This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01776008

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II Trial of Neoadjuvant MK-2206 in Combination With Either Anastrozole if Postmenopausal or Anastrozole and Goserelin if Premenopausal in Women With Clinical Stage 2 or 3 PIK3CA Mutant Estrogen Receptor Positive and HER2 Negative Invasive Breast Cancer

This phase II trial studies how well Akt inhibitor MK-2206 (MK-2206) and anastrozole with or without goserelin acetate works in treating patients with stage II-III breast cancer. MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Estrogen can cause the growth of breast cancer cells. Hormone therapy using anastrozole and goserelin acetate may fight breast cancer by blocking the use of estrogen by the tumor cells. Giving MK-2206, anastrozole, and goserelin acetate together may kill more tumor cells.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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100 项与 MK-2206 相关的转化医学

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100 项与 MK-2206 相关的专利（医药）

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1,573

项与 MK-2206 相关的文献（医药）

2027-02-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Batri-7 attenuates established inflammation-associated colorectal adenoma via PI3K/AKT inhibition and BAX-associated apoptosis

Article

作者: Liu, Fangyuan ; Yang, Ling ; Yang, Zhiqing ; Li, Fengyi ; Sun, Jiaxin ; Zhang, Jie ; Liang, Yabing ; Sun, Xuemeng ; Su, Liya ; Wei, Ying ; Wang, Miao ; Niu, Haijing

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Batri-7 (BT-7) is a classic Mongolian herbal formula traditionally valued for its anti-inflammatory properties. It has been utilized within Mongolian medicine for gastrointestinal disorders and inflammatory conditions, suggesting its potential therapeutic value in inflammation-associated colorectal carcinogenesis. However, its efficacy against inflammation-associated colorectal adenoma (IACA)-the primary precursor lesion of colitis-associated colorectal cancer (CAC)-and the underlying molecular mechanisms remain poorly understood.

AIM OF THE STUDY:

This study aims to systematically evaluate the efficacy and mechanism of BT-7 in suppressing progression of established IACA by integrating network pharmacology, in vivo models, and patient-derived organoids.

METHODS:

The chemical profile of BT-7 was characterized by Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). Network pharmacology was employed to predict potential targets and pathways. An AOM/DSS-induced CAC mouse model was used to assess in vivo efficacy, with therapeutic dosing initiated after adenoma formation. Patient-derived IACA organoids were established and treated with BT-7 to evaluate its anti-adenoma effects in vitro. Transcriptomic analyses and functional rescue experiments were conducted to elucidate the underlying mechanisms.

RESULTS:

BT-7 treatment significantly reduced adenoma burden and curtailed the progression of pre-existing lesions in AOM/DSS mice, alleviated colitis symptoms, and reduced proliferative activity. In patient-derived adenoma organoids, BT-7 inhibited growth and induced apoptosis in a dose- and time-dependent manner. Transcriptomic analyses consistently identified the PI3K/AKT pathway as a key target of BT-7. Functional studies confirmed that BT-7 downregulated PI3K/AKT signaling and specifically upregulated the pro-apoptotic protein BAX. Rescue experiments using PI3K and AKT activators (740Y-P and SC-79) reversed BT-7-induced growth inhibition and apoptosis, whereas an AKT inhibitor (MK-2206) phenocopied the pro-apoptotic effects of BT-7.

CONCLUSION:

BT-7 effectively suppresses progression of established IACA in the inflammatory context by inhibiting the PI3K/AKT signaling pathway and activating BAX-associated apoptosis. These preclinical findings demonstrate that BT-7 exerts therapeutic efficacy against established inflammation-associated colorectal adenoma, providing a mechanistic foundation for its further translational investigation.

2026-12-01·ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY

Osteoclasts’ extracellular vesicles induce osteogenesis of human periodontal ligament cells via AKT activation

Article

作者: Suamphan, Sumit ; Makeudom, Anupong ; Laongnualpanich, Khuanchanok ; Meekhanthong, Pimphorn ; Leethanakul, Chidchanok ; Yoddee, Manop ; Krisanaprakornkit, Suttichai ; Sodsook, Wasupol

OBJECTIVES:

Our study has shown an enhanced effect on osteogenesis of periodontal ligament (PDL) cells upon treatment with osteoclasts' conditioned medium. However, characterization of osteoclasts' extracellular vesicles (OC-EVs), their osteogenic enhancement, and the underlying mechanism within PDL cells have been unexplored.

DESIGNS:

Before PDL cell treatment and staining with alkaline phosphatase, Alizarin Red, or von Kossa, OC-EVs were characterized by transmission electron microscopy, nanoparticle tracking analysis with their sizes demonstrated at 100-200 nm, and immunoblotting for expressions of OC-EVs' markers. Expressions of receptor activator of nuclear factor-kappa B (RANK) on OC-EVs' membrane and RANK ligand (RANKL) on PDL cells' membrane were determined by flow cytometry and immunofluorescence, respectively. Involvement of the RANK-RANKL and AKT signaling in OC-EVs-induced osteogenesis of PDL cells was studied by pretreatment with osteoprotegerin, RANKL, or MK-2206, an AKT inhibitor.

RESULTS:

RANK expression was found at 5.02% of total OC-EVs. Treatment of PDL cells with OC-EVs significantly increased osteogenic differentiation, mineralization, and gene expressions (P < 0.05). Pretreatment of osteoclasts with GW4869, a blocker of EVs' secretion, abolished the expression of RANK on OC-EVs and significantly reduced the enhanced osteogenesis of PDL cells (P < 0.05). Moreover, pretreatment with osteoprotegerin or RANKL before treatment with OC-EVs significantly diminished the enhanced osteogenesis (P < 0.05), without any inhibition on enhanced phosphorylated AKT expression by OC-EVs. Pretreatment with MK-2206 could significantly decrease differentiation and mineralization of OC-EVs-treated PDL cells (P < 0.05).

CONCLUSION:

OC-EVs can induce osteogenesis of PDL cells via RANK-RANKL signaling and AKT activation as parallel contributions.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

CSN3 promotes colorectal cancer cell progression through activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway

Article

作者: Lu, Yingzhi ; Tu, Tingting ; Xu, Haiyan ; Huang, Guanhong ; Wang, Gang ; Chen, Cheng

BACKGROUND:

CSN3 (κ-casein) is essential for casein micelle formation and cellular differentiation, and dysregulated CSN3 has been linked to tumorigenesis. However, its role in colorectal cancer (CRC) remains unclear.

METHODS AND RESULTS:

CSN3 expression in CRC was evaluated using GEO and TCGA datasets, immunohistochemistry, and qRT-PCR. Its biological functions were investigated using gain- and loss-of-function approaches combined with CCK-8, apoptosis, wound-healing, and Transwell assays. Transcriptomic analysis of the GEO dataset GSE21510 was used to identify CSN3-associated signaling pathways, which were further investigated by western blotting, RT-qPCR, co-immunoprecipitation (Co-IP), AKT inhibition, and CSN1S1 knockdown rescue experiments. CSN3 was significantly upregulated in CRC tissues and was associated with lymph node metastasis, advanced TNM stage, and poor prognosis. Functionally, CSN3 overexpression promoted CRC cell proliferation, migration, and invasion while suppressing apoptosis, whereas CSN3 knockdown produced the opposite effects. CSN3 also promoted epithelial-mesenchymal transition (EMT). Mechanistically, enrichment analysis and western blotting demonstrated that CSN3 activated the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, accompanied by increased phosphorylation of PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, and 4EBP1. MK-2206 attenuated CSN3-induced proliferation, migration, invasion, and EMT, partially restored apoptosis, and reduced AKT phosphorylation. STRING and Co-IP supported an association between CSN3 and CSN1S1. CSN1S1 knockdown attenuated CSN3-induced proliferation, migration, invasion, EMT, and AKT activation.

CONCLUSIONS:

CSN3 promotes malignant CRC cell phenotypes partly through AKT signaling, with CSN1S1 contributing to CSN3-mediated AKT activation and tumor-promoting effects, suggesting potential prognostic relevance in CRC.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2026-10-26

·计算学术

电子科技大学邱航：突破抗癌药物组合极限，全新双视图超图框架 GLH²Syn 精准预测药物协同效应

突破抗癌药物组合极限：全新双视图超图框架 GLH²Syn 精准预测药物协同效应导读：在抗击癌症的漫长战役中，单一的药物治疗往往面临耐药性和疗效瓶颈。联合用药（Drug Combination）已成为提高疗效、降低毒副作用的重要策略。然而，面对海量的药物组合与复杂的细胞系环境，传统的“试错法”犹如大海捞针。近期，来自电子科技大学的研究团队在顶级期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了一项突破性研究，提出了名为 GLH²Syn 的全局-局部双视图异质超图学习框架。该框架不仅能精准预测药物协同效应，还揭示了隐藏在原子级别的化学结构奥秘。 💡 背景：为什么药物组合预测如此困难？药物协同（Drug Synergy）是指两种或多种药物联合使用时，其治疗效果大于各自单独使用效果之和的现象。为了找到这种“1+1>2”的神奇组合，研究人员过去通常依赖高通量筛选，但这不仅耗时耗力，且成本极其高昂。近年来，人工智能（特别是图神经网络GNN）被引入这一领域。然而，现有的计算模型存在两个致命缺陷： 1. 全局拓扑信息利用不足：模型往往只关注局部邻居，忽略了整个生物网络的多跳（Multi-hop）结构关系。 2. 同质消息传递的盲区：在药物-细胞系的复杂相互作用中，传统的模型往往“一视同仁”，忽略了药物和细胞系在超边（Hyperedge）中的异质性和不同角色的重要性。为了解决这些问题，GLH²Syn 应运而生！ 🧠 核心创新：GLH²Syn 的“双视图”魔法 GLH²Syn 的核心思想是将每一个“药物A-药物B-细胞系”的三元组构建为一条超边（Hyperedge），从而天然地建模高阶交互关系。在此基础上，模型引入了两个互补的视图： · 全局扩散视图（Global Diffusion View）：通过在整个节点-超边拓扑上进行扩散，推导出全局信息化的关联权重。这让模型拥有“上帝视角”，把宏观的网络结构上下文融入到局部的聚合中。 · 局部拓扑视图（Local Topology View）：通过结构感知的节点-超边传播，捕获超边内部的细粒度结构异质性。它能够敏锐地区分药物和细胞系在高阶相互作用中的不同角色。 · 联合优化目标：结合了药物协同预测与相似性重建，确保预测的准确性与生物学一致性。图1解读：从图中可以清晰看到，左侧输入了细胞系的基因表达谱和药物分子图，中间构建了药物协同超图，并分别经过全局扩散超图学习和局部拓扑超图学习，最终输出协同预测分数（分类与回归任务），同时兼顾了细胞系和药物的相似性重建。 📊 实验结果：全面碾压 11 种主流基线模型为了验证 GLH²Syn 的有效性，研究团队在两个公开的权威数据集 O'Neil 和 NCI-ALMANAC 上进行了海量实验，并与 11 种极具竞争力的基线模型（包括 DeepSynergy、DeepDDS、HypergraphSynergy 等）进行了对比。实验设置了三种严苛的测试场景： 1. 随机交叉验证（Random CV）：常规测试。 2. 细胞系交叉验证（Cell line CV）：测试模型对未知细胞系的泛化能力。 3. 药物组合交叉验证（Drug combination CV）：测试模型对全新药物组合的预测能力。结果表明，无论是在分类任务（预测是否协同）还是回归任务（预测具体的协同得分）中，GLH²Syn 均全面超越了现有最优模型。特别是在最具挑战性的“细胞系交叉验证”中，GLH²Syn 的 RMSE 显著降低了 5.14%，证明了其在未见过的生物环境中依然具有强大的泛化能力。图2解读：六个雷达图直观展示了 GLH²Syn（最外圈蓝色实线）在 AUROC、AUPRC、F1-score、ACC 和 Kappa 五项指标上的统治力，覆盖了两种数据集和三种交叉验证场景。 🔬 深度解析：模型真的学到了化学知识吗？除了冷冰冰的指标，一个优秀的AI模型更应具备生物学解释性。研究团队通过 t-SNE 可视化和原子级特征相似度分析给出了答案。 1. 特征分离度可视化从初始化模块到局部拓扑学习，再到全局扩散学习，最终融合的特征（Final Representation）在 t-SNE 图上展现出了最完美的聚类效果（橙色代表协同，蓝色代表非协同）。这说明双视图的融合极大提升了模型的判别力。图5解读：右上角的“局部拓扑”和左下角的“全局扩散”分别从不同角度提取了特征，右下角的“最终表示”实现了最佳的聚类分离（CHI指数最高，DBI指数最低）。 2. 原子级化学解释性模型究竟在关注药物的哪些部分？研究人员选取了 MK-2206 和 DASATINIB 两种药物，提取了训练前后的原子级特征相似度矩阵。结果发现，训练后的模型能够自动捕捉到药物分子中芳香环和杂环化合物片段（图中的高亮区域），这恰好是药物发挥协同作用的关键子结构。这意味着 GLH²Syn 不仅预测得准，还能“看懂”化学。图6解读：中间列（训练后）比左列（训练前）更加模块化和稀疏，右侧图将高相关性区域映射到了分子结构上，证实了模型学习到的表征具有化学可解释性。 🎯 真实世界案例研究：从预测到临床证据最令人兴奋的是，GLH²Syn 预测出的高置信度药物组合，在真实的医学文献中找到了临床证据的支持！例如，模型在 OCUB-M（乳腺癌细胞系）中排名极高的组合 Vinorelbine（长春瑞滨）+ Cyclophosphamide（环磷酰胺），已被 Saeki 等人在临床上证实对晚期或复发性乳腺癌有效且耐受性良好。此外，Carboplatin（卡铂）+ Paclitaxel（紫杉醇）在卵巢癌细胞系 ES-2 中的预测，也得到了 Brotto 等人临床研究的佐证。这些案例充分证明了 GLH²Syn 在真实药物研发中具有极高的应用潜力。 🌟 总结与展望 GLH²Syn 框架的成功，在于它巧妙地将全局拓扑信息与局部异质结构结合在了一起。它打破了传统图神经网络的局限，不仅为药物协同预测提供了一个强大的新工具，也为精准医疗和药物重定位（Drug Repurposing）带来了新的曙光。虽然研究团队也指出，当前模型尚未完全利用多组学数据和更复杂的诱导性泛化机制，但毫无疑问，GLH²Syn 已经为 AI 辅助的抗癌药物研发树立了一个新的标杆。对于想要深入了解的读者，可以访问论文原文及开源代码：论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6c02413 代码仓库：https://github.com/wenz6/GLH2Syn

2026-10-18

·小药说药知识文库

基于肿瘤标志物的靶向治疗

引言根据美国国家癌症研究所的定义，生物标志物是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，是正常或异常过程、或某种疾病或状况的体征。肿瘤标志物存在于肿瘤组织或血液、尿液、粪便、唾液等体液中，由肿瘤产生或机体对肿瘤产生反应而形成。肿瘤标志物由六种不同类型的标志物组成：早期检测、诊断、预后、预测、治疗靶点和替代终点。其中，治疗靶点标志物可识别新疗法治疗的分子靶点，是现代靶向治疗的核心基础。近年来，基于遗传和分子特征优化患者的精准医疗护理可以最大限度地发挥精准医学的获益。与传统化疗药物相比，靶向癌症治疗包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物，以及特异性靶向癌细胞中蛋白质或基因的生物药物，具有高效力和低毒性。在过去30年中该领域取得了显著进展，靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略。 RAS信号通路靶向治疗 RAS靶向治疗的历史与挑战自从在大鼠肉瘤病毒中发现RAS以来，靶向RAS因其在肿瘤发生和发展中的重要作用而备受关注。然而RAS靶向治疗的开发极具挑战性，RAS蛋白表面非常光滑，缺乏药物结合口袋使靶向RAS变得困难；细胞内高GTP浓度、补偿通路的激活以及RAS抑制剂给药后RAS-RAF-ERK通路基因的耐药突变导致RAS抑制剂效果不佳。由于RAS抑制剂发现连续失败，RAS曾被认为是不可成药的靶点。 2013年Shokat及其同事发现了KRAS G12C中包含突变半胱氨酸残基的结合口袋，开启了RAS靶向治疗的新篇章，推动了第一个小分子KRAS G12C抑制剂sotorasib的快速发展。目前针对KRAS G12C突变的抑制剂已被批准用于临床。 KRAS G12C突变抑制剂 2021年，美国FDA批准sotorasib（AMG510）用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，这是第一个获批的KRAS G12C特异性共价抑制剂，不可逆地结合KRAS G12C的GDP结合非活性构象从而阻断其活性。临床试验表明sotorasib在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中发挥抗癌活性，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤。首个靶向KRAS G12C抑制剂的随机III期试验显示，sotorasib显著增加KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期。然而sotorasib单药治疗的客观缓解率仍远不能令人满意，一项II期临床试验显示sotorasib单药治疗晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者的客观缓解率仅为9.7%，表明其联合治疗策略需要进一步评估。 2022年12月，adagrasib（MRTX849）获得FDA首次批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Adagrasib具有长半衰期（约24小时）、广泛的组织分布和剂量依赖性药代动力学等良好的药代动力学特征。值得注意的是，adagrasib可穿透脑脊液并导致KRAS G12C突变非小细胞肺癌脑转移患者的病灶消退。临床试验表明adagrasib单药治疗耐受性良好，46例患者的疾病控制率达87%，adagrasib联合cetuximab在KRAS G12C突变结直肠癌患者中显示出临床活性。 sotorasib和adagrasib的批准为开发更有效的RAS G12C抑制剂打开了大门。其他KRAS G12C突变抑制剂如JNJ-74699157（ARS-3248）、divarasib（GDC-6036）、garsorasib（D-1553）、JDQ443和RMC-6291正在进行不同阶段的临床试验。尽管KRAS G12C抑制剂的开发正在广泛进行，但它们仅对少数KRAS G12C突变患者有效，且中位无进展生存期相当短，不到1年。 KRAS G12C抑制剂的耐药机制癌症细胞携带KRAS突变可分为两类：KRAS依赖性和KRAS非依赖性，后者可能对KRAS抑制剂不太敏感。获得性耐药的机制大致可分为三类：KRAS改变（包括KRAS Y96、R68和H95残基的突变，KRAS G12D/V/R、G13D和Q61H突变同样导致对KRAS G12C抑制剂的耐药性）；改变的垂直信号级联（上游信号通路影响KRAS-GTP结合亲和力，下游信号通路如MEK-ERK和EGFR的改变均可诱导药物耐药）；肿瘤微环境的变化如免疫逃逸通路产生对KRAS G12C抑制的耐药性。因此KRAS G12C抑制剂与其他药物联合被认为是提高其抗肿瘤效果的有效方法。非KRAS G12C突变抑制剂 KRAS G12C突变仅代表突变的一小部分，其他突变包括G12D、G12V、G12S和G12R。MRTX1133是选择性非共价KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D具有高亲和力，并在体内有效抑制PDAC异种移植小鼠模型的肿瘤生长。RMC-9805是选择性、口服生物可利用的共价KRAS G12D抑制剂，可有效阻断体内外KRAS G12D突变癌细胞的生长。此外，RMC-6236是抑制所有RAS突变亚型的pan-RAS抑制剂，目前正在进行晚期KRAS突变实体瘤的I期临床试验。然而由于这些突变蛋白缺乏活性残基和内在水解活性，开发针对上述KRAS突变的高效抑制剂仍是一个巨大挑战。其他RAS靶向策略现有KRAS G12C抑制剂治疗窗口狭窄，仅对少数KRAS突变癌症患者有效。许多研究致力于发现替代策略来靶向RAS。Pan-RAS抑制剂通过直接靶向多种RAS突变癌症拓宽了治疗窗口，pan-RAS抑制剂RAS-IN-3144可阻断KRAS G13D突变MDA-MB-231细胞来源的小鼠异种移植肿瘤的生长。Rigosertib是RAS类似物，通过与RAF的RAS结合域相互作用抑制RAS介导的胰腺癌生长。此外，寡核苷酸可通过促进mRNA降解或干扰翻译来抑制蛋白质合成，AZD4785是靶向KRAS mRNA的高亲和力反义寡核苷酸，通过消耗细胞KRAS mRNA和蛋白质来抑制下游信号通路。近年来，蛋白水解靶向嵌合体技术可直接降解靶蛋白，已被用于特异性降解癌细胞中的KRAS。此外，成纤维细胞来源的负载G12D siRNA的外泌体可有效抑制PDAC肿瘤生长。基质细胞来源的KRAS外泌体目前正在进行I期临床试验评估胰腺癌患者的疗效。靶向RAS上游：RAS质膜定位只有RAS蛋白的质膜定位才能刺激下游效应子和信号通路。如果阻断翻译后修饰和膜定位，RAS蛋白将处于非活性状态，提示抑制RAS膜定位是有效的治疗策略。法尼基转移酶在RAS定位中起关键作用，法尼基转移酶抑制剂可通过抑制法尼基转移酶阻止RAS在质膜上的定位，从而导致下游信号传导的阻断。Tipifarnib是一种口服生物可利用的非肽拟态喹诺酮类FTI，2019年12月被FDA授予快速通道指定，用于治疗含HRAS突变且在含铂化疗后进展的头颈部鳞状细胞癌患者。Tipifarnib在HRAS突变复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的II期临床研究中的客观缓解率为55%，常见不良反应为贫血和淋巴细胞减少。Lonafarnib最初由Merck & Co发现作为研究性肿瘤药物，也是口服活性FTI，可阻断RAS在质膜上的定位。Salirasib是法尼基半胱氨酸模拟物，通过干扰RAS与质膜的结合来阻断所有RAS亚型的功能。然而一项II期临床研究显示salirasib在KRAS突变肺癌中的治疗活性较差，其后续临床试验的开发已终止。磷酸二酯酶-δ是参与调节法尼基化RAS膜定位和信号传导的异戊二烯结合蛋白。PDEδ抑制剂可影响RAS的膜定位和信号传导，代表了一种有前景的RAS靶向治疗策略。 PI3K-AKT-mTOR通路靶向治疗 PI3K抑制剂 PI3K在调节多种细胞过程中起核心作用，包括细胞增殖、生长、存活、分化和代谢。PI3K在多种癌症中被异常激活，其通路激活可驱动肿瘤发生、进展和耐药。 PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂、PI3Kα特异性抑制剂、PI3Kβ特异性抑制剂、PI3Kδ抑制剂和PI3Kγ抑制剂等不同类型。Alpelisib（BYL719）是选择性的PI3Kα抑制剂，已被FDA批准与fulvestrant联合用于治疗HR+、HER2−、PIK3CA突变的晚期乳腺癌。PI3Kδ抑制剂大多已被FDA批准用于临床治疗：Idelalisib于2014年被FDA批准用于治疗复发CLL患者；Duvelisib于2018年被FDA批准用于治疗复发或难治性CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。目前还没有PI3Kγ抑制剂可用于临床治疗，IPI-549作为强效高选择性PI3Kγ抑制剂正在HNSCC和TNBC的临床II期试验中。此外，双靶向PI3K和mTOR抑制剂也在癌症治疗中发挥潜在作用，Ompalisib（GSK2126458）已完成实体瘤的I期临床试验。尽管PI3K抑制剂的副作用可能导致严重和致命的免疫相关不良反应，PI3K抑制剂在临床治疗中具有巨大潜力，探索PI3K抑制剂与其他靶向治疗的联合可能是降低毒性和改善临床活性的有效策略。 AKT抑制剂 AKT属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包含三种结构高度相似的亚型AKT1、AKT2和AKT3，使得开发其亚型特异性抑制剂具有挑战性。具有AKT1突变和AKT2和AKT3扩增的肿瘤对AKT抑制剂高度敏感，而许多PIK3CA突变癌细胞对AKT的依赖性较低。目前多种选择性ATP竞争性pan-AKT抑制剂已被开发，包括capivasertib、ipatasertib（GDC0068）和GSK2141795，它们可抑制所有三种AKT亚型。2023年11月16日，FDA批准capivasertib与fulvestrant联合用于治疗携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+、HER2−局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。AKT变构抑制剂如MK-2206具有更好的AKT特异性。然而AKT抑制剂的选择性差和毒性等问题仍是亟待解决的挑战，PROTAC和AKT药物联合策略可能改变AKT药物开发的格局。 mTOR抑制剂 mTOR通路参与多种肿瘤细胞过程，过度激活的mTOR信号传导在多种癌症中观察到，抑制mTOR已被FDA和EMA批准为抑制PI3K-AKT-mTOR信号传导的有效策略。目前针对mTOR的药物开发是热门方向，mTOR抑制剂可分为三代：抗生素变构抑制剂（第一代）、ATP竞争性抑制剂（第二代）和新型mTOR抑制剂（第三代）。雷帕霉素及其类似物（称为rapalogs）是第一代mTOR变构抑制剂。依维莫司（RAD001）已被批准用于治疗肾细胞癌和HR+和HER2−乳腺癌。2007年5月30日temsirolimus（CCI-779）被批准用于治疗晚期肾细胞癌。第二代小分子mTOR抑制剂选择性靶向mTOR的活性激酶位点，作为ATP竞争性抑制剂发挥作用。大量ATP竞争性mTOR抑制剂正在进行临床试验，包括MLN01289（INK128）、AZD2014、OSI-027和AZD8055等。第三代mTOR抑制剂RapaLinks是重要的研究突破，通过连接子将雷帕霉素与ATP竞争性mTOR抑制剂连接以提高药物疗效。 RAF-MEK-ERK通路靶向治疗 RAF-MEK-ERK通路调节细胞内生长信号，在超过30%的人类癌症中被激活。BRAF是人类癌症中常见的突变蛋白激酶，特别是在黑色素瘤中频发BRAF V600点突变，被认为是癌症治疗的理想靶点。第一代选择性RAF抑制剂如vemurafenib和dabrafenib已在BRAF V600E或BRAF V600K突变患者中证实具有治疗效果，尽管其疗效被快速上升的耐药性所削弱。为提高第一代RAF抑制剂的效率和克服耐药性，已开发第二代新型RAF抑制剂如pan-RAF抑制剂和RAF二聚体断裂剂。目前进展最快的pan-RAF抑制剂是DAY101，正在II期研究中评估其对携带BRAF改变的复发性或进展性低级别胶质瘤或晚期实体瘤患者的安全性和有效性。PLX8349是口服可用的第二代BRAF抑制剂，有效抑制突变BRAF细胞而不激活MAPK通路，从而克服第一代RAF抑制剂的耐药性。 MEK和ERK抑制剂是RAS-RAF信号通路的典型效应子。大多数MEK抑制剂是变构抑制剂而非阻断ERK磷酸化的ATP竞争性抑制剂。MEK抑制剂或ERK抑制剂与RAF抑制剂联合可有效阻断BRAF突变或KRAS突变癌细胞中RAF抑制剂或ERK抑制剂诱导的反馈激活通路。靶向HGF/c-MET通路 c-MET是肝细胞生长因子的高亲和力受体，其异常激活与肿瘤进展和不良预后相关。c-MET基因扩增、突变、转录失调、降解缺陷和异常HGF产生导致HGF/c-MET的异常表达和肿瘤进展。已开发多种针对HGF/c-MET通路的治疗策略，包括小分子c-MET抑制剂、抗c-MET抗体、抗HGF抗体、HGF抗体模拟工程蛋白和HGF竞争性类似物。Amivantamab已被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变且对铂类化疗耐药的转移性非小细胞肺癌患者。SAIT301是三星开发的促进c-MET降解的人源化单克隆抗体，通过降解c-MET下调EGR-1抑制鼻咽癌细胞侵袭和迁移。ABT-700是人源化二价单克隆抗体，抑制c-MET二聚化和激活。ARGX-111是非岩藻糖基化IgG1抗体，竞争性结合c-MET、抑制c-MET活性并下调c-MET在细胞表面的表达。抗HGF抗体方面，Rilotumumab（AMG-102）是结合HGFβ链结构域的抗HGF单克隆抗体，特异性阻断c-MET的激活。Ficlatuzumab（AV-299）是人源化抗HGF抗体，已在晚期胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者中作为单药或与化疗药物联合进行临床试验。YYB-101是人源化HGF抗体，通过结合HGFα链抑制c-MET激活，在难治性晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和有效性。竞争性HGF类似物NK4包含HGFα链N端发夹结构域和4个kringle结构域，通过竞争HGF与MET的结合来抑制c-MET磷酸化和激活，有效抑制许多肿瘤细胞的新血管形成、生长、侵袭和转移。 HGF/c-MET通路在癌症中起关键作用，是癌症治疗的有吸引力的治疗靶点。尽管小分子c-MET抑制剂和抗体类药物已显示出有意义的临床疗效，但耐药性和副作用的挑战仍需解决。基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从抗HGF/c-MET治疗中获益的患者亚群。靶向DNA损伤反应通路 PARP抑制剂 PARP抑制剂选择性地靶向缺乏HR DNA修复因子BRCA1或BRCA2或HR受损的肿瘤。目前已有六种PARP抑制剂获批用于癌症患者的临床治疗，包括olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib、fuzuloparib和pamiparib。 Olaparib是第一个引入临床实践的PARP抑制剂，2014年获批用于治疗携带BRCA1/2突变的转移性卵巢癌患者。2016年rucaparib获批用于治疗携带有害BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。2019年niraparib获批用于治疗HR缺陷的晚期卵巢癌患者。2022年3月olaparib被FDA批准用于携带遗传性BRCA1/2突变和HER2高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。FDA已批准olaparib和talazoparib用于治疗携带有害胚系BRCA1/2突变的晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者。Olaparib也用于携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗。Rucaparib已应用于携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的二线治疗。PARP抑制剂已被批准作为卵巢癌患者的一线全身治疗。然而PARP抑制剂的获得性耐药仍是一个紧迫的问题，通常由三种机制导致：药物靶点相关效应包括药物外排泵的上调或PARP或功能相关蛋白的突变；BRCA1/2功能恢复导致HR恢复；或DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失。 ATM抑制剂 ATM是协调DSB修复的顶端DDR激酶。AZD0156是有效的选择性口服活性ATM抑制剂，已完成晚期实体瘤安全性和初步疗效的I期临床试验。AZD1390是高效的、高选择性的口服生物可利用的ATM抑制剂，可有效增敏DDR突变的乳腺癌脑转移对放射治疗的反应。M4076是ATP竞争性ATM抑制剂，IC50值<1 nM，通过阻断DSB修复抑制肿瘤细胞生长并增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。鉴于ATM在DSB信号传导和修复中的重要作用，ATM抑制联合治疗目前是各种临床试验中有吸引力的癌症治疗策略。ATM抑制剂增强拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂等DNA损伤药物的抗癌活性。 ATR抑制剂 ATR激酶通过调节DNA复制起始和复制叉过程来维持准确的DNA复制，支持ATR是癌症治疗的重要靶点。Ceralasertib（AZD6738）是选择性有效的ATR抑制剂，具有良好溶解度、生物利用度和药代动力学特性。Berzosertib（VX-970）是高效的、选择性的静脉注射ATR抑制剂，IC50为19 nM。BAY1895344是新型有效的选择性ATR抑制剂，在癌症中表现出强单药疗效以及与DNA损伤疗法联合的协同活性。ATR抑制剂与PARP抑制剂联合用于治疗携带BRCA1/2突变的肿瘤。基于ATR抑制剂的联合治疗可能是癌症治疗的有前景策略。 CHK1抑制剂 CHK1是ATR的下游效应子，由DDR激活，其抑制剂有效抑制具有高复制应激水平的癌细胞的增殖。一些CHK1抑制剂已在临床试验中评估或正在评估中，特别是与吉西他滨、顺铂和喜树碱等DNA损伤药物联合使用。然而CHK1抑制剂在临床研究中的结果并不理想，LY2603618联合培美曲塞治疗晚期NSCLC患者的II期评估显示无显著临床活性且增加血栓栓塞事件风险。尽管CHK1抑制剂在临床前研究中是有益的，但其临床获益仍有待证实，p53突变状态可能是影响细胞对CHK1抑制剂敏感性的关键因素，需要识别影响CHK1抑制剂疗效的生物标志物。靶向肿瘤微环境靶向炎症通路炎症被认为是肿瘤起始、进展、侵袭、转移和治疗耐药的关键特征之一。调节肿瘤炎症通路的药物主要包括非特异性药物如非甾体抗炎药、他汀类药物和皮质类固醇，以及靶向药物如中和抗体、小分子抑制剂和重组细胞因子。 NSAIDs主要通过抑制COX活性和前列腺素合成发挥抗癌效率，已被发现可降低癌症死亡率，并在结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和头颈癌患者中显示出良好的治疗和预防效果。阿司匹林作为最广泛使用和典型的抗炎药物之一，已被用作广谱癌症预防药物。 IL-6在癌症进展中发挥关键作用，IL-6抗体可能发挥治疗功效并使癌症患者受益。Tocilizumab是靶向人IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，特异性结合可溶性和膜结合IL-6受体并抑制信号转导。Siltuximab是靶向人IL-6受体的单克隆抗体，2014年4月22日被FDA批准用于治疗多中心Castleman病患者。 JAK/STAT信号通路在癌症中的重要作用提示靶向该通路作为潜在的抗癌策略。抑制JAK/STAT信号通路已被证明可下调细胞增殖和存活、减少干细胞特性和炎症反应、抑制侵袭和转移、改善恶性肿瘤中的免疫抑制。Ruxolitinib是Incyte公司开发的首创、强效、ATP竞争性小分子JAK1/2抑制剂（JAK1 IC50=3.3 nM，JAK2 IC50=2.8 nM）。Pacritinib是JAK2和FLT-3的强效抑制剂（IC50分别为23和22 nM），2022年2月被FDA加速批准用于治疗中危或高危原发或继发性骨髓纤维化成人患者。靶向衰老细胞衰老细胞通过激活SASP向邻近活癌细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞传递信号分子。SASP涉及释放大量生物活性蛋白趋化因子、细胞因子和蛋白酶，在肿瘤发生中发挥双刃剑效应。一方面SASP通过维持衰老程序、永久阻断正常细胞的肿瘤转化以及招募免疫细胞清除体内受损或表达致癌基因的细胞来发挥肿瘤抑制作用，另一方面一些SASP因子具有促肿瘤作用。靶向衰老细胞的策略包括senolytics和senomorphics两大类。Senolytics选择性地消除衰老细胞，而senomorphics调节SASP的排泄，可能保留衰老细胞的SASP依赖性促肿瘤效应并发挥协同抗肿瘤作用。IL-6单克隆抗体siltuximab、多信号抑制剂二甲双胍和JAK抑制剂ruxolitinib可减少SASP，从而减少SASP诱导的促肿瘤和损伤效应。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，已被发现通过抑制mTOR减少SASP，并限制衰老旁观成纤维细胞对前列腺癌的生长促进作用。肿瘤标志物靶向治疗的挑战与展望耐药性挑战靶向治疗的耐药性仍是临床实践中的严重挑战。以KRAS抑制剂为例，获得性耐药机制包括KRAS改变、改变的垂直信号级联以及肿瘤微环境的变化。HGF/c-MET抑制剂的获得性耐药与c-MET扩增和过表达、c-MET突变、平行信号通路的激活以及HGF分泌的诱导相关。PARP抑制剂的获得性耐药通常由药物靶点相关效应、BRCA1/2功能恢复以及DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失导致。因此如何克服获得性耐药以及提高靶向抑制剂的安全性需要迫切解决。生物标志物驱动的患者分层基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从特定靶向治疗中获益的患者亚群。识别预测性生物标志物以从所有癌症患者中区分出最可能对抗癌治疗产生反应的患者，可提高治疗效率、降低治疗成本并避免不良事件。例如在PD-1/PD-L1抑制剂治疗前通过反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的生物标志物组合进行患者选择，可增强抗PD-1/抗PD-L1治疗的临床效果。精确的患者分层是实现靶向治疗最大临床获益的关键。结语基于肿瘤标志物的靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略，在过去30年中取得了显著进展。从KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的获批，到PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、RAF-MEK-ERK通路抑制剂、HGF/c-MET通路抑制剂和DDR通路抑制剂的开发，靶向治疗正在深刻地改变癌症治疗的格局。然而耐药性、毒性和患者选择等挑战仍然存在，需要更深入地阐明靶向治疗耐药的机制以实现癌症患者的精准治疗。肿瘤标志物的发现和应用为靶向治疗提供了坚实的科学基础，推动着精准医学不断向前发展。参考资料：Tumor biomarkers for diagnosis, prognosis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 20;9(1):132

2026-10-10

·知乎专栏

文献速递｜C-C键探针与磁珠垂钓两则

本期两篇文献分别站在亲和筛选的两端：药物端，浙江工业大学团队给紫杉醇装上以稳定C-C键连接的光交联与炔烃双把手探针，在紫杉醇耐药乳腺癌细胞里锁定新靶点AKT2；靶点端，广东工业大学团队把新冠病毒主蛋白酶共价固定到磁珠上，从虎杖乙醇提取物中直接垂钓出8个结合成分。一条路线回答药物作用于谁，另一条回答已知靶点能结合什么，合起来正是小分子靶点发现与已知靶点筛药的两条互补路径。本期速览两篇文献对应亲和筛选的两个方向：药物衍生探针在活细胞里找靶点，靶蛋白固定化磁珠从复杂样品里钓配体。◦︎ 文献①：紫杉醇C-C键探针PTX-4 + 化学蛋白质组学 → 耐药乳腺癌新靶点AKT2（Advanced Science 2026，开放获取）◦︎ 文献②：Mpro功能化磁珠亲和垂钓 → 虎杖提取物中8个结合成分、6个具抑制活性（Chemistry & Biodiversity 2026，开放获取）文献①｜紫杉醇C-C键探针：锁定耐药乳腺癌新靶点AKT2文献信息：Wang K, Yuan Y, Shen W, et al. Chemoproteomic Identification of AKT2 as a Paclitaxel-Binding Protein via C-C Bond-Linked Probe PTX-4 in Paclitaxel-Resistant Breast Cancer（通过C-C键连接探针PTX-4的化学蛋白质组学鉴定紫杉醇耐药乳腺癌中的紫杉醇结合蛋白AKT2），Advanced Science, 2026, 13(54): e20089，2026年7月30日在线发表。作者来自浙江工业大学绿色化工合成与转化国家重点实验室、浙江大学医学院附属金华医院与中国医学科学院北京协和医院。PMID: 42531596，DOI: 10.1002/advs.202520089，全文开放获取。研究背景与疾病：紫杉醇是乳腺癌一线化疗药，但耐药导致的复发与转移是疗效的主要瓶颈。紫杉醇的经典机制是与微管蛋白结合、稳定微管并诱导有丝分裂阻滞，而耐药网络复杂，外排泵、凋亡调控、代谢改变多为间接因素。作者的核心判断是：能直接与紫杉醇结合的蛋白处在药物作用的起点，它们可能在耐药细胞里海绵式截留药物，也可能直接启动生存通路，因此有必要在活细胞里系统找出这些非微管的直接结合蛋白。团队以浓度梯度法历时8个月建立MCF-7/PTX耐药株，紫杉醇耐受浓度由0.02提升至0.5 μM，耐药指数7.52，并对阿霉素、吉西他滨、SN-38呈交叉耐药。小分子偶联方法：探针设计从紫杉醇构效关系出发——C13苯基异丝氨酸侧链对稳定微管的活性不可或缺，C2'羟基影响效价，C7位修饰通常耐受良好。团队合成四个探针：PTX-1在C7以酯键接炔烃handle；PTX-2改在C13侧链苯环以稳定C-C键接炔烃；PTX-3在C7接二苯甲酮光交联基团；PTX-4把炔烃handle与最小体积的芳基叠氮光交联基团一起通过稳定C-C键装在C3'苯环上。MCF-7活性验证显示PTX与PTX-1/2/4的IC50处于同一量级（0.042-0.082 μM），PTX-3因C7位二苯甲酮位阻活性明显下降（1.129 μM）。活细胞标记中PTX-1信号很弱，原因正是酯键被胞内酯酶水解、handle脱落；PTX-4则在敏感株与耐药株中都给出浓度与时间依赖、且能被过量紫杉醇竞争阻断的标记信号，被选为最优探针。靶点发现流程与结果：活细胞探针孵育（12小时标记最佳）后经365 nm紫外交联、裂解，CuAAC点击接生物素-罗丹明叠氮，链霉亲和素磁珠富集，银染确认后做三次生物学重复LC-MS/MS。以探针/对照比值大于4且p小于0.05为阈值，MCF-7鉴定140个候选结合蛋白、耐药株94个、两者共有68个，其中14个在耐药株中上调，AKT2与VWA5A、ZFP91位列上调结合蛋白前茅。验证链条完整：pull-down/Western blot证实探针富集已知靶点β-tubulin与AKT2且被过量紫杉醇竞争阻断；CETSA显示紫杉醇处理使AKT2在54-81摄氏度梯度中热稳定性提升；SPR测得紫杉醇与重组AKT2的KD为3.18 μM，对AKT1、AKT3明显更弱，呈现亚型选择性；ADP-Glo激酶实验显示紫杉醇剂量依赖地抑制AKT2活性；分子对接与100纳秒分子动力学模拟支持紫杉醇结合AKT2催化口袋并与Lys181、Lys277、Thr162形成氢键。疾病机制与意义：体外微管聚合实验显示重组AKT2蛋白可剂量依赖地削弱紫杉醇诱导的微管稳定，支持上调的AKT2截留药物、削弱经典靶点作用的耐药模型。在耐药细胞中，AKT2特异性siRNA敲低显著回落紫杉醇IC50；联合变构抑制剂MK-2206与紫杉醇处理，集落形成受抑、凋亡明显增加；上游PI3K抑制剂Alpelisib与平行MAPK通路抑制同样能够回敏。体内层面，MCF-7/PTX裸鼠移植瘤模型中紫杉醇单药无法阻止肿瘤生长，联合MK-2206组实现接近完全的抑瘤且体重无显著下降。这项工作把AKT2从耐药相关标志物推进为有因果证据的治疗靶点，也证明高稳定性C-C键探针是解析耐药机制的可靠工具，可推广到其他面临耐药问题的细胞毒与靶向药物。探针设计启示：连接键的化学稳定性直接决定探针成败——酯键合成省事，却在活细胞环境里被酯酶拆掉；C-C键合成门槛更高，换来的却是可靠的活细胞标记与更干净的靶点谱。亿科在为客户定制biotin、光亲和标签的修饰偶联方案时，同样会结合药效团敏感性与修饰位点通量逐案选择连接键类型与连接位点，并配套pull-down-MS/WB、DARTS、TPP、SPR完成从捕获到验证的闭环。文献②｜Mpro功能化磁珠：从虎杖提取物钓出抗病毒成分文献信息：Huang Y, Tian C, Gu Z, et al. Magnetic Bead-Based Ligand Fishing Identifies SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors From Reynoutria japonica（基于磁珠的配体垂钓从虎杖中鉴定新冠病毒主蛋白酶抑制剂），Chemistry & Biodiversity, 2026, 23(9): e71722，2026年8月17日在线、9月27日正式刊出。作者来自广东工业大学生物医药学院、暨南大学药学院等单位。PMID: 42801769，DOI: 10.1002/cbdv.71722，开放获取。研究背景与疾病：新冠病毒主蛋白酶Mpro（3CLpro）切割病毒多聚蛋白前体，是经过充分验证的抗新冠药物靶点。中药提取物成分复杂，如何从中快速锁定作用于特定靶点的活性成分，一直是天然产物研究的痛点。团队先对20味药材的乙醇提取物做FRET酶活初筛，虎杖（Reynoutria japonica）75%乙醇提取物对重组Mpro的IC50为44.92 μg/mL，表现突出，被选为垂钓对象；虎杖中白藜芦醇等成分此前已有抗病毒活性报道，也支持这一选择。磁珠偶联方法：Mpro以His标签形式在大肠杆菌BL21(DE3)/pET28a(+)中表达、镍柱纯化。固定化采用羧基磁珠EDC/NHS化学：1 μm羧基磁珠经EDC/NHS活化后，与1 mg/mL的Mpro在25摄氏度、20 rpm旋转条件下共价偶联30分钟，再以5% BSA封闭磁珠残余羧基位点。体系质控严谨：以已知能与Mpro结合的黄芩素、葡萄双聚体（ampelopsin）作阳性对照，低亲和的香豆素作阴性对照组成混合物验证——三轮洗涤后洗涤液色谱信号接近基线，70%甲醇四轮洗脱只回收到两个阳性对照，阴性对照几乎无保留，说明体系能够区分结合与非结合成分。条件优化确定Mpro浓度1.0 mg/mL、固定化30分钟、配体结合5分钟、70%甲醇洗脱为优选条件。流程与结果：虎杖75%乙醇提取物与Mpro磁珠孵育5分钟，三步洗涤去除未结合与弱保留成分，70%甲醇洗脱合并后用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS/MS做高分辨结构注释，共锁定8个结合成分：芹菜素-7-O-葡萄糖苷、白藜芦醇、glycitein、染料木素、鹰嘴豆芽素A、大黄素、荷叶碱与6-姜酚。FRET酶活复测显示6个成分呈浓度依赖抑制：白藜芦醇IC50为34.01 μmol/L（八者中最低），其后依次为glycitein（57.18 μmol/L）、染料木素（88.56 μmol/L）、大黄素（123.2 μmol/L）、apigenin-7-O-glucoside（221.0 μmol/L）与biochanin A（226.6 μmol/L）；荷叶碱与6-姜酚在测试浓度范围内未见明显抑制，作者解读为其可能以不影响催化活性的方式与Mpro结合或仅为弱结合。HPLC定量显示大黄素（占干提取物2.08%）与白藜芦醇（0.97%）丰度最高，而染料木素、glycitein丰度不足0.04%仍被有效富集，体现垂钓对低丰度成分的浓缩能力。疾病机制与意义：分子对接显示白藜芦醇以4个氢键（Gly143、Ser144、Leu141、Met49）锚定在Mpro底物结合口袋，染料木素的预测结合位置邻近催化残基Cys145；网络药理学将8个成分的842个预测人源靶点与GeneCards收录的400个新冠相关靶点取交集得到89个靶点，KEGG富集于Toll样受体信号、细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号等通路，提示这些成分除直接抑制病毒蛋白酶外还可能参与宿主炎症网络。作者对局限性亦很坦诚：活性均在重组酶水平测得，尚未开展细胞抗病毒实验，这些成分目前应视为初步hit而非候选药物。对方法学而言，磁珠固定化加质谱鉴定是把已知靶点变成可重复使用筛选工具的标准做法。探针设计启示：固定化偶联化学的关键不在接上，而在接上之后蛋白还保持活性——EDC/NHS共价偶联兼顾稳固与温和，BSA封闭压住非特异背景，阴阳性对照让体系可信。亿科的已知靶点筛药服务（AP-MS、AD-MS）正是从固定化靶蛋白出发的思路，把复杂样品一步聚焦到少数真正结合的成分上。两条路线怎么选◦︎ 目标是弄清一个活性小分子作用于谁：优先考虑药物衍生探针+化学蛋白质组学，文献①是标准范式；连接键建议避开酯键等易水解类型◦︎ 目标是已知靶点能结合什么：靶蛋白固定化磁珠或亲和柱垂钓最直接，文献②展示了完整质控与流程◦︎ 两条路线互为补充：找到新靶点后可反向固定化筛选结合配体；已知靶点筛出的配体可衍生探针验证其细胞内靶点◦︎ 共同底线：探针或固定化都须保留原有生物活性，并以竞争实验或阴阳性对照证明特异性无论哪条路线，探针设计与修饰偶联、靶蛋白固定化，以及后续的靶点验证（pulldown-MS/WB、DARTS、TPP、SPR）都可以在一个团队内闭环完成——这正是亿科为药物研发客户准备的一站式服务链。原文信息◦︎ 文献①：Wang K, et al. Advanced Science, 2026, 13(54): e20089. DOI: 10.1002/advs.202520089 | PMID: 42531596 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42531596/◦︎ 文献②：Huang Y, et al. Chemistry & Biodiversity, 2026, 23(9): e71722. DOI: 10.1002/cbdv.71722 | PMID: 42801769 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42801769/

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆道癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01251861 (E2809, Pubmed \| Prostate)	临床2期	前列腺癌	108	MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily + MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily	獵鏇淵衊鹹蓋壓襯鏇膚(糧繭鑰築製製繭襯積壓) = 選簾築襯襯繭襯選選獵糧襯醖鏇艱簾簾淵衊憲 (齋艱繭餘憲醖鑰繭夢獵 ) 更多	积极	2026-01-29
				Bicalutamide (Bic), 50 mg daily	獵鏇淵衊鹹蓋壓襯鏇膚(糧繭鑰築製製繭襯積壓) = 淵鏇繭築網顧簾鏇鹽製糧襯醖鏇艱簾簾淵衊憲 (齋艱繭餘憲醖鑰繭夢獵 ) 更多
NCT01604772 (Alliance A091104, Pubmed \| Cancer)	临床2期	腺样囊性癌 MYB	16	MK-2206 150 mg	鏇壓憲鏇鏇繭壓廠願鏇(簾窪顧艱蓋齋鹹願願糧) = 13% 淵願蓋選壓構廠夢選憲 (鹹憲鏇觸鹹製鏇繭襯衊 ) 更多	不佳	2024-03-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	選糧顧範積衊襯願顧淵 = 鏇憲衊醖獵遞鏇蓋憲觸築衊遞衊網憲顧壓蓋餘 (簾壓夢膚醖醖齋獵鹽鹽, 選築鬱醖夢鑰膚遞鑰鏇 ~ 窪膚選鹽繭網膚築構獵) 更多	-	2023-04-11
				Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	選糧顧範積衊襯願顧淵 = 憲齋艱醖築夢淵膚淵積築衊遞衊網憲顧壓蓋餘 (簾壓夢膚醖醖齋獵鹽鹽, 製壓願簾願選夢糧夢襯 ~ 憲網積鹽願鹽襯簾鬱簾) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	鏇簾膚壓築鬱襯鑰積鑰(遞鏇鏇鬱衊鏇衊選夢餘) = 衊選選餘鏇網鑰艱鑰齋築獵鏇遞襯鑰襯鹽簾願 (鬱積衊餘夢顧襯餘窪壓 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	鏇簾膚壓築鬱襯鑰積鑰(遞鏇鏇鬱衊鏇衊選夢餘) = 淵淵衊願蓋簾積繭積鏇築獵鏇遞襯鑰襯鹽簾願 (鬱積衊餘夢顧襯餘窪壓 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	艱顧製夢鏇網窪鏇憲襯(選選醖淵願衊構廠製願) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 繭夢醖夢餘憲觸鬱製鏇 (壓製壓蓋蓋餘艱鹹遞鑰 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	壓構鑰蓋網遞衊衊顧繭 = 衊網衊積淵襯構艱窪衊艱淵鏇獵窪餘鏇願觸構 (鏇簾鏇艱製糧鹽鏇鏇廠, 醖簾蓋構壓網築夢觸膚 ~ 壓壓範襯蓋簾壓淵願簾) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	壓構鑰蓋網遞衊衊顧繭 = 窪簾鹹選糧廠糧艱淵鑰艱淵鏇獵窪餘鏇願觸構 (鏇簾鏇艱製糧鹽鏇鏇廠, 鑰襯鬱齋積廠衊鬱鬱鏇 ~ 齋憲簾鑰廠衊廠積構簾) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	餘積廠廠鏇鏇膚衊願夢(簾選膚鹹艱築襯網糧鑰) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 簾築糧網製構夢蓋鹽餘 (網齋膚鹹鏇壓獵網憲簾 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	夢遞鏇夢膚鏇觸鏇襯廠(膚觸壓繭積獵齋憲餘製) = 衊鹽餘製壓網憲構觸網餘繭鬱鏇鑰積壓鏇膚製 (鹽網夢願築淵糧簾網淵 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	範願繭廠齋醖鹽廠膚積 = 積鏇齋艱壓鏇淵壓廠構壓夢淵齋繭觸鹽齋襯鹽 (襯艱齋壓繭蓋鬱鑰範蓋, 獵衊衊構觸獵鹹觸鏇夢 ~ 積襯繭製願窪糧醖鹽壓) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	範願繭廠齋醖鹽廠膚積 = 鹽構範鹹鹹鹽鏇鏇廠衊壓夢淵齋繭觸鹽齋襯鹽 (襯艱齋壓繭蓋鬱鑰範蓋, 鑰艱艱壓顧遞繭鏇窪鬱 ~ 壓衊構範廠網築鑰鏇積) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	鬱壓廠遞蓋鹹繭餘顧憲(鹹願築廠願醖製鏇糧襯) = 醖鬱壓夢選網淵鏇顧夢廠蓋鹽獵憲壓顧蓋蓋願 (願顧廠齋醖衊淵廠範獵 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	鬱壓廠遞蓋鹹繭餘顧憲(鹹願築廠願醖製鏇糧襯) = 構鏇築廠積積蓋壓範製廠蓋鹽獵憲壓顧蓋蓋願 (願顧廠齋醖衊淵廠範獵 ) 更多