A PHASE 1, NON-RANDOMIZED, OPEN-LABEL, SINGLE-DOSE, PARALLEL GROUP STUDY TO COMPARE THE PHARMACOKINETICS OF VEPDEGESTRANT (PF-07850327) IN ADULT PARTICIPANTS WITH MODERATE AND SEVERE HEPATIC IMPAIRMENT RELATIVE TO HEALTHY PARTICIPANTS WITH NORMAL HEPATIC FUNCTION

The purpose of the study is to look at how the body processes a study medicine called vepdegestrant in participants with loss of liver function relative to people with normal liver function.
This study is seeking participants who are:
* females who cannot have children or males
* between 18 and 70 years of age
* weigh more than 50 Kilograms (110 pounds)
* either healthy with normal liver function or have loss of liver function
All participants in this study will take one dose of vepdegestrant by mouth. This study looks at how the medicine is changed and removed from the body after being taken by the participants. The amount of vepdegestrant in participants with loss of liver function will be compared to the amount of vepdegestrant in participants with normal liver function.
All participants will stay at the study clinic for about 11 days and 10 nights.

开始日期2025-11-18

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT06911788

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED SEQUENCE, 2-PERIOD, SINGLE-DOSE, CROSS-OVER STUDY TO ESTIMATE THE ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) FOLLOWING ORAL AND INTRAVENOUS DOSING OF THE DRUG TO HEALTHY PARTICIPANTS

The purpose of this study is to learn how much of the study medicine called Vepdegestrant will reach the bloodstream when given orally compared to given intravenously.
This study is seeking participants who:
* are healthy males and healthy females who cannot have children.
* are 18 years or older.
* are healthy as decided by medical tests.
* have a body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared.
* have a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
In Period 1, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by IV. In Period 2, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by mouth following a high-fat breakfast. The levels of Vepdegestrant in Period 1 will be compared to the levels of Vepdegestrant in Period 2 and the bioavailablility of the oral formulation of Vepdegestrant will be determined.
The study duration is 22 days and includes two periods. Participants will stay in the clinical research unit for 9 days (8 nights) during each period. A follow-up visit for each participant takes place at 28 to 35 days after taking the study medicine for the last time.

开始日期2025-04-03

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT06645938

/ Completed临床1期

A PHASE I, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, 2-PERIOD, 2-TREATMENT, 2-SEQUENCE, CROSSOVER, SINGLE-DOSE STUDY IN HEALTHY ADULT PARTICIPANTS TO ESTIMATE THE BIOAVAILABILITY OF AN VARIANT (HIGH HARDNESS) TABLET OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) RELATIVE TO THE REGISTRATIONAL TABLET

The purpose of the study is to compare the amount vepdegestrant available from two different tablet formulations under fed conditions in healthy adult participants; 200 mg vepdegestrant alternative tablet formulation compared to 200 mg vepdegestrant standard tablet formulation.
This study is seeking male or female participants of non-childbearing potential age who:
* are 18 years or older
* are healthy as decided by medical tests.
* have a Body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared; and a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
All participants will be put into groups to receive one of the 2 treatments in each period. This study will consist of 2 treatment sequences:
* Sequence 1: Single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 2.
* Sequence 2: Single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 2.
Participants will be in the study for about 11 weeks.

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与维普地司他相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与维普地司他相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与维普地司他相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与维普地司他相关的文献（医药）

2026-02-01·CLINICAL THERAPEUTICS

The Effect of Itraconazole on the Pharmacokinetics of Vepdegestrant, a PROteolysis TArgeting Chimera Estrogen Receptor Degrader, in Healthy Adult Participants

Article

作者: Stouffs, Alexandre ; Tran, Lana ; Tan, Weiwei ; Lee, Kimberly C ; Zhang, Yuanyuan ; Matschke, Kyle T ; Winton, Jennifer A

PURPOSE:

Vepdegestrant (ARV-471) is an orally administered PROteolysis TArgeting Chimera estrogen receptor (ER) degrader that directly binds an E3 ligase and ER to trigger ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of ER. Based on findings from a first-in-human phase 1/2 trial, vepdegestrant 200 mg once daily was selected as the recommended phase 3 dose and was evaluated in the phase 3 clinical study VERITAC-2 (NCT05654623) for the treatment of patients with ER-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer. Vepdegestrant is a substrate of cytochrome P450 (CYP)3A4 in vitro; therefore, its plasma exposure may increase when coadministered with CYP3A4 inhibitors, such as the strong index CYP3A4 inhibitor itraconazole. This study evaluated the effect of itraconazole on the pharmacokinetics (PK) and safety of vepdegestrant in healthy adults.

METHODS:

During this phase 1, open-label, 2-period, fixed-sequence study (NCT05538312), participants received 2 doses of vepdegestrant and multiple doses of itraconazole. In period 1, participants received a single dose of vepdegestrant 200 mg under fed conditions followed by a washout period of at least 10 days. In period 2, participants received itraconazole 200 mg once daily under fasted conditions on days 1-11 and a single dose of vepdegestrant 200 mg under fed conditions on day 5 with concomitant itraconazole administration. Plasma samples were collected predose and serially following each vepdegestrant dose. PK parameters calculated for vepdegestrant and its epimer metabolite, ARV-473, included area under the plasma concentration-time curve from time 0 extrapolated to infinity (AUC_inf) and maximum plasma concentration (C_max). Safety was monitored throughout the study.

FINDINGS:

A total of 12 healthy adult participants received vepdegestrant with (test) and without (reference) itraconazole. The vepdegestrant test/reference ratios of the adjusted geometric means (90% confidence intervals) for AUC_inf and C_max were 168.9% (157.7-180.9) and 152.2% (136.9-169.2), respectively. Similar increases in exposure were observed for ARV-473. All adverse events were mild or moderate, and no participants discontinued from the study due to adverse events.

IMPLICATIONS:

Coadministration of multiple doses of itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, increased vepdegestrant exposure by 69%, suggesting the involvement of CYP3A4-mediated metabolism, albeit not predominantly, in vepdegestrant elimination.

2026-02-01·DRUG METABOLISM AND DISPOSITION

Preclinical translational physiologically based pharmacokinetic modeling for predicting human pharmacokinetics of proteolysis targeting chimeras: Case studies of vepdegestrant (ARV-471) and bavdegalutamide (ARV-110)

Article

作者: Mao, Jialin ; Ubhayakar, Savita ; Rudolph, Joachim ; Deshmukh, Gauri ; Sharpnack, Danielle ; Levy, Elizabeth ; Cheong, Jonathan ; Liu, Liling ; Villemure, Elisia ; Ma, Bin ; Rachumallu, Ramakrishna

Proteolysis targeting chimeras (PROTACs), a class of targeted protein degraders, are advancing in clinical development, necessitating the accurate prediction of human pharmacokinetics (PK). This study developed a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling approach informed by in vitro to in vivo extrapolation to predict the human PK of 2 PROTACs: vepdegestrant (ARV-471) and bavdegalutamide (ARV-110). Bottom-up PBPK models were built in mouse (ARV-471), and in mouse, rat, and dog (ARV-110) using physicochemical and in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion data, including solubility, permeability from a modified Genentech Madin-Darby canine kidney cells assay with 4% bovine serum albumin, and liver microsomal intrinsic clearance (CL). In vitro to in vivo extrapolation gaps were identified and addressed using empirical scalars, including additional systemic CL and tissue partition coefficient scalars, to capture observed intravenous PK. Oral absorption and exposure in preclinical species were predicted using a mechanistic absorption model, assuming passive diffusion driven by total drug concentration. Based on the preclinical PBPK strategy, predicted human apparent CL after oral administration and apparent volume of distribution after oral dosing values for ARV-110 at 35 mg aligned within 2-fold of clinical observations. For ARV-471 at 30 mg oral dose, apparent volume of distribution after oral dosing predictions were within range, but apparent CL after oral administration was overpredicted. To improve alignment with the observed clinical PK, model refinement was limited to adjusting the additional systemic CL scalar, whereas absorption and distribution parameters remained unchanged. The refined PBPK models successfully simulated human oral PK within 2-fold of observed values across multiple doses (60-360 mg for ARV-471 and 70-140 mg for ARV-110). This PBPK modeling framework may support human PK prediction of PROTACs during late-stage drug discovery and development. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study highlights that a physiologically based pharmacokinetic (PK)-in vitro to in vivo extrapolation strategy can reliably predict the human PK of proteolysis targeting chimeras, an emerging therapeutic class with complex absorption, distribution, metabolism, and excretion properties. Incorporating mechanistic absorption modeling and permeability data from modified in vitro assays (Genentech Madin-Darby canine kidney cells with 4% bovine serum albumin) improved oral absorption predictions, whereas the integration of multispecies preclinical PK data enhanced the translational accuracy of human PK predictions. Together, these findings establish a translational physiologically based PK framework for estimating oral exposure in first-in-human studies and supporting model-informed development of proteolysis targeting chimeras drug candidates.

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Highly potent and selective degrader targeting ERα to improve the treatment outcomes of breast cancer

Article

作者: Bao, Xueting ; Zheng, Zhe ; Li, Jie ; Yin, Xunkai ; Zhu, Haohao ; Wang, Jianing ; Li, Nianguang ; Zhu, ZhenZhen ; Xu, Songyun ; Mei, Shulan ; Xu, Jinjing ; Dai, Rupeng ; Cai, Yihui ; Lu, Wenyu ; Xu, Wenzhuo ; Liu, Jian

Estrogen receptor alpha (ERα) is overexpressed in approximately 70 % of breast cancer cases; therefore, it is considered a primary therapeutic target for breast cancer. Several therapeutic agents, including selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors, selective estrogen receptor degraders, and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), have been developed to antagonize and degrade ERα. The representative ERα-targeting PROTAC (ERα-PROTAC) agent ARV-471 has been used to treat locally advanced or metastatic breast cancer in clinical trials. Herein, we designed, synthesized, and evaluated several novel ERα-PROTAC agents. After systematic structural optimization, compound A16 was found to have excellent antiproliferative and ERα-inhibitory activities in the breast cancer cell line MCF-7. A16 selectively degraded ERα (DC₅₀ = 3.78 nM) through the ubiquitin-proteasome pathway in a time- and concentration-dependent manner. It effectively attenuated drug resistance (MCF-7 Y537S cells; IC₅₀ = 1.3 nM), inhibited proliferation, and induced apoptosis in MCF-7 cells. In addition, it exhibited excellent antitumor effects (10 mg/kg/d intraperitoneal injection; total growth inhibition = 80.11 %) and a good safety profile in an MCF-7 xenograft model, highlighting its potential as a novel drug candidate for breast cancer.

552

项与维普地司他相关的新闻（医药）

2026-04-18

·精准药物

PROTACs｜口服生物利用度：阿斯利康的分子设计思考

什么使PROTAC或任何bRo5分子具有口服生物利用度？是Chameleonicity、对转运体的敏感性、内部氢键还是其他因素？在探索了 Chameleonicity 的潜在益处及诸多其他可能性后，阿斯利康对其效果持怀疑态度。通过研究其包含 1500 个PROTACs和 6 个临床分子的库，以确定哪些关键指标可预测小鼠 Fabs>0.3。 Chameleonicity 无法有效解释 PROTAC 口服吸收差异；降低 Caco‑2 细胞外排率可显著提升口服吸收预测能力； ER<20时口服吸收良好（mFabs>0.3）占比极高； ER>100时 86%–89% 化合物吸收极差（mFabs<0.2）。该文章中将小鼠 (mFabs) 的口服吸收分为良好 (>0.3)、中等 (0.2−0.3) 和较差 (<0.2)，以便与已发表的数据进行公平比较。 DOI：10.1021/acsmedchemlett.6c00043. DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02332. Chameleonicity：无法有效预测口服吸收 2024 年，AbbVie 等人采用色谱法测定的实验极性表面积（ePSA）计算实验 / 拓扑极性表面积比（ETR），即 ETR = ePSA/TPSA，用于描述分子的 Chameleonicity—— 即分子在非极性环境（如生物膜）中，相较于血液 / 血浆，可通过折叠遮蔽极性区域的能力（类似蜥蜴变色融入环境）。AbbVie 的分析显示：ETR＜0.8 时，Fabs 更易＞0.3。阿斯利康团队开展了系统性研究：其分析显示，77% 高吸收化合物（小鼠 Fabs＞0.3）的 ETR＞0.8，这与 AbbVie 研究结果相悖。为保证结论可靠，用近 1500 个 PROTAC 化合物做了测试：主数据集：近 8 年内部项目 1471 个结构多样化 PROTAC； Chamelogk 测试集：68 个物化性质分布广、小鼠 PK 完整的 PROTAC；临床分子对照：包含 ARV-471、ARV-766 等6 个临床阶段 PROTAC。在阿斯利康的 1500 个 PROTAC 中，Fabs＞0.3 的分子集中在经验区间内：ChromlogD = 3-7、ePSA = 110-150，表明 ePSA 指标并非完全失效，但需寻找更合适的核心指标。其他分析表明：ETR＜0.8 的 PROTAC，其 Fabs 表现不可预测；而色谱法测定的 Chamelogk90＜0.6时，通常 Fabs＞0.3。 Caco‑2 外排率：具备强预测力的核心指标 Caco-2 细胞外排率（ER）是预示 Fabs＞0.3 的关键指标，ER 越高，口服吸收越差。口服优选空间（ChromlogD 3-7，ePSA 110-150）： ER<20 → 化合物高概率 mFabs>0.3（良好吸收）； ER>100 → 几乎全部 mFabs<0.1；非口服空间：ER>100 → 89% 化合物 mFabs<0.2。大量其他参数未能与 Fabs＞0.3 建立有效关联： BBI-ChromlogD＞14 倾向于 Fabs＞0.3、BBI-ChromlogD＜12 倾向于 Fabs＜0.3，但无统计学显著性；多参数评分 AB-MPS、Chameleonicity 参数 Chamelogk100、FeSSIF 溶出度等，均与 Fabs＞0.3 无相关性。下面 4 个口服临床分子 ——ARV-471（已提交新药申请）、ARV-766、KT-474、NX-5948（中枢神经系统活性）—— 充分体现了口服活性 PROTAC 的设计要点：充分利用分子内氢键；将暴露的氢键供体数量限制在 2 个及以下；尽可能采用亲脂性空间屏蔽保护氢键供体，并使用刚性连接链。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果蛋白降解靶向嵌合体

2026-04-17

·制药在线

诱导邻近治疗模式：从分子胶到

传统的小分子药物发现一直由占据驱动药理学主导，即抑制剂或激动剂直接结合目标靶点。引言针对“不可成药”蛋白靶点（如缺乏明确的配体结合口袋或配体结合位点不在蛋白界面、活性位点等调控位点的蛋白），一种强大的替代策略——“事件”驱动药理学应运而生。该策略通过诱导邻近，即由小分子或生物制剂诱导两个大分子复合化，从而绕过对功能性抑制剂或活性位点结合剂的需求。诱导邻近模式主要分为两大类：分子胶和双功能分子，涵盖小分子和生物制剂。历史悠久的分子胶（如沙利度胺、环孢素A）和新兴的双功能异源分子（如PROTACs）虽然在尺寸和连接子存在性上曾被视为不同，但最近的研究表明，这些化合物存在于一个连续谱系中，其区别可能更多取决于它们在蛋白界面的相互作用及诱导的三元复合物的协同性。一、分子胶：从偶然发现到理性设计1. 定义与分类“分子胶”一词最初在1980年代被定义为一种使两个或多个蛋白聚集在一起的小分子。它是一种单价分子，能够重塑蛋白表面以增加两个大分子（如两个蛋白）的亲和力，并根据招募的大分子对目标进行功能调控。分子胶可以是降解剂、抑制剂或稳定剂。2. 天然产物分子胶自1980年代环孢素A（CsA）获批以来，已有多种分子胶药物获批。早期的治疗性分子胶CsA和FK506具有免疫抑制特性，结合亲免素，但其机制在获批后才被完全阐明。1991年，Schreiber和Crabtree发现CsA和FK506结合相同的次级结合伴侣——钙调神经磷酸酶，并将其从天然磷酸化通路中隔离，引起免疫抑制效应。雷帕霉素通过诱导亲免素FKBP12与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白形成三元复合物，抑制mTOR功能，其合成类似物（如依维莫司）显示出不同的选择性。紫杉醇则是一种分子胶蛋白-蛋白稳定剂，它通过结合在β-微管蛋白和α-微管蛋白之间来稳定微管并诱导凋亡。3. 合成非降解性分子胶合成分子胶也可通过抑制或稳定机制发挥作用。阿那格雷临床获批用于血小板疾病，它稳定cAMP磷酸二酯酶PDE3A与RNase SLFN12之间的天然相互作用。曲美替尼临床获批用于癌症，它稳定MEK1/2激酶与激酶RAS抑制剂（KSR）的相互作用。RMC-6236则通过招募KRAS(ON)至亲环素A（CypA）来抑制RAS。4. 合成分子胶降解剂合成分子胶降解剂的发现最初是偶然的。沙利度胺直接结合cereblon（CRBN），诱导CRBN与Ikaros蛋白家族成员产生新相互作用，促进其泛素化和降解。结构研究阐明了IMiDs（沙利度胺类似物）的谷氨酰胺部分作为主要药效团，在CRBN的浅疏水口袋中结合，涉及三个关键色氨酸残基。新一代IMiDs（如Iberdomide和Mezigdomide）含有新的化学部分，使CRBN能够从开放的非活性构象转变为封闭的活性构象，从而增强降解活性。Indisulam诱导RNA结合蛋白RBM39通过DCAF15复合化降解。UM171则通过独特的机制降解转录共抑制因子CoREST。5. 分子胶的理性设计尽管理性设计分子胶比占据驱动方法更具挑战性，需要深入理解蛋白-蛋白界面，但已有证据表明，对抑制剂结构的微小改动可将作用机制从抑制剂转变为降解剂。例如，将可移植的富马酸酯“把手”连接到CDK4/6抑制剂上，可诱导蛋白降解。共价配体筛选也已被用于识别E3连接酶的共价招募者。二、双功能诱导邻近药物双功能化合物由两个独立的靶向配体组成，诱导感兴趣的细胞体之间产生邻近性。1. 化学诱导二聚化（CID）‍1993年，同源二聚体化合物FK1012被证明能诱导FKBP12的二聚化和抑制。Rimiducid被授予孤儿药资格，作为CAR-T细胞治疗的药理开关，通过化学诱导FKBP-caspase 9融合蛋白的二聚化来诱导快速凋亡。2. 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）‍自2001年引入以来，PROTACs已扩展为一个广阔的领域和有前景的治疗模式。现代小分子PROTACs实现了高效力和靶特异性降解，这得益于IMiDs的发现和VHL E3连接酶复合物小分子配体的优化。PROTACs能够催化、亚计量地降解目标，实现长时间的活性。目前已有超过60种单价和双价药物处于临床试验中，主要针对肿瘤、炎症和神经退行性疾病。ARV-471是一种基于CRBN的PROTAC，靶向雌激素受体，已获批用于乳腺癌。上图展示了处于临床试验阶段的PROTACs化学结构。PROTACs还显示出克服耐药性的潜力。例如，它们可以降解突变形式的致癌靶点，并且可以将泛抑制剂转化为异构体特异性降解剂。然而，耐药机制（如CRBN功能丧失突变或药物外排蛋白MRD1的增加）仍需考虑。扩展PROTAC设计的关键在于招募更多类型的E3连接酶或蛋白酶体核心组件。三、超越细胞内靶点的靶向蛋白降解虽然PROTACs主要针对细胞内蛋白，但溶酶体通路可能更适合于错折叠蛋白、聚集体、细胞表面和胞外蛋白的降解。1. 自噬体-溶酶体途径AUTACs：包含一个S-鸟苷化标签，诱导目标的K63连接多泛素化，招募至自噬体并在溶酶体降解。ATTECs：将目标（如脂滴）与LC3自噬体蛋白连接，导致目标降解。AUTOTACs：结合自噬受体p62并招募目标，导致p62寡聚化和自噬清除。ULKRECs：招募自噬体相关激酶ULK1以诱导目标周围自噬体形成。相关机制示意图展示了这些策略的工作原理。2. 内体-溶酶体途径LYTACs：利用甘露糖-6-磷酸（M6P）或三天线N-乙酰半乳糖胺靶向CI-M6PR或ASGPR受体，将抗体识别的目标（如PDL1）引导至溶酶体降解。MoDE-As：利用tri-GalNAc靶向ASGPR，连接小分子降解MIF。KineTACs：双特异性工程抗体，包含靶向细胞因子受体和靶向目标蛋白的臂。Apt-LYTACs：基于适配体的LYTAC，连接tri-GalNAc和适配体以降解目标。PROTABs/AbTACs：双特异性抗体连接膜结合E3连接酶（如RNF43）与目标进行泛素依赖性降解。GlueTAC：通过非天然氨基酸将溶酶体分选序列（LSS）共价连接至目标。SignalTAC：将CI-M6PR的LSS与抗体连接以降解目标。四、翻译后修饰的双功能调节剂诱导邻近的概念已被扩展用于开发通过双功能生物缀合物或小分子操纵翻译后修饰（PTM）的方法。1. 去唾液酸化HER2抗体曲妥珠单抗缀合唾液酸酶可实现显著、选择性的去唾液酸化，诱导自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。图6a展示了曲妥珠单抗-唾液酸酶缀合物的作用机制。2. 靶向蛋白稳定化（去泛素化）‍EnDUBs：工程化去泛素酶，将催化域融合至识别GFP/YFP标签的纳米抗体，靶向去泛素化。DUBTACs：异双功能小分子，招募去泛素酶OTUB1至目标蛋白（如CFTR），导致去泛素化和稳定化。图示展示了DUBTACs与CFTR结合并去除泛素的机制。3. 磷酸化调控PHICs：磷酸化诱导嵌合小分子，诱导激酶与目标蛋白邻近以促进磷酸化。PhosTACs：磷酸化靶向嵌合体，招募磷酸酶至目标蛋白以促进去磷酸化。例如，PhosTAC诱导EGFR去磷酸化促进癌细胞凋亡。AdPhosphatase：利用融合纳米抗体的磷酸酶去磷酸化标记的目标蛋白。PHORCs：磷酸酶招募嵌合体，连接磷酸酶PP5和磷蛋白ASK1，导致去磷酸化。RIPR：受体抑制通过磷酸酶招募，双特异性抗体结合膜定位磷酸酶CD45和靶点受体PD1，诱导去磷酸化。4. 糖基化调控工程化纳米抗体OGT或splitOGA可用于靶向增加或去除目标的O-GlcNAc糖基化。双特异性适配体可诱导β-catenin的糖基化。5. 乙酰化调控Bi-PIP：连接组蛋白乙酰转移酶配体和聚酰胺DNA结合支架，靶向组蛋白乙酰化。AceTAG：利用异双功能小分子连接乙酰转移酶配体和FKBP12配体，诱导乙酰化。ACETAC：无标签小分子异双功能策略，连接乙酰转移酶配体和突变p53配体，诱导乙酰化。五、蛋白功能的双功能调节剂1. 靶向蛋白亚细胞定位化学诱导二聚化（CID）系统历史上被用于选择性定位融合蛋白。脂肽基异双功能小分子（利用eDHFR标签和trimethoprim配体）可将标记蛋白重定向至质膜或内膜。靶向重定位激活分子利用核激素受体将目标定位入核。无标签小分子方法（如连接FKBP12配体和BRD4配体）也可实现核定位。下图展示了多种靶向定位的例子。2. 靶向转录激活序列特异性合成转录延伸因子通过连接DNA结合支架和转录激活因子BRD4，激活基因表达。转录化学诱导邻近通过嵌合配体招募转录激活因子至转录抑制因子（如BCL6），激活下游基因转录。下图展示了靶向转录激活和细胞死亡的机制。3. 靶向细胞死亡受调控的诱导邻近靶向嵌合体包含广泛表达的必需蛋白配体和组织特异性表达的靶蛋白配体，诱导邻近导致必需蛋白隔离和抑制，仅杀死表达靶蛋白的细胞。下图展示了RIPTACs的选择性杀伤机制。结语诱导邻近模式疗法是一个令人兴奋且快速增长的领域。分子胶和PROTAC降解剂的临床成功为控制细胞过程的新方法铺平了道路。理性设计分子胶的挑战虽大，但通过结构导向药物设计和共价配体修饰策略，前景乐观。扩展靶向蛋白降解至溶酶体通路，使得细胞表面和胞外蛋白得以被清除。未来，诱导邻近药物有望开启针对既往难治靶点的下一代疗法新时代。

2026-04-17

·小药说药

诱导邻近治疗模式：从分子胶到双功能分子

-01- 引言传统的小分子药物发现一直由占据驱动药理学主导，即抑制剂或激动剂直接结合目标靶点。尽管这种方法产生了许多疗法，但据估计约80%的蛋白质缺乏化学配体，导致大部分蛋白质组无法通过治疗手段触及。针对“不可成药”蛋白靶点（如缺乏明确的配体结合口袋或配体结合位点不在蛋白界面、活性位点等调控位点的蛋白），一种强大的替代策略——“事件”驱动药理学应运而生。该策略通过诱导邻近，即由小分子或生物制剂诱导两个大分子复合化，从而绕过对功能性抑制剂或活性位点结合剂的需求。诱导邻近模式主要分为两大类：分子胶和双功能分子，涵盖小分子和生物制剂。历史悠久的分子胶（如沙利度胺、环孢素A）和新兴的双功能异源分子（如PROTACs）虽然在尺寸和连接子存在性上曾被视为不同，但最近的研究表明，这些化合物存在于一个连续谱系中，其区别可能更多取决于它们在蛋白界面的相互作用及诱导的三元复合物的协同性。 -02- 一、分子胶：从偶然发现到理性设计 1. 定义与分类 “分子胶”一词最初在1980年代被定义为一种使两个或多个蛋白聚集在一起的小分子。它是一种单价分子，能够重塑蛋白表面以增加两个大分子（如两个蛋白）的亲和力，并根据招募的大分子对目标进行功能调控。分子胶可以是降解剂、抑制剂或稳定剂。 2. 天然产物分子胶自1980年代环孢素A（CsA）获批以来，已有多种分子胶药物获批。早期的治疗性分子胶CsA和FK506具有免疫抑制特性，结合亲免素，但其机制在获批后才被完全阐明。1991年，Schreiber和Crabtree发现CsA和FK506结合相同的次级结合伴侣——钙调神经磷酸酶，并将其从天然磷酸化通路中隔离，引起免疫抑制效应。雷帕霉素通过诱导亲免素FKBP12与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白形成三元复合物，抑制mTOR功能，其合成类似物（如依维莫司）显示出不同的选择性。紫杉醇则是一种分子胶蛋白-蛋白稳定剂，它通过结合在β-微管蛋白和α-微管蛋白之间来稳定微管并诱导凋亡。 3. 合成非降解性分子胶合成分子胶也可通过抑制或稳定机制发挥作用。阿那格雷临床获批用于血小板疾病，它稳定cAMP磷酸二酯酶PDE3A与RNase SLFN12之间的天然相互作用。曲美替尼临床获批用于癌症，它稳定MEK1/2激酶与激酶RAS抑制剂（KSR）的相互作用。RMC-6236则通过招募KRAS(ON)至亲环素A（CypA）来抑制RAS。 4. 合成分子胶降解剂合成分子胶降解剂的发现最初是偶然的。沙利度胺直接结合cereblon（CRBN），诱导CRBN与Ikaros蛋白家族成员产生新相互作用，促进其泛素化和降解。结构研究阐明了IMiDs（沙利度胺类似物）的谷氨酰胺部分作为主要药效团，在CRBN的浅疏水口袋中结合，涉及三个关键色氨酸残基。新一代IMiDs（如Iberdomide和Mezigdomide）含有新的化学部分，使CRBN能够从开放的非活性构象转变为封闭的活性构象，从而增强降解活性。Indisulam诱导RNA结合蛋白RBM39通过DCAF15复合化降解。UM171则通过独特的机制降解转录共抑制因子CoREST。 5. 分子胶的理性设计尽管理性设计分子胶比占据驱动方法更具挑战性，需要深入理解蛋白-蛋白界面，但已有证据表明，对抑制剂结构的微小改动可将作用机制从抑制剂转变为降解剂。例如，将可移植的富马酸酯“把手”连接到CDK4/6抑制剂上，可诱导蛋白降解。共价配体筛选也已被用于识别E3连接酶的共价招募者。 -03- 二、双功能诱导邻近药物双功能化合物由两个独立的靶向配体组成，诱导感兴趣的细胞体之间产生邻近性。 1. 化学诱导二聚化（CID） 1993年，同源二聚体化合物FK1012被证明能诱导FKBP12的二聚化和抑制。Rimiducid被授予孤儿药资格，作为CAR-T细胞治疗的药理开关，通过化学诱导FKBP-caspase 9融合蛋白的二聚化来诱导快速凋亡。 2. 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）自2001年引入以来，PROTACs已扩展为一个广阔的领域和有前景的治疗模式。现代小分子PROTACs实现了高效力和靶特异性降解，这得益于IMiDs的发现和VHL E3连接酶复合物小分子配体的优化。PROTACs能够催化、亚计量地降解目标，实现长时间的活性。目前已有超过60种单价和双价药物处于临床试验中，主要针对肿瘤、炎症和神经退行性疾病。ARV-471是一种基于CRBN的PROTAC，靶向雌激素受体，已获批用于乳腺癌。上图展示了处于临床试验阶段的PROTACs化学结构。 PROTACs还显示出克服耐药性的潜力。例如，它们可以降解突变形式的致癌靶点，并且可以将泛抑制剂转化为异构体特异性降解剂。然而，耐药机制（如CRBN功能丧失突变或药物外排蛋白MRD1的增加）仍需考虑。扩展PROTAC设计的关键在于招募更多类型的E3连接酶或蛋白酶体核心组件。 -04- 三、超越细胞内靶点的靶向蛋白降解虽然PROTACs主要针对细胞内蛋白，但溶酶体通路可能更适合于错折叠蛋白、聚集体、细胞表面和胞外蛋白的降解。 1. 自噬体-溶酶体途径 AUTACs：包含一个S-鸟苷化标签，诱导目标的K63连接多泛素化，招募至自噬体并在溶酶体降解。 ATTECs：将目标（如脂滴）与LC3自噬体蛋白连接，导致目标降解。 AUTOTACs：结合自噬受体p62并招募目标，导致p62寡聚化和自噬清除。 ULKRECs：招募自噬体相关激酶ULK1以诱导目标周围自噬体形成。相关机制示意图展示了这些策略的工作原理。 2. 内体-溶酶体途径 LYTACs：利用甘露糖-6-磷酸（M6P）或三天线N-乙酰半乳糖胺靶向CI-M6PR或ASGPR受体，将抗体识别的目标（如PDL1）引导至溶酶体降解。 MoDE-As：利用tri-GalNAc靶向ASGPR，连接小分子降解MIF。 KineTACs：双特异性工程抗体，包含靶向细胞因子受体和靶向目标蛋白的臂。 Apt-LYTACs：基于适配体的LYTAC，连接tri-GalNAc和适配体以降解目标。 PROTABs/AbTACs：双特异性抗体连接膜结合E3连接酶（如RNF43）与目标进行泛素依赖性降解。 GlueTAC：通过非天然氨基酸将溶酶体分选序列（LSS）共价连接至目标。 SignalTAC：将CI-M6PR的LSS与抗体连接以降解目标。下图详细展示了这些内体-溶酶体依赖的降解模式。 -05- 四、翻译后修饰的双功能调节剂诱导邻近的概念已被扩展用于开发通过双功能生物缀合物或小分子操纵翻译后修饰（PTM）的方法。 1. 去唾液酸化 HER2抗体曲妥珠单抗缀合唾液酸酶可实现显著、选择性的去唾液酸化，诱导自然杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。图6a展示了曲妥珠单抗-唾液酸酶缀合物的作用机制。 2. 靶向蛋白稳定化（去泛素化） EnDUBs：工程化去泛素酶，将催化域融合至识别GFP/YFP标签的纳米抗体，靶向去泛素化。 DUBTACs：异双功能小分子，招募去泛素酶OTUB1至目标蛋白（如CFTR），导致去泛素化和稳定化。图示展示了DUBTACs与CFTR结合并去除泛素的机制。 3. 磷酸化调控 PHICs：磷酸化诱导嵌合小分子，诱导激酶与目标蛋白邻近以促进磷酸化。 PhosTACs：磷酸化靶向嵌合体，招募磷酸酶至目标蛋白以促进去磷酸化。例如，PhosTAC诱导EGFR去磷酸化促进癌细胞凋亡。 AdPhosphatase：利用融合纳米抗体的磷酸酶去磷酸化标记的目标蛋白。 PHORCs：磷酸酶招募嵌合体，连接磷酸酶PP5和磷蛋白ASK1，导致去磷酸化。 RIPR：受体抑制通过磷酸酶招募，双特异性抗体结合膜定位磷酸酶CD45和靶点受体PD1，诱导去磷酸化。 4. 糖基化调控工程化纳米抗体OGT或splitOGA可用于靶向增加或去除目标的O-GlcNAc糖基化。双特异性适配体可诱导β-catenin的糖基化。 5. 乙酰化调控 Bi-PIP：连接组蛋白乙酰转移酶配体和聚酰胺DNA结合支架，靶向组蛋白乙酰化。 AceTAG：利用异双功能小分子连接乙酰转移酶配体和FKBP12配体，诱导乙酰化。 ACETAC：无标签小分子异双功能策略，连接乙酰转移酶配体和突变p53配体，诱导乙酰化。下图总结了这些靶向PTM写入系统的机制。 -06- 五、蛋白功能的双功能调节剂 1. 靶向蛋白亚细胞定位化学诱导二聚化（CID）系统历史上被用于选择性定位融合蛋白。脂肽基异双功能小分子（利用eDHFR标签和trimethoprim配体）可将标记蛋白重定向至质膜或内膜。靶向重定位激活分子利用核激素受体将目标定位入核。无标签小分子方法（如连接FKBP12配体和BRD4配体）也可实现核定位。下图展示了多种靶向定位的例子。 2. 靶向转录激活序列特异性合成转录延伸因子通过连接DNA结合支架和转录激活因子BRD4，激活基因表达。转录化学诱导邻近通过嵌合配体招募转录激活因子至转录抑制因子（如BCL6），激活下游基因转录。下图展示了靶向转录激活和细胞死亡的机制。 3. 靶向细胞死亡受调控的诱导邻近靶向嵌合体包含广泛表达的必需蛋白配体和组织特异性表达的靶蛋白配体，诱导邻近导致必需蛋白隔离和抑制，仅杀死表达靶蛋白的细胞。下图展示了RIPTACs的选择性杀伤机制。 -07- 结语诱导邻近模式疗法是一个令人兴奋且快速增长的领域。分子胶和PROTAC降解剂的临床成功为控制细胞过程的新方法铺平了道路。理性设计分子胶的挑战虽大，但通过结构导向药物设计和共价配体修饰策略，前景乐观。扩展靶向蛋白降解至溶酶体通路，使得细胞表面和胞外蛋白得以被清除。未来，诱导邻近药物有望开启针对既往难治靶点的下一代疗法新时代。参考资料： Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2026 Mar;25(3):175-203. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

100 项与维普地司他相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	申请上市	美国	Arvinas, Inc.	2025-06-06
晚期乳腺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	美国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	中国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	日本	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2023-08-09
晚期乳腺癌	临床3期	巴西	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-08-09

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2026	临床2/3期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR Positive \| HER2 Negative	16	Imlunestrant alone	蓋築簾襯顧鑰壓壓艱糧(淵齋鬱齋廠製憲鹽繭鹽) = 憲鏇簾壓艱鹹廠憲憲鬱遞願築製餘積艱範繭壓 (顧鹹鹽獵築衊網構製積 ) 更多	积极	2026-04-21
				Camizestrant 75mg	蓋築簾襯顧鑰壓壓艱糧(鹹窪鬱餘齋糧膚膚觸餘) = 遞衊壓選窪鑰觸製遞獵襯顧範膚築糧鏇餘獵簾 (鏇構鹽窪憲鹽範顧鹹蓋 ) 更多
NCT05654623 (VERITAC-2, CTgov)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	624	fulvestrant	鏇製醖範餘醖艱鏇廠範(襯製醖蓋齋製遞糧膚積) = 願襯繭積繭網壓廠夢鏇遞製鏇觸遞積膚製齋範 (範鑰範選憲遞簾構繭膚, 鹹壓窪觸糧鏇衊壓鏇鬱 ~ 鏇艱願築築網壓鏇繭遞) 更多	-	2026-02-03
NCT04072952 (SABCS2025)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1 mutation	138	Vepdegestrant (ER-positive/HER2-negative advanced breast cancer)	鏇繭鏇築壓願鏇遞鏇積(餘製鬱齋襯積鬱壓淵繭) = 鬱構膚遞構淵鏇鹽醖繭網衊鬱獵獵衊構壓襯糧 (憲繭醖願遞網廠壓憲鹹 ) 更多	积极	2025-12-10
NCT05549505 (TACTIVE-N, CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	152	Surgical resection of breast tumor+ARV-471 (Arm A: ARV-471 (Experimental))	網糧積鹽網醖壓獵蓋衊 = 齋餘鏇簾鏇衊獵壓糧範鏇淵壓齋膚餘淵衊齋獵 (齋選糧鹹窪衊淵簾繭夢, 淵醖構築膚獵艱蓋鬱觸 ~ 製艱繭顧窪齋蓋衊夢積) 更多	-	2025-08-29
				Surgical resection of breast tumor+anastrozole (Arm B: Anastrozole)	網糧積鹽網醖壓獵蓋衊 = 艱衊築鑰遞衊繭膚艱鏇鏇淵壓齋膚餘淵衊齋獵 (齋選糧鹹窪衊淵簾繭夢, 鬱齋膚簾鹹選襯廠繭壓 ~ 積襯夢願襯齋簾積窪襯) 更多
NCT05654623 (VERITAC-2, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	晚期乳腺癌	624	Vepdegestrant 200 mg	願鹽淵獵衊艱襯憲鏇糧(膚築範積齋築淵襯糧窪) = in 2.9% and 0.7% of the patients, respectively 願餘膚夢築繭範窪製鑰 (鏇鬱鹽範夢膚顧鏇衊範 ) 更多	积极	2025-08-07
				Fulvestrant 500 mg
NCT05654623 (VERITAC-2, ASCO2025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	624	Vepdegestrant	齋範積衊醖選夢壓繭醖(製顧憲選蓋鏇鑰餘憲淵) = 積齋夢選獵遞壓鏇製鹽蓋繭遞襯膚繭網衊網顧 (鑰簾淵餘淵觸襯醖鹹齋, 3.6–5.3) 更多	积极	2025-05-30
				fulvestrant	齋範積衊醖選夢壓繭醖(製顧憲選蓋鏇鑰餘憲淵) = 膚遞廠壓網範鹹齋範簾蓋繭遞襯膚繭網衊網顧 (鑰簾淵餘淵觸襯醖鹹齋, 2.2–3.8) 更多
NCT05654623 (VERITAC-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1 Mutation	-	Vepdegestrant (ESR1 mutant)	艱壓醖遞積觸廠構獵壓(憲觸憲蓋製網範餘範醖) = The results exceeded the pre-specified target hazard ratio of 0.60 in the ESR1m population. The trial did not reach statistical significance in improvement in PFS in the intent-to-treat (ITT) population. 鹽顧憲鬱壓鹹選壓蓋構 (蓋壓繭糧憲齋鹽鬱遞選 )	不佳	2025-03-11
				fulvestrant (ESR1 mutant)
NCT05548127 (TACTIVE-U, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌三线	16	Vepdegestrant + Abemaciclib	繭鏇鹽遞艱窪窪艱鏇願(構鹽選鬱衊簾壓壓選構) = None 鬱淵艱壓簾廠鹹糧糧製 (顧壓淵簾製廠醖襯醖網 ) 更多	积极	2024-12-10
				Vepdegestrant + Abemaciclib (mutant ESR1)
NCT05463952 (Pubmed \| Int J Clin Oncol)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... estrogen receptor (ER) 更多	6	Vepdegestrant 200 mg QD	網鑰蓋鹹壓繭鹹築製鹹(構鹹構觸鬱觸鑰積積遞) = Four (66.7%) patients experienced adverse events; none led to dose reduction or discontinuation 願鬱製積鹽窪齋淵鬱觸 (觸鬱選艱鏇選糧選觸築 ) 更多	-	2024-11-20
NCT05463952 (CTgov)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... 更多	6	ARV-471	夢廠觸鏇艱蓋襯餘膚獵 = 鹹艱範築夢範鏇築夢艱齋網觸餘選膚鑰簾獵願 (簾糧糧簾獵築齋膚窪醖, 醖襯網鹽築積顧壓糧餘 ~ 醖積鹹壓鬱齋餘積獵鏇) 更多	-	2024-09-23