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1.因获取资料有限，临床工作经验有限，科学技术、医学理论知识日益更新，且儿童体质个体差异性很大、临床表现千变万化，因此此文章仅供儿科专业医务工作者临床参考，不适合于无儿科医学专业知识的人员阅读，不能作为任何依据使用。请广大儿科医务工作者依据由国家或儿科相关学会发布的相关最新指南或专家共识进行日常诊疗工作。本人不承担因为本文部分内容而可能引起的一切法律责任。 2.本公众号发表的文章并非科普类文章，均为专业文章，旨在与广大儿科医务工作者一起交流、沟通、学习。因为整理文章费时费力，因此对部分文章收费阅读。所收取费用可视为本小编正常劳务所得，与版权、知识产权等均无任何关系。如对此有异议，请及时在下方留言告知，或发送email至zhangxk1979@126.com联系。 3.由于医学为自然科学，其特殊性决定了文章中部分内容可能来源于其他作者已经声明版权或原创的内容。如对文章内容有异议、建议或涉及到侵权等法律问题，请及时在下方留言告知，或发送email至zhangxk1979@126.com联系。 4.文中图片除标明原创外多来源于网络，如有侵权，请及时联系删除。联系email：zhangxk1979@126.com。 参考阅读： 【权威/收藏】儿童便秘的中西医诊治建议及中成药使用指南 2016年颁布的FGID罗马Ⅳ标准对儿童功能性便秘的诊断和治疗进行了更新，明确功能性便秘是基于典型病史和体格检查作出的临床诊断。本文对儿童功能性便秘的诊断和治疗进行介绍。 一、诊断 1.如有以下报警症状和体征，在诊断功能性便秘之前要排除相应的器质性疾病：（1）新生儿期便秘、胎粪排出延迟>48 h、有先天性巨结肠家族史、便血、生长迟滞、发热、严重的腹胀等症状和体征，需警惕先天性巨结肠及其他肠神经性疾病；（2）胆汁性呕吐、便血、严重的腹胀等症状和体征，需警惕肠梗阻；（3）甲状腺功能异常、严重的腹胀、生长迟滞等症状和体征，需警惕先天性甲状腺功能减退；（4）肛瘘、肛门位置异常、肛门反射或提睾反射消失（男童）、下肢肌力或肌张力以及反射减弱、脊柱后背上长有成簇毛发、骶骨浅凹陷、臀裂偏位、肛门瘢痕等症状和体征需警惕隐性脊柱神经管闭合不全。 2.儿童功能性便秘的诊断标准如下，： 对于<4岁婴幼儿，至少符合以下2项条件，病程持续1个月：（1）排便次数为每周2次或更少；（2）有粪便过度潴留史；（3）有排便疼痛或排干硬粪便史；（4）有排粗大粪便史；（5）直肠内存在大团粪块。对学会如厕排便的儿童，增加以下适用条件：（1）出现排便失禁至少每周1次；（2）有排粗大粪便史，甚至可造成抽水马桶堵塞。 对于≥4岁患儿，在不符合肠易激综合征诊断标准的前提下，符合以下2项或以上条件，症状出现至少每周1次，持续至少1个月：（1）排便次数为每周2次或更少；（2）排便失禁至少每周1次；（3）有过粪便潴留的被动姿势或过度忍受粪便潴留的病史；（4）有排便疼痛或排干硬粪便的病史；（5）直肠中存在大团粪块；（6）有排粗大粪便史，甚至可造成抽水马桶堵塞；经过适度的评价，症状不能完全用其他疾病情况来解释。 对婴幼儿来说，早期诊断、早期治疗可以及时改善功能性便秘症状，症状持续的时间越短，治疗成功的可能性越高，且功能性便秘是一种需要长期、规范治疗的疾病。 二、治疗 （一）常规治疗 1．合理饮食： 饮食结构的调整是便秘治疗的基础。母乳喂养婴儿便秘发生率相对较低。母乳喂养会增强胃肠道刺激，以促进排便，且母乳所含的大量益生元如低聚糖有助于肠道菌群的调节和胃肠道渗透平衡。另外，母乳中所含的脂肪有软化粪便的作用，因母乳中的主要饱和脂肪酸是棕榈酸（C16∶0），其中超过70%酯化至sn-2位，而婴儿配方粉中88%~94%的棕榈酸是被酯化到sn-1、sn-3位。sn-1、sn-3位的进一步脂解需要胰脂肪酶的参与，而<6月龄的婴儿分泌这种酶较少，会引起脂肪的相对吸收不良，不能被吸收的脂肪可能与肠道内的钙形成钙皂，增加粪便硬度。而配方粉喂养婴儿体内的胃抑制多肽、胃动素、神经降压素和血管活性肠肽分泌水平较高，减慢肠道运输。饮食中另外一种比较重要的因素就是膳食纤维的摄入。有研究表明,学龄前挑食的儿童比不挑食的儿童膳食纤维摄入量较低，更容易出现便秘。因此调整儿童饮食结构，增加膳食纤维摄入有助于降低便秘的患病率。但儿童期过量摄入膳食纤维会使儿童的饱腹感增加而减少能量的摄入，并降低矿物质的生物利用度，从而对能量和营养素的摄入产生负面影响。美国建议儿童膳食纤维量的安全摄入量为[年龄+(5~10) g/d]。另外有报道指出功能性便秘可能是牛奶蛋白过敏的一种表现，建议对常规基础治疗无效的便秘婴儿采取饮食回避治疗,尤其是针对有特应性体质的婴儿，人工喂养者可给予2~4周低敏配方的替代治疗，但尚存在争议。 2．足量饮水和适量运动： 针对便秘患儿应强调足量饮水，正常儿童每日所需水量为<1岁110~155 ml/kg、1~4岁100~150 ml/kg、>4~7岁90~110 ml/kg、>7~13岁70~85 ml/kg、>13岁50~60 ml/kg ，并随季节、气温及运动量适度调节。需观察患儿粪便性状，以4、5级（Bristol分级）为宜。而适量的运动能促进胃肠道蠕动，缩短肠道运输时间。根据世界卫生组织的建议，幼儿每日应保持1 h以上适量运动。 3．行为训练： 排便习惯训练一般在餐后30~60 min，每次5~10 min比较适宜。一般经过1周左右的训练，大多能按要求定时排便。患儿教育与药物治疗同等重要，内容应包括告知患儿家长辨识克制排便行为及行为干预方法，如规律如厕、写日记记录排便情况以及建立成功排便的奖励制度。罗马Ⅳ标准建议排便训练开始的时间为27月龄，并要在解除排便疼痛后开始。 4．药物治疗： 功能性便秘是儿科临床常见的消化系统疾病，合理选择药物对改善患儿症状、恢复肠道功能至关重要。本文基于国内外指南及循证证据，系统阐述儿童功能性便秘常用药物的分类、作用机制、适用人群及特殊注意事项，涵盖渗透性泻药、容积性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药、益生菌制剂、促动力药物及其他辅助用药，旨在为儿科临床医生提供实用的用药参考。 儿科常见疾病诊疗常规（第十四辑-2026版）》收录了2025年由《中华儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、中华医学会等权威杂志或部门、协会公开发布的与儿科疾病相关的诊疗指南、专家共识等以及部分2025年前发表的比较重要而又未收录在本系列丛书前十二辑中的诊治指南近200篇，彩色硬皮封面，胶装，A4双面印刷精美，全书近1500页，分为上下两册！现已经正式成书，接受订购！具体目录可参考本公众号今日发送相关消息或关注本公众号后回复“十四”查看。 上述资料目前均以纸质版及电子版两种形式提供给大家，欢迎广大朋友采取下列联系方式获取。 1.订书、咨询、售后服务电话（唯一）：18531708561（请直接拨打电话联系，不要发送短信，谢谢！）。 2.扫描或长按下方二维码识别添加本小编微信号（ 请备注“诊疗常规”字样）： 儿童功能性便秘的治疗药物主要为缓泻剂，口服缓泻剂包括容积性泻剂、渗透性泻剂和刺激性泻剂。儿童功能性便秘药物治疗过程分为解除粪便嵌塞及维持治疗两个阶段。第一阶段治疗时间约1周，除了口服容积性泻剂或渗透性泻剂，还可配合软化剂或润滑剂，例如开塞露、石蜡油，刺激结肠收缩并软化粪便，以解除粪便嵌塞，减轻患儿对于排便的恐惧心理。在患儿解除粪便嵌塞后就进入第二阶段维持治疗，需注意所有的渗透性泻剂治疗过程中都不应突然停用，而是有效维持治疗后再逐渐减量，维持时间一般需2个月，且剂量及疗程均强调个体化。 （1）容积性泻药在肠道内不被吸收，通过增加粪便含水量和体积促进排便，使用时需保证患儿摄入足够水分。适用于轻中度便秘。 容积性泻剂以小麦纤维素颗粒较为常用，其约含80%的纤维素，其中≥90%为不可溶性纤维素，颗粒直径0.8~2.0 mm，并含有大量亲水羟基，可吸附充足的水分，使粪便的体积和容量增大，降低粪便硬度，促进肠蠕动。剂量为1.75 g/次，1~2次/d。强调服用期间应注意多饮水，增强疗效。 聚卡波非钙片剂可用于≥12岁儿童便秘的治疗。禁忌人群：肾功能不全（轻度肾功能不全及透析者除外）、急性腹部疾病（如肠出血、溃疡性结肠炎、阑尾炎）、胃肠道阻塞、肾结石、高钙血症、吞咽困难者。 欧车前亲水胶散剂可用于6～12岁儿童便秘的治疗。禁忌人群：原因不明腹痛、炎症性肠道病变、肠梗阻、胃肠出血、粪便嵌塞者。 （2）渗透性泻药通过形成肠道内高渗环境，增加肠腔水分，刺激肠道蠕动并增加粪便体积，适用于轻中度便秘患儿。聚乙二醇和乳果糖为常用渗透性泻剂。 聚乙二醇是一种长链高分子聚合体，口服后可凭分子中氢键结合并固定水分子使便秘患儿肠道内液体量增多，粪便软化易于排出，且不被结肠内细菌分解产气，不易引起腹胀或胃肠胀气。有学者推荐聚乙二醇作为功能性便秘患儿的首选治疗药物。Ahmed等研究认为，<18月龄婴幼儿聚乙二醇的安全有效剂量为0.78 g/(kg·d)，疗程1~2周。聚乙二醇不被肠道吸收和代谢，适用于≥8岁儿童便秘。该药对糖尿病或需无糖饮食的患儿尤为适用。禁忌人群：不明原因腹痛、消化道穿孔、肠梗阻、中毒性巨结肠、小肠或结肠器质性疾病、严重的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、果糖不耐受者。 乳果糖是人工合成的双糖，服用后在小肠内不被吸收，以原形形式到达结肠，被肠道内链球菌和乳酸杆菌分解为醋酸、乳酸等有机酸，导致肠腔内渗透压升高，水分增加，使粪便软化，促进肠蠕动，缓解便秘症状。乳果糖可促进排便，同时具有益生元作用，尤其适用于合并慢性心功能不全或肾功能不全的患儿。该药可用于婴儿及儿童便秘。禁忌人群：急腹症、不明原因腹痛、肠梗阻、急性炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、消化道穿孔、低半乳糖饮食者、乳糖酶缺乏、半乳糖血症、半乳糖或果糖不耐受、葡萄糖/半乳糖吸收不良综合征、尿毒症者。 （3）刺激性泻剂以比沙可啶为代表，包括蒽醌（如番泻叶）。通过刺激肠道分泌并诱发直肠反射性蠕动增强而促进排便。可用于＞6岁儿童的急慢性便秘及习惯性便秘，可口服或经肛给药（栓剂）。建议按需、间断短期使用，避免长期依赖。禁忌人群：＜6岁儿童、急腹症、炎症性肠病、正在使用抗酸药物或阿片类药物者。痉挛性结肠炎者应慎用。 （4）润滑性泻药：作用缓和，适用于婴幼儿、儿童便秘及粪便嵌塞。 甘油制剂：有栓剂和灌肠剂。甘油栓剂：润滑肠壁、软化粪便，作用缓和、刺激小，可首选用于婴幼儿及儿童便秘，亦适用于粪便嵌塞。甘油灌肠剂：通过滑润刺激肠壁、软化粪便发挥作用，作用温和，但给药液体量较大，需注意患儿耐受性。 开塞露：可润滑肠壁、软化粪便、刺激肠道蠕动、促进排粪，适用于儿童便秘及粪便嵌塞。需注意：长期使用可致提肛肌松弛不良或明显肥厚，用力排便时出现松弛障碍。禁忌人群：急性肺水肿、颅内活动性出血、严重心力衰竭、严重脱水、完全无尿及有头痛、恶心呕吐者。 液体石蜡:作用温和，可润滑肠壁、软化粪便，尤其适用于粪便干结的患儿，亦可用于伴有动脉瘤或高血压的便秘者。目前临床无特定的灌肠制剂，常用生理盐水加液体石蜡灌肠法。 多库酯钠：具有乳化与清洁特性的表面活性剂，可软化粪便，作用温和，适用于慢性功能性便秘。片剂可用于2～12岁儿童。禁忌人群：正在发作的腹痛、恶心呕吐或肠梗阻者，以及正在服用矿物油者。 （5）益生菌制剂：益生菌可调节肠道菌群失衡，增强肠道蠕动频率，缩短粪便肠道运输时间，改善肠腔分泌功能。口服微生态制剂可作为功能性便秘的辅助治疗，其疗程及安全性仍需进一步的循证依据。常用制剂包括双歧杆菌三联活菌散、酪酸梭菌二联活菌散、枯草杆菌二联活菌颗粒。临床研究表明，益生菌能明显改善粪便黏稠度、增加排便次数、促进胃肠动力恢复、缓解排便疼痛与困难，并降低便秘复发率，适用于儿童功能性便秘。禁忌人群：正在使用抗菌药物、抗酸药物或铋剂者。慎用人群：免疫缺陷、肠黏膜屏障严重破坏者。 （6）促动力药物：促动力药物可增加胃肠道动力，缩短结肠传输时间，促进排便，对慢传输型便秘有较好疗效，可用于儿童便秘的治疗。 多潘立酮：禁忌情况：消化道出血/穿孔、机械性消化道梗阻、重度肝功能不全、分泌催乳素的垂体肿瘤（催乳素瘤）、乳腺癌、嗜铬细胞瘤；正在使用红霉素、克拉霉素、泰利霉素、酮康唑口服制剂、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、胺碘酮、沙奎那韦、抗酸药物、抑制胃酸分泌药物、山莨菪碱、利托那韦、特拉匹韦、单胺氧化酶抑制剂者。1岁以下儿童使用需严格注意剂量，因其可能诱发锥体外系症状、抽搐、意识障碍。心脏病、电解质紊乱、接受化疗的肿瘤患儿应慎重选用，因其可能加重心律紊乱。主要用于十岁以上儿童。 莫沙必利：禁忌人群：肠梗阻、胃肠道出血或穿孔者。 西沙必利：禁忌人群：胃肠梗阻、严重心脏节律性疾病、心动过缓、水电解质紊乱（尤其是低钾、低镁）、非代偿性心力衰竭、窦房结功能障碍、二三度房室传导阻滞、肾衰竭、先天性QT间期延长、呼吸衰竭；正在使用红霉素、克拉霉素、氟康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、利托那韦等药物者。 （7）常用中成药 （8）其他： 除了传统的缓泻剂，近几年新型的治疗功能性便秘药物也进入了临床研究阶段。鲁比前列酮是一种口服氯离子通道蛋白-2激活剂，可刺激肠液分泌，软化粪便并促进排便。普芦卡必利是一种选择性的5-羟色胺4受体激动剂，可增强胃肠道的蠕动，增加排便频率，降低粪便稠度和排便失禁频率。但另外一项包括200例功能性便秘患儿的多中心随机对照研究显示，普芦卡必利在增加排便频率或降低排便失禁频率方面并不优于安慰剂。对于新型药物的使用，还需进行更多的临床试验。 复方碳酸氢钠栓通过促进肠蠕动、促进排便发挥作用，可用于＞12岁儿童便秘的治疗。 （二）难治性功能性便秘的治疗 对于常规治疗失败或者反复复发的难治性便秘患儿，首先应重新询问病史及体格检查评估其诊断的正确性，应用钡灌肠、直肠肛门测压等检查排除器质性疾病。目前国际上治疗难治性便秘的方法有下列几种。 1．生物反馈治疗： 近年研究表明，生物反馈治疗对于出口梗阻型功能性便秘有确切疗效，疗程可为每周2次，每次30 min，持续1个月,并配合在家脱机训练。如症状未完全改善，建议每3个月加强治疗。对传统疗法（教育、排便训练、药物）及生物反馈联合治疗进行的多中心随机病例对照研究显示，生物反馈治疗的有效率为92.3%，而传统疗法为63%。 2．电刺激疗法： 是一种新兴的用于治疗功能性便秘的非药物治疗手段，分为骶神经刺激（sacral nerve stimulation,SNS）和体表电刺激，而后者又可分为电针刺激与经皮电神经刺激疗法（transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS）。Yik等对62例慢传输型便秘的患儿进行TENS治疗6个月，结果显示有52例受试患儿每周排便次数明显增加，污粪频率和腹痛频率明显下降，并提高了患儿生活质量。Sulkowski等对29例便秘患儿进行SNS治疗4~5个月，结果显示患儿症状和生活质量有显著改善。在一项后续研究中发现，患儿症状和生活质量在SNS治疗开始后的2年持续改善，特别是排便失禁症状明显改善，有68%的患儿获得了成功缓解，其中不再使用泻药或顺行灌肠的患儿占24%。目前多项研究表明，电刺激疗法是一项有前景的治疗儿童难治性功能性便秘的方法。 3．粪菌移植： 粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群通过鼻胃管、鼻肠管、肠镜、灌肠或口服胶囊等多种方式移植到患者肠道内，重建肠道菌群多样性，从而达到治疗的目的。Tian等对60例慢传输型的成人便秘患者进行随机对照研究，发现与常规治疗相比，粪菌移植疗法在改善粪便黏稠度、结肠传输时间及临床治愈率方面都有很大的优势，但该治疗方法的安全性仍不确定。Wang等对粪菌移植不良事件的系统评价表明，9.2%的患者发生了严重不良事件，其中包括死亡（3.5%）、感染（2.5%）、炎症性肠病的复发（0.6%）和艰难梭菌感染（0.9%）。 4．手术疗法： 对于严重的难治性便秘，如非药物和药物治疗均无效，可采取手术治疗。主要的外科治疗方式包括肛门括约肌肉毒毒素注射、肛门扩张术、肛门内括约肌切除术、顺行灌肠、结肠造口术和结肠切除术。手术治疗的目的在于减轻结直肠负担，逐步恢复肠道功能。但尚无统一的针对功能性便秘患儿的外科手术指南。 综上，随着现代医学的发展，目前对于儿童功能性便秘的临床诊断和治疗可参考罗马Ⅳ标准或其他国际指南，但由于其病因较多，发病机制复杂，是否适合我国儿童仍需进一步深入研究。 【全文完】 感谢关注本公众号ekcg2014 本公众号ekcg2014为《儿科常见疾病诊疗常规》系列丛书唯一官方微信公众号。本小编联系email：zhangxk1979@126.com。 《儿科常见疾病诊疗常规（第一至十四辑）》收录了2026年前由《中华儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、国家卫生健康委（卫生部）、中华医学会权威杂志或部门、协会公开发布的与儿科疾病相关的诊疗指南、常规、专家共识等千余篇，均为原文打印，彩色硬皮封面，胶装，印刷精美，充分保持原文献原貌，权威性高！具体目录可参考本公众号今日发送相关消息或关注本公众号后回复1或2或3或4或5或6或7或8或9或十或十一或十二或十三或十四查看相应目录。《儿科常见疾病诊疗常规（第一至十四辑）》均有纸质版及电子版两种形式可以提供给广大朋友。 该系列丛书现以纸质版及电子版两种形式提供给大家，欢迎广大朋友采取下列联系方式获取。 1.订书、咨询、售后服务电话（唯一）：18531708561（请直接拨打电话联系，不要发送短信，谢谢！）。 2.扫描或长按下方二维码识别添加本小编微信号（请备注“诊疗常规”字样）： 小编叨叨 最近大家有没有发现，微信公众号突然改变了推送规则，大家接收推送文章的时间变得不规律了。为了让大家第一时间看到推送的文章，请大家采取以下三个办法与我们“不见不散”： 1. 关注本公众号ekcg2014后连续点击两次“...”，把我们设为“星标”！ 2. 多给我们点“在看”，一定要每篇文章都点在看哦~ 3. 多给我们文章留言评论，咱们的亲密度就会蹭蹭上升，距离就更近了，您接收到我们的精品文章也就越来越快了~ 最后，感谢大家支持，每一天不见不散哦~

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC） 占比超 85%。传统化疗、靶向治疗、免疫治疗虽已成为主流方案，但仍有不少患者面临耐药、无合适靶点、治疗后复发等难题。 随着精准肿瘤学的发展，ATR 激酶逐渐成为肺癌靶向治疗的全新热门靶点，ATR 激酶抑制剂也成为攻克非小细胞肺癌耐药、拓展治疗选择的新星。今天就带大家读懂：ATR 激酶是什么？它如何对抗非小细胞肺癌？这类新药能给患者带来哪些获益？ 一、先搞懂：什么是 ATR 激酶？ 人体细胞每天都会受到内外环境影响，出现DNA 损伤，而 DNA 的稳定修复是细胞正常生存、抑制癌变的关键。 ATR 激酶是人体内DNA 损伤修复通路的核心关键蛋白，相当于细胞 DNA 的 “维修总指挥”： 正常细胞：DNA 受损时，ATR 激酶快速激活，启动修复程序，阻止错误基因复制，避免细胞恶变； 肺癌肿瘤细胞：本身 DNA 存在大量不稳定损伤，高度依赖 ATR 激酶来修复 DNA、维持自身增殖、躲避凋亡，同时还会借助 ATR 通路产生化疗、放疗耐药性。 简单来说：非小细胞肺癌的肿瘤细胞，极其依赖 ATR 激酶存活和耐药，只要抑制住 ATR 激酶，就能掐断肿瘤细胞的 DNA 修复通路。 02 二、ATR 激酶抑制剂，如何击杀非小细胞肺癌？  ATR 激酶抑制剂，就是专门靶向阻断 ATR 激酶活性的新型抗肿瘤药物，作用机制精准且独特，主要通过三大途径对抗非小细胞肺癌： 阻断 DNA 修复，饿死肿瘤细胞用药后 ATR 激酶活性被抑制，肿瘤细胞的 DNA 损伤无法修复，损伤不断累积，最终导致肿瘤细胞分裂停滞、走向凋亡，从根源上抑制肿瘤生长、缩小病灶。 逆转放化疗耐药，提升传统治疗效果很多晚期非小细胞肺癌患者，长期使用化疗、放疗后会产生耐药，疗效大幅下降。ATR 抑制剂可破坏肿瘤细胞的损伤修复能力，让耐药癌细胞重新对放化疗敏感，起到协同增效的作用。 靶向特定基因突变，精准适配人群临床研究发现，存在ATM 缺失、p53 突变、BRCA 通路异常等基因特征的非小细胞肺癌患者，对 ATR 激酶抑制剂格外敏感，这类患者可实现精准个体化治疗。 03  三、ATR 激酶抑制剂，适合哪类非小细胞肺癌患者？ 晚期转移性非小细胞肺癌，一线靶向、免疫治疗失败后耐药的患者； 存在 DNA 损伤修复通路基因突变（ATM、BRCA、p53 等）的 NSCLC 患者； 放疗、化疗后复发，无标准治疗方案的晚期患者； 可与化疗、免疫治疗联合使用，用于晚期患者一线联合治疗。 和传统化疗相比，ATR 激酶抑制剂靶向性更强、副作用更温和，不像化疗会无差别杀伤正常细胞，耐受性更适合体质偏弱的晚期肺癌患者。 04  四、临床现状：新药研发提速，未来可期  近年来，国内外药企加速布局 ATR 激酶抑制剂研发，多款候选药物在非小细胞肺癌临床试验中展现出亮眼疗效：单药治疗可有效控制晚期耐药 NSCLC 患者的肿瘤进展；与 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂、化疗药物联用，能显著提升客观缓解率，延长患者无进展生存期。 目前这类药物虽暂未全面普及上市，但已成为非小细胞肺癌后线治疗、耐药治疗的重要研发方向，为无药可用的晚期患者提供了全新治疗突破口。 从传统化疗到精准靶向、免疫治疗，再到如今ATR 激酶抑制剂的崛起，非小细胞肺癌的治疗早已进入精准个体化时代。 ATR 靶点的突破，不仅为耐药、复发的晚期非小细胞肺癌患者开辟了新出路，也填补了部分无明确靶点肺癌患者的治疗空白。相信随着临床研究的不断推进，这类新药会更快落地临床，给更多肺癌患者带来更长生存期、更高生活质量的希望。 项目介绍：    一项评价ATR激酶抑制剂联合贝莫苏拜单抗/奥拉帕利/托泊替康治疗晚期实体瘤的开放性、多中心Ⅰb/II期临床试验。 该药是一种选择性ATR激酶抑制剂，属于抗肿瘤药物，通过抑制ATR激酶活性，干扰肿瘤细胞的DNA损伤修复通路。在ATM基因突变或DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞中，阻断ATR通路可导致DNA损伤无法修复，从而诱导癌细胞凋亡，实现“合成致死”效应。 适应症：      晚期实体瘤 01 主要入选标准： 1.自愿加入本研究，签署知情同意书。 2.签署知情同意书时，受试者年龄必须≥18 岁（包括 18 岁）。 3.入组的受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤，且 自上次抗肿瘤标准治疗以来出现疾病进展； 或受试者无可用的标准治 疗、不耐受或拒绝标准治疗，或符合以下相应阶段各组具体要求： Ib 期：患有晚期，复发或难治性实体瘤的受试者，可参考（但不限于）II 期 特定类型的肿瘤。 II 期研究：基于不同联合治疗组，患有下列特定类型肿瘤（不同人群队列） 的受试者TCC1727 联合贝莫苏拜单抗组： 研究分别入组缺乏标准疗法的非小细胞肺癌、子宫内膜癌和其他晚期实 体瘤（包括但不限于结直肠癌，尿道上皮癌及胃癌和胃食管交界处癌 等）：队列 1 非小细胞肺癌：组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性NSCLC的患者。患者符合接受二线或三线治疗的资格，其必须以单药治疗或联合用药的形式使用一种包含抗PD-（L）1的疗法和一种含铂双药方案治疗过局部晚期或转移性NSCLC。亚组1：ATM突变；亚组2：ATM野生，伴或不伴有其他DDR功能缺陷。队列 2 子宫内膜癌：经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌；既往至少接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（PD-1 或PD-L1）治疗进展（允许联合或序贯，序贯指：先接受含铂化疗后进行免疫检查点抑制剂治疗维持）。亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生或突变；亚组2：DDR功能正常。队列 3 其他晚期实体瘤（包括但不限于结直肠癌、尿路上皮癌、胃癌和胃食管交界处癌等）：经组织学或细胞学确诊的经标准治疗失败或不能耐受，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者。亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生或突变；亚组2：DDR功能正常。 TCC1727 联合奥拉帕利组： 研究入组经组织病理学确诊的复发性卵巢癌：队列4卵巢癌：经组织病理学确诊的复发性上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌及输卵管癌：亚组1：既往接受奥拉帕利治疗后发生疾病进展的受试者，接受维持治疗和后线治疗；受试者在奥拉帕利治疗期间疾病进展后不得接受进一步治疗。亚组2：未经奥拉帕利治疗且患有原发性铂类药物耐药/难治性疾病（末次铂类药物治疗后PFI <6 个月复发）的受试者；自发生铂类药物耐药以来，受试者既往接受的治疗不得超过3 种。TCC1727 联合托泊替康组： 研究入组经组织病理学或细胞学检查确诊的小细胞肺癌：队列 5 ：小细胞肺癌： 既往接受含铂化疗联合 PD（L）-1 治疗进展 的受试者；距离一线治疗结束≤6 个月内复发或进展的广泛期小细胞 肺癌受试者。 4.至少有一个可测量病灶（根据 RECIST v1. 1 要求； 既往接受过局部治疗 的病灶，根据 RECIST v1. 1 标准明确进展后可作为靶病灶）。 5.受试者应提供足够的肿瘤组织样本，包括但不限于新鲜标本（优选）或 随机前大约 24 个月内获得 的福尔马林固定 、 石蜡包埋 的肿瘤组织 （FFPE） 、未染色的 FFPE 玻片或微针穿刺组织，进行生物标志物检 测。6.     在研究药物首次给药前 7 天内ECOG 体能状态评分：0～1。 7.预期生存期≥12 周。 8.能够完整吞服药物并保持该方法服药。 9.研究药物首次给药前 7 天内重要器官的功能符合下列要求（首次用药前 14 天内未使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗）： a)中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L； b)白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L； c)血小板计数（PLT）≥100×109/L； d)血红蛋白（HB）≥90 g/L； e)血清白蛋白≥ 30g/L； f)总胆红素≤ 1.5×ULN ，或≤ 2.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）； g)ALT 和 AST ≤3×ULN ，或≤ 5.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）； h)ALP≤ 2.5×ULN ，如伴有骨转移则≤5×ULN； i)Cr≤1.5×ULN ，或肌酐清除率（CrCL） ≥60mL/min（Cockcroft-Gault 公式）； j)APTT≤1.5×ULN ，同时 INR 或 PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）； k)男性 QTc＜450 ms ，女性 QTc＜470 ms ，LVEF≥50%。10.非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后6 个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在首次用药前72h内血清HCG 检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，应在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用有效方法避孕。 02 主要排除标准： 1. 已知的患有原发性中枢性神经肿瘤（包括脑膜肿瘤） ；有临床症状的脑 转移（包括脑膜转移） 、脊髓压迫、癌性脑膜炎、或有其他证据表明患 者脑、脊髓转移灶尚未控制的受试者。 以下情况除外：对于已经完全切 除的和（或）放疗后保持稳定或出现改善的 CNS 转移，如在筛选前至少4 周内的影像学检查显示疾病稳定、无脑水肿表现，且无需使用糖皮质 激素和抗惊厥药物，则不在排除标准之列。另外无症状脑转移，脑转移 灶直径小于 1cm 周围不伴有水肿带受试者不在排除标准之列。 2. 先前接受的大手术、放疗、化疗、其他临床试验药物等抗肿瘤治疗，在 治疗完成后（或末次用药），距离首次研究用药日期不足4周者（以下情 况可考虑入组：先前接受的小分子抗肿瘤药物治疗，距首次用药＞5个半 衰期或＞10天（以时间长者为准）；或姑息性放疗距首次用药＞2周）； 3. 首次给药前14天内接受过CYP3A4强抑制剂治疗或CYP3A4强诱导剂治 疗，此类药物包括但不限于利福平、利福喷丁、圣约翰草、卡马西平、 苯妥英钠、 巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、阿扎 那韦、利托那韦、沙奎那韦、葡萄柚汁； 4. 任何未消退的、既往抗肿瘤治疗导致的CTCAE v5.0分级≥2级的毒性（脱 发、色素沉着、入组要求中规定的实验室值异常除外）； 5. 无法正常吞咽药片，或存在胃肠功能异常，或经研究者判断可能影响药 物吸收者； 6. 存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括： a. 血压控制不理想（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100 mmHg）； b ．首次服用试验药物前6个月内患有任何有临床意义的心脑血管疾病， 包括但不限于：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、脑血管意外、≥2级 充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）。 c ． 心律 失 常（ CTCAE v5.0 分 级2 级及 以上 ， 另包括QTcF ≥450ms （男），QTcF ≥ 470ms（女） ）； d ．首次服用药物前14天内有不明原因发热≥38.5℃或在研究药物首次给 药前14天内患有需要系统性治疗的活动性感染； e ．活动性病毒性肝炎； 乙肝表面抗原和/或乙肝核心抗体阳性且HBV DNA检测值≥500IU/ml；HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性（注： 符合入 组条件的，乙肝表面抗原阳性和/或HBV DNA阳性的受试者、丙型肝炎 患者，需持续抗病毒治疗， 以防止病毒激活）； f． 活动性梅毒；g ．活动性肺结核； h ．有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺 陷疾病，或有器官移植史者；i ．糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）。 7. 研究药物首次给药前28天内存在不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔 积液或需要反复引流的腹水； 8. 研究药物首次给药前3个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或出血 倾向者； 9. 在研究药物首次给药前14 天内正在接受长期全身类固醇治疗 （每日剂 量超过 10 mg 泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗； 10. 在过去 2 年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即，免疫调 节药物、 皮质激素类药物或免疫抑制性药物） 。替代治疗（例如， 甲状 腺素、胰岛素或因 肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替 代治疗） 不被视作全身治疗 ，允许使用 。 （本条仅适用于Ib期及II期 TCC1727联合贝莫苏拜单抗组合）。 11. 已知对试验药物及其主要制剂成分有严重过敏反应病史； 12. 筛选前3年内患有其他恶性肿瘤史的受试者（治愈的基底细胞皮肤癌、宫 颈原位癌、 甲状腺乳头状癌除外）； 13. 既往接受抗PD（L）1治疗期间， 曾发生CTCAEv5.0分级≥3级免疫介导的 不良事件（imAE）的受试者或者免疫介导的永久停药； 14. 既往接受过TCC1727及其他ATR抑制剂，其他细胞周期检查点抑制剂如 ATM抑制剂，WEE-1抑制剂，CHK1或CHK1/2抑制剂； 15. 存在其他严重的身体或精神疾病及其他可能增加参与研究的风险，或干 扰研究结果的因素； 以及研究者认为不适合参加本研究的其他任何情 况。 16. 其他还需要排除的如下： II 期研究阶段列队1 非小细胞肺癌适应症要排除已知有EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET或RAS任意一种基因突变的受试者；排除NSCLC和SCLC混合型受试者。 II 期研究阶段列队 2 子宫内膜癌适应症要排除组织学类型为子宫癌肉 瘤，子宫内膜平滑肌肉瘤，子宫内膜间质肉瘤的受试者。 II 期研究阶段列队 3 其他实体瘤适应症要排除已知有 KRAS 、NRAS、 BRAF 任意一种基因突变的受试者，排除已知 MSI-H 的受试者。II期研究阶段列队4 复发性卵巢癌受试者及Ib期TCC1727 联合奥拉帕利剂量爬坡阶段晚期实体瘤受试者要排除既往已知骨髓增生异常综合征及 急性髓性白血病病史的受试者。 --------------------------------- --------------------------------- END 全国多中心 绿色通道不排队 “临床过程中相关检查和药物全部免费， 并提供部分营养和路费补助” 朱老师 13170157758（药企合作）