Testing of HIV Protease Inhibitors to Suppress Inflammation and Improve Cardio Pulmonary Hemodynamics in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension

Study Rationale:There is recent evidence that HIV protease inhibitors (HIV-PI) can improve pulmonary hemodynamics in experimental models of pulmonary arterial hypertension (PAH). There is also experimental evidence that both TLR4 and high mobility group box 1 (HMGB1) participate in the pathogenesis of experimental pulmonary hypertension. A recent high throughput screen for inhibitors of HMGB1 induced macrophage activation yielded HIV-protease inhibitors (PIs) as potent inhibitors of HMGB1 induced cytokine production. Based on the experimental evidence we propose a trial to determine whether HIV-PIs will alter the pathobiology of PAH.
Study Objectives:The main objective of this study is to determine whether saquinavir and ritonavir (SQV+RIT) which have a well-characterized safety profile in humans will reduce bio markers of inflammation and pulmonary artery pressures in patients with PAH.
Study Hypothesis:We hypothesize that the HIV-PI, SQV+RIT, will reduce circulating parameters of inflammation including HMGB1, IL1-beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alpha and CRP. Our end points will be changes in these parameters from baseline over the duration of the study.We hypothesize that treatment with SQV+RIT will reduce pulmonary artery(PA) pressure of patients with PAH as measured by echocardiography.
Study Design:This is a single center open label phase 0 study to evaluate the effect of SQV +RIT in patients with IPAH. Subjects with IPAH(N=20) will be enrolled into a study, which will be divided into 3 cohorts and entail the administration of HIV protease inhibitors in three doses. The first cohort (n=3) will receive a starting dose of SQV 0.3 mg/kg twice daily in combination with RIT 0.03 mg/kg twice daily. If the first dose is well-tolerated, the second cohort (n= 3 ) with IPAH will be given doses of SQV 3 mg/kg and RIT 0.3 mg/kg twice daily. If the second dose is well-tolerated, the last cohort (n= 14 ) with IPAH will be given doses of SQV 15 mg/kg and RIT 1.5 mg/kg twice daily.

开始日期2013-12-01

申办/合作机构

中南大学湘雅三医院

[+1]

NCT01638650

/ Completed临床1期

To Determine the Effect of the Modified SQV/r (Saquinavir-boosted by Ritonavir) Regimen (500/100 mg for the 1st Week Followed by 1000/100 mg for the 2nd Week) on the QTc Interval, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity in Treatment-naive HIV-1 Infected Patients

This open-label study will evaluate the safety, pharmacokinetics and antiviral activity of a modified Invirase (saquinavir)/ritonavir regimen in treatment-naïve HIV-1 infected patients. Patients will receive Invirase 500 mg plus ritonavir 100 mg twice daily orally for the first week, followed by Invirase 1000 mg plus ritonavir 100 mg twice daily orally for the second week. The study treatment will be given in combination with two Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs), in accordance with the current clinical HIV treatment guidelines. Anticipated time on study treatment is 14 days.

开始日期2012-01-01

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

JPRN-UMIN000004621

/ CompletedN/A

Effect of a pharmaceutical excipient, cremophol EL on the plasma concentration-time profile of saquinavir and fexofenadine after their oral administrations at doses used in the exploratory investigational new drug clinical studies

开始日期2010-11-01

申办/合作机构-

100 项与甲磺酸沙奎那韦相关的临床结果

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100 项与甲磺酸沙奎那韦相关的转化医学

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100 项与甲磺酸沙奎那韦相关的专利（医药）

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3,539

项与甲磺酸沙奎那韦相关的文献（医药）

2026-06-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Repurposing amide-based drugs unveils inhibition mechanisms of plasmodium falciparum Plasmepsin V enzymatic activity for antimalarial therapy

Article

作者: Choudhary, Sinjan ; Singh, Garima ; Lopus, Manu ; Prajapati, Anitadevi K

Understanding how enzymes are inhibited at the molecular level is essential for rational drug design against malaria parasites. Plasmodium falciparum Plasmepsin V (PfPlmV), an aspartic protease essential for exporting parasite proteins into host red blood cells has emerged as potent target for anti-malarial therapy. In this work, we investigated whether three approved amide-based drugs favipiravir, 5-fluorouracil (5-FU), and saquinavir could inhibit catalytic activity of PfPlmV. All three compounds bound to PfPlmV with affinities of ∼10⁴ M^-1, but with distinct binding behaviours. Binding by isothermal titration calorimetry (ITC) showed involvement of both hydrogen bonds and hydrophobic interactions, which stabilized the enzyme-drug complexes. Enzyme kinetics and docking studies demonstrated that the inhibitory effect depends on the degree of catalytic cleft coverage. The results showed that saquinavir interacts with key active-site residues, including the catalytic dyad Asp118 and Asp365, consistent with competitive inhibition having IC₅₀ value of 0.35 ± 0.01 μM and a low Ki value of (0.14 ± 0.02) μM. 5-FU interacts only near Asp118, resulting in mixed-type inhibition with higher IC₅₀ and Ki values. Favipiravir binds at the periphery of the cleft without engaging the catalytic dyad and therefore behaves as a weak, non-inhibitory binder. The insights of interaction-structure-inhibitory activity obtained from this study may guide repurposing strategies to develop selective potent inhibitors/antimalarial agents targeting PfPlmV.

2026-05-06·CNS & Neurological Disorders-Drug Targets

Re-Profiling and Re-purposing of FDA-Approved AntiViral Agents Against Neurological Targets of Memory and Cognition: Molecular Docking and Simulation Approach

Article

作者: Faheem, Muhammad ; Khan, Yousaf ; Khan, Salma Saeed ; Costa, Renato Araújo da ; Naeem, Mujeeb Ul

Background::

Dementia is a prevalent symptom of Alzheimer’s Disease (AD), associated with either low levels of acetylcholine or destruction by enzymes. Such enzymes are acetylcholinesterase (AChE) and butyryl-cholinesterase (BuChE). The current research worked on re-purposing of 69 Food and Drug Administration Authority (FDA) approved antiviral agents against targets of AD, including AChE (PDB ID: 4BDT) and BuChE (PDB ID: 5LKT).

Methods::

Targets proteins like AChE (PDB ID: 4BDT) and BuChE (PDB ID: 5LKT), and their PDB IDs were retrieved from the Protein Data Bank (PDB), purified through Discovery Studio Visualizer 2016 (DSV-2016), and saved in PDB format. Data of 69 FDA-approved antiviral agents and standard donepezil were obtained from different published literature, and structures were downloaded from the PubChem structure search tool. DSV-2016 was used for the purification of the targets. PyRx was utilized for the docking of 69 test agents and the standard drug donepezil. DSV-2016 was used for post-docking analysis. In addition, Physio-chemical properties, pharmacokinetics, drug-likeness, and medicinal chemistry analysis of three potential compounds (based on binding affinity) and molecular dynamic simulation (MDS) were performed using SWISSADME and AMBER24 software, respectively.

Results::

Docking revealed the binding affinities of Saquinavir (-9.1 kcal.mol-1 ), paritaprevir (-10.8 kcal.mol-1 ), and simeprevir (-10.1 kcal.mol-1 ) with AChE. The recorded binding affinities against BuChE were Saquinavir (-11.7 kcal.mol-1 ), paritaprevir -11.2 kcal.mol-1 ), and simeprevir (-11.4 kcal.mol-1 ). Saquinavir and paritaprevir constructed one hydrogen bond with Threonine (THR38) and Glycine (GLN291), respectively. Simeprevir with Asparagine (ASN283), Valine (VAL282), and Tyrosine (TYR72), granting three hydrogen bonds. The data on lipophilicity was determined in terms of Log Po/w (ILOGP). Water solubility of Saquinavir, Paritaprevir, and Simeprevir demonstrated that the Log S (ESOL) value is much higher, and hence the mentioned three compounds are water insoluble. Saquinavir, paritaprevir, and simeprevir were subjected to molecular dynamics simulations, which showed good interactions of the test agents with BuChE compared to AChE.

Discussion::

The study revealed that already approved 69 FDA anti-viral agents showed potential interaction with the selected targets (AChE and BuChE). Three compounds, saquinavir, paritaprevir, and simeprevir, were found with high binding affinities. As they are utilized in human life for various viral infections with known pharmacology and pharmacokinetics data, we can repurpose such a drug to be active against memory loss or cognitive problems.

Conclusion::

Based on the applied computational techniques on 69 FDA-approved agents, including molecular docking, SWISS-ADME, and MDS, we identified saquinavir, simeprevir, and paritaprevir as potential molecules modulating the action of AChE and BuChE to restore memory and cognition. Hence, it is supposed that these agents may serve as anti-Alzheimer agents

2026-05-06·Cardiovascular & hematological agents in medicinal chemistry

Interactions Among Drugs, Food, Beverages, Alcohol, Herbs, Phytochemicals, Nutraceuticals, and Micronutrients: A Current and Updated Review

Article

作者: Tolou-Ghamari, Zahra

Introduction::

Alterations in the pharmacokinetics or pharmacodynamics of a drug could be the result of interaction with nutritional elements or due to the nutritional status of patients. This review summarizes the findings of previous studies on the interaction between the most prescribed drugs and food variables.

Methods::

From the commencement of databases related to the topic of interest to January 2024, all relevant articles were searched in PubMed, Scopus, and Web of Science.

Results::

Milk, grapefruit juice, or alcohol could lead to specific food-drug interactions. Patients who require surgery should refrain from using ginseng for at least a week prior to the operation. The interaction of drugs, such as carbamazepine with capsaicin, saquinavir with garlic, and warfarin with ginkgo biloba, needs vigilant attention. Among epileptic patients, in those taking phenobarbital and phenytoin, due to an increase in the metabolism of vitamin D, supplementation of vital minerals might be optional. The curcumin’s effect in patients with doxorubicin, due to the modulation of cellular pathways (P-glycoproteins, other ABC transporters), could be complex.

Discussion::

Interactions between drug and food variables could cause an alteration in drug efficiency or toxicity due to changes in drug transporters. Attention to the induction or inhibition of cytochrome P450 by food content could help mitigate the risk of unwanted side effects.

Conclusion::

The population of elderly, patients on drugs with patients on drugs with a narrow therapeutic window, pregnant women, and children needs more attention. To better assess the benefit-risk relationship, a full and comprehensive dietary recall, including simultaneous intake of drugs and food, is recommended.

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项与甲磺酸沙奎那韦相关的新闻（医药）

2026-06-27

·生物通

猴痘病毒药物重定位探索：基于结构与计算的方法

21世纪以来，人畜共患疾病因其暴发导致的发病率和死亡率上升而成为重大公共卫生问题。SARS-CoV（2002-2003年）、MERS（2012年）、埃博拉（2014-2016年）及尼帕病毒的暴发凸显了这一威胁日益频繁且呈现全球化趋势。2022年初猴痘的 emergence 是人畜共患疾病 rise 的典型例证，该病毒此前被认为主要流行于中非和西非地区，但近期在美国和欧洲的暴发表明人畜共患疾病具有超越地理边界、从地方性流行演变为大流行威胁的潜力。猴痘病毒（Monkeypox virus, MPV）、痘苗病毒（Vaccinia virus）和天花病毒（Variola virus）同属正痘病毒属（Orthopoxvirus），具有显著的基因和结构相似性。鉴于目前尚无针对猴痘的特异性获批药物，药物重定位（drug repurposing）已成为填补这一空白的有前景策略。本研究采用描述性分析方法，评估38种美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物对正痘病毒属关键靶蛋白的抑制潜力，并以FDA批准用于天花治疗的抗病毒药物特考韦瑞（tecovirimat, TECO）作为参考化合物进行对比研究。研究人员通过分子对接（molecular docking）和分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟技术，系统探究了这些药物与四种正痘病毒属靶蛋白的相互作用，旨在为猴痘治疗提供快速、经济有效的候选药物方案。研究背景与问题提出：21世纪以来，人畜共患疾病因其暴发导致的发病率和死亡率上升而成为重大公共卫生问题。SARS-CoV、MERS、埃博拉及尼帕病毒等 recent outbreaks 凸显了这一威胁的日益频繁与全球化趋势。2022年初猴痘的 emergence 尤为典型，该病毒此前被认为主要流行于中非和西非地区，但近期在美国和欧洲的暴发表明人畜共患疾病具有超越地理边界、从地方性流行演变为大流行威胁的潜力。猴痘病毒、痘苗病毒和天花病毒同属正痘病毒属，具有显著的基因和结构相似性；天花疫苗可提供针对天花病毒的免疫保护，显示了正痘病毒间交叉保护的潜力。猴痘作为一种DNA病毒，临床表现包括皮肤病变、发热和淋巴结肿大，与天花症状相似。其传播途径包括动物咬伤、直接接触感染动物体液或呼吸道飞沫，构成重大公共卫生威胁。尽管疫苗接种和针对相关病毒的治疗是有效的预防手段，但目前尚无特异性获批用于猴痘治疗的药物。药物重定位策略通过利用现有药物已确立的安全性特征和药理学特性，识别其新的治疗应用，从而缩短开发时间、降低失败风险和成本，已成为应对新发传染病的有前景方法。例如，原本用于天花治疗的特考韦瑞已被FDA和世界卫生组织 repurposed 用于猴痘的紧急使用授权；西多福韦及其衍生物布林多福韦也显示出抗猴痘活性；瑞德西韦最初用于抑制SARS-CoV-2复制，后获紧急使用授权。然而，这些 repurposed 药物的临床应用仍需进一步验证。近年来，计算方法（in silico techniques）如分子对接（molecular docking）和虚拟筛选（virtual screening）已革新了药物发现和重定位工作，能够以较高准确性预测药物-受体相互作用，显著减少实验验证所需的时间和成本。因此，本研究旨在利用计算进展中的 repurposed 治疗手段，探索现有药典在加速药物开发、缓解全球健康危机中的作用，为传染病管理的发展提供创新思路。本研究发表于《Journal of Taibah University Medical Sciences》。关键技术方法概述：本研究采用描述性分析（descriptive-analytical approach）方法，选取38种FDA批准药物（涵盖抗病毒药、蒽环类抗癌药、抗逆转录病毒HIV-1蛋白酶抑制剂及丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂四类），通过AutoDock Vina进行分子对接虚拟筛选，评估其与四种正痘病毒属靶蛋白的相互作用：痘苗病毒胸苷酸激酶（vaccinia virus thymidylate kinase, PDB ID: 2V54）、猴痘病毒VP39甲基转移酶（MPV methyltransferase VP39, PDB ID: 8B07）、痘苗病毒脱帽酶D9（vaccinia virus decapping enzyme D9, PDB ID: 7SEZ）以及猴痘病毒A42R前纤维蛋白样蛋白（MPV A42R profilin-like protein, PDB ID: 4QWO）。配体结构从PubChem数据库获取并经MMFF94力场优化；靶蛋白结构从PDB数据库获取，使用BIOVIA Discovery Studio Visualizer进行去水、去杂原子、加氢等预处理。对接参数采用默认值，包括取向和扭转角7.5、代数27,000、能量评估250,000次。分子动力学模拟使用GROMACS软件进行100 ns的模拟，采用TIP3P水模型进行溶剂化，以Na?/Cl?中和系统，经5000步能量最小化后进行NPT和NVT平衡（1 atm, 310.15 K），通过均方根偏差（root mean square deviation, RMSD）、均方根涨落（root mean square fluctuation, RMSF）和氢键（hydrogen bond, HB）直方图分析评估复合物稳定性和动态行为。研究结果：分子对接研究：研究人员对38种FDA批准药物及参考药物TECO进行了分子对接研究。针对痘苗病毒胸苷酸激酶（PDB ID: 2V54），抗逆转录病毒HIV-1蛋白酶抑制剂表现最优，其中沙奎那韦（saquinavir, SAQU）结合能为?9.5 kcal/mol，茚地那韦（indinavir, INDI）为?9.4 kcal/mol，显著优于TECO的?7.5 kcal/mol；该类药物中洛匹那韦（lopinavir, LOPI）?8itol/mol、替拉那韦（tipranavir, TIPR）?8.2 kcal/mol及达芦那韦（darunavir, DARU）?7.9 kcal/mol也表现良好。HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中，格卡瑞韦（glecaprevir, GLEC）?8.9 kcal/mol、司美匹韦（simeprevir, SIME）?8.7 kcal/mol及帕利瑞韦（paritaprevir, PARI）?8.6 kcal/mol优于TECO。蒽环类药物中多柔比星（doxorubicin, DOXO）和表柔比星（epirubicin, EPI）均为?7.1 kcal/mol，略低于TECO但仍具潜在应用价值。抗病毒药物普遍结合较弱（?4.5至?6.3 kcal/mol）。针对猴痘病毒VP39蛋白（PDB ID: 8B07），PARI以?9.0 kcal/mol结合能最强，GLEC ?8.7 kcal/mol、Idarubicin（IDAR）?8.6 kcal/mol、索磷布韦（sofosbuvir, SOFO）?8.4 kcal/mol及SIME ?8.3 kcal/mol紧随其后。这些药物主要为HCV抑制剂和蒽环类药物，具有高重定位潜力。针对痘苗病毒脱帽酶D9（PDB ID: 7SEZ），DARU以?10.6 kcal/mol表现最佳，TIPR ?10.1 kcal/mol，SAQU、LOPI及奈非那韦（nelfinavir, NELF）均为?10.0 kcal/mol；阿扎那韦（atazanavir, ATAZ）和SIME均为?9.7 kcal/mol，均优于TECO的?7.5 kcal/mol。针对猴痘病毒A42R蛋白（PDB ID: 4QWO），多种药物结合能强于TECO的?9.3 kcal/mol，其中PARI为?10.4 kcal/mol、SIME为?10.3 kcal/mol最优，GLEC与TECO相当（?9.3 kcal/mol）。综合四种靶蛋白，DARU对7SEZ结合能最高（?10.6 kcal/mol），SIME次之（?10.3 kcal/mol对4QWO），TIPR为?10.1 kcal/mol；INDI和SAQU对2V54分别为?9.4和?9.5 kcal/mol；PARI对8B07为?9.0 kcal/mol。PARI、SAQU和GLEC对多个靶点均表现高结合能，具有广谱抑制潜力。结合相互作用分析：研究鉴定了关键氨基酸残基在药物-蛋白结合中的作用。针对2V54，SAQU与ARG-41（2.1 ?）和ASP-13（2.3 ?）形成强氢键，并与MET-22（3.6 ?）和GLN-40（3.3 ?）形成疏水相互作用；INDI与ARG-137（2.5 ?）和ARG-41（2.3 ?）形成氢键，与GLY-16（3.4 ?）和TYR-35（2.6 ?）形成疏水相互作用。针对8B07，TECO与TYR-189形成两个氢键（2.6 ?、3.6 ?），并与PHE-115（4.2 ?）和ARG-97（4.1 ?）形成疏水接触；PARI通过PHE-293（3.8 ?）和ASN-273（4.1 ?）强烈结合，并与LYS-274（4.0 ?）形成疏水相互作用。针对7SEZ，DARU复合物形成四个氢键（ARG-50 2.4 ?、HIS-33 3.0 ?、GLU-130 2.6 ?、LYS-198 2.2 ?）及疏水相互作用（TYR-158 2.3 ?）；TIPR与HIS-33形成两个氢键（2.3 ?、2.6 ?），与ARG-50形成另一氢键（3.1 ?），并通过GLN-57（2.5 ?）稳定。针对4QWO，SIME与LYS-26（2.1 ?、2.4 ?）和LYS-29（2.5 ?）形成氢键，与HIS-100（3.2 ?）形成疏水键；GLEC通过SER-12（2.4 ?、2.5 ?）和ARG-38（2.8 ?）形成氢键，与ILE-35（3.6 ?）形成疏水相互作用。这些多重氢键和疏水相互作用增强了药物在病毒活性位点的稳定性。基于对接结果，研究人员选择了DARU、SIME、TIPR、INDI、SAQU、PARI、IDAR和GLEC进行分子动力学模拟验证。分子动力学模拟：DARU复合物：RMSD在0.15–0.35 nm范围内；复合物RMSD在20 ns后出现较大偏差，50 ns后稳定性质改变。RMSF显示蛋白-配体复合物波动大于蛋白本身，60–80和110–140区域波动最高。HB直方图显示氢键数为2–6，起始帧有六个氢键，逐渐减少至两个。GLEC复合物：蛋白RMSD在2.0–2.5 nm间相对稳定，配体加入后RMSD随时间增加（2.0 nm至3.0 nm）。RMSF显示复合物在10–20、25–35、40–50 nm区域高于蛋白，50–65 nm区域低于蛋白。HB范围为2–5个键，起始250帧较低，后多超过三个氢键。SAQU复合物（首次描述）：复合物结构在1.6–2.2 nm间有轻微波动（53–75 ns），75–100 ns达平衡并保持稳定；平均RMSD 1.3 nm。蛋白于1.6 nm处43 ns达平衡。RMSF两者高度相似，低于0.4 nm，30–70和90–100区域有明显偏差。HB频率1–5，多数情况下为1–3个氢键。SIME复合物：前50 ns蛋白与复合物行为相似，复合物RMSD从1 nm开始，蛋白从1.7 nm开始；50 ns后蛋白RMSD略高于复合物。RMSF高度相似，70–80区域复合物波动最高（0.4 nm），35–45区域有明显差异。HB最多三个，前半段多为两个，后半段为一个。SAQU复合物（二次描述，信息重复）：复合物在2–2.5 nm波动20–30 ns后达平衡，后维持至100 ns；平均RMSD 2.3 nm。蛋白30–43 ns于0.12 nm波动，43 ns后在0.3–0.15 nm平衡；平均0.3 nm。RMSF低于0.4 nm，40–70及130–160区域有偏差。HB频率1–10，多数1–3个，部分4–6个，少数7–10个。TECO 4QWO复合物：蛋白RMSD 0.1–0.15 nm相当稳定；复合物RMSD升高至1–2 nm，40 ns有尖锐变化。RMSF 35–60区域复合物波动更大。HB 1–3个，平均两个，后500帧较前半段更多。TIPR复合物：蛋白RMSD 0.2–0.3 nm；复合物20 ns后构象变化，RMSD升至3 nm以上。RMSF 25–35、55–70、175–185、190–205区域复合物波动较大，110–120及最后10个残基波动最高。HB主要为单个氢键，少数情况下两个。讨论与结论：猴痘病毒的持续传播迫切需要有效治疗手段的开发。新药研发耗时长、资源密集，因此重定位现有FDA批准药物是获得实用、高效解决方案的合适策略。本研究通过分子对接分析了38种批准治疗药物作为潜在MPV蛋白抑制剂的潜力，并通过分子动力学模拟验证了筛选结果。研究结果表明，DARU、SIME、TIPR、INDI、SAQU、PARI、IDAR和GLEC具有优于参考药物TECO的对接分数，显示其作为更广泛谱抗病毒候选药物的潜力。分子动力学模拟在生理条件下进一步验证了这些结果，确认了结构稳定性和持续相互作用；配体稳定结合于靶点活性位点内，表现出持续的氢键和良好的动态行为。这些结果支持了对接预测的可靠性，并凸显了所选化合物作为MPV蛋白稳定有效抑制剂的潜力。研究结论：猴痘病毒的再次兴起是全球性健康问题，凸显了快速识别有效抗病毒治疗手段的迫切需求。本研究系统运用分子对接和分子动力学模拟，评估了38种FDA批准药物（包括HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、抗逆转录病毒HIV-1蛋白酶抑制剂、抗癌药和抗病毒药）对四种关键正痘病毒属蛋白靶点的抑制潜力。结果显示，DARU、SIME、TIPR、INDI、SAQU、PARI、IDAR和GLEC具有更优的对接分数，与参考药物TECO相比，显示其作为更广泛谱抗病毒候选药物的潜力。分子动力学模拟在生理条件下进一步验证了对接结果，确认了结构稳定性和持续相互作用；配体在其靶点活性位点内保持稳定的结合，并表现出持续的氢键和良好的动态行为。这些结果支持了对接预测的可靠性，并突出了所选化合物作为MPV蛋白稳定有效抑制剂的潜力。

2026-06-26

·药物清除率

首过效应：从西柚汁说起

🍊 口服药物 · 首过代谢 · 生物利用度药物为什么会有"首过效应"？从一杯西柚汁说起周末了，写点轻松的话题。你可能听过这个说法：吃降压药的时候别喝西柚汁。这不是危言耸听。一杯西柚汁可以让某些药物在血液里的浓度翻好几倍，严重的时候能引发致命的心律失常。这件事背后的机制，就是今天要聊的主题——首过效应。理解首过效应，你就理解了为什么有些药只能打针不能口服、为什么同一颗药不同人吃效果差别那么大、以及为什么西柚汁会和这么多药物"打架"。 🍊 一杯西柚汁，让药"超标"了先说一个真实案例。 1998年，一种叫特非那定的抗过敏药在临床上出了事。有患者吃了这个药又喝了西柚汁，结果出现了严重的心律失常，有人因此去世。调查发现，西柚汁把特非那定在血液里的浓度抬高了好几倍——本来安全的剂量，突然变成了致命剂量。后来这个药被撤市了。但这个故事揭示的机制，至今仍是药理学课堂上必讲的内容。特非那定口服之后，本来会被肠道里的一种酶——CYP3A4——大量代谢掉。这意味着，虽然你吞下去的药量不少，但真正到达血液的原形药其实不多。西柚汁恰恰抑制了肠道里的CYP3A4，让本该被"处理掉"的药物几乎原封不动地进入了血液循环。于是，血药浓度飙升。这个"药物先被肠道代谢再进入血液"的过程，就是首过效应的核心。 🚪 什么是首过效应？简单来说，首过效应就是口服药物在进入全身血液循环之前，被消化道壁和肝脏"先过一道手"，代谢掉了一部分。你可以把口服药物的旅程想象成这样： 📍 口服药物的两道关卡 ❶ 第一关：肠壁药物从胃肠道吸收，穿过肠壁细胞的时候，肠壁上的代谢酶（主要是CYP3A4）就开始工作了——把一部分原形药变成代谢产物。这叫肠壁首过代谢。 ❷ 第二关：肝脏药物经肠壁进入门静脉，直接被送到肝脏。肝脏是人体最大的代谢工厂，又把一部分药代谢掉。这叫肝脏首过代谢。过了这两关之后，剩下的原形药才真正进入全身血液循环，发挥药效。用数字来理解更直观：假设你口服了100mg的药。肠壁代谢掉了30mg，剩下的70mg进入门静脉；肝脏又代谢掉了40mg，最终只有30mg的原形药进入了全身血液循环。这个最终到达血液的比例，就叫生物利用度（bioavailability）——在这个例子中是30%。 💡 一句话总结首过效应越强 → 进入血液循环的药越少 → 生物利用度越低 → 口服效果越差。 🔬 为什么有些药只能打针？你可能注意到，有些药物只有注射剂型，没有口服版。最典型的例子是利多卡因——一种局部麻醉和抗心律失常药。利多卡因口服的话，首过效应的消除率高达99%——也就是说，你吞下去的药几乎全被肝脏代谢掉了，进入血液的量微乎其微。所以利多卡因只能静脉注射给药。 📊 高首过效应 vs 低首过效应药物高首过效应药物（肝摄取率 E > 0.7）：普萘洛尔、利多卡因、吗啡、硝酸甘油→ 生物利用度很低，口服剂量需要远大于注射剂量低首过效应药物（肝摄取率 E < 0.3）：华法林、甲磺丁脲、地高辛→ 生物利用度较高，口服和注射剂量差别不大这就解释了为什么硝酸甘油是舌下含服而不是口服——含在舌头底下，药物直接透过黏膜进入血液循环，绕过了肠壁和肝脏的首过代谢。同理，有些药物做成贴片、栓剂，也是为了绕开首过效应。 🧬 CYP3A4：肠道里的"安检员" 回到西柚汁的故事。为什么它的影响那么大？因为它的靶点是CYP3A4——肠道首过代谢的"主力军"。 CYP3A4是人体细胞色素P450酶家族中最重要的成员。几个关键数字： 🔹 肠道中含量和活性最高的P450酶🔹 约60%的临床药物可由CYP3A4代谢🔹 在肝脏中占P450总量的52% 你可以把CYP3A4想象成肠道和肝脏里的一位"安检员"。药物经过的时候，这位安检员会检查一部分"旅客"，把它们扣下来（代谢掉），不让它们进入血液循环。而西柚汁，就是让这位安检员突然罢工的东西。 🧪 西柚汁到底做了什么？西柚汁里有一类叫呋喃香豆素的成分（主要是6',7'-二羟基 bergamottin和 bergamottin），它们能不可逆地抑制肠道CYP3A4的活性。 "不可逆"意味着什么？意味着CYP3A4一旦被抑制，就不能恢复，必须等肠道细胞重新合成新的CYP3A4酶——这个过程大约需要24-72小时。所以，哪怕你隔了一天才吃药，当天喝的西柚汁仍然在起作用。很多人以为"吃药和喝西柚汁错开几个小时就行了"，这是不对的。抑制效应可以持续两到三天。 ⚠️ 双管齐下的抑制西柚汁不只是抑制CYP3A4。它还同时抑制了肠道上的P-糖蛋白（P-gp）——这是一种把药物"推回"肠腔的外排转运蛋白。CYP3A4和P-gp本来是双保险：一个在细胞内部代谢药物，一个在细胞膜上把药物推出去。西柚汁同时拆掉了这两道防线，药物进入血液的量当然大幅飙升。 📋 哪些药容易受西柚汁影响？不是所有药都怕西柚汁。关键看两个条件：受影响药物的两个特征 ❶ 是CYP3A4的底物——即这种药主要由CYP3A4来代谢❷ 口服生物利用度本来就低——说明肠壁首过效应很强，西柚汁抑制CYP3A4后，"释放"出来的药量特别大具体来说，以下几类药物需要特别注意： 🫀 心血管药物→ 钙通道阻滞剂（硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）→ 他汀类降脂药（辛伐他汀、洛伐他汀）→ 抗心律失常药（胺碘酮） 🧠 神经系统药物→ 镇静催眠药（地西泮、三唑仑）→ 抗抑郁药（舍曲林）→ 抗癫痫药（卡马西平） 🦠 免疫/抗感染药物→ 免疫抑制剂（环孢素、他克莫司）→ 抗HIV药（沙奎那韦）→ 抗生素（红霉素） 💪 其他→ 抗过敏药（特非那定——已撤市）→ 胃动力药（西沙必利）→ 镇痛药（吗啡口服制剂） 📌 数据说话西沙必利与西柚汁合用后，（-）西沙必利的血药浓度峰值升高85%，总暴露量升高160%——翻了不止一倍。硝苯地平与西柚汁合用后，AUC升高可达2-3倍，血压可能骤降。辛伐他汀与西柚汁合用后，血药浓度可升高10倍以上，横纹肌溶解的风险大幅增加。 🧩 首过效应不只是"西柚汁问题" 讲到这里，你可能觉得首过效应就是西柚汁的事。其实远不止如此。首过效应深刻影响着药物研发和临床用药的方方面面。首过效应带来的三个现实问题 ❶ 剂量鸿沟首过效应强的药物，口服剂量往往要比注射剂量大好几倍。比如普萘洛尔，口服40mg的药效大约等于注射4mg——因为90%的口服药被首过代谢"吃掉"了。这对患者来说意味着更高的药物负担和更大的个体差异风险。 ❷ 个体差异的根源不同人肠道和肝脏里CYP3A4的含量差异巨大——有人多，有人少，可以相差5-10倍。这意味着同一颗药，不同人吃下去，到达血液的量可能完全不同。老年人、肝功能不全患者、CYP3A4基因多态性携带者的首过效应强度各不相同，这就是为什么"按体重给药"有时候并不够准确。 ❸ 新药研发的门槛如果一个候选药物首过效应太强，口服生物利用度可能不到5%，意味着口服这条给药路线基本走不通。药企要么放弃口服剂型改做注射，要么花大精力改造分子结构（比如引入能抵抗酶代谢的基团），或者想别的给药策略（舌下含服、透皮贴片、纳米制剂）。很多好药最终没能上市，就是因为首过效应这道坎。 💡 绕开首过效应的智慧既然首过效应是个"拦路虎"，药学领域自然发展出了各种绕路策略： 🔵 改变给药途径→ 舌下含服：硝酸甘油含在舌头底下，直接进入血液→ 透皮贴片：贴在皮肤上，药物缓缓渗透进血液→ 直肠栓剂：经直肠黏膜吸收，避开大部分肝脏首过→ 静脉注射：完全绕开消化道，100%生物利用度 🟡 改造药物分子→ 前药策略：给药物加一个"保护壳"，让它顺利通过肠壁和肝脏，到了血液里再脱壳释放活性成分→ 结构修饰：在分子上加入不易被CYP3A4代谢的化学基团 🟢 制剂技术→ 纳米包裹：用纳米材料把药物包起来，降低酶的识别率→ 缓释设计：控制药物释放速度，避免一次性给肠道酶太多"猎物" ✍️ 写在最后从一杯西柚汁引发的事故，到药物为什么只能打针不能口服，再到同一个药不同人吃了效果差别巨大——这些看似零散的现象，背后有一条共同的主线：首过效应。它不是什么高深的概念，说白了就是：药从嘴巴进去，到进入血液之前，要先过肠壁和肝脏这两道关卡。关卡越严，到达血液的药就越少。理解这一点，你就会明白： ✅ 为什么西柚汁会影响那么多药——它拆掉了肠道的"安检"✅ 为什么有些药只能注射——首过效应太强，口服几乎无效✅ 为什么同一颗药效果因人而异——每个人体内的"关卡强度"不同✅ 为什么药师反复叮嘱别乱混药吃——你无意中可能改变了关卡的工作状态下次吃药的时候，如果说明书上写着"避免与西柚汁同服"，你就知道这不是矫情，是有硬核药理学支撑的。 📎 参考来源 · 王广基《药物代谢动力学》——首过效应与生物利用度章节· FDA《药物相互作用研究指导原则》（2012版）——CYP3A抑制剂分类与临床建议· Bailey DG et al. Grapefruit-drug interactions. Am J PharmacoGenomics, 2004· 特非那定与西柚汁相互作用临床事件报告（1998）· CDE《药物相互作用研究指导原则》（2012年5月） — END —

2026-06-01

·制药工程师之家

利托那韦的前世今生

在抗病毒药物的璀璨星河中，利托那韦（Ritonavir）无疑是一颗极具传奇色彩的星辰。从抗艾滋病一线药物到新冠治疗的关键辅助用药，从研发突破到晶型危机，再到临床角色的华丽转型，它走过了近三十年的跌宕历程，见证了抗病毒药物研发的技术迭代，也改写了全球感染性疾病的治疗格局。一、前世：艾滋病阴霾下的研发突围（1980-1996）（一）时代背景：艾滋病的世纪恐慌 1981 年，全球首例艾滋病病例被确诊；1983 年，人类免疫缺陷病毒（HIV）被证实为艾滋病的病原体。此后十年，艾滋病在全球迅速蔓延，成为 “世纪瘟疫”。彼时，治疗手段极度匮乏，仅有齐多夫定等少数核苷类逆转录酶抑制剂，疗效有限且极易耐药，患者生存期极短，艾滋病等同于 “绝症”。（二）靶点突破：HIV 蛋白酶的致命弱点 HIV 的复制依赖蛋白酶—— 一种切割病毒多聚蛋白前体的关键酶，只有被切割后，病毒才能组装成具有感染性的新病毒颗粒。1990 年代初，科学家发现 HIV 蛋白酶是C2 对称二聚体结构，且其活性位点具有高度特异性，这为药物设计提供了精准靶点。美国雅培制药公司（Abbott）率先启动研发，采用基于结构的药物设计策略：模拟蛋白酶底物的肽键结构，设计 “过渡态类似物”，让药物精准结合蛋白酶活性位点，阻断其功能。经过多轮结构优化 —— 调整分子对称性、引入亲水基团提升溶解度、优化疏水 - 亲水平衡增强细胞膜通透性 —— 最终筛选出利托那韦。（三）重磅上市：首个蛋白酶抑制剂诞生 1995 年 12 月，利托那韦提交新药申请（NDA）；1996 年 3 月，获美国 FDA 批准上市，成为全球首个 HIV 蛋白酶抑制剂，商品名 Norvir。同年，它被列入世界卫生组织基本药品目录，标志着艾滋病治疗进入高效抗逆转录病毒疗法（HAART，即 “鸡尾酒疗法”）时代。上市初期，利托那韦以600mg 每日两次的高剂量单独或联合用药，能快速降低患者体内 HIV 病毒载量，显著延长生存期、提升生活质量。它的出现，让艾滋病从 “绝症” 变为可长期控制的慢性疾病，堪称艾滋病治疗史上的里程碑。二、波折：致命晶型危机与临床转型（1998-2020）（一）惊天危机：晶型突变引发全球撤市 1998 年初，上市仅两年的利托那韦遭遇制药史上最严重的晶型危机。药物在储存过程中，稳定晶型（Form I）逐渐转化为更稳定但溶解度骤降的新晶型（Form II）。这一转变导致胶囊制剂中药物大量析出，溶出度严重不达标，药效大幅丧失。更棘手的是，新晶型具有 “传染性”—— 一旦在生产环境中出现，会快速污染所有批次产品。1998 年 10 月，雅培被迫全球召回所有胶囊制剂，仅保留稳定性稍好的口服溶液（需 2-8℃冷藏）。此次危机导致雅培损失超 2.5 亿美元，全球艾滋病治疗一度陷入混乱，无数患者面临断药风险。（二）浴火重生：从主力药到 “增效剂” 危机之后，雅培耗时数年重新优化制剂，最终推出片剂（2000 年后），通过工艺控制稳定晶型，解决溶解度问题。但临床应用格局已彻底改变：高剂量单药淘汰：长期高剂量使用利托那韦，易引发胃肠道反应（恶心、腹泻）、脂肪代谢障碍、血脂升高等不良反应，且病毒易产生耐药性。低剂量增效崛起：科学家发现，利托那韦是CYP3A4 肝药酶的强效抑制剂—— 低剂量（100-200mg）即可显著抑制其他蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦、阿扎那韦）的代谢，提升其血药浓度、延长作用时间、减少用药剂量。自此，利托那韦的临床角色从一线治疗主力转型为药代动力学增效剂（Booster），成为艾滋病 “鸡尾酒疗法” 中不可或缺的 “黄金配角”。这一转型大幅降低用药副作用、延缓耐药性，至今仍是 HIV 治疗的核心方案之一。三、今生：新冠疫情中的 “跨界” 重生（2020 - 至今）（一）意外发现：抗新冠的 “隐藏技能” 2020 年新冠疫情暴发后，科学家紧急筛选抗病毒药物，发现新冠病毒（SARS-CoV-2）的主蛋白酶（3CLpro）与 HIV 蛋白酶结构相似，均为病毒复制的关键靶点。而利托那韦虽对 3CLpro 抑制活性较弱，但其强效抑制 CYP3A4的特性，可完美辅助其他 3CLpro 抑制剂发挥作用。（二）巅峰时刻：Paxlovid 的核心搭档 2021 年，辉瑞公司研发出奈玛特韦（Nirmatrelvir）—— 一种高活性的新冠 3CLpro 抑制剂，但它易被 CYP3A4 代谢，单独口服生物利用度低、药效短暂。于是，奈玛特韦 + 利托那韦（300mg/100mg）的复方制剂Paxlovid应运而生。利托那韦在复方中承担 “保镖” 角色：抑制 CYP3A4，阻止奈玛特韦被快速代谢，使其血药浓度提升数倍、半衰期延长至 12 小时，实现每日两次口服的便捷给药。临床试验证实，Paxlovid 可将高风险新冠患者的重症 / 死亡风险降低 89%，对 Delta、Omicron 等变异株均有效。 2021 年 12 月，Paxlovid 获美国 FDA 紧急使用授权；2022 年 2 月，中国获批进口，成为国内首个口服抗新冠特效药，在疫情防控关键阶段挽救无数重症患者生命。利托那韦以 “跨界” 身份，再次站在全球抗病毒治疗的舞台中央。（三）现状与价值：从抗艾到广谱抗病毒如今，利托那韦的应用已超越艾滋病与新冠：艾滋病治疗：仍作为增效剂，与多种蛋白酶抑制剂联用，是耐药 HIV 感染的核心治疗方案。新冠治疗：作为 Paxlovid 的关键组分，仍是高风险患者的首选口服药，同时用于新冠暴露后预防。潜在拓展：研究显示，利托那韦对丙肝病毒、呼吸道合胞病毒等多种病毒的蛋白酶均有抑制作用，未来有望用于更多病毒性疾病的治疗。四、结语：一颗药物的传奇与启示从 1996 年首个抗艾蛋白酶抑制剂，到 1998 年晶型危机的浴火重生，再到 2022 年新冠治疗的跨界封神，利托那韦的三十年历程，是药物研发 “结构设计-临床转化-危机迭代-角色升级” 的缩影。它的故事告诉我们：药物研发从来不是一帆风顺的直线，而是在挫折中迭代、在转型中重生的过程。同时，利托那韦从 “主力药” 到 “增效剂” 再到 “跨界明星” 的转变，也印证了老药新用的巨大价值 —— 经典药物的潜在作用，往往能在新的疾病挑战中绽放新的光芒。未来，随着抗病毒药物研发的持续深入，利托那韦或许会迎来更多角色转变，但它在艾滋病与新冠治疗史上留下的浓墨重彩，以及为药物研发带来的深刻启示，将永远镌刻在医学发展的长河中。

100 项与甲磺酸沙奎那韦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01160	甲磺酸沙奎那韦	J05AE01	DB01232

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	1995-12-06

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	意大利	Roche Holding AG	2005-02-15
艾滋病相关性肾病	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2001-08-31
肾脏毒性	临床2期	泰国	Roche Pharma AG	2004-05-01
艾滋病相关机会致病菌感染	临床2期	美国	Abbott Laboratories	2002-08-01
艾滋病相关机会致病菌感染	临床2期	加拿大	Abbott Laboratories	2002-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00623597 (CTgov)	临床2期	HIV感染	18	NNRTI+saquinavir+ritonavir (Group A)	製鹹鏇遞餘顧糧鹽鑰鬱(鑰衊糧齋夢範齋製鏇選) = 襯繭夢構糧糧鏇壓衊艱鑰憲廠艱餘齋獵網齋膚 (製壓廠淵鑰壓廠廠憲憲, 536) 更多	-	2016-01-14
NCT00623597 (CTgov)	临床2期	HIV感染	18	NNRTI+saquinavir+ritonavir (Group B)	製鹹鏇遞餘顧糧鹽鑰鬱(鑰衊糧齋夢範齋製鏇選) = 壓衊構獵膚鬱顧鑰壓廠鑰憲廠艱餘齋獵網齋膚 (製壓廠淵鑰壓廠廠憲憲, 1060) 更多	-	2016-01-14
NCT00435929 (CTgov)	临床1期	HIV感染	16	saquinavir (SQV)+ritonavir (RTV) (Normal Liver Function)	夢淵簾範範窪遞網鑰遞(鹽衊選願鏇獵廠蓋製鏇) = 鏇糧艱鏇壓網衊簾壓壓蓋襯廠範醖繭觸選醖鏇 (觸鑰餘獵淵鏇顧觸繭願, 20157) 更多	-	2016-01-08
NCT00435929 (CTgov)	临床1期	HIV感染	16	SQV+RTV (Moderate Hepatic Impairment)	夢淵簾範範窪遞網鑰遞(鹽衊選願鏇獵廠蓋製鏇) = 構夢齋鹽廠鏇齋製願衊蓋襯廠範醖繭觸選醖鏇 (觸鑰餘獵淵鏇顧觸繭願, 24700) 更多	-	2016-01-08
NCT00105079 (CTgov)	临床3期	HIV感染	337	saquinavir [Invirase]+Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate+Ritonavir (Saquinavir/Ritonavir)	鏇襯蓋鹹衊網鏇窪壓襯 = 鬱範憲簾憲糧遞積壓鬱範遞膚積鹽醖網網淵夢 (鹽願構鬱繭網觸膚顧醖, 鏇積築願網餘製鹽衊獵 ~ 範襯築鏇獵鹹艱艱蓋艱) 更多	-	2011-11-02
NCT00105079 (CTgov)	临床3期	HIV感染	337	Emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate+Lopinavir/ritonavir (Lopinavir/Ritonavir)	鏇襯蓋鹹衊網鏇窪壓襯 = 築醖構觸遞獵鏇簾簾築範遞膚積鹽醖網網淵夢 (鹽願構鬱繭網觸膚顧醖, 艱餘蓋窪膚糧鏇憲範蓋 ~ 膚廠廠襯獵簾襯齋廠艱) 更多	-	2011-11-02
Pubmed \| Antivir Ther	临床4期	-	50	Saquinavir and lopinavir/ritonavir	蓋糧窪選艱廠製醖襯鑰(衊蓋糧膚網範膚範衊醖) = 願憲觸範餘憲鑰範鹽淵獵壓製築襯襯構蓋壓鹹 (願衊餘鏇築繭廠構顧艱 ) 更多	-	2009-01-01
NCT00084058 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床1/2期	HIV感染	26	High-dose lopinavir-ritonavir without saquinavir or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors	築繭餘遞廠餘醖築鹹選(夢齋積廠餘憲艱衊鬱繭) = 選獵簾願衊鹹鹽鬱鹹積積艱憲鑰襯夢襯顧網醖 (網壓構窪觸鹹遞憲襯壓 ) 更多	-	2008-09-01
NCT00084058 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother)	临床1/2期	HIV感染	26	High-dose lopinavir-ritonavir with saquinavir or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors	憲蓋築糧壓願艱構願構(範衊夢獵繭鏇糧廠齋廠) = 構襯糧餘醖壓選簾蓋鑰繭憲網糧淵鬱遞觸獵築 (壓窪網淵繭遞襯醖選憲 )	-	2008-09-01
Pubmed \| Pediatr Infect Dis J	临床4期	-	50	Double boosted protease inhibitors (saquinavir and lopinavir/ritonavir)	窪醖遞醖範餘遞鏇蓋鏇(鏇願鹽淵顧願獵選製鏇) = 夢願選網鑰窪鬱鹹鏇襯繭鏇製蓋鏇廠築淵觸夢 (襯淵積壓餘鬱醖衊繭餘 ) 更多	-	2008-07-01
IAS2007	N/A	-	24	Atazanavir/Saquinavir/Ritonavir	繭憲網鬱廠膚窪憲淵鹹(衊鏇衊願獵淵鹹糧齋選) = 膚廠餘蓋鏇襯製糧顧醖選積鹽壓鹽繭夢鏇築遞 (淵鑰範築淵壓糧夢淵鬱 )	-	2007-01-01
IAS2006	N/A	-	66	Boosted saquinavir (SQV/r) 200mg capsules	齋蓋蓋糧膚選鏇膚顧積(餘鹽窪蓋觸繭獵艱繭壓) = 憲遞鬱醖簾簾鹽觸蓋製艱製廠顧襯範淵憲鹹艱 (製夢壓範顧膚積鬱簾齋 ) 更多	-	2006-01-01
IAS2006	N/A	-	50	Double boosted SQV/LPV/r	餘襯艱廠觸淵衊廠糧衊(醖顧壓願膚襯膚夢壓構) = 鏇網網積簾積繭蓋獵醖製艱範糧憲壓蓋獵壓願 (膚鏇窪壓夢壓願夢憲夢 ) 更多	-	2006-01-01
IAS2004	N/A	-	12	Switching from non PI-containing regimen to saquinavir (SQV) and lopinavir (LPV)	壓壓糧憲鹹襯醖積網顧(廠醖鬱顧餘廠醖壓製餘) = 簾構齋鏇簾鹽觸夢淵築餘艱餘觸餘鬱獵選顧膚 (鬱襯積範鏇築蓋鬱製鬱 ) 更多	-	2004-01-01