Fluvastatin Sodium

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（19）篇，总目录在文末。 此文是发表在Thromb Res. 2020 Oct 15;198:213–221.  摘要 血栓性抗磷脂综合征 （APS） 的特征是静脉、动脉和/或小血管血栓形成，在抗磷脂抗体 （aPL） 持续阳性的情况下。血栓性 APS 的诊断和管理对临床医生来说仍然具有挑战性。我们提供了 APS 诊断的实用指南，包括谁进行 aPL 检测以及进行哪些检查。我们还考虑了在首次和复发血栓形成事件的情况下管理静脉、动脉和小血管血栓形成的临床实践要点。回顾 APS 的非标准表现。讨论了复发性血栓形成和抗凝难治性 APS 的方法，选择包括增加维生素 K 拮抗剂的抗凝强度、改用低分子量肝素、使用磺达肝癸钠和/或加用抗血小板治疗。还讨论了维生素 D、羟氯喹和他汀类药物等辅助治疗选择。 关键字：血栓性抗磷脂综合征， 维生素 K 拮抗剂， 直接口服抗凝剂， 复发性血栓形成， 难治性抗凝剂， 临床实践要点 亮点 •总结了近期指南中考虑的血栓性 APS 的诊断和管理方法。 •建议参考临床实践要点。 •回顾抗凝治疗期间的复发性血栓形成事件。 1. 引言 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）的特征是血栓形成（静脉、动脉和/或微血管）和/或产科并发症，表现为抗磷脂抗体（aPL;狼疮抗凝物[lupus anticoagulant， LA]、IgG和/或IgM抗β-2糖蛋白-1[aβ2GP1]和抗心磷脂抗体[aCL][1,2]）持续阳性[1,2]。APS 的诊断标准正在更新中 [3]。APS 可能与其他自身免疫性疾病有关，据估计，大约 7-15% 的系统性红斑狼疮 （SLE） 患者存在 APS [4,5]。在这种情况下，它与更严重的病程相关 [5]。据估计，APS 的患病率为普通人群的 1/2000 [6]。 在1-5%的普通人群中检测到APL [7,8]。已经提出了一种 APS 的“双重打击”致病模型，其中最初存在的 aPL 与第二刺激（如感染或炎症）结合以引发临床后果 [9]。遗传背景可能易导致 aPL 的发生，表观遗传变异可能导致临床异质性 [10]。据报道，aPL 与多种人类白细胞抗原 （HLA）-DR 或 -DQ 之间的关联以及 β2GP1 上的缬氨酸 （247）/亮氨酸多态性可能代表产生 aβ2GP1 抗体和 APS 的遗传风险 [11]。 来自体外和体内临床和实验研究的证据证实，某些 aPL 具有致病性，而不仅仅是对 APS 的诊断 [12， 13， 14]。APL 针对抗磷脂结合蛋白。抗 β2GP1 似乎起着特别重要的作用 [15]。一个关键的起始致病过程是带负电荷的内皮表面磷脂的暴露。外源性和循环性 β2GP1 可以与该磷脂表面结合并改变其构象，从而在结构域 I 中暴露出一个隐蔽的 Arg39-Arg43 表位，该表位可被病理性 aPL 识别 [16,17]。aPL-β2GP1 复合物可以结合并激活内皮细胞、血小板和单核细胞 [18]，aPL 结合可以上调组织因子的单核细胞表达，组织因子是一种有效的凝血起始剂 [19]。其他机制包括 aPL 干扰活化的蛋白 C 通路，导致对 APC 的获得性耐药 [17,20] 和 aPL 诱导的纤维蛋白溶解减少 [21]。中性粒细胞通过细胞外释放物质（主要是 DNA 和组蛋白）在动脉和静脉血栓形成中发挥作用，称为中性粒细胞胞外陷阱 （NET） [22]。用 APS IgG 处理的小鼠会产生富含 NET 的血栓 [22]。APL 可以激活补体级联反应。阻断小鼠的 C3 和 C5 激活似乎可以阻断 aPL 诱导的血栓形成 [23]。 在本综述中，我们总结了当前血栓性 APS 的诊断和管理方法，并根据现有指南、证据和临床经验推荐了临床实践要点。 2. APS 的诊断 2.1. 谁来检测 APS 当有提示 APS 的临床特征时，应进行抗磷脂抗体检测。英国血液学会（British Society for Haematology， BSH）和ISTH均提供了关于该主题的指南[2,24,25]。aPL 检测的推荐适应症包括亚治疗性抗凝治疗无法解释的复发性血栓形成患者、患者不依从性、恶性肿瘤和不常见部位的血栓形成（即 下肢 DVT 或 PE 除外）。在诱发性静脉血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）中，诱发环境因素不成比例地轻微或较年轻（<50岁）患者出现非诱发性血栓事件后[25]，应考虑aPL检测，尤其是当该事件为重性血栓形成事件时。在这方面，aPL 的存在加强了在首次无诱因 VTE 后提供终身抗凝治疗的决定。一项系统评价报道，aPL 检测阳性似乎预示着首次 VTE 患者的复发风险增加，但证据质量极低 [26]。最近的一项前瞻性研究表明，aPL 和 D-二聚体水平升高是首次非诱发性 VTE 后复发的独立危险因素 [27]。与 aPL 相关的诱发性首次 VTE 后血栓复发的风险以及在这种情况下抗凝治疗的持续时间尚不明确。对于患有缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作或其他脑缺血证据的年轻患者（<50 岁），应考虑进行 APL 检测，对于临床怀疑 APS 的新发卒中患者，可能有助于确定患者是否受益于抗凝治疗而非抗血小板治疗，目前的标准治疗 [25].APS 相关卒中患者可能存在常规心血管危险因素。校正后全球APS评分（global APS score， aGAPSS）纳入独立的心血管危险因素和aPL状态，可能有助于根据复发性动脉血栓形成的可能性进行风险分层[28]。 （6）抗磷脂综合征患者血栓复发高风险的生物标志物：文献综述。 2.2. 进行哪些 aPL 测试以及何时进行 表 1 提供了应执行的 aPL 测试的摘要。确诊 APS 需要证明持续性 aPL，每次 2 次，至少间隔 12 周 [1,2,25]。重要的是进行所有三种 aPL 测试（LA、aCL 和 aβ2GP1），因为 aPL 表型会影响血栓形成风险。三重 aPL 阳性（即存在 LA、IgG 和/或 IgM aβ2GP1 以及 IgG 和/或 IgM aCL 阳性）与血栓形成的最高风险相关 [29]。中高滴度被认为对血栓形成有临床意义[1,30]，而低IgG或IgM滴度则没有，尽管它们可能与妊娠并发症有关[31]。事实上，IgM aCL 和 aβ2GP1 的作用是不确定的。一项关键性综述无法将 IgM 抗体作为单一血清学标志物进行评估，因为无法获得单独的 IgG 和 IgM 结果[32]。一项多中心研究报告称，血栓性 APS 的 IgM 检测没有附加价值（尽管数据支持产科 APS 的检测），但是，LA、IgG 和 IgM 的联合阳性与血栓形成和妊娠并发症高度相关，因此 IgM 可能有助于风险分层。然而，只有 55 例患者存在动脉血栓形成 [33]。 （15、1）抗磷脂综合征（StatPearls [Internet]）（链接） 表 1. 抗磷脂抗体检测。一般原则 - 同时测试所有三个标准 aPL（LA、IgG/IgM aCL 和 β2GP1） - 至少 12 周后重复测试以确认持续的 aPL 阳性 - 如果使用 LMWH，则应在下一剂 LMWH 之前采集用于 LA 检测的样本 - 如果可行，LA检测应在DOAC短暂中断后进行--在务实的经验基础上，在最后一次给药后至少48小时进行，肾功能不全患者应更长时间。还应检查 DOAC 水平 - 应进一步研究 DOAC 吸附剂在 LA 阳性和阴性患者群体中的使用 - 在接受 LMWH 或 UFH 的患者中，如果抗 FXa 活性在治疗间隔内，如果试剂含有肝素中和剂，则可以进行 LA 检测 aCL IgG/IgM：  ELISA/化学发光以中高滴度存在： >40 GPLU [IgG] 或 MPLU [IgM] >aCL 的第 99 个百分位数对制造商的参考范围进行本地验证 aβ2GP1 IgG/IgM：  ELISA/化学发光以中高滴度存在： aβ2GPI 的>第 99 个百分位数对制造商的参考范围进行本地验证 无抗凝LMWH/和睦家维生素K拮抗剂/DOACLA：使用两种不同原理的两次测试 DRVVTaPTT（PL 敏感试剂）SCT DRVVT TVT/ECT 受 VKA 和抗 FXa DOAC 的影响较小。它们的普遍使用有待提供来自标准化试剂盒合作研究的独立证据 扩展的 aPL 测试 IgA aCL/β2GP1 抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体 结构域-1 和 5 β2GP1 缩写：aβ2GP1，抗β2糖蛋白-1抗体；aCL，抗心磷脂；aPL，抗磷脂抗体；LA，狼疮抗凝物；DRVVT，稀释蝰蛇毒时间；aPTT，活化部分凝血活酶时间；PL：磷脂；TVT/ECT，太攀蛇毒时间/依卡林凝血时间；UFH：普通肝素。 更多详情，请参阅文献：[1, 2, 24, 25, 30, 36, 89, 90]。 在急性血栓形成情况下，应谨慎解释 LA 检测结果，因为 VIII 因子升高可能出现假阳性 [34]，C 反应蛋白升高可能导致假阴性 [35] 以及与伴随抗凝治疗相关的假阴性或阳性 [36]。感染后 aPL 通常是一过性的，通常与血栓形成无关 [37]。在 COVID-19 感染期间（急性期）观察到频繁的单一 LA 阳性，但与血栓并发症没有明确关系。三重 aPL 阳性和高 aCL/aβ2GPI 滴度很少见。重复检测提示 aPL 大多为一过性 [38]。首次 VTE 后进行 LA 检测的时间（其中 DOAC 是标准治疗）是相关的。第 16 届 aPL 治疗趋势国际大会工作组报告建议：对于大多数在急性情况下新发 VTE 的患者，推迟 aPL 筛查可能更可取。然而，对于临床上担心 APS 的患者（例如，新发 VTE 且有产科或非 APS 标准表现的患者），可以在适当解读实验室结果的情况下进行检测 [39]。 已经研究了几种非标准 aPL，例如针对 aβ2GP1 结构域 1 和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原的抗体，以及 IgA aCL 和 aβ2GP1。然而，在常规实践中不推荐进行扩展 aPL 检测（未广泛使用），因为这些抗体没有诊断效用，尽管它们可能有助于风险分层 [40]。在一些中心，自动化学发光检测已取代 aCL 和 aβ2GP1 的 ELISA。化学发光的优点包括更快的周转时间、随机访问而不是批量分析，以及通过自动化提高结果的可重复性和实验室间和实验室内的变化 [41]。高亲和力抗蛋白 C 抗体与活化蛋白 C 的耐药性有关，可能为 APS 中严重血栓形成表型提供标志物 [42]。 3. APS 相关血栓形成的管理 华法林或其他治疗强度的维生素 K 拮抗剂 （VKA） 是血栓性 APS 的标准治疗方法。欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）推荐，APS不应使用直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant， DOAC），尤其是三联aPL阳性的APS患者[43]。该推荐是在 TRAPS（Rivaroxaban in Thrombotic APS）试验 [44] 触发的风险评估之后提出的，已被国际监管机构广泛采用。应该注意的是，EMA 推荐并不构成在 APS 中使用 DOAC 的禁忌证 [45]。 3.1. 首次静脉血栓栓塞事件 根据大型3期试验，直接口服抗凝药是普通人群患者首次VTE发作的标准治疗方法[24,39,45][46]。首次非诱发性VTE后aPL的患病率为9%[27,47]，因此，这些患者中有许多患者可能患有未确诊的APS，且无血栓形成风险增加的报道。表 2 提供了专业机构对血栓性 APS 抗血栓治疗的指导摘要。 表 2. 抗磷脂综合征首次血栓事件的抗栓治疗。 指导 静脉的 动脉小血管血栓形成 国际抗磷脂抗体大会（2020 年） - 如果在第一次 VTE 发作后出现单阳性或双阳性 aPL，则可以考虑继续 DOAC，同时等待确认 aPL 持续存在，根据至少 12 周后的测试，以及此后;与患者共同决策 - 如果三重 aPL 阳性并且已经在 DOAC 上，建议从 DOAC 切换到华法林或其他 VKA - 如果考虑 DOAC，应进行 aβ2GPI 检测以区分双重 aPL 阳性而不是三重 aPL 阳性的患者 应避免 DOAC一线治疗应为 VKA 应避免 DOAC如果选择抗凝治疗，则使用 VKA 作为一线治疗 国际血栓形成与止血学会 （2020） - 如果单阳性或双阳性，并且因第一次 VTE 发作而接受 DOAC 并依从性良好数月，则考虑在适当的情况下继续使用 DOAC 治疗;与患者共同决策 - 对于单阳性或双阳性患者，既往有单次 VTE，需要标准强度 VKA，对 VKA 过敏或不耐受，或尽管患者依从性 INR 不稳定，在考虑 DOAC 之前考虑替代 VKA，请考虑 DOAC - 如果三重 aPL 阳性，请使用 VKA 而不是 DOAC 使用 VKA 而不是 DOAC 使用 VKA 而不是 DOAC 英国血液学会附录 （2020）VKA，如果已知三重 aPL 阳性，如果在 DOAC 上并且是三重 aPL 阳性： - 建议从 DOAC 切换到 VKA - 如果患者不想换用，建议继续使用 DOAC 而不是不使用抗凝如果 APS为非三阳性： - 建议反对启动 DOAC 进行治疗或继发性治疗 - 如果已经在接受 DOAC，则在与患者讨论后，考虑到他们的临床病史、治疗依从性和以前的经验，可以继续或改用 VKA - 对于那些不想转换的患者，我们建议继续使用 DOAC 而不是不进行抗凝治疗 推荐VKA，不推荐DOAC 不适用 英国血液学会 （2012） VKA 范围 2.0–3.0 VKA 范围 2.0–3.0 或抗血小板治疗 不适用 欧洲抗风湿病联盟 （2019） 建议使用目标 INR 为 2-3 的 VKA 治疗由于复发事件的风险高，利伐沙班不应用于三重 aPL 阳性的患者。对于尽管对 VKA 依从性良好但仍无法达到目标 INR 的患者或有 VKA 禁忌症（例如，对 VKA 过敏或不耐受）的患者，可以考虑 DOAC 建议使用 VKA 治疗而不是仅使用 LDA 治疗考虑到个体出血和复发性血栓形成的风险，建议使用 VKA 治疗 INR 2-3 或 INR 3-4。也可以考虑用 VKA 治疗 INR 2-3 加 LDA 不适用 美国胸科医师学会 （2012） VKA INR 范围 （INR 2.0–3.0） 而不是更高强度 （INR 3.0–4.5） VKA INR 范围 （INR 2.0–3.0） 而不是更高强度 （INR 3.0–4.5） 不适用 缩略语：aPL，抗磷脂抗体；APS，抗磷脂综合征；DOAC，直接口服抗凝剂；INR，国际标准化比值；LDA，小剂量阿司匹林；LMWH，低分子量肝素；N/A，未涉及；VKA，维生素 K 拮抗剂；VTE，静脉血栓栓塞。 更多详情，请参阅文献：[24,39,45,[91], [92], [93]]。 a 数据质量非常低。 （53）妊娠期抗磷脂综合征：综合文献综述（链接） 大约 15 年前的两项随机对照试验，第一项纳入了 75/109 [48] 的静脉血栓形成患者，第二项纳入了 87/114 [49]，得出的结论是 APS 患者 VTE 的最佳目标 INR 为 2.5（范围 2.0-3.0，标准强度）。RAPS（利伐沙班治疗抗磷脂综合征）试验并非为临床结局而设计或提供动力，该试验将 116 名既往 VTE 患者随机分配至利伐沙班 20 mg，每日一次或标准强度华法林，目标印度卢比 2.5。RAPS 试验报告称，在 7 个月的随访期内，利伐沙班或华法林组没有复发性血栓形成或出血事件。总体而言，28% 为 3 倍 aPL 阳性 [50]。另一项随机对照试验（randomised controlled trial， RCT）试验表明，DOAC 与复发性 VTE 无关 [51]。一项针对 82 例既往 VTE 的 APS 患者进行利伐沙班的单臂试点可行性研究显示，至少随访 1 年后，血栓形成和出血的发生率与既往 RCT 相当，未发现新的安全性信号 [52]。然而，一项个体患者数据meta分析报道，在接受DOAC治疗的复发性动脉血栓形成患者中，58%（18/31）既往仅发生VTE，其中18/31的患者为三倍aPL阳性[53]。因此，在首次 APS 相关 VTE 后考虑使用 DOAC 需要一种细致入微的方法。 3.1.1. 临床实践要点（详见表 2） •优化血栓形成的危险因素并积极管理出血危险因素 •在已知患有 aPL 的患者中启动 VKA •对于以首次 VTE 为标准治疗且接受 DOAC 的单侧或双侧 aPL 阳性患者，可以考虑继续 DOAC，根据对感知到的风险、益处和不确定性的讨论，让患者参与决策，以便共同决策。 •对于以首次 VTE 为标准治疗的 DOAC 上的 triple aPL 阳性患者，向患者解释建议将 DOAC 转换为 VKA。对于那些选择继续使用 DOAC 的人来说，临床监测很重要。这可能包括MRI脑成像，以识别缺血性病变，如果存在缺血性病变，应考虑改用其他抗凝药，第一种选择是VKA[39]。 3.2. 首次动脉血栓形成事件 在纳入 1000 例患者的前瞻性队列中，APS 患者就诊时脑卒中和短暂性脑缺血发作 （transient ischaemic attack， TIA） 的患病率分别为 13.1% 和 7.0% [54]。该队列中 20% 的 APS 患者发生脑卒中 [55]。50岁以下患者中约有17%的脑卒中与aPL有关[56]，APS中缺血性脑病变的范围包括推测血管起源的白质高信号（WMH）[57]，这些脑病灶具有表面有效性，与卒中、痴呆和死亡的临床重要结局相关[58,59]。APS 患者发生心肌梗死 （MI） 的风险也增加 [60]，据报道 aPL 见于 11% 的 MI 患者 [61]。其他动脉血栓形成事件，如肾动脉血栓形成[62]和外周动脉缺血[63]。表 2 总结了目前的抗凝治疗指南，包括强度和抗血小板治疗。VKA 仍然是标准治疗，尽管最佳抗凝强度尚不明确。指南的可变性反映了缺乏适当的、有足够把握度的研究来指导具有动脉血栓形成表现的 APS 患者的最佳抗血栓和/或抗血小板治疗。 两项随机对照试验 [48,49] 得出结论，血栓性 APS 的最佳目标 INR 为 2.5（范围 2.0-3.0）。在这两项研究中，动脉血栓形成患者的代表性不足，既往动脉有 44/109 （34 例仅动脉） [48] [48] 和另一例 27/114 [49]。第三项研究，抗磷脂抗体和中风研究 （APASS），是一项前瞻性队列研究，报告华法林抗凝治疗（INR 目标范围：1.4-2.8）在预防中风方面优于阿司匹林（325 mg/天）没有益处 [64]。aPL 的实验室标准不符合诊断 APS 的国际共识标准 [1]。TRAPS试验在120例三联aPL阳性血栓性APS患者中比较了利伐沙班20mg/d与华法林（目标INR 2.5）[44]。利伐沙班组有 7 例患者 （大约年复发血栓形成率 7.5%） 出现新的动脉血栓形成事件 （4 例缺血性卒中和 3 例心肌梗死），而华法林组为 0%。7 例患者中有 4 例既往有动脉血栓形成 [44]。 一项对 aPL 患者二级血栓预防的 16 项研究的系统评价发现，大多数复发性血栓形成（静脉和动脉）发生在未接受抗凝治疗或仅接受抗血小板治疗的患者。使用华法林的患者复发事件的可能性最小，INR >3 [65]。最近的一项荟萃分析报告称，初始动脉血栓形成事件的 APS 患者在单独服用抗凝治疗或单独服用阿司匹林时，2 年内的复发率分别为 16% 和 18%。大多数接受抗凝治疗的患者正在服用标准治疗剂量的DOAC，或INR范围为2.0-3.0的华法林[66]。未指定 DOAC 与 VKA 的患者人数。在针对首次 VTE 的一般人群患者的 3 期试验中，文献中报道的 APS 患者 DOAC 剂量优于标准强度华法林有效 [46]。然而，这些剂量可能不能有效预防动脉血栓形成[67]。RISAPS（利伐沙班治疗 APS 中风患者）2/3 期随机对照试验旨在评估高强度利伐沙班 15 mg 每日两次与高强度华法林（目标 INR 3.5（范围 3.0-4.0）在既往缺血性中风或其他缺血性脑表现的 APS 患者中的疗效（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03684564）。 3.2.1. 临床实践要点（详见表 2） •应优化高血压、高脂血症、超重、血糖控制不佳和吸烟等常规动脉危险因素，以最大限度地降低复发性动脉血栓形成的风险 •已知患有 aPL 的患者应开始抗凝治疗 – 目前动脉血栓形成 APS 患者的标准治疗是 VKA •抗血栓治疗选择包括目标 INR 范围 2.0-3.0 的 VKA，有或没有低剂量阿司匹林，或目标 INR 3.0-4.0 •INR 目标应根据个体情况确定，平衡永久性残疾（包括认知障碍和/或因复发性卒中/缺血性脑病变导致的死亡）的风险与出血风险。 3.3. 小血管血栓形成 小血管血栓形成最好在灾难性抗磷脂综合征（catastrophic antiphospholipid syndrome， CAPS）的情况下进行描述，该综合征是一个定义标准[68,69]，但不在本综述的讨论范围之内。小血管血栓形成也发生在亚急性/慢性环境中，尽管该领域的文献很少。组织学检查对于诊断的准确性是可取的，但并不总是可行的，具体取决于活检的风险，活检的风险因部位、疾病的严重程度和出血风险而异[68]。 主要肾动脉或静脉可能发生血栓形成，但影响肾脏的小血管病是一种独特的现象，称为aPL相关肾病[70,71]。高血压、蛋白尿、血尿和肾功能不全是 aPL 相关肾病最常见的表现 [71]。小血管血栓形成可有皮肤表现，例如皮肤手指坏疽或坏死性皮肤溃疡，活检显示其继发于弥漫性非炎症性血栓形成[72,73]。APS 患者的认知功能障碍与 MRI 上 WMH 的存在有关，据推测，WMH 继发于小血管血栓形成 [58]。其他小血管血栓形成包括肺血管系统[74]和骨坏死[75]。 存在持续性 aPL 抗体的小血管血栓形成患者符合 APS 标准。抗凝治疗被广泛使用，尽管没有强有力的证据基础。 3.3.1. 临床实践要点（详见表 2） •根据经验使用抗凝治疗是合理的 •抗凝剂选择包括 VKA，特别是如果存在血小板减少症，LWMH •应避免使用 DOAC，除非在临床试验中 •如果存在并存的狼疮性肾炎，应积极管理 •对于严重病例，可以考虑的经验性选择包括利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、依库珠单抗、血管扩张剂、交感神经切除术等手术干预和高压氧治疗[76]。 3.4. 非标准 APS 表现 非标准 APS 表现包括血小板减少、aPL 相关心脏瓣膜病（赘生物、瓣膜增厚和功能障碍）、aPL 相关肾病、皮肤溃疡（坏疽样脓皮病或青活样血管炎）或认知功能障碍 [1,77]。这些通常对抗凝治疗无效。血小板减少症，血小板计数<150×109/L，在APS患者中的患病率在16%-53%之间[78]，并且似乎与血栓形成风险增加有关[79]。一项对 23 项主要超声心动图研究的荟萃分析表明，与无 aPL 的 SLE 患者 （n = 988） 相比，aPL 阳性患者 （n = 668） 心脏瓣膜病和 Libman-Sacks 心内膜炎的总体合并比值比分别为 3.13 （95% CI，2.31-4.24） 和 3.51 （95% CI，1.93-6.38）。LA 和 IgG aCL aPL 亚型患心脏瓣膜病的风险最高，分别为 5.88（95% CI，2.92-11.84）和 5.63（95% CI，3.53-8.97）[80]。 RITAPS（一种抗 CD20 单克隆抗体）利妥昔单抗在 19 例具有非标准 APS 表现（包括血小板减少症、心脏瓣膜病、皮肤溃疡、aPL 肾病和/或认知功能障碍）的 APS 患者中进行的 2 期研究报告称，利妥昔单抗对一些非标准表现（尤其是皮肤溃疡和认知功能障碍）有益，在 aPL 阳性患者中的安全性与利妥昔单抗的安全性一致。作者得出结论，尽管 aPL 谱没有实质性变化，但利妥昔单抗可能有效控制 APS 的部分但不是全部非标准表现 [81]。 3.4.1. 临床实践要点 •治疗是经验性的，利妥昔单抗值得考虑 •如果可能涉及小血管血栓形成，则考虑抗凝治疗 4. 复发性和抗凝难治性血栓性 APS 抗凝难治性 APS 定义为治疗性抗凝治疗后血栓性 APS 突破性血栓形成。这与因 INR 低于治疗性 INR 而发生的复发性血栓形成不同，后者可能与不依从性有关，也可能与 LA 对凝血活酶的影响导致 INR 假性升高而导致的假性治疗性 INR 有关[82]。如果在接受治疗强度的VKA时发生再血栓形成，则根据经验和对其他疾病（如癌症相关血栓形成）患者类似情况的处理推断出进一步的治疗[76]。抗血栓治疗方案包括高强度 VKA、LMWH 和磺达肝癸钠，加或不加用抗血小板药物（见图 1）。 图 1.抗凝治疗无效的血栓性抗磷脂综合征的建议管理方案（参考文献：[76]，改编自 Cohen 等人）。 缩写：LMWH，低分子量肝素；VKA，维生素 K 拮抗剂。 4.1. 抗凝治疗期间复发性血栓事件 4.1.1. 口服抗凝药 几项研究报告了口服抗凝治疗期间血栓形成事件的复发性。一项纳入 1000 例 APS 患者的前瞻性观察性研究报道，在 VKA 患者中，25% 接受抗血栓治疗的患者（80% 接受抗凝治疗联合或不联合抗血小板治疗，20% 接受单独抗血小板治疗）在随访 5-10 年后发生血栓形成 [55]。一项针对 triple-aPL APS 患者的回顾性研究表明，29% （36/123） 接受 VKA 治疗的患者，目标 INR 2.5（范围 2.0-3.0）出现复发性血栓事件，44% 为静脉，56% 为动脉 [29]。在两项评估标准强度与高强度华法林的RCT中，血栓复发率分别为3.4%（2/58）和10.7%（6/56）[49];标准和高强度华法林组分别为 5.5% （3/55） 和 11.1% （6/54） [48]。值得注意的是，在第一项研究中，大多数 （6/8） 复发性血栓形成事件发生在 INR 为 <3.0 时 [49]。在第二项研究中，高强度华法林组有 6/54 （11.1%） 和标准强度组有 3/55 （5.5%） 观察到复发性血栓形成，但未报告再血栓形成时的 INR [48]。一项针对接受 DOAC 治疗的 APS 患者 （290 例利伐沙班、144 例达比加群和 13 例阿哌沙班） 的系统评价显示，16% （73/447） 发生一种或多种复发性血栓形成，血栓形成事件发生前的平均时间为 12.5 个月。28 例患者发生复发性 VTE，31 例患者发生动脉血栓形成，13 例患者出现小血管血栓形成，8 例患者出现复发部位缺失。在三重 aPL 阳性患者中，复发率为 56% [53]。 4.1.2. 肠外抗凝药 考虑到肠外抗凝治疗复发性血栓形成，一项研究评估了 LMWH 在静脉或动脉疾病中的应用 24 例 APS 患者，其中 16 例华法林治疗失败。它强调 LMWH 是安全且有效的替代品 [83]。进一步的回顾性综述检查了 23 例对华法林不耐受或无反应的 APS 患者使用 LMWH。LMWH 治疗的平均持续时间为 36 个月。只有 3 例接受 LMWH 治疗的患者没有临床改善/血栓复发，这表明 LMWH 可能是华法林的替代品 [84]。磺达肝癸钠是抗凝血酶结合所需的肝素五糖合成类似物，当华法林和 LMWH 治疗失败时，可考虑使用氟达肝癸钠。我们报道了 3 例抗凝难治性血栓形成性 APS 患者使用磺达肝癸钠的情况，这些患者在 40 个月的随访中保持无事件 [85]。 4.1.3. 临床实践要点（详见表 3）表 3. 抗磷脂综合征复发性血栓事件的抗血栓治疗。 指导 复发性静脉血栓形成 复发性动脉血栓形成 国际抗磷脂抗体大会（2020 年） DOAC 不应用于标准强度 VKA 期间的复发性血栓形成。其他治疗选择包括增加 INR 目标范围、标准治疗剂量 LMWH、磺达肝癸钠（如果 VKA/LMWH 不合适）或增加抗血小板治疗 国际血栓形成与止血学会 （2020） DOAC 不应用于治疗强度 VKA期间的复发性血栓形成在这种情况下，其他治疗选择可能包括增加目标 INR 范围、治疗剂量 LMWH 或增加抗血小板治疗 英国血液学会附录 （2020） 不适用 不适用 英国血液学会 （2012） 不适用 不适用 欧洲抗风湿病联盟 （2019） 应考虑调查和教育 VKA 治疗的依从性，以及频繁的 INR 测试如果目标 INR 已达到 2-3，则可以考虑添加 LDA、将 INR 目标增加到 3-4 或更改 LMWH 在接受VKA充分治疗后仍复发性动脉血栓形成的患者中，在评估其他潜在原因后，可以考虑将INR目标增加到3-4，增加LDA或改用LMWH 美国胸科医师学会 （2016）（不特定于 APS） 如果没有 LMWH，请考虑改用 LMWH如果 LMWH 复发性 VTE，建议增加 LMWH 的剂量（四分之一到三分之一） 不适用缩略语：APS，抗磷脂综合征；DOAC，直接口服抗凝药；INR，国际标准化比值；LDA，小剂量阿司匹林；LMWH，低分子量肝素；VKA，维生素 K 拮抗剂；VTE，静脉血栓栓塞症。 更多详情，请参阅文献：[24,39,45,87,91,92]。 •疑似复发性血栓形成需要适当的客观影像学检查和记录，并尽可能与既往可用的影像学检查进行比较 •如果患者正在接受 VKA 治疗，则应检查复发时的 INR，以评估治疗性抗凝治疗是否发生血栓形成。显色因子 X 水平是抗凝强度的抗凝强度指标，但不依赖于 LA，但尚未广泛使用，且治疗范围尚未确定 [82] •需要考虑血栓形成的其他诱发因素，例如恶性肿瘤 •在调整抗凝治疗之前，应重新评估出血危险因素并评估全血细胞计数、肾功能和体重，以告知适当的抗凝剂量 •在接受治疗性 VKA 期间出现复发性血栓形成后，选择包括高强度 VKA、LMWH、磺达肝癸钠和/或加用抗血小板治疗 •如果标准治疗剂量LMWH后出现复发性血栓形成，则使用分次给药（即分次给药一日两次）并考虑监测抗Xa水平，可增加1/4-13[86,87] 4.2. APS 相关血栓形成的辅助治疗 表 4 概述了管理 APS 相关血栓形成的辅助治疗方案。 表 4. 辅助治疗。 病理 生理 临床应用证据維生素D通过以下方式预防血栓形成： - 抑制内皮细胞中的血管生成因子 - 对炎症活动的免疫调节作用，从而减少内皮损伤 - 抑制组织因子表达和 TLR-4 抑制阻断炎症细胞中接头蛋白 MyDD88 的信号通路，阻止 1 型干扰素的合成 - 据报道，与正常对照组相比，APS 患者的维生素 D 水平显著降低 - 血栓性APS患者的维生素D水平明显低于产科APS患者 - 50% 的 APS 队列中发现维生素 D 缺乏症，而对照组中这一比例为 30% - 77% 的维生素 D 缺乏原发性 APS 患者出现血栓形成，而未缺乏维生素 D 的患者中这一比例为 53% 羟氯喹aHCQ 具有通过以下方式介导的免疫调节和抗血栓形成作用： - 通过防止 GPIIbIIIa 在 aPL 活化血小板膜上的过度表达来抑制血小板聚集 - 它还可能减少β2GP1与靶细胞磷脂双层的结合 - 一项系统评价发现，如果持续服用抗疟药，可以预防血栓事件 - 一项针对 40 例 HCQ + 标准强度华法林与单独 VKA 的原发性研究显示，HCQ 队列中没有复发性血栓事件，而未接受 HCQ 的患者中有 6 例超过 3 年 他汀类药物 氟伐他汀和辛伐他汀可以通过NF-κB与DNA结合来防止aβ2GP1抗体诱导内皮细胞粘附特性，DNAN在炎症中起核心作用 在APS患者中发现VEGF、可溶性TF和TNF-α水平升高，并且氟伐他汀能够显著降低大多数接受治疗的患者的这些标志物 缩略语：APS，抗磷脂综合征；β2GP1，β2糖蛋白-1；GPIIbIIIa，糖蛋白IIbIIIa；HCQ，羟氯喹；NF-κB，活化B细胞核因子κB；TF，组织因子；TLR，Toll样受体；MyD88，分化初级反应基因88；TNF-α，肿瘤坏死因子α；VEGF，血管内皮生长因子；VKA，维生素K拮抗剂。 更多详情，请参阅文献：[[94]，[95]，[96]，[97]，[98]，[99]，[100]，[101]，[102]，[103]]   a 若无禁忌症，羟氯喹是系统性红斑狼疮患者的常规治疗药物。 4.2.1. 产科 APS 产科 APS 的临床表现包括妊娠 10 周内连续流产 3 次或以上，妊娠 ≥10 周时 1 例或数例胎儿死亡，或因严重子痫前期和/或胎盘功能不全而≥ 例早产。这种情况的发病机制尚不完全清楚。治疗包括 LMWH 联合低剂量阿司匹林。产科APS治疗的更详细评价已在其他专题发表[88]。 5. 总结 我们提供临床指导，以促进血栓性 APS 的诊断和优化管理。在某些情况下检测 aPL 抗体是合适的，特别是当诱发因素与血栓形成事件相比不成比例地轻微时。抗凝治疗期间的 APL 检测尤其具有挑战性。APS 的动脉表现通常是 TIA 和卒中。首次 VTE 患者通常接受 DOAC 治疗。然而，人们一致认为，在 APS 相关的动脉血栓形成中应避免使用 DOAC。缺乏关于如何最好地管理小血管血栓形成和 APS 的非标准表现的证据。复发性和抗凝难治性血栓性 APS 必须首先通过影像学检查确诊，但管理选择有限，尽管它们包括增加 VKA 的强度、改用 LMWH、磺达肝癸钠和/或添加抗血小板药物。羟氯喹、他汀类药物和维生素 D 等辅助药物也可能有助于改善血栓性 APS 患者的预后。 参考文献（略） 欢迎指正错误和交流。 若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! 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近日，同济大学附属东方医院神经外科钟春龙、张晶教授团队十天内连续发表3篇关于脑胶质瘤协同致死新疗法的一区高分论著，其中2篇发表在《Neuro-Oncology（神经肿瘤）》（中科院一区，其最新影响因子为13.4），另1篇发表在《Nucleic Acids Research（核酸研究）》（JCR一区，其最新影响因子为13.1）。 胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是脑胶质瘤中恶性程度最高的类型，同时也是成人最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，缺乏有效治疗手段，患者预后极差。 目前胶质母细胞瘤的标准治疗方案以手术切除为主，并辅以替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化疗和放射治疗。然而，TMZ化疗耐药性的出现是导致治疗失败的主要原因之一，其背后机制复杂，涉及DNA损伤修复、表观遗传调控及肿瘤异质性等多重因素。近年来最新研究显示，通过多种抗肿瘤药物的联合使用从而针对胶质母细胞瘤产生协同致死（Synthetic Lethality）效应是一种高度特异性的抗癌新范式，为肿瘤精准打击及有效抑制单药治疗引发的肿瘤逃逸和耐药提供了至关重要的新思路。然而，如何通过多种通路抑制剂的联合使用从而共同发挥针对胶质母细胞瘤的协同致死效应尚不明确，其具体靶向通路更有待进一步的深入研究。 研究成果一 揭示氟伐他汀可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化疗敏感性 2025年9月15日，同济大学附属东方医院神经外科钟春龙、张晶教授团队在《Neuro-Oncology》上在线发表了一篇题为“Co-activation of super-enhancer complex SOX2 and HDAC1 confers temozolomide resistance by promoting PDGFB transcription in glioblastoma”的论著。 机制图 该研究首次发现，在TMZ耐药GBM中，超级增强子（super-enhancers, SEs）复合体的关键组分SOX2 存在过度表达。研究揭示了SOX2与组蛋白去乙酰化酶HDAC1在PDGFB基因SEs处发生协同活化，从而在化疗压力下维持致癌转录程序的新机制。进一步研究证实，通过基因敲低或使用氟伐他汀等小分子抑制剂靶向SOX2，能显著增强GBM对TMZ的敏感性，为克服临床耐药提供了新的潜在治疗策略。 同济大学附属东方医院神经外科钟春龙教授和张晶教授作为本论文的共同通讯作者。同济大学附属东方医院神经外科谢涵博士、吉同杰博士和张春雨博士为该论文的共同第一作者。 文章链接： https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf219 研究成果二 揭示PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂“协同致死”胶质母细胞瘤新策略 2025年9月18日，同济大学附属东方医院神经外科钟春龙、张晶教授团队在《Neuro-Oncology》上在线发表了一篇题为“Multiple patient-derived glioblastoma models reveal synthetic lethality through concurrent PI3K and CDK4/6 inhibition by blocking trans-active cooperation”的论著。 机制图 该研究利用多种患者来源的GBM模型（包括患者原代肿瘤细胞PDCs、肿瘤类器官GBOs及异种移植模型PDCX），系统揭示了PI3K信号通路抑制剂单药治疗时效果有限且容易耐药的机制，创新性地提出联合使用PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂这一协同治疗策略，能够有效抑制单药治疗引发的代偿性信号通路激活而导致的肿瘤逃逸和耐药，为攻克这种最具侵袭性的恶性脑肿瘤提供了新的理论依据和极具转化潜力的治疗方案。 同济大学附属东方医院神经外科钟春龙教授为最后通讯作者，同济大学附属东方医院神经外科张晶教授为该论文第一作者兼共同通讯作者。 文章链接： https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf224 研究成果三 解密ATRX与TOP2B在DNA复制和损伤应答中的新角色 2025年9月25日，同济大学附属东方医院神经外科钟春龙、张晶教授团队在《Nucleic Acids Research》上发表了一篇题为“ATRX cooperates with TOP2B for replication fork stability and DNA damage response through G-quadruplex regulation”的论著。 机制图 该研究首次发现，II型拓扑异构酶TOP2B作为G-四链体（G4）稳态的新调控因子，能够与染色质重塑因子ATRX功能性协作，在DNA复制过程中促进G4结构的修复。小分子抑制剂CX-5461通过干扰TOP2B在G4位点的结合，诱导G4积累、复制叉停滞和DNA损伤，表现出对ATRX缺陷胶质瘤细胞的选择性敏感性。CX-5461的作用机制不同于传统TOP2毒物（如etoposide），其特异性破坏ATRX-TOP2B协作，使G4相关复制应激显著增强。研究结果表明，TOP2B是G4调控的重要因子，ATRX缺陷型胶质瘤因依赖TOP2B功能而对CX-5461高度敏感，提示G4相关复制应激可作为ATRX缺陷型胶质瘤协同致死新疗法的潜在治疗靶点。 同济大学附属东方医院神经外科钟春龙教授和张晶教授作为本论文的共同通讯作者。同济大学附属东方医院神经外科庞英博士和程梦博士为该论文的共同第一作者。 文章链接： https://doi.org/10.1093/nar/gkaf939 上述三项研究均获得国家自然科学基金、上海市卫生健康委员会健康产业专项临床研究项目、浦东新区卫生健康委员会重点学科群建设项目及上海市东方医院重点学科建设项目资助。 专家介绍 钟春龙 教授 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 神经外科科主任、主任医师、教授、博士生及博士后导师 学术任职：中国人体健康科技促进会神经肿瘤专委会全国副主任委员、中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会常委、中华医学会肠外肠内营养学分会神经疾病营养支持学组全国副组长、中国医师协会创伤外科医师分会委员、中国医师协会神经内镜专业委员会委员、中华医学会神经外科分会青年委员会委员、中国垂体腺瘤协作组专家委员会常委、中国脑转移瘤多学科诊疗协作组委员；上海市医师协会创伤外科医师分会副会长、上海市中西医结合学会神经外科专委会副主任委员、上海市医学会神经外科专科分会委员、上海市医师协会神经外科医师分会委员；上海市浦东新区医学会神经外科专委会主任委员；英国BMC Neuroscience杂志（SCI）及 BMC Neurology 杂志（SCI）编委 临床主攻颅脑肿瘤、脑血管病及脊髓病变的微创手术治疗。科研方面主要致力于颅脑创伤及神经肿瘤治疗新策略及神经内镜微创颅底入路的探索和研究 作为第一负责人主持国家自然科学基金（6项），以第一作者或通讯作者在《Nature Chemical Biology》《Neuro-Oncology》《Nucleic Acids Research》《Journal of Advanced Research》《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》等专业期刊发表SCI论文50余篇。入选上海市“青年科技启明星”、“曙光学者”、“医苑新星”、“区域名医”，荣获“王忠诚中国神经外科医师年度奖·青年奖”及上海市科技进步一等奖 邮箱：drchunlongzhong@tongji.edu.cn 识别二维码，前往钟春龙 教授学术主页 查看更多精彩内容 张晶 教授 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 同济大学医学院研究员、上海市东方医院（同济大学附属东方医院）神经外科双聘科研PI，博士生及博士后导师 研究方向：1、神经肿瘤等神经系统疾病治疗新策略与药物研发；2、颅脑损伤与神经重症相关研究；3、DNA复制调控、DNA损伤修复与临床耐药性研究 科研成果：国自然青年项目、国自然面上项目、上海市科委项目等；以第一作者或通讯作者在《Nature Communications》、《Neuro-Oncology》、《Nucleic Acids Research》、《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》、《Cell Reports》等专业期刊发表SCI论文10余篇。  荣获上海市“海外高层次人才引进计划”、同济大学“青年百人计划”、上海市医学科技奖三等奖、美国国立卫生研究院（NIH）研究突出贡献奖 谢涵 博士 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 上海市东方医院（同济大学附属东方医院）神经外科专业型博士，导师：钟春龙教授。以第一作者发表IF>10分的中科院1区SCI论著3篇，另参与发表SCI论文11篇。主要研究方向为胶质瘤表观遗传及特异性靶向药物治疗新策略。 庞英 博士 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 上海市东方医院（同济大学附属东方医院）神经外科基础医学博士，导师：张晶教授。以第一作者发表SCI论著2篇，另参与发表SCI论文14篇。主要研究方向为DNA损伤修复与协同致死在胶质瘤治疗中的应用。 来源：神经外科 尹媛媛 编辑：孙轶男 审核：孙钰 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。 投稿/会议发布，请联系400-888-2526转3 脑医汇App全新功能“AI问答”正式上线，您临床实践中的得力助手！欢迎点击“阅读原文”了解更多！ 点分享 点收藏 点点赞 点在看