This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01859182

/ Withdrawn临床2期IIT

A Multicenter Phase II Study of the Combination of AZD6244 Hydrogen Sulfate and MK-2206 in Patients With Refractory Advanced Biliary Cancers

This phase II trial studies how well selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 work in treating patients with refractory or advanced gallbladder or bile duct cancer that cannot be removed by surgery. Selumetinib and Akt inhibitor MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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2026-09-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Dendrobium officinale extends lifespan in yeast and Drosophila via context-dependent PI3K-AKT modulation

Article

作者: Zhao, Lichun ; Jiang, Min ; Li, Lei ; Sun, Zhengqiong ; Zhang, Lei ; Chen, Yongxing

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Dendrobium officinale Kimura et Migo (Tiepi Shihu), a yin-nourishing tonic in traditional Chinese medicine, has been historically used for health maintenance and longevity promotion.

AIM OF THE STUDY:

We evaluated the anti-aging effects of D. officinale whole powder (DOP) and a non-polysaccharide fraction (DOE) and explored underlying mechanisms focusing on conserved PI3K-AKT signaling.

MATERIALS AND METHODS:

Network pharmacology was applied to predict aging-related targets and enriched pathways. Anti-aging activity was assessed in yeast (Saccharomyces cerevisiae) and female flies (Drosophila melanogaster) using lifespan and healthspan assays, a high-sugar diet challenge, and pathway readouts via qRT-PCR and Western blotting. In RAW264.7 macrophages, the PI3K inhibitor LY294002 and the AKT inhibitor MK-2206 were used to evaluate pathway dependence.

RESULTS:

Network pharmacology identified 355 overlapping targets, enriched in PI3K-AKT, MAPK, Ras, and HIF-1 pathways. We found that dihydroconiferyl alcohol, homovanillyl alcohol, and taxifolin extended yeast lifespan, and these effects were abolished in yeast mutants defective in key aging-related genes. In flies, DOP extended female lifespan, improved climbing performance, and mitigated high-sugar diet-induced lifespan loss and hyperglycemia, accompanied by reduced AKT phosphorylation under dietary stress and enhanced FOXO-associated responses. DOE also extended lifespan, increased AKT/S6K phosphorylation and reduced FOXO in flies. D. officinale was associated with context-dependent modulation of innate immune-related gene expression. However, DOE suppressed AKT activity and increased FOXO in RAW264.7 cells; co-treatment with MK-2206 abolished DOE-induced changes.

CONCLUSIONS:

D. officinale exerts anti-aging effects in yeast and Drosophila models, while mammalian macrophages support a mechanistic role for context-dependent PI3K-AKT signaling regulation. Its distinct fractions act in a context-dependent manner, with AKT serving as a central regulatory node and FOXO-associated responses, supporting its ethnopharmacological use as a longevity-promoting herb.

2026-08-01·TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY

Polyethylene terephthalate microplastics activate AKT1 signaling and induce neurotoxic responses in SH-SY5Y cells

Article

作者: Li, Xiang ; Wang, Xingxia ; Hou, Pengyu ; Wang, Jingni ; Wang, Xinrui ; Yan, Yulin ; Yuan, Meng ; Lu, Qin

Microplastic exposure has emerged as a growing environmental health concern, with increasing evidence suggesting potential effects on the nervous system. However, the molecular basis by which polyethylene terephthalate (PET) contributes to Alzheimer's disease (AD)-related neurotoxicity remains unclear. This study examined whether PET induces neuronal injury by activating the AKT1 signaling pathway. Network toxicology integrating PubChem, STITCH, SwissTargetPrediction, OMIM, TTD, and GeneCards was used to identify PET-associated targets relevant to AD. Core targets were analyzed with Cytoscape, followed by GO and KEGG enrichment using R and clusterProfiler. Molecular docking and molecular dynamics simulations characterized the interaction between PET and AKT1. For in vitro validation, SH-SY5Y cells were treated with 100 μg/mL PET for 24 h or 48 h to detect cytotoxicity and molecular alterations. Four experimental groups were set in this study: Control, PET, PET + MK2206 (1 μM) and MK2206 (1 μM) single treatment groups. PET exposure reduced cell viability, increased intracellular reactive oxygen species (ROS) levels, and enhanced AKT phosphorylation at Ser473, while MK2206 attenuated these effects. These research results show that PET microplastics can induce neurotoxic reactions by activating the AKT1 pathway.

2026-08-01·TISSUE & CELL

Sodium butyrate ameliorates muscle atrophy in type 2 diabetes-related sarcopenia via the PI3K/Akt/FoxO1 pathway

Article

作者: Song, Cheng-Ya ; Hong, Kan ; Yang, Ying

INTRODUCTION/AIMS:

Type 2 diabetes-related sarcopenia is progressively acknowledged as a complication of type 2 diabetes that contributes to disability and diminished quality of life. Growing evidence indicates that the short-chain fatty acids (SCFAs) are essential regulators of metabolic homeostasis. A link between butyrate and type 2 diabetes has recently been established, but its connection with muscle wasting remains unknown.

METHODS:

Eight-week-old db/db mice, representing an animal model for type 2 diabetes-related sarcopenia, received sodium butyrate (150 mM) for 12 weeks. Gastrocnemius muscles were harvested for analysis by H&E staining, Western blot, and RT-qPCR analyses. In parallel, palmitic acid-induced atrophy in C2C12 myotubes was employed to evaluate the PI3K/Akt/FoxO1 pathway and its phosphorylated proteins using Western blot. The role of this pathway was further verified through application of the Akt inhibitor MK2206.

RESULTS:

In this study, we noted that eight-week-old db/db mice model type 2 diabetes-related sarcopenia, exhibiting reduced muscle strength and exercise endurance. Palmitate-induced C2C12 myotube atrophy, a validated in vitro model, resulted in diminished myotube diameter and upregulated expression of atrophy-related proteins. Both animal and cell-based studies show that sodium butyrate boosts muscle strength and fiber size. It operates through the activation of the PI3K/Akt/FoxO1 pathway, which in turn lowers the levels of proteins linked to muscle wasting.

CONCLUSION:

Research indicates that sodium butyrate attenuates type 2 diabetes-related sarcopenia via the activation of PI3K/Akt/FoxO1 signaling. Consequently, this short-chain fatty acid may serve as a viable intervention for patients suffering from sarcopenia in the context of type 2 diabetes.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2026-06-09

·上海丰能数字健康技术研究院

【文献解读052】靶向 MYC 的抗肿瘤药物研究进展

——破解“不可成药”魔咒：靶向MYC的肿瘤治疗药物研发全景癌症是全球重大公共卫生挑战，而基因表达失调是其发生发展的核心。在众多癌基因中，骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）堪称“癌王”，其表达异常与近70%的人类恶性肿瘤相关，是驱动肿瘤生长、代谢重编程和免疫逃逸的关键引擎。然而，MYC蛋白长期以来因其缺乏明确的药物结合口袋，被贴上了“不可成药”的标签。近日，发表于《药学进展》的一篇综述系统梳理了靶向MYC的各类策略，从直接干扰其蛋白互作到表观遗传调控，为我们全景展示了破解这一难题的最新研究图景。一、MYC：癌症的“中央指挥官”及其“不可成药”困境1.1 结构与功能：一个全能转录因子 MYC家族包括C-MYC、N-MYC和L-MYC，均属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（b-HLH-LZ）转录因子。正常情况下，MYC需要与MYC相关因子X（MAX）形成异二聚体，才能结合DNA上的E-box序列（CANNTG），从而调控约15%的基因组转录，深刻影响细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡等关键生命过程。1.2 肿瘤中的MYC：从驱动者到“扩音器” 在肿瘤中，MYC的异常激活（常通过基因扩增、染色体易位等机制）使其成为恶性转化的强大驱动因素。过表达的MYC不仅增强对高亲和力启动子的结合，还会“入侵”增强子等低亲和力位点，导致全局性转录扩增，如同一个失控的“基因扩音器”，推动肿瘤发生发展。此外，MYC还参与肿瘤血管生成、促进上皮-间质转化（EMT），并关键性地塑造免疫抑制性肿瘤微环境，帮助癌细胞逃避免疫监视。二、靶向MYC的多元策略：从正面强攻到迂回包抄2.1 干扰MYC-MAX-DNA相互作用既然MYC功能的行使依赖其与MAX的异二聚化以及与DNA的结合，那么破坏这些蛋白相互作用便成为最直接的策略。目前主要有三类路径：抑制MYC-MAX异二聚体（如小分子MYCMI-6/7、MYci361/975，以及多肽药物omomyc，后者已进入I/II期临床试验）；稳定MAX-MAX同二聚体以竞争性阻断MYC-MAX形成（如KI-MS2-008）；直接干扰MYC-MAX与DNA的结合（如雷公藤红素、VPC-70619、KSI-3716）。2.2 调控MYC的表达水平如果不能直接抑制MYC蛋白，那么“釜底抽薪”降低其表达也是一种有效思路。BRD4抑制剂（如JQ1）可通过抑制转录激活来下调MYC水平。值得注意的是，BRD4与MYC的关系复杂，其自身也参与调控MYC蛋白稳定性。CDK7/9抑制剂（如THZ1、AZD4573）通过抑制转录延伸过程来减少MYC表达。在NSCLC中，THZ1还能下调PD-L1，增强免疫治疗效果。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如MK2206、Bimiralisib）则作用于MYC mRNA翻译层面。2.3 新兴力量：靶向蛋白降解与表观遗传调控靶向蛋白降解（TPD）技术为解决“不可成药”问题带来了曙光。理论上，PROTAC和分子胶能降解任何蛋白。目前，虽无直接靶向MYC的PROTAC药物，但已有分子胶WBC100被报道可通过E3连接酶CHIP直接降解C-MYC蛋白，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长。同时，通过降解BRD4来间接影响MYC的PROTAC药物（如MZ1、ARV-825）也显示出良好前景。此外，表观遗传调控疗法是另一个新兴方向。例如，mRNA疗法OTX-2002通过表观遗传调节在转录前下调MYC，目前正在进行针对MYC相关实体瘤的临床试验（NCT05497453）。三、核心策略与代表药物概览下表汇总了文中提到的主要靶向MYC策略及其代表性药物或工具分子，直观展示了当前研发的格局。作用机制/策略代表药物/分子研究阶段关键特点/发现干扰蛋白质相互作用 MYCMI-6/7, MYci975, Omomyc 临床前至Ⅱ期临床直接阻断MYC-MAX二聚化；Omomyc具有细胞穿透能力并已进入临床。调控MYC表达 JQ1 (BRD4i), THZ1 (CDK7i), AZD4573 (CDK9i) 临床前至Ⅱ期临床通过抑制转录 machinery 间接下调MYC；THZ1可增强免疫治疗。靶向蛋白降解 (TPD) WBC100 (分子胶), ARV-825 (PROTAC) 临床前研究 WBC100可直接降解C-MYC；PROTAC类通过降解BRD4等间接起效。表观遗传调控 OTX-2002 (mRNA疗法) 临床试验中 (NCT05497453) 在转录前水平下调MYC，针对肝细胞癌等实体瘤。四、总结与未来展望靶向MYC的研发已从单一思路走向多策略并进。尽管挑战巨大，但进展显著：策略多元化：从直接干扰互作、抑制表达、诱导降解到表观遗传重编程，形成了立体化的攻击网络。技术突破：靶向蛋白降解技术，特别是分子胶（如WBC100），成功实现了对MYC蛋白的直接降解，为“不可成药”靶点提供了全新范式。联合潜力：部分策略（如CDK7i THZ1）在下调MYC的同时能重塑免疫微环境，提示与免疫检查点抑制剂联合治疗的巨大潜力。待解难题：多数药物仍处于临床前或早期临床阶段。脱靶效应、生物利用度、全身毒性以及如何克服MYC家族成员的功能冗余，仍是临床转化必须跨越的障碍。笔者认为，未来的研究将更侧重于精准递送、优化药物设计以提高选择性，并探索基于生物标志物（如MYC扩增状态、特定下游通路激活）的个性化用药方案。同时，不同靶向策略之间的合理序贯或联合应用，有望成为攻克MYC驱动型肿瘤的关键。随着对MYC生物学网络理解的加深和药物研发技术的迭代，我们有理由期待，破解MYC“不可成药”魔咒的那一天正渐行渐近。参考文献： [1] Xia C, Dong X, Li H, et al. 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2026-06-03

·医脉通

聚焦PIK3CA/AKT1/PTEN通路，探索HR+/HER2-晚期乳腺瘤精准治疗路径

目前已有研究发现PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活与乳腺癌，尤其是HR+乳腺癌发生发展密切相关，并可导致内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等治疗耐药1。作为该通路的中心节点，AKT在这一过程中发挥着重要作用。在此背景下，AKT抑制剂的研发与应用正如火如荼地进行中，或将为PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供靶向选择，为患者带来治疗新希望。基于此，本篇文章将详细阐述PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的作用机制，以及AKT抑制剂在该领域的研发现状，探索其未来发展前景。 PIK3CA/AKT1/PTEN通路的作用机制 AKT（又称蛋白激酶，PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路的核心因子，在调控细胞增殖、细胞存活及细胞代谢过程中发挥关键作用2。AKT家族包含三种具有高度的序列同源性的亚型，分别为AKT1、AKT2、AKT32。其中，AKT1和AKT2广泛分布于全身，而AKT3主要在神经细胞中表达2。既往研究发现，AKT过度激活与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等肿瘤的发生相关2。具体而言，在癌细胞中，AKT1参与细胞增殖与生长，促进肿瘤形成并抑制细胞凋亡；而AKT2则调控细胞骨架动态变化，增强肿瘤的侵袭性和转移能力；AKT3过度活化在肿瘤中的作用目前仍存在争议，不过现有研究推测其可能会促进细胞增殖2。在生理状态下，AKT的激活源于细胞膜上磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的产生3。当上游受体酪氨酸激酶（RTKs）被激活后，PI3K将PIP2转化为PIP3，后者将AKT和PDK1招募至质膜。AKT在PDK1介导的Thr308位点和mTORC2介导的Ser473位点发生双重磷酸化后完全激活3。激活后的AKT可磷酸化一系列下游底物，包括TSC2、GSK3β和FOXO转录因子，从而促进细胞周期的推进并抑制促凋亡蛋白的表达3。此外，PTEN亦是PIK3CA/AKT1/PTEN通路重要的负向调控因子，它能够将PIP3去磷酸化为PIP2，从而阻断AKT的激活1。图1PIK3CA/AKT1/PTEN通路作用机制3 PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活在HR+/HER2-乳腺癌中的作用在乳腺癌病理环境，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活的比例尤为突出，约50%的患者表现出该通路的异常4。具体而言，PIK3CA突变可引起PIP3持续生成，致使PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活5；PTEN功能缺失会抑制其对这一通路的负向调控作用2；而AKT1突变可导致PIK3CA/AKT1/PTEN通路过度激活，进而抑制细胞凋亡、使细胞生长失控。同时，激活的AKT能够直接磷酸化雌激素受体α（ERα）的Ser167位点，从而不依赖配体地激活ERα介导的转录过程，使肿瘤细胞在缺乏雌激素的情况下依然能够维持生长3，这也是导致乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一。而在CDK4/6抑制剂单药获得性耐药模型中，亦观察到pAKTS473、pAKTT308和P70S6K的上调，以及PTEN的下调1。这些结果均提示PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与肿瘤发生发展，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关。值得注意的是，在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常具有普遍性，其中约33%～45.2%的患者存在PIK3CA基因改变，约7.7%的患者存在AKT1改变，PTEN改变比例甚至高达15.4%6-7。鉴于PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌发生发展与治疗耐药中的关键地位，开发高效、特异的AKT抑制剂已成为乳腺癌研究的热点。 HR+/HER2-乳腺癌领域AKT抑制剂的研发现状目前在研的AKT抑制剂主要分为两类：ATP竞争型抑制剂（如卡匹色替、Ipatasertib）和AKT变构型抑制剂（如MK-2206）3。卡匹色替：卡匹色替是一种口服的ATP竞争型泛AKT抑制剂。卡匹色替关键Ⅲ期临床试验CAPItello-291研究纳入了芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后出现复发或疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例随机分配分别接受卡匹色替联合氟维司群治疗或安慰剂联合氟维司群治疗4。结果显示，卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），中位无进展生存期（PFS）显著延长4.2个月（7.3 vs. 3.1个月，P＜0.001），降低50%的疾病进展风险（HR=0.5）4。同时，亚组分析结果显示，在未接受过化疗且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，无论是晚期一线、二线CDK4/6抑制剂经治的患者，卡匹色替联合氟维司群均能为其带来一致PFS获益8。安全性方面，卡匹色替与氟维司群联合治疗耐受性良好，在各个亚组中的安全性特征与总体人群基本一致8。目前卡匹色替联合氟维司群已在中国获批相关适应证，并被纳入国家医保目录。 Ipatasertib：另一种ATP竞争型抑制剂。在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Ipatasertib联合紫杉醇组与单用紫杉醇组的中位PFS均为9.3个月，Ipatasertib联合治疗方案未显示出疗效获益3。目前，关于Ipatasertib联合内分泌治疗的Ⅲ期试验正在进行，以期在不同的组合方案中寻找突破3。 MK-2206：作为变构型AKT抑制剂，MK-2206在HR+/HER2-乳腺癌患者的Ⅰ期试验中观察到了初步活性3。但在新辅助治疗试验（如I-SPY2）中，其在HR+早期乳腺癌患者中的病理完全缓解（pCR）率提升并不显著，且由于较为严重的皮肤毒性，其进一步研发受到了限制3。总结与展望综上所述，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的异常激活可导致HR+/HER2-乳腺癌的发生发展及治疗耐药。随着医学技术水平的发展，AKT抑制剂的研发取得了重要突破，其中卡匹色替联合氟维司群因其在关键Ⅲ期临床试验中对PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌人群的显著疗效与良好耐受性，已在中国获批应用。展望未来，随着对PIK3CA/AKT1/PTEN通路复杂调控网络及耐药机制的深入理解，临床研究将进一步探索AKT抑制剂的优化联合治疗策略，并寻求更精准的生物标志物以筛选优势人群，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更丰富的精准治疗选择与长期生存希望。参考资料 1. Breast Cancer Expert Committee of the National Quality Control Center for Cancer, et al. Cancer Innov. 2025 Apr 9;4(3):e70008. 2. Martorana F, et al. 2021 Apr 29;12:662232. 3. Mery B, et al. Int J Mol Sci. 2021 Dec 16;22(24):13512. 4. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 5. Asnaghi R, et al. Expert Opin Pharmacother. 2025 Feb;26(3):235-247. 6. Ziang Li, et al.2024 SABCS. P3-10-13 Abstract. 7. Tao ZH, et al Front Oncol.2020 Jun 30:10:1023. 8. Hope S Rugo, et al. 2025 ESMO 526P. 审批编号：CN-184950 有效期至：2027-05-28 本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。撰写：Phoebe 审校：Ninian 排版：Atai 执行：Zelda 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

2026-04-26

·知乎专栏

PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路突变在肿瘤治疗中的研究进展

你知道吗？约31%的乳腺癌、30%的头颈鳞癌和近60%的三阴性乳腺癌，都共享着一个名为PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR的核心生存通路异常，这为癌症的精准治疗打开了一扇关键之门。摘要PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路是细胞内关键的生存与增殖调控网络，其突变在乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、小细胞肺癌及急性白血病等多种恶性肿瘤中高频发生。该通路的异常激活主要通过PIK3CA基因激活突变、PTEN抑癌基因缺失或失活、以及AKT和mTOR过度磷酸化实现，进而促进肿瘤细胞生长、抑制凋亡、诱导化疗耐药并驱动疾病进展。近年来，针对该通路不同节点的靶向抑制剂在临床试验中展现出显著疗效，但耐药机制如mTORC1再激活、胰岛素反馈信号及MAPK通路代偿仍是临床转化中的核心挑战。本文系统综述了该通路突变的分子机制、在不同肿瘤中的突变谱系、靶向治疗策略及耐药机制，并结合最新临床研究数据，探讨了生物标志物指导下的个体化治疗及联合治疗方案的未来发展方向。关键词PIK3CA突变；PTEN缺失；AKT/mTOR通路；靶向治疗；耐药机制；肿瘤治疗前言PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路是细胞内最核心的生存与增殖调控网络之一，其异常激活在人类恶性肿瘤中极为普遍。该通路的核心组分包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），它们通过级联磷酸化反应调控细胞的生长、代谢、迁移和凋亡等关键生理过程。在肿瘤发生发展中，该通路的异常激活主要源于多种基因层面的改变，其中PIK3CA基因的激活突变（如E542K、E545K、H1047R）最为常见，这些热点突变导致PI3Kα催化亚基p110α的持续活化，进而驱动下游AKT和mTOR信号的过度传导。此外，抑癌基因PTEN的缺失或失活也是导致该通路失控的关键机制，PTEN作为PI3K信号的负调控因子，其功能丧失会解除对PI3K/AKT信号的抑制，从而促进肿瘤进展。据统计，约31%的乳腺癌、30%的头颈鳞状细胞癌、32%的转移性去势敏感性前列腺癌以及近60%的三阴性乳腺癌均存在该通路相关基因的突变或表达异常。这些突变通过持续激活下游效应分子，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强迁移能力并诱导化疗耐药，从而显著影响患者预后。例如，在结直肠癌中，PIK3CA突变与肿瘤的恶性程度及对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性密切相关，其机制涉及AKT的持续激活以及下游Survivin、Bcl-2等抗凋亡蛋白的上调。同样，在非小细胞肺癌中，PIK3CA突变可作为驱动基因，且针对PIK3CA的α亚型选择性抑制剂阿培利司（Alpelisib）已显示出临床疗效。近年来，随着高通量测序技术和蛋白质组学分析的发展，针对该通路的靶向药物研发取得了突破性进展，多种抑制剂已进入临床应用或后期临床试验。目前，靶向该通路的药物策略主要包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂以及双重或多节点抑制剂。其中，PI3Kα特异性抑制剂阿培利司已被美国FDA批准用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。此外，泛AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）在携带PI3K/AKT通路改变的HER2阴性转移性乳腺癌中显示出与紫杉醇联合治疗的潜力，但研究发现PTEN缺失状态可能影响其疗效，提示精准的生物标志物筛选至关重要。值得注意的是，新型双靶点PI3K/mTOR抑制剂如吉达替塞（Gedatolisib）因其能同时强效抑制所有I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2，在前列腺癌和乳腺癌模型中展现出优于单节点抑制剂的抗肿瘤活性，并能克服PTEN缺失相关的耐药性。然而，由于通路内部复杂的反馈调控机制和代偿性信号激活，单药治疗常面临耐药困境。例如，在乳腺癌中，PIK3CA突变驱动的肿瘤对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗产生耐药后，需要加入双靶点PI3K/mTOR抑制剂才能有效抑制肿瘤生长，而单纯的α特异性PI3K抑制剂则效果不佳。此外，AKT抑制剂卡匹色替的获得性耐药机制已被证实包括细胞周期蛋白D1的过表达以及AKT1 p.E17K突变的丢失。这些发现强调了通过精准的生物标志物筛选和合理的联合用药策略来克服耐药的重要性，例如将PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂或化疗药物联合使用，已成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。本文将从通路突变的分子机制、不同肿瘤中的突变特征、靶向治疗策略、耐药机制及未来展望等方面进行系统综述。1. PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路的分子结构与功能调控1.1 通路核心组分的结构与功能PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号传导通路的核心组分在肿瘤发生发展中扮演着至关重要的角色。PIK3CA基因编码I类PI3K的p110α催化亚基，该亚基是通路启动的关键分子。当生长因子受体被激活后，PI3K被招募至细胞膜，将底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作为重要的第二信使，在细胞膜上富集，进而招募并激活含有PH结构域的蛋白，如AKT和PDK1。AKT（蛋白激酶B）作为通路的核心效应分子，其三个亚型（AKT1、AKT2、AKT3）在调控细胞存活、代谢和增殖中发挥关键作用。AKT的完全激活需要两个关键位点的磷酸化：Thr308位点由PDK1磷酸化，而Ser473位点则由mTORC2复合体负责磷酸化。PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）是通路的主要负调控因子，其功能是去磷酸化PIP3，将其转化为PIP2，从而直接拮抗PI3K的活性。PTEN的缺失或失活会导致PIP3在细胞内大量积累，进而引起AKT的持续激活，这是多种肿瘤中常见的致癌事件。mTOR（雷帕霉素靶蛋白）则形成两个功能截然不同的复合体：mTORC1（与RAPTOR结合）和mTORC2（与RICTOR结合）。mTORC1通过磷酸化下游底物p70S6K和4E-BP1，促进蛋白质合成和细胞生长；而mTORC2则通过磷酸化AKT的Ser473位点，参与通路内部的正反馈调控。这些核心组分的结构和功能异常，共同构成了肿瘤发生发展的分子基础。1.2 通路激活的分子机制与反馈调控PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的激活受到多种分子机制的精密调控，并存在复杂的反馈回路。在正常生理状态下，生长因子受体（如EGFR、HER2、IGF-1R）的激活是启动该通路的主要方式。配体与受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，进而招募PI3K至细胞膜，启动PIP3的生成和AKT的磷酸化级联反应。在肿瘤中，受体的过表达或持续激活（如HER2扩增）可导致该通路的非配体依赖性激活，从而驱动肿瘤细胞的恶性增殖。通路内部存在复杂的负反馈调控网络以维持信号稳态。例如，mTORC1激活后，会通过磷酸化胰岛素受体底物-1（IRS-1）来抑制上游受体信号，形成负反馈。同时，AKT通过磷酸化TSC2（结节性硬化症复合体2）来解除其对mTORC1的抑制，从而形成一条正反馈循环，放大下游信号。这种精密的反馈机制在靶向治疗中常导致代偿性信号激活，成为耐药的重要原因。此外，胰岛素信号反馈是靶向治疗耐药的一个关键机制。PI3K抑制剂在阻断肿瘤细胞中PI3K信号的同时，也会阻断正常组织（如肝脏和肌肉）中的胰岛素信号，导致血糖升高，进而刺激胰腺分泌更多的胰岛素。高水平的胰岛素会重新激活肿瘤细胞中的PI3K/AKT通路，形成治疗抵抗。因此，深入理解这些复杂的反馈调控机制，对于开发更有效的靶向治疗策略和克服耐药性至关重要。2. PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路突变在不同肿瘤中的谱系与临床意义2.1 乳腺癌中的突变特征与预后关联在激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中，PIK3CA突变是最为常见的基因组改变，其发生率约为31%，且突变主要集中于螺旋结构域（如E542K、E545K）和激酶结构域（如H1047R）。这些突变不仅是内分泌治疗耐药的重要驱动因素，同时也是PI3Kα抑制剂alpelisib疗效的关键预测标志物。一项针对转移性乳腺癌的大型研究显示，PIK3CA突变的HR+/HER2-患者对化疗的敏感性显著降低，且总生存期更差。此外，在循环肿瘤DNA中检测到的PIK3CA突变，其等位基因频率的变化与治疗失败时间密切相关，进一步证实了其作为动态监测标志物的潜力。值得注意的是，PIK3CA螺旋结构域突变与更高的肿瘤突变负荷及更差的无进展生存期相关，提示不同突变位点可能具有独特的预后价值。基于SOLAR-1研究的突破性结果，美国FDA已批准alpelisib联合氟维司群用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这标志着针对该通路的精准治疗取得了里程碑式的进展。在三阴性乳腺癌中，PIK3CA突变率相对较低，约为10-15%，但PTEN缺失的发生率却高达34%，导致PI3K/AKT/mTOR通路高度激活。研究表明，PIK3CA突变通过抑制凋亡并持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，赋予三阴性乳腺癌细胞对化疗（如表阿霉素）的耐药性，并与复发和死亡风险增加显著相关。一项针对中国人群的研究发现，在早期复发的三阴性乳腺癌中，PTEN和PIK3CA的突变频率分别高达35%和26%，且RB1突变携带者的无病生存期更短。此外，PIK3CA突变在三阴性乳腺癌中与更好的总生存期相关，这可能与突变富集于转移后失去激素受体表达的管腔型乳腺癌有关。这些发现揭示了PIK3CA/PTEN突变在三阴性乳腺癌中的复杂预后意义，并强调了针对该通路进行靶向治疗的潜在价值。在转移性乳腺癌中，PIK3CA/AKT/mTOR通路突变与mTORC1抑制剂依维莫司的治疗预后密切相关。一项多中心回顾性研究显示，对于携带PI3K/AKT/mTOR通路突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，化疗联合依维莫司治疗显示出一定的疗效，客观缓解率达42.9%，中位无进展生存期为5.9个月。该研究进一步发现，pS6或p4EBP1高表达的患者中位无进展生存期显著延长（6.6 vs 3.7个月），而PTEN低表达的患者也获得了更长的生存获益，提示这些分子标志物可能有助于筛选最有可能从依维莫司联合治疗中获益的人群。此外，AKT1 E17K突变在约7%的雌激素受体阳性转移性乳腺癌中存在，针对该突变的AKT抑制剂capivasertib在经治患者中显示出有临床意义的活性，尤其是与氟维司群联用时，客观缓解率可达36%。这些研究共同表明，对PIK3CA/AKT/mTOR通路进行全面的基因分型，对于指导转移性乳腺癌的精准治疗和预后判断具有重要的临床价值。2.2 头颈癌中的突变谱系与HPV状态关联头颈鳞状细胞癌中，PIK3CA/AKT/mTOR通路的基因突变较为常见，其中PIK3CA突变发生率约为13%，PTEN突变约4%，mTOR突变约3%，AKT突变约2%。系统综述和荟萃分析显示，PIK3CA突变与晚期TNM分期显著相关，且与HPV阳性口咽癌存在高度关联。具体而言，HPV16阳性头颈癌患者中PIK3CA的突变率（7.14%）显著高于HPV阴性患者（2.5%），这提示PIK3CA突变可能是HPV阳性头颈癌的一个独特分子特征。此外，HPV阳性肿瘤中EGFR表达水平通常较低，这与PIK3CA突变导致的PI3K/AKT通路激活可能形成一种代偿性的致癌机制。生存分析表明，在HPV阴性患者中，AKT及其磷酸化形式pAKT(Thr308)的表达水平是疾病无进展生存的独立预后因素，这为风险分层提供了潜在的生物标志物。基因表达谱分析进一步揭示了头颈癌中mTOR通路的整体激活状态。研究发现，mTOR通路的促进因子如RHEB、MLST8和RPS6KB1在肿瘤组织中显著上调，而抑癌因子如TSC2、PDCD4和BAD则出现下调。这种促进因子与抑癌因子的表达失衡，共同导致了PI3K/AKT/mTOR信号通路的持续激活，为肿瘤细胞的增殖、存活和代谢提供了有利条件。这种通路的高度激活状态，为针对该通路的靶向治疗提供了坚实的分子基础。例如，PI3K抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂在头颈癌中的临床前和临床研究正在积极开展，旨在利用这一分子特征开发新的治疗策略。因此，对头颈癌患者进行PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的基因突变和表达谱分析，不仅有助于理解其发病机制，也为个体化靶向治疗的选择提供了重要依据。2.3 前列腺癌中的突变特征与预后价值在转移性去势敏感性前列腺癌中，PIK3/Akt/mTOR通路的突变发生率约为31.9%，主要包括PTEN缺失、PIK3CA突变和AKT1突变等。一项研究显示，携带该通路突变的患者，其中位去势抵抗时间显著缩短（21.0个月 vs 32.1个月），表明通路激活是加速疾病进展为去势抵抗状态的关键驱动因素。此外，这些患者更易伴随TP53和TMPRSS2-ERG共突变，提示多种致癌通路的协同作用可能共同塑造了更具侵袭性的肿瘤表型。这种共突变模式不仅与更差的预后相关，也可能影响对雄激素剥夺治疗的反应，因此对转移性去势敏感性前列腺癌患者进行PIK3/Akt/mTOR通路基因检测，有助于早期识别高风险人群并制定更积极的治疗策略。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，PTEN缺失是驱动PI3K/AKT/mTOR通路激活的核心事件，其发生率远高于PIK3CA突变。PTEN缺失导致的通路持续激活，与雄激素受体信号的丢失和疾病进展密切相关，是去势抵抗性前列腺癌发生发展的关键分子机制之一。通路突变型肿瘤中富集了p53信号和血管生成通路，而野生型肿瘤则富集β-catenin结合和BRCA通路改变，这表明不同基因背景的肿瘤在生物学行为和治疗依赖性上存在显著差异。例如，PTEN缺失的肿瘤可能对PI3K/AKT通路抑制剂更为敏感，而携带BRCA通路改变的肿瘤则可能从PARP抑制剂治疗中获益。因此，对转移性去势抵抗性前列腺癌进行全面的基因组分析，特别是明确PTEN状态，对于指导精准靶向治疗和联合治疗策略的制定至关重要。2.4 其他肿瘤中的突变特征在小细胞肺癌中，PIK3CA突变或PTEN缺失导致的PI3K/AKT/mTOR通路激活是常见的分子事件。研究表明，p-AKT(Thr308和Ser473)的表达水平可作为PI3K/mTOR双重抑制剂（如GSK2126458）疗效的预测生物标志物。具体而言，PTEN缺失可增加低p-AKT细胞对双重抑制剂的敏感性，这提示了基于生物标志物的患者分层策略对于提高靶向治疗效果的重要性。因此，对小细胞肺癌患者进行PIK3CA和PTEN的基因状态以及p-AKT表达水平的检测，有助于筛选出可能从PI3K/mTOR双重抑制剂治疗中获益的亚群，为这一预后极差的肿瘤类型提供新的治疗选择。在甲状旁腺癌中，约24.2%的肿瘤携带PI3K/AKT/mTOR通路变异，且mTORC1活性显著高于良性肿瘤。携带通路突变的患者血清PTH、碱性磷酸酶和肌酐水平更高，提示肿瘤负荷更大且对骨骼和肾脏功能的影响更严重。更重要的是，这些患者的疾病无进展生存和总生存期显著缩短，表明PI3K/AKT/mTOR通路突变是甲状旁腺癌预后不良的独立危险因素。这一发现为甲状旁腺癌的分子分型和预后评估提供了新的生物标志物，并为开发针对该通路的靶向治疗策略提供了理论依据。在急性白血病中，PI3K/AKT/mTOR通路与microRNA调控网络存在复杂的分子互作。关键miRNA，如miR-21和miR-221，通过靶向PTEN和PIK3CA来调控通路活性。例如，miR-21可通过抑制PTEN表达来激活PI3K/AKT通路，而miR-221则可通过靶向PIK3CA来影响通路信号。这种miRNA介导的调控机制为急性白血病的治疗提供了新的思路，即通过靶向特定的miRNA来间接调控PI3K/AKT/mTOR通路活性，从而克服传统靶向药物的耐药性或增强其疗效。因此，深入理解miRNA与PI3K/AKT/mTOR通路之间的互作网络，对于开发新型的miRNA靶向治疗策略具有重要意义。3. 针对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路的靶向治疗策略3.1 PI3K抑制剂：从泛抑制剂到亚型特异性抑制剂PI3K抑制剂的研发经历了从第一代泛抑制剂到第二代亚型特异性抑制剂的重大转变。第一代泛PI3K抑制剂如wortmannin和LY294002，由于对PI3K所有亚型均产生抑制，导致毒性过大，未能进入临床应用。例如，LY294002虽在体外研究中显示出对卵巢癌细胞多药耐药的逆转作用，但其非选择性和高毒性限制了其临床转化。第二代抑制剂通过提高对特定PI3K亚型的选择性，显著改善了治疗窗口。其中，PI3Kα选择性抑制剂alpelisib已获FDA批准，用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者。Alpelisib通过特异性抑制p110α催化亚基，在提高疗效的同时，也带来了更好的毒性管理。然而，在头颈癌中，PI3Kα抑制剂alpelisib的疗效常受限于PTEN缺失导致的代偿性PI3Kβ激活。因此，对于PTEN缺失的肿瘤，PI3Kβ选择性抑制剂（如AZD8186）或pan-PI3K抑制剂可能更为有效，因为PTEN缺失会驱动对PI3Kβ信号的依赖性。此外，双重PI3K/mTOR抑制剂（如gedatolisib）通过同时阻断PI3K和mTORC1/2，可有效克服单节点抑制导致的反馈激活。在前列腺癌中，gedatolisib对PTEN/PIK3CA不同状态的细胞系均表现出优于单节点抑制剂的抗增殖和细胞毒效应，这得益于其对下游信号更彻底的抑制。这些进展表明，从泛抑制剂到亚型特异性抑制剂的转变，是提高PI3K靶向治疗精准性和安全性的关键策略。3.2 AKT抑制剂：capivasertib的临床进展Capivasertib（AZD5363）是一种选择性ATP竞争性pan-AKT抑制剂，对AKT1、AKT2和AKT3三种亚型具有同等的抑制活性。临床前研究显示，capivasertib在携带PIK3CA或mTOR突变的乳腺癌细胞系中具有单药活性，并且与紫杉醇、氟维司群或奥拉帕利联合使用时，疗效显著增强。在FAIRLANE试验中，capivasertib联合紫杉醇用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，虽然未能显著提高病理完全缓解率，但亚组分析发现，pAKT水平高的患者从该联合方案中获得了更多的临床获益。这表明pAKT水平可作为独立于PIK3CA/AKT1/PTEN突变的疗效预测标志物，为精准筛选获益人群提供了新思路。目前，多项III期临床试验正在积极推进，以进一步明确capivasertib在乳腺癌中的治疗地位。CAPItello-291试验评估了capivasertib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效，而CAPItello-292和CAPItello-290则分别探索其与CDK4/6抑制剂或紫杉醇的联合方案。这些研究的结果将决定capivasertib能否成为PIK3CA/AKT1/PTEN通路突变乳腺癌患者的标准治疗选择。值得注意的是，AKT抑制剂在临床应用中同样面临挑战，包括对血糖代谢的影响，以及如何通过生物标志物更精准地筛选患者，以最大化其治疗效益。3.3 mTOR抑制剂：从雷帕霉素类似物到双重抑制剂mTOR抑制剂的研发同样经历了从第一代mTORC1抑制剂到第二代mTORC1/2双重抑制剂的演进。第一代mTORC1抑制剂，如依维莫司和西罗莫司，通过抑制mTORC1活性发挥抗肿瘤作用，但常导致mTORC2反馈激活和AKT磷酸化增强，从而限制了其疗效。在晚期激素受体阳性乳腺癌中，依维莫司联合内分泌治疗虽可延长无进展生存期，但疗效受通路激活状态影响，且反馈性AKT激活是导致耐药的重要原因。第二代mTORC1/2双重抑制剂，如sapanisertib和gedatolisib，通过同时阻断mTORC1和mTORC2，能够更彻底地抑制下游信号，克服反馈性激活。I期临床试验显示，sapanisertib联合二甲双胍在携带PTEN突变和AKT/mTOR通路改变的晚期实体瘤中显示出抗肿瘤活性，疾病控制率达到63%。在PTEN缺失的前列腺癌中，gedatolisib通过有效抑制细胞周期、蛋白质合成、氧耗率和糖酵解，展现出优于单节点抑制剂的抗肿瘤效果。目前，gedatolisib正在与达罗他胺联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌的临床试验中，旨在通过双重抑制mTORC1/2来增强抗雄激素治疗的疗效。这些进展表明，双重mTOR抑制剂通过更全面地阻断信号传导，有望克服第一代药物的局限性，为PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路异常驱动的肿瘤提供更有效的治疗策略。4. 靶向治疗耐药机制与克服策略4.1 通路内部反馈激活导致的耐药PI3K/AKT/mTOR信号通路内部的反馈调节机制是导致靶向治疗耐药的核心原因之一。当使用mTORC1抑制剂（如雷帕霉素及其类似物）治疗时，常会解除对mTORC2的负反馈抑制，导致mTORC2介导的AKT Ser473位点磷酸化增强，形成代偿性激活，从而削弱药物的抗肿瘤效果。这种反馈激活在基因层面也得到了证实，全基因组CRISPR筛选研究揭示，在PTEN缺失的乳腺癌细胞中，TSC1或TSC2的缺失能够通过重新激活mTORC1，赋予肿瘤细胞对PI3Kβ抑制剂（AZD8186）和AKT抑制剂（capivasertib）的耐药性。相反，PIK3R2和INPPL1的缺失则通过特异性激活AKT，驱动了对PI3Kβ抑制剂的耐药，而并不影响对AKT抑制剂的敏感性，这表明不同的基因缺失可通过汇聚于AKT-mTORC1轴的再激活来介导耐药。在PTEN缺失的乳腺癌中，AKT-mTORC1信号的再激活是PI3Kβ/AKT抑制剂耐药的主要驱动机制。研究发现，Mcl-1蛋白的缺失或抑制能够显著增强AKT抑制剂和PI3Kβ抑制剂的疗效，通过BAK依赖性的快速凋亡诱导，在敏感和耐药的肿瘤细胞中均能有效杀伤肿瘤细胞。这种联合策略在多种携带PIK3CA和PTEN突变的乳腺癌细胞系及体内模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，为克服由TSC1/2缺失等机制引起的耐药提供了新的治疗思路。此外，胰岛素反馈信号也是PI3K抑制剂耐药的重要机制之一。PI3K抑制会导致血糖升高，进而刺激胰腺分泌大量胰岛素，这些胰岛素通过结合肿瘤细胞表面的胰岛素受体，重新激活下游的PI3K/AKT通路，形成一种全身性的代偿反馈。临床前研究提示，联合使用SGLT2抑制剂或二甲双胍可以减轻这种胰岛素反馈，从而增强PI3K抑制剂的疗效，这为临床联合用药提供了新的策略。4.2 代偿性信号通路激活导致的耐药除了通路内部的反馈激活，其他信号通路的代偿性激活也是PI3K/AKT/mTOR抑制剂耐药的关键机制。其中，MAPK通路（RAS/RAF/MEK/ERK）是最常见的代偿性激活通路之一。在三阴性乳腺癌中，抑制PI3K/AKT/mTOR通路后，肿瘤细胞常通过激活MAPK通路来维持其存活和增殖，而联合使用MEK抑制剂则可以有效恢复肿瘤细胞对PI3K/AKT/mTOR抑制剂的敏感性。这种交叉调控在头颈癌中也同样存在，EGFR信号与PI3K/AKT/mTOR通路之间存在复杂的交互作用，EGFR抑制剂与PI3K抑制剂的联合应用能够协同抑制肿瘤生长。此外，Wnt/β-catenin和Hippo等信号通路也可能参与这种代偿性激活，但其具体机制仍需进一步研究。在血液系统肿瘤中，代偿性信号通路的激活同样扮演着重要角色。例如，在急性白血病中，FLT3基因的突变与PI3K/AKT/mTOR通路存在功能上的相互作用。FLT3抑制剂与PI3K/mTOR抑制剂的联合使用可以克服单药治疗产生的耐药性，为这类难治性白血病提供了新的联合治疗策略。此外，在结直肠癌中，西妥昔单抗（EGFR单抗）的耐药机制不仅与RAS/RAF/PIK3CA基因突变相关，还与PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin以及c-MET/HGF等信号通路的异常激活密切相关。这些研究表明，肿瘤细胞在面对单一通路抑制时，能够通过激活多条替代信号通路来维持其生存，因此，深入理解这些代偿性机制对于设计有效的联合治疗方案至关重要。4.3 克服耐药的联合治疗策略鉴于PI3K/AKT/mTOR通路抑制后复杂的耐药机制，开发有效的联合治疗策略是克服耐药、提高疗效的关键方向。一种有效的策略是进行双节点或多节点通路抑制。例如，gedatolisib作为一种新型的pan-PI3K/mTOR抑制剂，能够同时强效抑制所有I类PI3K亚型、mTORC1和mTORC2，从而有效规避单节点抑制（如仅抑制mTORC1）所导致的反馈性AKT激活。在PIK3CA突变且对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的乳腺癌模型中，gedatolisib联合CDK4/6抑制剂（palbociclib）和内分泌治疗（fulvestrant）的三联方案显示出显著的肿瘤生长抑制作用，为这类难治性患者提供了新的治疗选择。另一种重要的策略是将通路抑制剂与化疗药物联合。例如，AKT抑制剂capivasertib与紫杉醇的联合方案在三阴性乳腺癌中显示出协同效应，尤其是在pAKT水平较高的患者中获益更为显著。同样，在PIK3CA突变的三阴性乳腺癌中，PI3K抑制剂与表阿霉素的联合使用能够逆转化疗耐药。此外，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫治疗的联合也展现出巨大潜力。临床前研究表明，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以调节肿瘤微环境，例如增加肿瘤细胞表面PD-L1的表达，从而增强抗肿瘤免疫应答。因此，将PI3K抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，可能产生协同效应，提高免疫治疗的疗效。这些联合治疗策略，无论是针对通路内部的多节点抑制，还是与其他治疗手段的横向联合，都为克服耐药、改善患者预后开辟了新的途径。5. 生物标志物在个体化治疗中的应用5.1 基因突变作为疗效预测标志物PIK3CA基因突变已成为指导特定靶向治疗的关键生物标志物，尤其是在激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中。SOLAR-1试验等关键研究证实，携带PIK3CA突变的患者接受α特异性PI3K抑制剂alpelisib治疗后，无进展生存期显著延长，这促使alpelisib联合fulvestrant方案获批用于该亚组人群。然而，并非所有PIK3CA突变患者均能获益，PTEN缺失的患者对alpelisib的反应较差，提示不同基因突变类型对药物敏感性存在显著差异。在头颈癌中，PIK3CA突变与HPV阳性状态高度关联，一项系统综述和荟萃分析显示，PIK3CA突变在HPV阳性口咽癌中显著富集，提示HPV阳性患者可能更适合PI3K靶向治疗。相反，PTEN缺失在HPV阴性患者中更为常见，需要针对性的治疗策略。此外，PTEN突变本身也是其他药物的疗效预测标志物，例如在晚期实体瘤的I期临床试验中，sapanisertib联合二甲双胍治疗使3/5的PTEN突变患者获得部分缓解，同时AKT和mTOR共突变患者也显示出治疗反应。在胃癌中，PIK3CA E545K突变与较差的总生存期显著相关，进一步支持了该突变作为预后和预测标志物的价值。因此，基于特定基因突变类型（如PIK3CA vs. PTEN）来选择不同的抑制剂，是实现精准治疗的关键。5.2 蛋白磷酸化水平作为功能标志物除了基因突变，蛋白磷酸化水平作为信号通路活性的直接功能标志物，在预测靶向治疗疗效方面展现出独特价值。在小细胞肺癌中，pAKT（Thr308和Ser473）的高表达水平与细胞对PI3K/mTOR双重抑制剂GSK2126458的敏感性呈正相关，且PTEN缺失可增加低pAKT表达细胞的敏感性，提示pAKT可作为该联合治疗策略的伴随诊断生物标志物。FAIRLANE试验的结果进一步强调了功能标志物的预测价值：在三阴性乳腺癌中，基线pAKT水平可独立于PIK3CA/AKT1/PTEN的基因突变状态，识别出能从capivasertib治疗中获益的患者，这表明功能标志物可能比单纯的基因突变更具预测价值。此外，mTORC1下游效应蛋白pS6和p4EBP1的磷酸化水平也与治疗反应密切相关。在依维莫司治疗晚期ER阳性/HER2阴性乳腺癌的研究中，pS6或p4EBP1组织评分较高的患者，其中位无进展生存期显著长于评分较低的患者（6.6个月 vs. 3.7个月），而PTEN低表达也与更长的PFS相关。这些结果共同表明，直接检测信号通路中关键节点的蛋白磷酸化水平，能够更实时、更准确地反映通路的激活状态，从而为患者分层和治疗决策提供更可靠的依据。5.3 多组学整合标志物的开发鉴于PI3K/AKT/mTOR信号通路的复杂性，单一维度的生物标志物（如基因突变或蛋白磷酸化）往往难以全面预测治疗反应，因此，整合基因组、蛋白质组和磷酸化组学的多维度分析策略应运而生。在乳腺癌中，将PIK3CA基因突变与pAKT高表达状态相结合，能够更精准地预测PI3K抑制剂的疗效，因为基因突变并不总能完全反映蛋白水平的激活状态。循环肿瘤DNA检测作为一种非侵入性的液体活检技术，为实时监测PIK3CA突变动态变化提供了可能。在alpelisib治疗过程中，PIK3CA突变的清除与更好的预后相关，而突变的持续存在或新发则提示耐药的出现。此外，代谢组学标志物也日益受到关注。PI3K抑制剂治疗常引起高血糖等代谢副作用，这源于胰岛素反馈性激活PI3K信号通路。因此，监测血糖、胰岛素等代谢指标，可反映胰岛素反馈激活的程度，从而指导联合二甲双胍或SGLT2抑制剂的治疗策略，以减轻毒性并增强疗效。在转移性乳腺癌的真实世界队列中，研究发现基因组图谱对蛋白活性的预测能力有限，而p70S6K的高磷酸化水平与接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗患者的较短PFS显著相关，这种关联在仅基于突变状态的分层中并未观察到。因此，多组学整合标志物的开发，能够更全面地评估通路激活状态、监测治疗反应和耐药机制，并为个体化联合治疗策略的制定提供关键信息。6. 新兴治疗方向与临床转化前景6.1 下一代抑制剂与新型药物开发随着对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路研究的深入，针对该通路的新型靶向药物开发正朝着克服耐药性和提高选择性的方向发展。变构AKT抑制剂，如MK-2206，通过非ATP竞争性机制抑制AKT活性，展现出与传统ATP竞争性抑制剂不同的作用机制和潜在的耐药谱。这类抑制剂目前正在临床试验中评估其与化疗或其他靶向药物的联合应用效果，旨在探索更优的治疗组合。与此同时，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为克服传统抑制剂的耐药问题提供了革命性思路。该技术通过诱导PIK3CA或AKT等关键蛋白的泛素化降解，从根源上清除致癌蛋白，临床前研究已显示，针对PIK3CA的降解剂在突变型乳腺癌模型中具有强效的抗肿瘤活性。此外，双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的开发旨在提高治疗的选择性和疗效。例如，同时靶向HER2和PI3K/AKT/mTOR通路关键节点的双特异性抗体正在积极研发中，这种策略有望实现对肿瘤细胞更精准的双重打击，并可能克服因单一靶点抑制而产生的旁路激活或耐药。在乳腺癌领域，针对PIK3CA突变的特异性PI3Kα抑制剂阿培利司（alpelisib）与氟维司群的联合方案已获批准，用于治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这标志着靶向该通路突变在临床实践中的重要突破。然而，现有药物的毒性问题促使研究者探索更具选择性的新型抑制剂，例如针对特定突变亚型的药物，以期在提高疗效的同时改善耐受性。这些下一代抑制剂和新型药物平台的开发，共同构成了未来克服PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路相关肿瘤耐药性的重要策略。6.2 联合免疫治疗的策略PI3K/AKT/mTOR通路不仅是驱动肿瘤生长的核心，其活性状态也深刻影响着肿瘤免疫微环境，这为联合免疫治疗提供了理论基础。研究表明，抑制该通路可以增强肿瘤的免疫原性。例如，PI3K抑制剂能够上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，从而增加肿瘤抗原被细胞毒性T细胞识别和杀伤的敏感性，为免疫攻击创造有利条件。同时，AKT抑制剂在调节肿瘤免疫抑制状态方面发挥重要作用。它们可以抑制具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）的活性，并增强效应T细胞的抗肿瘤功能，从而改善肿瘤微环境。临床前研究显示，AKT抑制剂capivasertib与抗PD-1抗体联合应用，在多种肿瘤模型中产生了协同抗肿瘤效应，这为临床试验提供了有力依据。另一方面，mTOR抑制剂如依维莫司，被发现可以促进记忆T细胞的形成和功能，这可能有助于提高免疫治疗的持久性和长期疗效。在肾细胞癌等实体瘤中，依维莫司与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的联合方案已经显示出临床获益，验证了该策略的可行性。这些发现揭示了PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与免疫疗法联用的多重机制：不仅可以直接抑制肿瘤细胞生长，还能重塑免疫微环境，解除免疫抑制，增强机体抗肿瘤免疫应答。因此，将通路抑制剂与免疫检查点抑制剂、癌症疫苗或过继性细胞疗法等免疫治疗手段相结合，已成为当前肿瘤治疗研究的热点方向，旨在实现“免疫正常化”和肿瘤控制的双重目标。6.3 液体活检与动态监测在PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗时代，实现治疗反应的实时评估和耐药机制的早期发现至关重要，液体活检技术为此提供了强大的无创工具。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是其中的核心手段，它能够通过监测血液中PIK3CA等基因的突变等位基因频率（MAF）的动态变化，实时反映肿瘤负荷和治疗响应。研究表明，在接受alpelisib治疗的乳腺癌患者中，治疗早期ctDNA中PIK3CA突变信号的清除或显著降低，与更长的无进展生存期（PFS）显著相关，这提示ctDNA分析可用于早期疗效预测和预后评估。除了ctDNA，细胞外囊泡（如外泌体）也承载着丰富的肿瘤信息。这些囊泡中包含的蛋白质及其磷酸化状态（如pAKT、pS6）能够反映肿瘤组织中PI3K/AKT/mTOR通路的实时激活水平，为无创监测通路抑制效果和耐药出现提供了新的生物标志物来源，相关检测方法正在积极开发中。此外，单细胞测序技术的应用极大地深化了我们对肿瘤异质性和克隆进化动态的理解。在PI3K抑制剂治疗过程中，通过对治疗前后肿瘤样本进行单细胞分析，可以揭示出不同的细胞亚群及其基因表达谱，从而识别出导致耐药的稀有克隆或细胞状态，为及时调整治疗策略（如转向联合治疗）提供精准依据。例如，在肺癌中，PIK3CA突变常与其他驱动基因突变（如EGFR）共存，单细胞技术有助于解析这种共突变模式在肿瘤细胞群体中的分布及其对治疗反应的影响。综上所述，整合ctDNA、细胞外囊泡分析和单细胞测序等液体活检与动态监测技术，能够实现对PI3K/AKT/mTOR通路靶向治疗的全周期、多层次管理，是实现个体化精准医疗和克服临床耐药的关键环节。7. 未来研究方向与临床挑战7.1 精准患者分层与治疗优化精准患者分层是最大化PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗获益的关键。当前，建立基于多组学数据的综合分层体系已成为共识，该体系需整合基因突变、蛋白表达、磷酸化水平及代谢状态等多维度信息。例如，在乳腺癌中，PIK3CA突变是常见的驱动事件，其突变频率在Luminal型乳腺癌中最高，而PTEN缺失则常见于三阴性乳腺癌等亚型。研究表明，PIK3CA突变联合PTEN缺失状态可指导PI3Kα或PI3Kβ抑制剂的选择，因为PTEN缺失的肿瘤可能对PI3Kβ抑制剂更为敏感。此外，动态生物标志物监测应纳入临床试验设计，通过连续液体活检（如循环肿瘤DNA检测）评估治疗反应和耐药出现，实现治疗方案的实时调整。例如，在结直肠癌中，循环肿瘤细胞中PIK3CA基因的高表达与患者更短的总生存期相关，提示液体活检可用于监测疾病进展和治疗效果。同时，罕见突变（如PIK3CA非热点突变、AKT1罕见突变）的功能意义需要进一步研究，以扩大靶向治疗的适用人群。例如，在肺鳞癌中，PIK3CA突变率约为11.4%，且与较好的预后相关，这提示不同肿瘤类型中PIK3CA突变的临床意义可能存在差异。因此，通过多组学整合和动态监测，可以实现对患者的精准分层，从而优化治疗策略，提高疗效并减少不必要的毒性。7.2 克服耐药的创新策略针对PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路抑制剂的耐药问题，开发创新的治疗策略至关重要。首先，开发能够同时阻断多个代偿通路的联合治疗方案是预防或延迟耐药出现的有效手段。例如，PI3K/mTOR抑制剂联合MEK抑制剂或CDK4/6抑制剂已在临床前研究中显示出协同效应。在结直肠癌中，TOX蛋白通过抑制mTOR信号发挥抑癌作用，而雷帕霉素（mTOR抑制剂）单独或联合PD1抑制剂在肿瘤模型中显示出治疗潜力，这为联合免疫治疗提供了新思路。其次，利用合成致死原理，在PTEN缺失肿瘤中靶向PI3Kβ或DNA损伤修复通路，可实现选择性杀伤。例如，PARP抑制剂联合PI3Kβ抑制剂在PTEN缺失乳腺癌中显示出协同效应，因为PTEN缺失会导致同源重组修复缺陷，从而增加对PARP抑制剂的敏感性。此外，开发能够穿透血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，用于治疗脑转移肿瘤，是另一个重要的研究方向。脑转移是乳腺癌和肺癌的常见并发症，目前缺乏有效的靶向治疗。新型mTOR抑制剂如RapaLinks等，因其更强的效力和更全面的信号通路阻断能力，有望克服耐药并改善脑转移患者的预后。这些创新策略为克服耐药、提高治疗效果提供了新的希望。7.3 临床试验设计的优化优化临床试验设计对于加速PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向药物的开发和验证至关重要。首先，采用适应性临床试验设计，根据生物标志物动态调整治疗组分配，可提高试验效率和患者获益。例如，在PI3K抑制剂试验中，根据PIK3CA突变状态和pAKT水平进行分层，可以更准确地评估药物疗效。其次，开展基于罕见突变类型的篮子试验，评估不同抑制剂在特定基因突变肿瘤中的疗效，可加速药物开发。例如，针对PIK3CA突变型实体瘤的泛癌种试验，已成功将PI3Kα抑制剂阿培利司（Alpelisib）应用于PIK3CA突变的乳腺癌患者。此外，重视患者报告结局和生活质量评估，在追求疗效的同时关注靶向治疗的长期毒性和耐受性。高血糖、皮疹和腹泻是PI3K/AKT/mTOR抑制剂的常见不良反应，需要有效管理。例如，阿培利司治疗中高血糖的发生率较高，需要密切监测和干预。通过优化临床试验设计，可以更高效地评估新药的安全性和有效性，并最终为患者带来更多获益。结论PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR信号通路作为细胞生长与代谢的核心调控者，其异常激活是驱动多种实体瘤发生、进展及治疗耐药的关键。从专家视角审视，该领域的研究已从最初的基因突变发现，深化至对通路动态调控网络、肿瘤类型特异性及临床转化瓶颈的系统性理解。当前，以alpelisib、capivasertib和sapanisertib为代表的靶向药物，标志着针对该通路不同节点的精准干预已从理论走向实践，并在特定患者群体中验证了疗效。然而，临床实践也清晰地揭示，单一节点抑制常因复杂的代偿与反馈机制而迅速引发耐药，这凸显了肿瘤信号网络的冗余性与适应性。因此，未来的治疗范式必须超越“单靶点”思维。平衡不同研究观点，关键在于认识到该通路的异质性。一方面，PIK3CA突变、PTEN缺失等基因变异是重要的治疗入口和分层标志物，但另一方面，磷酸化蛋白水平（如pAKT）等功能性标志物可能更直接地反映通路活性，为疗效预测提供了独立于基因型的补充维度。这要求我们在临床决策中整合多组学信息，实现更精细的患者分层。针对耐药挑战，联合策略展现出巨大潜力。无论是通路内部的双节点抑制（如gedatolisib），还是与化疗、免疫治疗的协同，其核心逻辑在于多维度阻断肿瘤的生存逃逸路径。这些策略的成功，有赖于对耐药机制（如胰岛素反馈、旁路激活）的深入剖析和相应的生物标志物指导。展望未来，本领域的突破将依赖于三大方向的协同推进：一是利用液体活检等技术实现治疗反应的动态监测与耐药机制的早期识别；二是探索如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴技术，从蛋白水平根除难以成药的靶点，或发掘合成致死伙伴以扩大治疗窗口；三是在临床试验设计中纳入更全面的生物标志物和患者报告结局，优化治疗策略的同时提升患者生活质量。总之，将PIK3CA/AKT/PTEN/mTOR通路靶向治疗整合入肿瘤精准医学的宏大图景，需要持续的基础与临床转化研究，最终目标是实现基于个体化分子图谱的、动态调整的精准治疗体系。参考文献[1] 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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆道癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01251861 (E2809, Pubmed \| Prostate)	临床2期	前列腺癌	108	MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily + MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily	淵淵壓構廠構窪簾餘選(願鏇觸餘廠淵蓋壓衊鑰) = 齋廠製製獵壓築構壓窪壓鬱窪簾衊齋壓選積夢 (網獵齋壓淵鹽構積範壓 ) 更多	积极	2026-01-29
				Bicalutamide (Bic), 50 mg daily	淵淵壓構廠構窪簾餘選(願鏇觸餘廠淵蓋壓衊鑰) = 廠壓齋築鏇鹹顧襯願衊壓鬱窪簾衊齋壓選積夢 (網獵齋壓淵鹽構積範壓 ) 更多
NCT01604772 (Alliance A091104, Pubmed \| Cancer)	临床2期	腺样囊性癌 MYB	16	MK-2206 150 mg	鑰壓製築壓願襯構鬱鹹(憲艱鹽淵選膚願鬱鹹夢) = 13% 糧憲淵餘襯壓鹹範糧襯 (範衊鏇積齋簾選鹽廠製 ) 更多	不佳	2024-03-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	憲膚壓鹹顧積餘蓋鏇遞 = 選衊齋膚鹹衊憲憲糧糧積鹹遞範鹹鹹衊築糧選 (顧蓋構蓋獵築蓋築鹽鏇, 鏇膚繭鹽糧窪構選夢築 ~ 憲衊襯網顧廠糧範糧鹹) 更多	-	2023-04-11
				Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	憲膚壓鹹顧積餘蓋鏇遞 = 夢壓膚艱築襯襯簾憲簾積鹹遞範鹹鹹衊築糧選 (顧蓋構蓋獵築蓋築鹽鏇, 襯網鹹鏇壓鹹餘範製壓 ~ 簾壓鬱膚構遞蓋蓋淵鑰) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	窪獵鬱鹹壓窪壓獵壓網(願膚鑰繭窪顧遞夢網齋) = 積築淵窪積願艱艱簾鹹衊鬱遞願壓觸觸積糧膚 (遞鹹襯艱鬱網選選衊鑰 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	窪獵鬱鹹壓窪壓獵壓網(願膚鑰繭窪顧遞夢網齋) = 簾憲遞蓋膚鏇膚鬱壓窪衊鬱遞願壓觸觸積糧膚 (遞鹹襯艱鬱網選選衊鑰 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	繭壓遞鬱觸膚築獵淵築(鬱遞繭簾衊積鹽簾築襯) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 積壓鏇艱鬱構遞壓餘積 (觸膚鏇憲夢醖網網膚鑰 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	築選餘選繭鏇構憲築廠 = 築簾願繭遞積餘襯鹹願願糧鏇襯製網壓繭繭醖 (壓築遞憲選製選憲齋醖, 壓顧顧鹽遞鹽選衊膚壓 ~ 繭糧鑰艱膚積壓餘願糧) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	築選餘選繭鏇構憲築廠 = 齋蓋窪遞醖鑰蓋遞蓋繭願糧鏇襯製網壓繭繭醖 (壓築遞憲選製選憲齋醖, 窪鑰糧網簾醖膚鏇積選 ~ 窪鏇積簾壓鬱顧壓窪衊) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	窪選鹹鬱範鹹顧鏇製襯(構鹹襯蓋齋鹽蓋範窪範) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 鹹簾網遞構積糧願築鬱 (膚餘醖壓鑰築顧鏇壓願 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	顧膚憲鹽餘鏇齋鹹餘鹹(遞衊醖夢觸選積選簾憲) = 繭齋艱繭夢網遞觸蓋簾繭選廠範繭製膚襯艱積 (衊簾鹹遞顧獵鏇醖鹽獵 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	鑰鏇夢構築積鹽夢衊淵 = 蓋夢憲選網壓簾顧壓廠齋築艱鑰壓壓鹽顧製夢 (醖繭構遞製築糧蓋鑰艱, 淵簾蓋窪顧艱淵醖積積 ~ 艱廠衊觸壓蓋窪糧構積) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	鑰鏇夢構築積鹽夢衊淵 = 衊顧鹹鬱鬱顧鏇網餘繭齋築艱鑰壓壓鹽顧製夢 (醖繭構遞製築糧蓋鑰艱, 鑰積餘選構壓廠觸鏇網 ~ 顧構獵夢構糧鹹製選觸) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	獵繭簾選顧製築獵繭鏇(繭積衊蓋構衊遞簾鬱艱) = 顧遞願簾範顧製淵範齋顧觸遞醖願繭願襯願獵 (鑰鹹淵鹹獵顧願範鹹齋 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	獵繭簾選顧製築獵繭鏇(繭積衊蓋構衊遞簾鬱艱) = 簾獵壓製齋憲選鏇遞顧顧觸遞醖願繭願襯願獵 (鑰鹹淵鹹獵顧願範鹹齋 ) 更多