7**, zcaf047 (2025).

临床结果

2026-07-17

·生物通

综述：新型姜黄素制剂用于口腔癌治疗：机制、递送系统及转化前景

口腔癌尤其是口腔鳞状细胞癌（OSCC）是全球范围内重大公共卫生挑战，具有高发病率与死亡率特征。当前治疗方案常受限于毒性反应与耐药性问题。姜黄素（curcumin）作为姜黄提取的天然多酚类化合物，凭借其抗炎、抗氧化及广谱抗癌活性展现出显著治疗潜力。然而，其临床应用受限于水溶性差、代谢迅速及生物利用度低等缺陷。本综述系统探讨针对口腔癌治疗开发的新型姜黄素制剂，重点分析纳米载体、脂质体、尼奥osome（niosome）及杂化技术等先进递送系统对生物利用度的提升作用与靶向递送能力，同时评述合成姜黄素类似物在稳定性与药效增强方面的优势。研究表明，上述创新策略通过促凋亡、抗增殖及抗血管生成机制发挥协同抗肿瘤效应，并与常规疗法联用呈现增效作用。本文整合现有关于姜黄素先进制剂的作用机制与疗效证据，为其作为安全有效的口腔肿瘤治疗策略提供理论依据与转化展望。1 引言口腔鳞状细胞癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，占全部口腔癌的90%以上，起源于口腔黏膜鳞状上皮。全球每年新发病例超过35万例，近数十年患者预后改善有限，年轻群体发病率呈上升趋势。该疾病五年生存率低于50%，手术、放疗及化疗等传统手段常导致严重并发症并显著降低患者生存质量。烟草与酒精作为主要可干预危险因素，约占全部发病原因的80%。姜黄素是从姜黄（Curcuma longa）根茎中提取的多酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌及抗氧化等多重药理活性。在正常细胞中，其通过中和自由基及上调谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶，以及血红素氧合酶-1（HO-1）和核因子E2相关因子2（Nrf2）等蛋白标志物发挥致癌抑制作用；而在肿瘤细胞中，姜黄素则通过诱导DNA损伤、升高活性氧（ROS）水平及增敏耐药细胞转化为促氧化剂，从而在癌症预防与治疗中发挥双重调控作用。临床研究证实，姜黄素漱口水在牙龈炎治疗中疗效与氯己定相当，且在减轻放疗相关口腔黏膜炎严重程度与疼痛方面效果显著。尽管临床前研究充分证实姜黄素的抗肿瘤潜力，但其水溶性低、生理条件下不稳定、口服生物利用度差及代谢过快等问题严重制约临床应用。药代动力学研究显示，即使高剂量口服也难以达到有效血药浓度。为突破此瓶颈，研究者开发了多种新型递送系统，例如姜黄素纳米颗粒较游离姜黄素表现出更强的抗菌生物膜活性，且在蓝光激活下效果进一步提升，同时对人牙周膜成纤维细胞无细胞毒性，为口腔疾病治疗提供了新思路。 2 材料与方法本综述旨在系统总结姜黄素及其先进制剂在口腔癌治疗中的研究证据。文献检索覆盖PubMed、Scopus及Web of Science数据库，检索时限为2000年至2026年，检索词涵盖“姜黄素”“口腔癌”“口腔鳞状细胞癌”“纳米颗粒”“脂质体”“尼奥osome”“固体脂质纳米粒”“微乳”“药物递送系统”“靶向递送”“联合治疗”“姜黄素类似物”“凋亡”“自噬”“化疗增敏”及“生物利用度”。纳入标准为研究姜黄素在口腔癌中的抗癌机制、递送系统、药理效应及临床应用的相关文献，包括体外、体内及临床研究，重点关注新型制剂的研究进展。排除与口腔癌无关或方法学信息不足的文献。 3 姜黄素：具有多重生物学效应的天然多功能化合物姜黄素是姜黄根茎中的主要姜黄素类成分，化学式为C21H20O6，分子量为368.37 g/mol，其结构包含两个邻甲氧基酚芳香环，通过含α,β-不饱和β-二酮结构的七碳链连接，呈平面构型，兼具疏水性与弱酸性，在中性和酸性环境中以酮式为主，碱性条件下以烯醇式存在。除姜黄素外，姜黄中还含有脱甲氧基姜黄素（DMC，17%）、双脱甲氧基姜黄素（BDMC，3%）及环姜黄素（3%）。姜黄素可通过调控多类分子靶点及信号通路发挥多重生物学效应，包括转录因子（如NF-κB、AP-1、STAT3）、酶类（如COX-2、LOX、MMPs）、细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）及生长因子（如VEGF、PDGF）。其抗炎作用主要源于抑制NF-κB活化及减少促炎因子生成；抗氧化活性则通过清除自由基、螯合金属离子及增强SOD、CAT、GPx等内源性抗氧化酶活性实现，在减轻口腔疾病组织损伤中发挥保护作用。此外，姜黄素通过抑制生物膜形成、破坏微生物细胞膜及干扰微生物酶功能，表现出抗菌、抗真菌及抗病毒活性，在牙周炎、口腔念珠菌病及龋齿防治中具有应用价值。在抗肿瘤方面，姜黄素可诱导细胞周期阻滞，下调Bcl-2等抗凋亡蛋白，激活Caspase家族蛋白酶以促进程序性细胞死亡，并通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及基质金属蛋白酶（MMPs）阻断血管生成与转移。除上述作用外，姜黄素还具有心脏保护、神经保护及肝脏保护等多器官保护效应，并在非小细胞肺癌、膀胱癌及宫颈癌等多种恶性肿瘤治疗中显示出潜力。然而，其临床转化仍受限于生物利用度低、代谢快及水溶性差等药代动力学缺陷，推动新型制剂研发成为研究热点。 4 姜黄素在口腔癌治疗中的作用：近期研究进展口腔癌是全球第六大常见恶性肿瘤，年轻及中年男性群体中发病率持续上升，患者预后仍不理想，亟需开发新型治疗策略。近年天然产物在肿瘤治疗领域备受关注，其中姜黄素因抗增殖、抗炎及抗氧化特性成为研究焦点。最新研究显示，姜黄素对HPV阳性与HPV阴性口腔癌干细胞（CSCs）具有差异性抑制作用，可显著抑制HPV阳性CSCs的增殖、口腔球形成及miRNA-21表达，提示其作为化疗增敏剂的潜力。机制研究表明，姜黄素通过抑制AP-1、NF-κB等转录因子活性，选择性抑制HPV16/E6癌基因转录，为高危HPV感染相关口腔癌治疗提供依据。姜黄素与二甲双胍联用在小鼠模型中可有效抑制CSC驱动的口腔癌变，减小肿瘤体积并延长生存期，其作用与下调CSC标志物、抑制细胞迁移及自我更新能力相关。在OECM-1口腔癌细胞研究中，姜黄素与虫草素均通过ROS介导的细胞毒性发挥作用，其中虫草素以细胞静止效应为主，姜黄素则诱导细胞皱缩、抑制运动及细胞分裂，二者联用呈现协同效应。此外，姜黄素可降低口腔鳞状细胞癌患者外周血单个核细胞（PBMCs）中PD-1与PD-L1的表达，改善肿瘤免疫抑制微环境。与紫杉醇相比，姜黄素对舌鳞状细胞癌细胞具有更高凋亡诱导特异性，且对正常牙龈成纤维细胞毒性更低。姜黄素与PARP抑制剂（如talazoparib、olaparib及veliparib）联用可通过增加DNA损伤、促进PARP捕获及调控碱基切除修复（BER）通路增强凋亡效应，同时抑制NECTIN-4介导的血管生成。在分子机制层面，姜黄素通过阻断c-Met信号通路抑制上皮-间质转化（EMT），下调MMP-2、MMP-9表达并调控Snail、Twist等EMT相关转录因子；其诱导的自噬效应可降低口腔癌细胞存活率，并通过抑制Notch-1及NF-κB信号通路减少细胞增殖与侵袭；此外，姜黄素还可上调胰岛素样生长因子结合蛋白-5（IGFBP-5）及C/EBPα表达，进一步抑制头颈部肿瘤发生。2026年研究证实，Jurkat细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）负载姜黄素后可显著抑制OSCC细胞迁移、侵袭及代谢活性，在4-硝基喹啉-1-氧化物诱导的免疫健全小鼠模型中降低肿瘤负荷并阻止体重下降，为sEV纳米药物研发提供概念验证。铜离子补充可增强姜黄素诱导的氧化应激与凋亡效应，克服口腔癌细胞对姜黄素的耐药性。临床研究显示，姜黄素联合绿茶提取物在口腔潜在恶性疾患患者中可显著缩小病变范围并下调癌症进展相关分子标志物，为口腔癌化学预防提供新策略。 5 口腔癌治疗中姜黄素新型递送系统口腔鳞状细胞癌起源于口腔黏膜，占口腔恶性肿瘤的90%，预后较差。尽管治疗手段不断进步，现有方案仍难以满足临床需求，天然产物因其安全性与经济性成为研发重点，姜黄素因显著抗肿瘤活性备受关注。但游离姜黄素存在水溶性低（25℃时溶解度约3.216 μg・mL-1）、口服吸收差、肝脏首过效应强（快速代谢为葡萄糖醛酸结合物与硫酸结合物并排泄）及化学稳定性不足等问题，导致生物利用度极低。为克服上述缺陷，多种新型递送系统被开发。微载体系统（包括微球、微囊及微乳）作为早期改良策略，可提高姜黄素稳定性与水相分散性，其中微乳体系能增强黏膜穿透能力，但其载药量、释药可控性及靶向性弱于纳米载体，属于递送技术发展的过渡阶段。纳米颗粒（粒径1~100 nm）凭借独特理化与生物学特性，可显著改善姜黄素的细胞摄取与水溶性，延长半衰期并优化药代动力学。研究显示，壳聚糖包被的姜黄素纳米粒可显著降低SCC-9人口腔癌细胞活力并诱导凋亡；聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒负载姜黄素后能下调Bcl-2、上调ROS及Caspase-3/9、Bax表达，逆转CAL27顺铂耐药细胞的耐药性；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）稳定的纳米姜黄素对口腔癌细胞的杀伤选择性是正常细胞的3倍，兼具诊疗一体化潜力。联合递送系统研究证实，5-氟尿嘧啶（5-FU）与姜黄素纳米乳可通过调控Bax、Bcl2、p51及p53蛋白表达诱导凋亡；γ-聚谷氨酸包被的吉非替尼（Gef）与姜黄素纳米粒较游离药物具有更强的体内外抗肿瘤活性；纳米姜黄素与西妥昔单抗联用对KB口腔癌细胞表现出协同杀伤效应，且序贯给药策略可进一步增强疗效。但需注意，现有纳米递送研究多为体外实验，临床相关性尚不明确，且不同制剂在粒径、表面电荷、包封率及释药动力学等方面存在差异，其长期安全性、体内分布及潜在毒性仍需深入评价。尼奥osome是由非离子表面活性剂构成的双层囊泡结构，可改善药物稳定性与药代动力学。研究证实，16 μg剂量的姜黄素尼奥osome可有效抑制人口腔癌细胞增殖及大鼠重度异常增生进展；顺铂与姜黄素共载尼奥osome可实现48小时内分别释放48%与51%的药物，对OECM-1细胞表现出协同杀伤作用。脂质体作为研究最广泛的姜黄素载体，通过内部水相包封药物提升生物利用度。采用含70%磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂制备的脂质体口服后在大鼠体内表现出更高的姜黄素吸收速率与血浆浓度；不同制备方法获得的脂质体性能差异显著：多层脂质体（MLVs）包封率高但24小时仅释放20%药物，适合长效缓释；乙醇注入法制备的小单室脂质体（SUVs）释放率达80%，且因粒径小、渗透性好，对SCC9细胞的IC50仅为2.5 μM，显著优于游离姜黄素。壳聚糖等生物相容性聚合物修饰可进一步优化脂质体的肠道吸收效率。近期研究显示，姜黄素脂质体纳米粒较游离姜黄素使口腔癌细胞活力额外降低20%~30%，48小时缓释特性显著；顺铂或卡铂与姜黄素共载脂质体在CAL27细胞中表现出持续释药特征（52小时分别释放22%与28%），HSC-3细胞实验中35小时释放率分别为21%与27%，在延长治疗窗的同时降低全身毒性。尽管上述递送系统取得显著进展，其临床转化仍需关注安全性问题：载体的粒径、表面电荷及组成成分可能影响体内分布与毒性，现有研究虽显示良好生物相容性，但长期安全性数据匮乏，且缺乏统一的临床评价标准。不同递送平台各具优势：纳米颗粒靶向性强，脂质体生物相容性佳，尼奥osome适合联合给药，微载体成本低廉，需通过标准化比较研究筛选最优临床转化方案。 6 姜黄素类似物与衍生物：在OSCC中的作用机制及治疗潜力为解决姜黄素生物利用度低的问题，研究人员通过引入电负性基团、构建结构不对称性及合成杂环衍生物等策略，开发出多种具有优化药代动力学与药效学特征的姜黄素类似物与衍生物。L48H37作为合成类似物，可通过抑制MMP-9表达及干扰TPA介导的JNK信号通路，降低鼻咽癌细胞的侵袭与迁移能力，且细胞毒性较低。MTH-3可上调Caspase-3、Caspase-9、Bax及BAD表达，下调EGFR及AKT/mTOR磷酸化水平，通过TFEB调控诱导顺铂耐药口腔癌细胞自噬并激活内源性凋亡通路。HO-3867通过抑制JAK/STAT3通路、促进突变p53向野生型转化及激活JNK1/2通路，诱导SCC-9及HSC-3细胞内外源性凋亡，表现为Caspase-3、-8、-9及PARP切割水平升高。EF24通过抑制MAPK/ERK通路，上调细胞色素C、Caspase-3及Caspase-9表达，其细胞毒性显著优于顺铂。GO-YO78与FLLL32通过上调SMAC/DIABLO及HO-1诱导细胞凋亡，其中HO-1高表达与头颈部肿瘤患者较好预后相关；FLLL32通过p38通路增强HO-1表达，诱导OSCC细胞G2/M期阻滞与凋亡，细胞毒性优于母体化合物。CLEFMA在SCC-9细胞中通过p38/HO-1通路上调Caspase-3、-8、-9及磷酸化p38表达，口服给药27天可显著缩小免疫缺陷小鼠移植瘤体积并降低增殖标志物Ki-67表达。AC17是通过修饰姜黄素苯环与亚甲基合成的新型类似物，其负载于透明质酸可溶性微针（AC17@HAMN）后，通过激活FOXO3通路诱导细胞周期阻滞与增殖抑制，微针优异的透皮性能实现肿瘤局部高效递药，且生物安全性良好，具备临床转化潜力。四氢姜黄素（THC）植物体（phytosome）制剂较游离THC及顺铂表现出更强的SCC-4细胞增殖抑制、克隆形成抑制及迁移阻滞作用，可增加S期细胞比例与凋亡率，上调促凋亡标志物并降低氧化应激水平，为口腔癌治疗提供新选择。 7 临床证据与转化挑战尽管临床前研究充分证实姜黄素及其新型制剂的抗肿瘤潜力，但其在口腔癌领域的临床证据仍十分有限。现有人体研究多聚焦于口腔健康维护、化学预防及治疗相关并发症管理，例如姜黄素漱口水在减轻牙龈炎症与放化疗相关口腔黏膜炎中的应用。初步研究显示，姜黄素联合其他天然化合物在口腔潜在恶性疾患的化学预防中具有一定疗效，但受限于样本量小、随访时间短及缺乏大规模随机对照试验，尚无法得出确切结论。未来临床研究需重点关注制剂优化、给药方案制定、药代动力学评价及长期安全性监测，以推动姜黄素制剂的临床转化。 8 未来方向姜黄素治疗策略的临床转化仍需克服多项挑战。后续研究应致力于建立理化性质稳定、批间差异小的标准化制剂，明确最佳给药方案与药代动力学特征。通过比较不同递送平台的疗效、稳定性、安全性与患者依从性，筛选出最优载体系统。开展大规模临床试验验证姜黄素制剂在口腔癌患者中的真实获益至关重要。此外，将姜黄素递送系统与化疗、放疗及免疫治疗等传统手段联用，结合个体化医疗、靶向递送及仿生纳米载体等前沿技术，有望进一步提升其在口腔肿瘤治疗中的应用价值。 9 结论姜黄素凭借抗炎、抗增殖及促凋亡等多重效应，在口腔癌治疗中展现出巨大潜力。脂质体、纳米颗粒等先进递送系统的开发，有效克服了姜黄素生物利用度低的固有缺陷，实现了药物的靶向递送与疗效提升。临床前研究证实上述制剂具有显著抗肿瘤活性、改善的生物利用度及高效的递药能力，但临床证据仍显不足，亟需进一步研究验证其有效性与安全性。未来研究需聚焦于大规模临床试验的开展及新型递送系统的临床转化，以推动姜黄素从基础研究走向临床应用，为口腔肿瘤患者提供安全有效的治疗新选择。

2026-07-14

·衡道病理

【衡道丨干货】2026 CSCO小细胞肺癌诊断指南共识

《2026 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》已正式颁布，旨在为临床诊疗提供更多依据。文末另附《2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌》作为参考。一、小细胞肺癌的MDT诊疗模式小细胞肺癌的MDT诊疗模式 1.小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）异质性、侵袭性强，诊治过程中更应重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的作用，推荐有条件的单位尽可能进行SCLC的MDT，对患者进行全程管理。 2.MDT的实施过程中需由多个学科的专家共同分析患者的病史、临床表现、影像学、病理学和分子生物学资料，并对患者的一般状况、疾病的诊断、分期、发展趋势和预后做出全面的评估，并根据当前国内外的治疗指南/规范和高级别的循证医学证据，结合目前可及的治疗手段和患者的治疗意愿，制订个体化的整体治疗策略。 3.MDT团队可根据治疗过程中患者体能状态的变化和治疗效果适时调整治疗方案，目的是最大化地延长患者的生存期、提高治愈率和改善生活质量。二、影像和分期诊断影像和分期诊断 1.筛查肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤，其中SCLC占肺癌的13%~17%。由于SCLC恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。而早期发现是延长SCLC患者生存期的有效方法，但目前尚无专门针对SCLC筛查的临床试验，多为肺癌高危人群的筛查研究。美国国家肺癌筛查试验（national lung screening trial，NLST）纳入了53454例重度吸烟患者进行随机对照研究，评估采用低剂量螺旋CT筛查肺癌的获益和风险，结果提示与胸片相比，低剂量螺旋CT筛查的高危人群，肺癌相关病死率降低了20%（95%CI 6.8%~26.7%，P=0.004），其中SCLC占8%；其他较大的肺癌筛查试验诊断的肺癌患者中，SCLC占4%~9%。 2.诊断与分期胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI或增强CT及全身骨显像是SCLC分期和诊断的主要方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET/CT：①肺癌治疗前分期，PET对于淋巴结转移和胸腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能；②辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕与肿瘤复发，如PET/CT摄取增高，需活检证实；③辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤维化与肿瘤残存/复发，如PET/CT摄取，需活检证实。FDG-PET/CT对分期诊断有较好的效能，近期研究显示PET/CT可以改善SCLC患者的分期和治疗计划；另外有临床试验和随机对照研究发现，肺癌患者通过FDG-PET/CT扫描可以降低17%~20%的开胸率。但由于PET/CT价格昂贵，故仅作为Ⅱ级推荐；SCLC诊断时脑转移的发生率为10%~18%，其中，近30%的患者无脑转移相关症状，PET/CT在发现脑转移方面不如MRI或者CT。Seute等对比了不同时期481例SCLC患者脑转移发生的流行病学数据，发现在CT时期SCLC脑转移的发生率为10%，而核磁时期发生率高达24%，其中11%的患者为无症状脑转移，并且多发脑转移的检出率也明显增高。当纵隔淋巴结或浆膜腔积液影响治疗决策，而现有手段又难以确认时，推荐EBUS、浆膜腔积液穿刺等有创手段明确纵隔淋巴结或浆膜腔积液性质；痰细胞学由于容易产生诊断错误，在组织学检查可行的情况下，应减少痰细胞学的应用。 3.分期方法 SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。AJCC TNM分期系统可以选出适合外科手术的T1~2N0M0的局限期患者，能更准确地了解患者所处的疾病阶段、判断患者的预后及制订合适的治疗方案。建议临床使用VALG分期法和TNM分期系统两者相结合的方法对SCLC进行分期，因其更能准确地指导治疗和评估预后。（1）VALG二期分期法局限期：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内。广泛期：病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。（2）NCCN治疗小组建议SCLC分期采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合局限期：AJCC（第8版）Ⅰ～Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以安全使用根治性的放疗剂量。排除T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。广泛期：AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3-4由于肺部多发结节或者肿瘤/结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。三、病理学诊断病理学诊断上述证据类别全部为2A类。不同类型肺神经内分泌肿瘤特点相当于胃肠道的NET G3，形态学同不典型类癌，但伴有较高的核分裂象（>10个/2mm2）或Ki67增殖指数（>30%）小细胞肺癌病理诊断报告原则（一）细胞学标本诊断原则 1.细胞学的标本来源主要包括气管镜刷检、浆膜腔积液、细针穿刺、痰及支气管灌洗等。 2.根据肿瘤细胞的大小及形态，小细胞癌细胞学镜下可分为燕麦细胞型和中间细胞型。（1）燕麦细胞型通常体积较小，可呈圆形、卵圆形、短梭形及长形，胞质少或无，大小为静止期淋巴细胞的1.5~3倍，在同一张涂片中肿瘤细胞大小较一致，也可见紧密巢状聚集，两种形态可同时出现于一张涂片中；核染色质呈均匀细颗粒状，可见染色质集结点，也可由于细胞退化而导致染色质呈固缩状，通常较少见到明显核仁；相邻肿瘤细胞贴边镶嵌状排列，制片过程中易出现核拉丝现象，但这种现象一般不在液基制片中出现。（2）中间细胞型的肿瘤细胞排列及核特征与燕麦细胞型相似，肿瘤细胞可呈圆形、卵圆形、短梭形或多角形等；核染色质也可呈粗颗粒状，胞质可相对较丰富，同一张涂片中肿瘤细胞胞质可多可少甚至裸核，形态不规则，核分裂较多。 3.对于浆膜腔积液和细针吸取标本，细胞学蜡块切片中肿瘤细胞的镜下形态与组织学相似，可见由小的圆形、卵圆形或梭形的裸核样细胞聚集成巢或弥散分布，也可出现“人工挤压”现象。免疫细胞化学抗体选择与组织学基本相同，常用的抗体包括TTF1、CD56、Syn、CgA、Ki-67、CK等。（二）组织标本诊断原则 1.肺肿瘤分类将神经内分泌肿瘤分为小细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌。小细胞癌与大细胞神经内分泌癌属于高级别肿瘤，典型类癌与不典型类癌属于低-中级别肿瘤。因此鉴别小细胞癌与其他神经内分泌肿瘤，特别是典型和不典型类癌在流行病学、遗传学、治疗及预后等方面具有重要意义。2022年WHO神经内分泌肿瘤分类提出了一个新的亚型：类癌伴有高核分裂象或高Ki-67增殖指数，此型分化较好，形态学与不典型类癌相同，但生长快，生物学行为与高级别神经内分泌癌重叠。 2.神经内分泌肿瘤标志物包括CD56、Syn、CgA，在具有神经内分泌肿瘤形态学特征的基础上至少有一种神经内分泌免疫组化标志物明确阳性，且神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞数才可诊断神经内分泌肿瘤。当不具有神经内分泌肿瘤的组织学形态时，不推荐进行神经内分泌标志物染色。明确的鳞状细胞癌或腺癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后。TTF-1在85%~90%的小细胞肺癌中呈阳性表达（但此时TTF-1阳性表达不能区分肺小细胞癌或肺外小细胞癌，因为20%~80%肺外部位，如胃肠道、膀胱、子宫颈、前列腺等处发生的小细胞癌亦可表达TTF-1）。当少数小细胞肺癌病例中不表达神经内分泌标志物时，结合形态、TTF-1弥漫阳性、CK核旁点状阳性颗粒特点及高Ki-67指数（一般为50%~100%）也有助于小细胞癌的诊断。此外，有报道INSM1是一个较“CD56+Syn+CgA组合”效用性更强的神经内分泌分化标记，尤其在小细胞肺癌中。应尽量减少诊断辅助检查项目，以节约标本用于后续治疗指导性检查。 3.依据2021版WHO分类标准，肺神经内分泌肿瘤基于形态学，根据核分裂象和是否存在坏死进行分类，Ki-67阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌及不典型类癌，但在小活检标本中建议增加Ki-67检测，有助于肿瘤科医生进行治疗决策，同时有助于区分不典型类癌和高级别神经内分泌癌，并可避免将伴有机械性损伤的类癌、不典型类癌诊断为小细胞肺癌。 4.进行核分裂象计数时，应选取核分裂象最多的区域进行计数（个/2mm2），应是明确的核分裂象。如果数值位于阈值附近，应选取3个2mm2区域进行计数，最后报告平均值。 5.复合型小细胞肺癌为小细胞肺癌同时伴有其他任何非小细胞肺癌成分，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌等。除大细胞癌和大细胞神经内分泌癌需满足至少10%的比例外，其他非小细胞肺癌类型可以是任何比例。 6.如果同时有细胞学标本及活检标本时，应将两者结合进行考量，综合做出更恰当的诊断。 7.手术标本怀疑肿瘤累及胸膜时，应进行弹力纤维特殊染色辅助诊断。 8.同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断应尽量避免使用组织类型之间转化的诊断。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合型小细胞肺癌，化疗后可致其中非小细胞癌成分残留。 9.近年研究表明，小细胞肺癌具有明显的分子水平异质性。如TP53和RB1双等位基因失活、Notch信号通路改变及体细胞基因拷贝数变异等。另外基于谱系转录因子（lineage-definingtranscription factors）定义的分子分型概念，按照ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3的相对高表达将小细胞肺癌分为4个分子亚型（SCLC-A、-N、-P、-Y）。SCLC-A和SCLC-N为神经内分泌表型，伴有神经内分泌分化驱动基因INSM1及TTF-1等高表达；SCLC-P和SCLC-Y亚型为非神经内分泌表型，伴有上皮间质转化、Notch、HIPPO信号通路等激活。体外实验研究及部分小样本临床试验观察到不同分子亚型的治疗敏感性不同。在免疫治疗方面，各亚型的不同免疫环境状态提示其对免疫治疗有不同敏感性。SCLC-P、SCLC-Y亚型的肿瘤间质浸润淋巴细胞较多，坏死也较明显，谓之“免疫绿洲”；而SCLC-A、SCLC-N亚型肿瘤间质浸润淋巴细胞较少，谓之“免疫沙漠”。这种免疫微环境异质性特征为解释化疗联合免疫治疗方案的敏感性/耐药性机制及药物研发提供了新的思路。然而，某一SCLC患者的分子亚型并非一成不变，遗传学、起源细胞和肿瘤细胞的可塑性共同影响着SCLC分子亚型，例如，Notch通路的激活或可导致亚型转化。有学者探索了基于循环肿瘤细胞进行分子分型，为亚型转化的动态监测带来希望。随着对SCLC异质性的深入认识，未来可能会践行出以分子生物学为指导的临床新兴疗法。 10.近年来大细胞神经内分泌癌的分子基因组研究也有进展。根据基因组特征，LCNEC（大细胞神经内分泌癌）可分为SCLC-like（小细胞肺癌样）、NSCLC-like（非小细胞肺癌样）或类癌样。SCLC样LCNEC表现为RB1、TP53、CREBBP、EP300和MLL基因的突变。此外，具有STK11和KEAP1突变的I型LCNEC表现出ASCL1和DLL3的高表达，这两者是NOTCH的负调控因子。相比之下，具有RB1突变的Ⅱ型LCNEC会上调NOTCH信号通路。NSCLC样LCNEC则表现为PI3K-AKT-mTOR通路的突变以及其他可靶向基因的突变，如EGFR、ERBB2和FGFR1。最后，类癌样LCNEC与MEN1基因突变相关。四、分子标志物分子标志物注：proGRP.胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）；NSE.神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）。 1.胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）是SCLC诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是SCLC组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC可表现为神经内分泌细胞的特性，因此NSE往往会有过量表达。联合检测proGPR和NSE可以提高SCLC的诊断率，在局限期SCLC治疗有效的情况下，这两个值会随之下降。 2.肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。免疫治疗在SCLC中已取得一定疗效。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究证实，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗高TMB患者有效率可达46.2%，1年PFS率为30.0%，显著优于低、中TMB亚组。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。 3.目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide）在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O-6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）基因甲基化阳性患者可能疗效更好。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已于2019年批准人类MGMT基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）用于定性检测石蜡切片样本中MGMT的甲基化状态。 4.在SCLC中，DNA损伤修复相关基因（如BRCA1/2）突变并不常见，不能用来预测PARP抑制剂疗效。研究表明，PARP依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一，替莫唑胺联合PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长PFS和OS，但显著提高了SCLC患者ORR（39%vs.14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11）调控DNA损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测DNA损伤机制，化疗药物和PARP抑制剂敏感性。SLFN11蛋白表达与替莫唑胺联合veliparib治疗患者的PFS和OS显著相关，有望成为PARP抑制剂治疗SCLC疗效的预测标志物。 5.循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞，作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，CTCs可实时、动态、无创性地对SCLC患者病情进行监测。研究证实SCLC细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTCs在SCLC人群中检出率为67%~86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗效果及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段。研究证实，与单纯化疗患者相比，接受免疫治疗联合化疗、基线血液中非整倍体CTC评分（ACS）水平较高（>1.115）的SCLC患者具有更长PFS（7.7个月vs.4.9个月，P=0.007）和OS（16.3个月vs.13.6个月，P=0.033）。 6.对于混有NSCLC成分的复合型SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。 7.低钠血症（血Na+<135mmol/L）是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者OS显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。 8.自2019年起，多个研究团队利用多组学技术，基于患者标本、PDX、CDX模型及细胞系数据提出了多种小细胞肺癌的分子分型学说，一致性观点为不同分子分型对不同作用机制药物的敏感性不同，但目前均无可适用于临床指导药物治疗的分子分型标志物。以中国学者研究为例，利用进行转录组学、蛋白质组学以及磷酸化组学的研究发现，高神经内分泌评分的nmfl亚型对ATR、TOP1抑制剂和依托泊苷联合顺铂（EP）敏感。高受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号活性、高EMT评分的nmf3亚型对安罗替尼敏感。MYC高表达且与AURKA扩增相关的nmf4亚型对极光激酶抑制剂（alisertib、barasertib和AMG-900）更敏感。不同亚型转换可能是导致SCLC获得性耐药的机制。同时，利用纵向液体活检（cfDNA）可监测SCLC肿瘤表型在疾病进展和治疗过程中存在动态变化，尤其是鉴定出SCLC-A向炎症型SCLC-I亚型转换，进而有望推动未来SCLC个性化、精准化治疗。 9、大部分具有神经内分泌表型SCLC属于“免疫冷肿瘤”，而少数“热肿瘤”则表现出干扰素-γ通路激活、抗原提呈能力增强等特征。“免疫热肿瘤”在一线纳武利尤单抗单药治疗中比“免疫冷肿瘤”具有生存获益趋势。ZFHX3突变与“热肿瘤”特征及更好的免疫治疗应答相关联，提示其或可作为预测免疫获益的潜在生物标志物。 10.EXTENTORCH探索性研究患者肿瘤活检组织全外显子组测序结果证实，特瑞普利单抗组中具有野生型KMT2D或COL4A4的患者比基因序列发生变异的患者具有更好的PFS（5.85个月vs.5.45个月，P=0.0004）和OS（16.23个月vs.13.09个月，P=0.004）；CTNNA2和SCN4A基因序列发生变化的患者相比野生型患者具有显著延长的PFS（14.98个月vs.5.65个月，P=0.009）和OS（22.23个月vs.14.59个月，P=0.006）；COL1A1、COL4A4、ITGA8、KIT和PRKCG基因组成的黏着斑/整合素途径突变患者相比野生型患者具有更短的PFS（4.14个月vs.6.24个月，P<0.0001）和OS（10.81个月vs.16.56个月，P<0.0001）；肿瘤内异质性较低（突变-等位肿瘤基因异质性评分小于29）的患者具有显著改善的PFS（6.90个月vs.5.59个月，P=0.05）和OS（18.86个月vs.13.16个月，P=0.01）；HLA-A11+HLA-B62-单倍型患者表现出延长的PFS（7.03个月vs.5.55个月，P=0.05）和OS获益（18.43个月vs.12.94个月，P=0.04）。 11.Delta样配体3（delta-like ligand 3，DLL3）是Notch受体的抑制性配体，在正常组织的胞内极低表达，在胞内通过顺式结合Notch受体，阻止其转运到细胞膜进而阻断Notch信号激活，由此解除Notch通路对细胞增殖的抑制作用，间接激活P13K/Akt、Wnt，从而促进肿瘤生长。DLL3在85%~97%的SCLC肿瘤细胞膜特异性过表达，其表达稳定性及可通过液体活检监测的特性，使其成为兼具诊断和治疗价值的靶点。DeLLphi-301研究显示无论DLL3表达水平，均观察到对DLL3-TCE药物（tarlatamab）的响应，在未检测DLL3表达和DLL3阴性患者中，也观察到临床获益。但也有学者对5项tarlatamab系列研究共计1078例患者进行回顾性系统分析，提出DLL3的表达水平与tarlatamab更好的客观缓解率（ORR）和延长的生存期呈正相关。因此DLL3的表达水平能否作为tarlatamab疗效预测标志物尚待检测技术的标准化和大样本前瞻性临床研究验证。 12.人源癫痫相关同源物6（seizure related 6 homolog，SEZ6）作为神经树突形成和信号传递的关键调控因子，在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）尤其是SCLC中发挥重要作用，目前已是成药的靶点之一。ABBV-706是一种靶向SEZ6的药物抗体偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），在Ⅰ期研究中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控安全性。 13.B7-H3属于B7免疫调节家族，参与肿瘤免疫逃逸，还直接促进肿瘤细胞增殖、转移、耐药及血管生成；在约65%的SCLC样本中呈阳性表达，与患者的不良预后相关，且B7-H3在SCLC的四种主要分子亚型中均呈现高且一致的表达，异质性较低，这使其具有更广泛的潜在治疗人群基础。靶向B7-H3有望同时解除免疫抑制并直接攻击肿瘤细胞。目前已有多款以B7-H3为靶点的ADC药物已进入广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的Ⅲ期研究阶段。 14.SCLC对免疫治疗不敏感的一个关键机制在于MHCⅠ类分子的显著下调，导致肿瘤细胞难以被T细胞识别和清除。MHCⅠ类分子相关特征与免疫治疗获益显著相关，CheckMate 032研究的探索性分析发现，直接检测到MHCⅠ类分子高表达的SCLC患者，接受免疫治疗后显示出更长的OS获益趋势。另外，近期研究还揭示了干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）可上调NLRC5（MHCⅠ基因的关键转录激活因子）的表达并促进其核转位，进而直接提升MHCⅠ类分子的水平。因此，IFITM3的表达与MHCⅠ类分子水平及抗程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1（programmed death-1/programmed death-ligand 1；PD-L1,PD-1/PD-L1）疗法的疗效相关，其本身或可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。 15.ASTRUM-005探索性研究证实，ENPP2、GAL、CCDC50、WASF3、PLCB1、SMC3、PRKAG3、PAPPA、SH3BGRL2、TSPAN1、VCAN、PRC1、CEACAM20、ACTN2及MMP3蛋白组成的15个蛋白特征评分与疗效相关，接受斯鲁利单抗联合化疗、血清中15个蛋白特征评分高的SCLC患者，相比评分低的患者，具有显著更长的PFS（7.9个月vs.4.4个月）和OS（17.2个月vs.9.1个月）。同时，一项最新的研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial，IIT）整合了外周血蛋白组学（CSF-1、CCL4、CCL3、CD83、IL-12及CD244）及临床特征[乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、骨转移状态及肝转移状态]等指标，建立并验证了一种无创的多模态模型，该模型可以精准地预测接受免疫治疗的ES-SCLC患者的获益[（high risk）vs.（low risk），PFS：5.4个月vs.10.0个月，P<0.001；（high risk）vs.（low risk），OS：15.7个月vs.未达到，P=0.010]。 16.多组学联合分析也有了进一步突破。最新研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，对165例SCLC患者（930万细胞）进行空间图谱解析，不仅揭示肿瘤内部高度分子异质性，且在SCLC-A亚型中发现高表达SLFN11的“多阳性肿瘤细胞邻域”，与预后差相关。研究同时提出肿瘤细胞与免疫细胞的空间互作规律，开发新型细胞群落检测算法ColonyMap，鉴定出由抗肿瘤巨噬细胞、CD8+ T细胞及自然杀伤T细胞（MT2）组成的空间聚集免疫微环境，可精准预测免疫疗效及患者预后。附录 2021版WHO肺神经内分泌肿瘤分类肺神经内分泌肿瘤病理诊断流程参考文献及书籍： 1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2026[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2026. 扩展阅读：【衡道丨干货】2025 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) ——肺癌的诊断设计：鹏飞编辑：小约翰本公众号发布所有原创内容，版权均属衡道医学病理诊断中心及相关版权方所有，内容仅供学术交流，如有侵权请联系删除。未经授权的转载是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。投稿、转载或版权疑议，请联系：tougao@histo.cn；商务合作请联系：info@histo.cn。衡道病理官网：www.histo.cn 喜欢就奖励小衡一个“看一看”和“👍”吧~

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	以色列	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	新西兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	波兰	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	韩国	AbbVie, Inc.	2015-07-14
卵巢癌	临床3期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-07-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02470585 (VELIA/GOG3005, Pubmed \| Int J Gynecol Cancer)	临床3期	卵巢癌一线	695	Veliparib and carboplatin/paclitaxel	網選鹽齋網蓋憲繭廠鹽(鏇艱蓋餘窪築糧淵鑰壓) = 糧壓範壓網憲鬱憲鹽蓋鏇築選鑰齋齋鏇餘膚製 (襯獵顧艱選艱壓壓遞蓋 ) 更多	积极	2026-05-01
				Placebo and carboplatin/paclitaxel	網選鹽齋網蓋憲繭廠鹽(鏇艱蓋餘窪築糧淵鑰壓) = 簾淵製艱鏇遞製構襯鏇鏇築選鑰齋齋鏇餘膚製 (襯獵顧艱選艱壓壓遞蓋 ) 更多
AACR2026	临床2期	gBRCA1/2 \| PALB2	26	Cisplatin/gemcitabine + veliparib	選淵衊築膚鏇憲顧鹽齋(蓋窪壓構襯觸艱壓憲鏇) = Lower gray-level non-uniformity in the baseline pancreas was associated with worse OS, indicating that increased pancreatic textural homogeneity correlates with poorer outcomes. Delta-radiomics analyses demonstrated that longitudinal changes in pancreatic texture also correlated with OS. 鹽遞鹹製獵構範網淵蓋 (鏇構獵網網網顧獵糧獵 )	积极	2026-04-20
NCT02595905 (S1416 \| SWOG S1416, CTgov)	临床2期	复发性乳腺癌 \| 家族性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 ... 更多	344	Laboratory Biomarker Analysis+cisplatin (Arm I (Cisplatin and Placebo))	鹽積顧網顧願構選鏇齋(餘範顧鬱憲糧範壓構選) = 遞糧願鬱鏇構積範遞築簾襯網鹹簾製糧積壓糧 (窪顧膚衊顧廠簾艱淵窪, 簾築觸鏇鬱艱鑰獵艱繭 ~ 積獵襯襯遞糧築衊鹽廠) 更多	-	2026-04-08
				Laboratory Biomarker Analysis+Veliparib+cisplatin (Arm II (Cisplatin and Veliparib))	鹽積顧網顧願構選鏇齋(餘範顧鬱憲糧範壓構選) = 鏇夢鏇選鹹衊觸簾壓築簾襯網鹹簾製糧積壓糧 (窪顧膚衊顧廠簾艱淵窪, 範蓋糧膚繭憲獵鬱積製 ~ 襯齋網齋廠顧製齋觸遞) 更多
NCT02158507 (PS10-30, CTgov)	N/A	转移性三阴性乳腺癌	20	Veliparib+Lapatinib	糧艱願範衊獵構廠願夢 = 壓選製壓艱廠鹹艱艱襯廠齋壓窪顧憲膚膚範淵 (襯網繭鑰憲鹹壓餘獵齋, 簾衊蓋製顧鏇遞糧範築 ~ 廠繭餘鑰觸襯鹽襯築廠) 更多	-	2026-01-22
NCT01489865 (CTgov)	临床1/2期	转移性胰腺癌	64	mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 40mg (Cohort 1))	壓範蓋繭艱窪糧憲網夢 = 鏇醖壓顧膚鬱壓觸齋壓觸積醖壓網鹹繭艱衊簾 (積構醖窪蓋製蓋齋膚膚, 夢膚鏇積網廠壓餘衊積 ~ 餘選糧鬱廠築蓋齋鹽醖) 更多	-	2025-11-06
				mFOLFOX-6+ABT-888 (Phase 1: ABT-888 60 mg (Cohort 2))	壓範蓋繭艱窪糧憲網夢 = 遞蓋觸製餘廠繭繭壓鹹觸積醖壓網鹹繭艱衊簾 (積構醖窪蓋製蓋齋膚膚, 願窪顧積蓋淵蓋遞齋壓 ~ 壓艱獵製餘鑰積廠齋築) 更多
NCT01149083 (PHII-96, CTgov)	临床2期	局部晚期乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| 不能切除的乳腺癌	77	veliparib+carboplatin (Arm A - Safety Lead-in (Phase I))	淵願繭襯糧繭鑰繭鑰網 = 壓齋獵簾選選簾艱繭範窪夢築鑰糧鏇構鑰鬱齋 (鬱齋鑰鹽廠鏇獵觸鏇夢, 繭繭遞衊範淵鹹範積顧 ~ 糧醖製窪淵願網鏇鏇願)	-	2025-08-15
				Veliparib (Arm B - 150 mg Veliparib, AUC 5 Carboplatin BRCA I Carriers (Phase II))	淵願繭襯糧繭鑰繭鑰網 = 窪淵醖夢衊範築鹹觸淵窪夢築鑰糧鏇構鑰鬱齋 (鬱齋鑰鹽廠鏇獵觸鏇夢, 築構願簾願鹹選淵鬱夢 ~ 構壓構醖壓鏇壓鏇繭願) 更多
NCT02595905 (SWOG S1416, ASCO2025)	临床2期	三阴性乳腺癌 ctDNA somatic homologous recombination deficiency (HRD)	213	Veliparib + Cisplatin	構醖顧選壓獵構衊觸築(鏇顧選構糧範壓淵鹽淵) = 襯憲窪齋構積選醖醖積醖艱鹹齋艱齋齋遞夢製 (窪遞製鑰選顧壓積積網 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Placebo + Cisplatin	構醖顧選壓獵構衊觸築(鏇顧選構糧範壓淵鹽淵) = 蓋壓鹽顧廠遞製鬱選餘醖艱鹹齋艱齋齋遞夢製 (窪遞製鑰選顧壓積積網 ) 更多
NCT03581292 (Phase 2 trial of veliparib, local irradiation, and temozolomide in patients with newly diagnosed high-grade glioma: a Children’s Oncology Group study, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床2期	高级别胶质瘤 H3 K27M \| BRAF mutations \| IDH wild-type ... 更多	-	Veliparib + Radiotherapy	齋鬱遞襯網築壓醖醖艱(積憲選壓膚廠築築餘鑰) = 膚網膚壓淵觸襯壓淵蓋鬱範蓋餘膚構鏇膚艱顧 (糧網餘遞淵廠鹹積願膚, 9%) 更多	不佳	2025-05-15
				Veliparib + Temozolomide	齋鬱遞襯網築壓醖醖艱(積憲選壓膚廠築築餘鑰) = 鹹鹽蓋膚齋網齋願憲膚鬱範蓋餘膚構鏇膚艱顧 (糧網餘遞淵廠鹹積願膚, 13%) 更多
NCT01009788 (CTgov)	临床2期	转移性乳腺癌	63	ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Primary Cohort)	製壓夢鬱膚遞繭窪窪構 = 簾蓋製願憲壓網願淵艱範蓋艱顧鏇願夢積醖齋 (選襯艱遞鑰顧繭繭繭鹹, 觸艱窪顧鏇糧築醖鑰簾 ~ 夢選鑰選鏇觸鏇觸糧衊) 更多	-	2025-03-14
				ABT-888+temozolomide (TMZ/ABT888 Expansion Cohort)	製壓夢鬱膚遞繭窪窪構 = 網築窪醖簾淵鬱鏇獵襯範蓋艱顧鏇願夢積醖齋 (選襯艱遞鑰顧繭繭繭鹹, 襯醖齋憲構鹽鑰窪艱壓 ~ 鹽獵膚憲糧淵膚簾窪艱) 更多
NCT03289910 (10147, CTgov)	临床2期	真性红细胞增多症 \| 复发性急性白血病 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	25	Veliparib+Carboplatin+Topotecan (Arm A (Veliparib, Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	艱範膚窪夢膚繭遞簾憲 = 廠積遞餘窪鹹選積選選鏇壓鏇膚醖糧顧齋選選 (鑰襯網艱襯窪艱鏇襯獵, 製獵憲鏇鑰夢構艱積醖 ~ 範鏇壓膚範鬱憲鏇糧壓) 更多	-	2024-04-02
				Carboplatin+Topotecan (Arm B (Topotecan Hydrochloride, Carboplatin))	艱範膚窪夢膚繭遞簾憲 = 繭憲範選醖窪鏇繭製衊鏇壓鏇膚醖糧顧齋選選 (鑰襯網艱襯窪艱鏇襯獵, 膚製獵醖願鬱簾鏇構淵 ~ 鬱夢淵範淵簾製憲鹽夢) 更多