Dinaciclib

> 2026年1月13日，全球制药巨头阿斯利康宣布收购生物医学人工智能公司Modella AI，旨在将其生成式和智能体AI平台深度整合到全球肿瘤产品组合的研发体系中。这一举动并非简单的技术采购，而是试图用AI破解传统药物研发耗时漫长、成功率低的顽疾，将肿瘤治疗推向更精准、快速的轨道。 1. 技术突破：从基因直接生成抗癌分子 传统AI药物设计方法常受限于靶点未知或数据稀缺。Modella AI的核心创新在于其**G2D-Diff模型**，它绕过了这些瓶颈，直接以**癌症基因型数据作为输入条件**。  该模型接收**718个临床相关基因的突变、拷贝数扩增或缺失信息**，结合预期的疗效等级（从极敏感至极耐药共5类），通过“编码-扩散-解码”流程生成全新小分子结构。 其技术架构由三个关键组件协同工作： - **化学变分自编码器**：将分子结构转换为连续的128维向量，构建平滑的分子设计空间。 - **条件编码器**：采用对比学习预训练，智能解读输入的基因型和疗效要求。 - **潜在扩散模型**：在潜在空间中通过多步去噪，将随机噪声优化为符合条件的候选药物分子。 在三阴性乳腺癌的案例验证中，该模型为未见过的细胞系生成的分子，其预测作用通路与已知有效药物（如Dinaciclib）高度一致，且结合能相似（约**-8.5 kcal/mol**），同时分子骨架全新，避免了与现有药物的重复。  这种“从基因到药物”的端到端设计，为针对特定基因谱的个性化药物研发提供了新路径。 2. 智能体革命：AI自主规划研发全流程 除了生成分子，Modella AI的**智能体AI平台**旨在重塑研发工作流。与只能被动回应的大模型不同，智能体是具备“感知-规划-行动”能力的自主系统，能够与外部工具交互，在最少人工干预下执行系列复杂任务。 在肿瘤研发场景中，这意味着： - **生成研究假设**：通过分析海量文献，发现知识空白并提出新颖科学问题。 - **设计实验方案**：规划复杂的多步实验，包括调用生成模型设计分子。 - **执行数据分析**：连接专业工具处理基因组学、影像学等多元数据。 - **撰写科研论文**：整合结果，生成符合学术规范的手稿。 > 研究表明，诸如ResearchAgent等AI智能体已能实现这一愿景，甚至有商业化智能体生成的论文成功通过同行评审。 这种多智能体协作框架，允许不同AI扮演分子生物学家、临床肿瘤学家等角色，通过“辩论”与协作模拟人类顶尖团队的工作方式，有望将传统线性、耗时的研发流程转变为高度并行、数据驱动的智能工作流。 3. 行业竞逐：制药巨头押注AI研发引擎 阿斯利康的收购是当前制药行业AI竞赛的一个缩影。此前，**赛诺菲已携手OpenAI**，共同打造加速药物研发的AI驱动软件；**诺华则扩大了与计算建模公司薛定谔的软件合作协议**，后者获得了1.5亿美元预付款及高额里程碑付款。  这些动作表明，AI在药物研发中的应用已从早期探索进入**规模化整合与深度应用的关键阶段**。 生成式AI在药物发现中的潜在价值早已被勾勒：它可通过虚拟筛选将苗头化合物发现效率提升数十倍，并通过学习“结构-性质”关系，将先导化合物优化周期从数月缩短至数周。如今，巨头们正争相将这类技术内化为核心竞争力。  4. 整合前景：加速迈向个性化肿瘤治疗 对于阿斯利康而言，整合Modella AI的技术预期将在多个维度产生影响： - **加速早期发现**：通过生成并虚拟筛选数百万候选分子，大幅缩短从靶点发现到临床前研究的时间。 - **提升研发成功率**：AI可在设计阶段预测成药性与毒性，帮助“精准排雷”。 - **支持生物标志物开发**：通过分析基因型与药物反应的关系，助力更精准的患者分层。 尽管此次交易的**具体财务条款未被披露**，但其战略意图清晰：在肿瘤这个高度复杂、亟需突破的领域，构建以AI为基础的核心研发引擎。从“大海捞针”式的盲筛到“按图索骥”的理性设计，AI驱动的研发范式转型，或许正将个性化抗癌药物的未来拉近至触手可及的距离。

日本癌症研究基金会Ryoji Yao教授团队在《自然·通讯》上发表了一项突破性研究，揭示了KRAS突变型结直肠癌细胞逃避靶向治疗的一种全新机制。研究发现，当使用曲美替尼或AMG510等药物抑制KRAS信号通路时，一部分癌细胞会进入一种特殊的“耐受状态”。这种状态的特征是核糖体生物合成显著增强，但整体蛋白质翻译速率却降低——这与维持胚胎干细胞多能性的“地面状态”惊人相似。更重要的是，研究团队发现处于这种状态的癌细胞对RNA聚合酶I的抑制异常敏感。使用靶向核糖体合成的抑制剂CX-5461与KRAS抑制剂联合治疗，在患者来源类器官和小鼠模型中均显示出显著的协同抗肿瘤效应。该研究成果以“Ribosome biogenesis as a potential therapeutic target in KRAS mutant colorectal cancer”发表在《Nature Communications》上。 背景介绍 结直肠癌是全球最常见、致死率第三高的恶性肿瘤。其中，KRAS基因的激活突变尤为常见，使RAS信号通路成为治疗的关键靶点。尽管针对RAS通路分子和突变等位基因的特异性抑制剂（如AMG510）已成功开发，但耐药问题始终如影随形。这些药物在临床试验中单药疗效有限，极大地制约了其在临床实践中的应用。肿瘤组织由异质性细胞层次性构成，其可塑性是导致耐药的重要原因之一。癌症干细胞具有自我更新和分化能力，其干性特征是多种癌症类型耐药的关键。然而，与某些癌症类型不同，结直肠癌细胞的休眠水平较低。传统观点认为，化疗药物施加的选择性压力会清除非癌症干细胞，从而导致癌症干细胞的富集。因此，阐明耐药细胞的特异性细胞状态和脆弱性，对于提高化疗药物的疗效至关重要。 研究思路 研究团队从探究KRAS突变结直肠癌患者来源类器官对MEK抑制剂曲美替尼耐药的分子基础入手。他们分析了先前鉴定的携带KRAS G12A突变、对曲美替尼耐药的PDO模型。通过单细胞转录组测序，他们发现曲美替尼处理增加了具有肠隐窝干细胞特征的细胞群比例，同时减少了成熟肠上皮细胞的比例。基因集富集分析显示，这些耐药细胞高度富集多个核糖体相关信号和Myc靶基因。Myc在协调多种干细胞类型的核糖体基因转录中起关键作用。这些观察结果表明，耐药细胞表现出Myc依赖性核糖体基因转录上调。研究人员通过蛋白质印迹证实，三个核糖体组分的蛋白水平在曲美替尼处理后确实上调。胚胎干细胞具有两种状态的细胞：代表完全不受限制群体的“地面状态”，以及表现受限多能性配置的“启动状态”。引人注目的是，MEK抑制能促进小鼠胚胎干细胞从启动状态重编程为地面状态。 研究团队发现，曲美替尼诱导的结直肠癌类器官细胞状态，与地面状态小鼠胚胎干细胞的基因表达特征高度相似。这暗示，这些癌细胞为了耐受KRAS抑制，激活了早期胚胎发育的细胞程序。 研究结果 图1：曲美替尼诱导类似胚胎干细胞地面状态的细胞状态。单细胞转录组分析显示，曲美替尼处理后，类器官中具有干细胞特征的细胞群（C1）比例增加。这些细胞高度富集核糖体相关基因和Myc靶基因，其转录组特征与地面状态小鼠胚胎干细胞及植入前上皮细胞高度相似。实验同时证实，曲美替尼处理提高了核仁蛋白Fibrillarin的表达，但降低了全局蛋白质合成速率和DNA复制活性，完美模拟了多能干细胞的独特代谢特征。 图3：抑制核糖体生物合成与曲美替尼的协同效应。在筛选多种CDK抑制剂后，研究发现Dinaciclib与曲美替尼联用能最有效地协同降低耐药细胞的活力。转录组分析表明，Dinaciclib处理显著下调了核糖体相关基因的表达。基于核糖体合成在耐药状态中的核心作用，团队进一步测试了RNA聚合酶I抑制剂CX-5461。CX-5461能有效抑制新生rRNA合成，并与曲美替尼显示出强效的协同作用，其效果在广泛浓度范围内优于Dinaciclib。 图4：CX-5461与曲美替尼在动物模型中的协同抗肿瘤效果。在自发肠道肿瘤小鼠模型中，曲美替尼单药或CX-5461单药分别使肿瘤区域减少约8%。而两者联合治疗将肿瘤区域大幅降低至1.3%，并显著抑制了模型小鼠的体重减轻，且对正常肠道无明显影响。值得注意的是，联合治疗中使用的CX-5461剂量远低于临床一期研究中单药治疗的剂量，这为低剂量CX-5461联合KRAS抑制剂的有效性提供了有力的体内证据。 图5/6：内在核糖体合成水平与AMG510敏感性相关。在四个KRAS G12C突变类器官中，仅HCT191-1T对AMG510敏感。单细胞测序发现，该敏感类器官天然含有高比例、核糖体合成特征富集的细胞群，且AMG510处理并未进一步上调其核糖体特征。相反，三个耐药类器官在AMG510处理后核糖体特征显著增强。CX-5461与AMG510联用，在耐药类器官中同样表现出强劲的协同效应。 结论 本研究揭示了KRAS突变结直肠癌细胞耐受靶向治疗的一种新型可塑性机制：通过增强核糖体生物合成、同时降低全局翻译速率，重编程至一个类似胚胎干细胞地面状态的“耐受状态”。这一状态虽然帮助细胞存活，却也暴露了新的致命弱点——对核糖体合成抑制的高度敏感性。靶向RNA聚合酶I的抑制剂CX-5461，与曲美替尼或AMG510联用，在临床前模型中显示出卓越的协同疗效。该研究具有重要的临床转化意义：首先，它提出了一种克服KRAS抑制剂耐药的潜在联合治疗策略。其次，癌细胞内在的核糖体生物合成水平，可能作为预测AMG510等KRAS抑制剂疗效的生物标志物。尽管KRAS G12C突变仅占全部结直肠癌的约4%，但针对其他KRAS突变（如G12D）或泛KRAS突变的新型抑制剂正在研发中。考虑到约40%的结直肠癌存在KRAS突变，靶向核糖体生物合成有望成为惠及广大患者的新型治疗选择。 「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！ 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-025-67979-9 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！