This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01776008

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II Trial of Neoadjuvant MK-2206 in Combination With Either Anastrozole if Postmenopausal or Anastrozole and Goserelin if Premenopausal in Women With Clinical Stage 2 or 3 PIK3CA Mutant Estrogen Receptor Positive and HER2 Negative Invasive Breast Cancer

This phase II trial studies how well Akt inhibitor MK-2206 (MK-2206) and anastrozole with or without goserelin acetate works in treating patients with stage II-III breast cancer. MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Estrogen can cause the growth of breast cancer cells. Hormone therapy using anastrozole and goserelin acetate may fight breast cancer by blocking the use of estrogen by the tumor cells. Giving MK-2206, anastrozole, and goserelin acetate together may kill more tumor cells.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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100 项与 MK-2206 相关的转化医学

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100 项与 MK-2206 相关的专利（医药）

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968

项与 MK-2206 相关的文献（医药）

2025-02-01·BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH

Blockage of polycystin-2 alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting autophagy through the Ca2+/Akt/Beclin 1 pathway

Article

作者: Peng, Ke-Shan ; Zhang, Lei ; Lu, Jun ; Qin, Xiao-Dan ; Huang, Xue-Hong ; Liang, Jian-Feng ; Gan, Lin-Yu ; Li, Wan ; Li, Xiao-Ting ; Jian, Jie ; Chen, Jin-Li

Autophagy is a well-conserved self-protection process that plays an important role in cardiovascular diseases. Excessive autophagy during myocardial ischemia/reperfusion injury (MIRI) induces calcium overload and the overactivation of an autophagic response, thereby aggravating cardiomyocyte damage. Polycystin-2 (PC2) is a Ca²⁺-permeable nonselective cation channel implicated in the regulation of autophagy. In the present study, autophagy was upregulated in myocardial ischemia/reperfusion in vivo and in vitro. PC2 knockdown using adeno-associated virus 9 particles containing Pkd2 short hairpin RNA infection markedly ameliorated MIRI, evidenced by reduced infarct size, diminished morphological changes, decreased cTnI levels, and improved cardiac function. Silencing PC2 reduced the autophagic flux in H9c2 cells. PC2 overexpression-mediated autophagic flux was inhibited by intracellular Ca²⁺ chelation with BAPTA-AM. Furthermore, PC2 ablation upregulated p-Akt (Ser473) and downregulated Beclin 1 in H/R. BAPTA-AM downregulated p-Akt(Ser473) and upregulated Beclin 1in PC2-overexpressing H9c2 cells. Moreover, the Akt inhibitor MK2206 abolished the BAPTA-AM-blunted PC2-dependent control of autophagy. Collectively, these results indicated that blockade of PC2 may be associated with the Ca²⁺/Akt/Beclin 1 signaling, thereby inhibiting excessive autophagy and serving as a potential strategy for mitigating MIRI.

2025-02-01·CANCER LETTERS

Increased phosphorylation of AMPKα1 S485 in colorectal cancer and identification of PKCα as a responsible kinase

Article

作者: Luo, Zhijun ; Guo, Pei ; Lei, Tingting ; Huang, Deqiang ; Tang, Zhimin ; Luo, Linyu ; Zhou, Yan

The present study attempts to examine the biological effect of phosphorylation of AMPKα1 S485 and identify the responsible kinase in colon cancer cells. Thus, our results showed that S485 phosphorylation was increased in colorectal cancer specimens as compared with adjacent normal tissues, which was inversely correlated to phosphorylation of T172. Our study further revealed that phosphorylation of S485 on AMPKα1 plays a promoting role in cell proliferation, colony formation, migration and growth of Xenograft tumor. Furthermore, we identified PKCα as a kinase specific for phosphorylation of S485. First, under the basal condition, S485 phosphorylation was blunted by Gö6983, a pan PKC inhibitor, but not by Akt inhibitor, MK2206, although the latter countered off the insulin-stimulated phosphorylation. Second, the phosphorylation was enhanced by PMA and attenuated by sgRNA for PKCα, but not by PKCγ and PKCδ, neither by siRNA for Akt1. Third, the phosphorylation was suppressed by shRNA for PLCγ1. Fourth, the phosphorylation was enhanced by ectopically expressing a constitutively active mutant of PKCα, but not PKCγ. Finally, the increase of S485 phosphorylation by high glucose or palmitic acid was almost completely abolished by Gö6983. Altogether, our data reinforced the tumor suppressive function of AMPK and demonstrated that PKCα is a major kinase responsible for phosphorylation of S485, which contributes to one of the mechanisms underlying the regulation of AMPK in cancer cells in response to nutritional conditions.

2025-01-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Melatonin attenuates sepsis-induced muscle atrophy by regulating the PI3K/Akt signaling pathway

Article

作者: Zhou, Chaoqi ; Zhang, Wei ; Yao, Huiming ; Yang, Yuting ; Zeng, Zhenguo ; Xie, Qian

BACKGROUND:

In intensive care units, sepsis-related muscle atrophy is a severe complication of numerous diseases, yet the underlying mechanism and potential therapeutic options remain elusive. Recent research has identified melatonin as a promising candidate for attenuating organ dysfunction triggered by sepsis.

METHODS:

We used in vitro and in vivo models to simulate sepsis, C2C12 myotubes were treated with LPS, and the mice underwent cecal ligation and puncture (CLP) surgery. Following a pretreatment regimen involving melatonin and the AKT inhibitor MK-2206 2HCl, we analyzed changes in p-Akt and MuRF1 protein levels, fiber cross-sectional areas, and myotube diameters. The analyses included RNA sequencing, Western blotting, qRT-PCR, and immunofluorescence staining.

RESULTS:

Activation of the PI3K/Akt pathway in skeletal muscle occurred 24 h post-CLP surgery in mice. This was accompanied by upregulated MuRF1 expression and reduced muscle fiber cross-sectional area, which culminated in muscle atrophy. However, these detrimental effects were attenuated when the mice were pretreated with melatonin via intraperitoneal injection for seven consecutive days. Similarly, LPS treatment of C2C12 myotubes activated the PI3K/Akt pathway, elevated MuRF1 expression, and markedly reduced myotube diameter after 48 h, leading to muscle atrophy. Pretreatment of C2C12 myotubes with melatonin 24 h in advance mitigated these adverse effects. However, cotreatment of C2C12 myotubes with melatonin and MK-2206 2HCl attenuated the beneficial effects of melatonin.

CONCLUSION:

Melatonin can attenuate sepsis-induced muscle atrophy by regulating the PI3K/Akt pathway.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2024-11-27

·药渡

研究失利，研发遇冷！泛癌种潜力靶点AKT，药物研发现状如何？

上市首年的AKT抑制剂Capivasertib（Truqap），2024年前三季度实现营收2.7亿美元，全年销量有望超4亿美元。表1 阿斯利康2024年前三季度肿瘤药物销量资料来源：阿斯利康 2023年11月，阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib获FDA批准上市，与Fulvestrant（氟维司群）联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。这是全球首款乳腺癌AKT抑制剂。相关内容拓展：全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展 AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号通路中主要的下游效应分子之一。目前，多款AKT抑制剂正处于临床研发阶段，横跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多个癌种，市场潜力非常可观。 01 Capivasertib的治疗版图：多种亚型乳腺癌、前列腺癌 Capivasertib联合疗法能够显著降低HR+乳腺癌患者的疾病进展和死亡风险。 Capivasertib的获批上市是基于CAPItello-291临床试验数据：在总体试验人群中，Capivasertib联合疗法可以降低HR+乳腺癌进展或死亡风险约40%（基于风险比0.6）；在AKT信号通路亚组中，Capivasertib联合疗法可将疾病进展或死亡风险降低50%（基于风险比0.5，中位无进展生存期为7.3个月vs3.1个月）。表2 CAPItello-291试验主要结果资料来源：阿斯利康目前，Capivasertib正在开展多项3期临床试验，以评估其与既定治疗方案联合应用在多种亚型乳腺癌和其他癌种中的治疗效果。图1 Capivasertib相关的临床试验信息资料来源：阿斯利康 Capivasertib联合氟维司群用于一线治疗早期复发/局部晚期内分泌耐药（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌，相关数据预计将于2025年后读出。此前，阿斯利康还评估过Capivasertib联合紫杉醇用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，但临床试验未到达主要终点。乳腺癌外，Capivasertib还在开展两项关于前列腺癌的3期临床，分别为： Capivasertib联合阿比特龙用于治疗PTEN基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌； Capivasertib联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 02 研发赛道“冷清”，来凯医药遥遥领先 AKT抑制剂的研发格局并不拥挤。基于券商研究报告资料显示，目前全球仅有9款AKT抑制剂进入临床阶段。原因何在？原因在于较早布局AKT抑制剂的公司和产品，例如，默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301等均以失败告终，罗氏的Ipatasertib虽在3期IPATential150研究中观察到了中位无进展生存期的改善，但影像学无进展生存期获益一般，且未证明总生存期改善。 MNC的接连受挫，导致AKT的研发遇冷。然而，近年来，本土药企开始将目光投向这个横跨多个大癌种的潜力靶点，多家本土药企，包括恒瑞医药、正大天晴等均有布局AKT抑制剂，其中，来凯医药具备明显的领先优势。表3 AKT抑制剂在研产品情况资料来源：西南证券，公司官网，作者整理来凯医药聚焦肿瘤和代谢减重两大领域，Afuresertib（LAE002）是来凯医药在肿瘤领域最重要的管线资产。目前，针对局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的3期临床试验已在美国和中国同时开展；针对转移性去势抵抗性前列腺癌和铂耐药性卵巢癌也在准备开展3期临床试验。来凯医药的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球仅有的两款处于晚期临床研发阶段的针对乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制剂。今年9月，来凯医药在ESMO会议上公布了Afuresertib联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究数据：在PIK3CA/AKT1/PTEN生物标志物改变的亚组中，客观缓解率33.3%，临床获益率66.7%，中位无进展生存期7.3个月。 03 AKT抑制剂“追捕”PI3K抑制剂 PI3K信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生和发展密切相关，因此，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。PI3K上游链接受体酪氨酸激酶（包括EGFR、IGF-1、FGFR等），当PI3K被生长因子等信号激活，可磷酸化PIP2，将其转化为PIP3，进而促进丙酮酸脱氢酶激酶1和AKT的结合，从而激活AKT，AKT通过下游信号进一步促进蛋白合成和细胞增殖。目前，全球仅有6款PI3K抑制剂获批上市，其中，诺华的Alpelisib以及今年10月刚刚获批上市的罗氏Inavolisib均用于治疗乳腺癌。其余4款PI3K抑制剂均用于治疗血液瘤，且其中多款药物曾由于安全性问题导致适应症被撤回。图2 诺华Alpelisib销量走势（单位：亿美元）资料来源：诺华年报，2024年Q3业绩报告 AKT靶点的成药性已被验证，未来，势必将蚕食部分的PI3K抑制剂市场份额，乳腺癌或将成为第一战场，是PI3K和AKT抑制剂的必争之地。从产品销量情况来看，诺华的Alpelisib自2019年上市以来，销量逐步攀升，上市后首年销量达3.2亿美元，上市至今最高年销量5.1亿美元，今年前三季度销量增速略有放缓（同比下滑约1%）。AKT抑制剂Capivasertib上市首年销售预计可达4亿美元，有望超过Alpelisib的上市后表现。肿瘤领域创新药市场竞争激烈。但成药性得到验证、研发格局不拥挤、面向大癌种的潜力靶点尚属浩瀚的蓝海市场，目前看来，AKT绝对是破局抗肿瘤新药内卷的潜力靶点。参考资料阿斯利康官网（2024年Q3业绩报告，WCLC/ESMO会议资料）《AKT靶点研发概况》，西南证券，2023年《全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展》，药渡公众号，2023年来凯医药官网诺华年度报告，2024年季度业绩报告首款！默沙东抗肿瘤新药HIF-2α抑制剂国内获批上市《中国药典》或添新星——利妥昔单抗：B细胞终结者，精准抗癌战士诺华新药「阿曲生坦」国内申报上市，为IgA肾病患者带来新希望

临床3期临床结果申请上市临床成功

2024-11-25

·药渡Daily

AKT：泛癌种潜力靶点

上市首年的AKT抑制剂Capivasertib（Truqap），2024年前三季度实现营收2.7亿美元，全年销量有望超4亿美元。表1 阿斯利康2024年前三季度肿瘤药物销量资料来源：阿斯利康 2023年11月，阿斯利康AKT抑制剂Capivasertib获FDA批准上市，与Fulvestrant（氟维司群）联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。这是全球首款乳腺癌AKT抑制剂。 AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信号通路中主要的下游效应分子之一。目前，多款AKT抑制剂正处于临床研发阶段，横跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多个癌种，市场潜力非常可观。 01 Capivasertib的治疗版图：多种亚型乳腺癌、前列腺癌 Capivasertib联合疗法能够显著降低HR+乳腺癌患者的疾病进展和死亡风险。 Capivasertib的获批上市是基于CAPItello-291临床试验数据：在总体试验人群中，Capivasertib联合疗法可以降低HR+乳腺癌进展或死亡风险约40%（基于风险比0.6）；在AKT信号通路亚组中，Capivasertib联合疗法可将疾病进展或死亡风险降低50%（基于风险比0.5，中位无进展生存期为7.3个月vs3.1个月）。表2 CAPItello-291试验主要结果资料来源：阿斯利康目前，Capivasertib正在开展多项3期临床试验，以评估其与既定治疗方案联合应用在多种亚型乳腺癌和其他癌种中的治疗效果。图1 Capivasertib相关的临床试验信息资料来源：阿斯利康 Capivasertib联合氟维司群用于一线治疗早期复发/局部晚期内分泌耐药（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌，相关数据预计将于2025年后读出。此前，阿斯利康还评估过Capivasertib联合紫杉醇用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，但临床试验未到达主要终点。乳腺癌外，Capivasertib还在开展两项关于前列腺癌的3期临床，分别为： Capivasertib联合阿比特龙用于治疗PTEN基因突变的转移性激素敏感性前列腺癌； Capivasertib联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。 02 研发赛道“冷清”，来凯医药遥遥领先 AKT抑制剂的研发格局并不拥挤。基于券商研究报告资料显示，目前全球仅有9款AKT抑制剂进入临床阶段。原因何在？原因在于较早布局AKT抑制剂的公司和产品，例如，默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301等均以失败告终，罗氏的Ipatasertib虽在3期IPATential150研究中观察到了中位无进展生存期的改善，但影像学无进展生存期获益一般，且未证明总生存期改善。 MNC的接连受挫，导致AKT的研发遇冷。然而，近年来，本土药企开始将目光投向这个横跨多个大癌种的潜力靶点，多家本土药企，包括恒瑞医药、正大天晴等均有布局AKT抑制剂，其中，来凯医药具备明显的领先优势。表3 AKT抑制剂在研产品情况资料来源：西南证券，公司官网，作者整理来凯医药聚焦肿瘤和代谢减重两大领域，Afuresertib（LAE002）是来凯医药在肿瘤领域最重要的管线资产。目前，针对局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的3期临床试验已在美国和中国同时开展；针对转移性去势抵抗性前列腺癌和铂耐药性卵巢癌也在准备开展3期临床试验。来凯医药的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球仅有的两款处于晚期临床研发阶段的针对乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制剂。今年9月，来凯医药在ESMO会议上公布了Afuresertib联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究数据：在PIK3CA/AKT1/PTEN生物标志物改变的亚组中，客观缓解率33.3%，临床获益率66.7%，中位无进展生存期7.3个月。 03 AKT抑制剂“追捕”PI3K抑制剂 PI3K信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生和发展密切相关，因此，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。PI3K上游链接受体酪氨酸激酶（包括EGFR、IGF-1、FGFR等），当PI3K被生长因子等信号激活，可磷酸化PIP2，将其转化为PIP3，进而促进丙酮酸脱氢酶激酶1和AKT的结合，从而激活AKT，AKT通过下游信号进一步促进蛋白合成和细胞增殖。目前，全球仅有6款PI3K抑制剂获批上市，其中，诺华的Alpelisib以及今年10月刚刚获批上市的罗氏Inavolisib均用于治疗乳腺癌。其余4款PI3K抑制剂均用于治疗血液瘤，且其中多款药物曾由于安全性问题导致适应症被撤回。图2 诺华Alpelisib销量走势（单位：亿美元）资料来源：诺华年报，2024年Q3业绩报告 AKT靶点的成药性已被验证，未来，势必将蚕食部分的PI3K抑制剂市场份额，乳腺癌或将成为第一战场，是PI3K和AKT抑制剂的必争之地。从产品销量情况来看，诺华的Alpelisib自2019年上市以来，销量逐步攀升，上市后首年销量达3.2亿美元，上市至今最高年销量5.1亿美元，今年前三季度销量增速略有放缓（同比下滑约1%）。AKT抑制剂Capivasertib上市首年销售预计可达4亿美元，有望超过Alpelisib的上市后表现。肿瘤领域创新药市场竞争激烈。但成药性得到验证、研发格局不拥挤、面向大癌种的潜力靶点尚属浩瀚的蓝海市场，目前看来，AKT绝对是破局抗肿瘤新药内卷的潜力靶点。参考资料阿斯利康官网（2024年Q3业绩报告，WCLC/ESMO会议资料）《AKT靶点研发概况》，西南证券，2023年《全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展》，药渡公众号，2023年来凯医药官网诺华年度报告，2024年季度业绩报告

临床3期上市批准临床结果财报临床成功

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. 3. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. 4. Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update. Pharmacol Res. 2024 Feb;200:107059. 5. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pellé X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018 Sep 27;61(18):8120-8135. 6. Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, Hood MM, Jones J, Lord JW, Lu WP, Miller D, Patt WC, Smith BD, Petillo PA, Rutkoski TJ, Telikepalli H, Vogeti L, Yao T, Chun L, Clark R, Evangelista P, Gavrilescu LC, Lazarides K, Zaleskas VM, Stewart LJ, Van Etten RA, Flynn DL. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):556-68. 7. Gonzalez-Del Pino GL, Li K, Park E, Schmoker AM, Ha BH, Eck MJ. Allosteric MEK inhibitors act on BRAF/MEK complexes to block MEK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 7;118(36):e2107207118. 8. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, Chen T, Zhang H, Palakurthi S, Jang J, Lelais G, DiDonato M, Bursulaya B, Michellys PY, Epple R, Marsilje TH, McNeill M, Lu W, Harris J, Bender S, Wong KK, Jänne PA, Eck MJ. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):129-32. 9. Parikh C, Janakiraman V, Wu WI, Foo CK, Kljavin NM, Chaudhuri S, Stawiski E, Lee B, Lin J, Li H, Lorenzo MN, Yuan W, Guillory J, Jackson M, Rondon J, Franke Y, Bowman KK, Sagolla M, Stinson J, Wu TD, Wu J, Stokoe D, Stern HM, Brandhuber BJ, Lin K, Skelton NJ, Seshagiri S. Disruption of PH-kinase domain interactions leads to oncogenic activation of AKT in human cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19368-73. 10. Bae H, Viennet T, Park E, Chu N, Salguero A, Eck MJ, Arthanari H, Cole PA. PH domain-mediated autoinhibition and oncogenic activation of Akt. Elife. 2022 Aug 15;11:e80148. 11. Wrobleski ST, Moslin R, Lin S, Zhang Y, Spergel S, Kempson J, Tokarski JS, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Shuster D, Gillooly K, Yang X, Heimrich E, McIntyre KW, Chaudhry C, Khan J, Ruzanov M, Tredup J, Mulligan D, Xie D, Sun H, Huang C, D'Arienzo C, Aranibar N, Chiney M, Chimalakonda A, Pitts WJ, Lombardo L, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. 12. Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci. 2024 Aug;45(8):691-707. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
难治性胆囊癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01604772 (Alliance A091104, Pubmed \| Cancer)	临床2期	腺样囊性癌 MYB	16	MK-2206 150 mg	鹽憲製製範製鬱簾蓋壓(艱製繭簾選願遞窪簾願) = 13% 築淵獵膚觸積蓋憲鹽繭 (醖淵鹹淵築窪襯積製繭 ) 更多	不佳	2024-03-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	築艱鑰鬱鹹簾鏇鑰網獵(觸鬱鬱襯顧鏇鏇壓簾廠) = 構築醖淵蓋製構窪窪選鹹膚憲顧衊夢網窪襯選 (鹽簾夢鏇鹽淵鏇鹹糧壓, 獵顧繭糧構鏇選憲襯鬱 ~ 醖齋簾鏇蓋積夢選鬱獵) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	築艱鑰鬱鹹簾鏇鑰網獵(觸鬱鬱襯顧鏇鏇壓簾廠) = 鏇簾構齋鑰憲壓繭獵蓋鹹膚憲顧衊夢網窪襯選 (鹽簾夢鏇鹽淵鏇鹹糧壓, 膚鑰襯憲齋鏇觸範淵糧 ~ 鑰繭齋艱鏇範積餘餘鬱) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	艱醖積廠蓋鬱鏇餘築鹹(艱餘選膚餘蓋淵蓋襯願) = 齋艱壓網糧網鏇膚衊願鹽艱觸遞積齋獵糧鏇膚 (構築鹽願製艱鏇積鹹鹹 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	艱醖積廠蓋鬱鏇餘築鹹(艱餘選膚餘蓋淵蓋襯願) = 襯憲顧壓醖壓網廠淵遞鹽艱觸遞積齋獵糧鏇膚 (構築鹽願製艱鏇積鹹鹹 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	糧鹽夢醖獵襯壓膚獵齋(衊獵齋觸鑰範憲觸網製) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 餘齋淵鹹製鬱醖繭鑰衊 (鹹齋窪夢膚顧蓋觸憲淵 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	憲築顧齋憲鏇鹹構鏇襯(觸鏇鏇網憲鑰襯網齋鹽) = 齋壓廠齋膚夢範壓鹽襯遞夢憲選廠廠糧鏇積鑰 (衊艱鬱鹹蓋壓襯願艱夢, 襯齋選夢鏇鑰網簾壓齋 ~ 憲鏇膚衊簾顧範築簾選) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	憲築顧齋憲鏇鹹構鏇襯(觸鏇鏇網憲鑰襯網齋鹽) = 醖夢淵夢繭範築選獵夢遞夢憲選廠廠糧鏇積鑰 (衊艱鬱鹹蓋壓襯願艱夢, 膚遞積選夢積製簾顧鹹 ~ 廠淵餘齋蓋鏇鏇鏇鹹醖) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	蓋膚艱鹹獵窪構淵選壓(壓獵遞窪艱鹽齋襯願衊) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 遞繭蓋餘夢糧鑰壓築壓 (簾鬱積鬱鑰選鹽淵築衊 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	蓋獵蓋鏇壓淵夢鏇簾夢(遞鏇蓋積獵廠築願願壓) = 艱簾鹹醖觸鏇觸廠觸構築蓋醖繭願願積鑰構醖 (觸願壓餘醖網餘壓選窪 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+Bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	衊憲淵願醖餘鑰網鬱願(窪鏇窪廠鏇製艱衊壓遞) = 構鏇壓餘膚製艱鏇繭餘積鑰襯顧選積獵壓糧選 (範鹹繭範鏇構衊遞壓鬱, 膚艱構積窪製膚鏇蓋築 ~ 餘鏇簾淵壓蓋艱繭壓遞) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+Bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	衊憲淵願醖餘鑰網鬱願(窪鏇窪廠鏇製艱衊壓遞) = 醖觸淵齋醖衊鹽齋觸願積鑰襯顧選積獵壓糧選 (範鹹繭範鏇構衊遞壓鬱, 製壓觸簾鬱衊鏇襯獵遞 ~ 糧鏇鹽遞範醖壓鹽糧憲) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	選簾鹹憲餘壓膚淵願觸(製網積壓選膚壓簾選窪) = 餘構蓋醖願憲蓋築繭獵鏇窪廠觸壓範遞鏇夢襯 (膚鏇襯鏇艱餘製廠顧廠 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	選簾鹹憲餘壓膚淵願觸(製網積壓選膚壓簾選窪) = 衊鏇範積觸繭構網構遞鏇窪廠觸壓範遞鏇夢襯 (膚鏇襯鏇艱餘製廠顧廠 ) 更多
NCT01021748 (2206-010, CTgov)	临床1期	实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤	63	AZD6244+MK-2206 (MK-2206 45 mg QOD + AZD6244 75 mg QD)	鹹願齋網壓繭糧簾鹹餘(衊簾繭顧範願鬱壓繭鹽) = 鹽繭積觸糧鬱鹹廠遞淵鹽醖鹹蓋積憲膚範衊糧 (醖蓋構構鹽夢窪簾餘繭, 淵鹹鑰繭窪築獵艱艱艱 ~ 積構糧廠壓憲廠選鹽衊) 更多	-	2018-08-07
				AZD6244+MK-2206 (MK-2206 45 mg QOD + AZD6244 75 mg BID)	鹹願齋網壓繭糧簾鹹餘(衊簾繭顧範願鬱壓繭鹽) = 餘鹹餘齋顧製築製鹽夢鹽醖鹹蓋積憲膚範衊糧 (醖蓋構構鹽夢窪簾餘繭, 廠築觸蓋鹽糧艱觸襯蓋 ~ 窪觸鬱鹹獵選願窪壓觸) 更多