A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED SEQUENCE, 2-PERIOD, SINGLE-DOSE, CROSS-OVER STUDY TO ESTIMATE THE ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) FOLLOWING ORAL AND INTRAVENOUS DOSING OF THE DRUG TO HEALTHY PARTICIPANTS

The purpose of this study is to learn how much of the study medicine called Vepdegestrant will reach the bloodstream when given orally compared to given intravenously.
This study is seeking participants who:
* are healthy males and healthy females who cannot have children.
* are 18 years or older.
* are healthy as decided by medical tests.
* have a body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared.
* have a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
In Period 1, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by IV. In Period 2, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by mouth following a high-fat breakfast. The levels of Vepdegestrant in Period 1 will be compared to the levels of Vepdegestrant in Period 2 and the bioavailablility of the oral formulation of Vepdegestrant will be determined.
The study duration is 22 days and includes two periods. Participants will stay in the clinical research unit for 9 days (8 nights) during each period. A follow-up visit for each participant takes place at 28 to 35 days after taking the study medicine for the last time.

开始日期2025-04-03

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

CTR20242782

/ Active, not recruiting临床2期

一项在 18 岁及以上 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌研究参与者中评估口服蛋白水解靶向嵌合体 Vepdegestrant（ARV-471/PF-07850327）联合 PF-07220060 治疗的耐受性、PK 和抗肿瘤活性的开放标签、干预性的安全有效性 Ib/II 期研究

II期主要目的：1. 评估 Vepdegestrant 联合 PF-07220060 治疗的临床抗肿瘤活性。II期次要目的：1. 确定 Vepdegestrant 联合 PF-07220060 治疗的其他抗肿瘤活性结局。2. 进一步评价 Vepdegestrant 与 PF-07220060 联合用药的总体安全性特征和耐受性。3. 评价 Vepdegestrant 与 PF-07220060 联合给药时，Vepdegestrant、ARV-473 和 PF-07220060 的血浆药物暴露量。4. 评估治疗后血浆 ctDNA 相对于基线水平的变化。II期探索性目的：1. 探索 PF-07220060 联合 Vepdegestrant 治疗对患者报告的症状和健康相关生命质量的影响。2. 了解乳腺癌的肿瘤生物学，确定潜在的敏感性和/或耐药性机制。3. 评价分子定义的研究参与者人群中突变状态与应答之间的关系。4. 探索药物基因组学对 PF-07220060 血浆药物暴露量的影响。

开始日期2024-11-18

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT06645938

/ Completed临床1期

A PHASE I, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, 2-PERIOD, 2-TREATMENT, 2-SEQUENCE, CROSSOVER, SINGLE-DOSE STUDY IN HEALTHY ADULT PARTICIPANTS TO ESTIMATE THE BIOAVAILABILITY OF AN VARIANT (HIGH HARDNESS) TABLET OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) RELATIVE TO THE REGISTRATIONAL TABLET

The purpose of the study is to compare the amount vepdegestrant available from two different tablet formulations under fed conditions in healthy adult participants; 200 mg vepdegestrant alternative tablet formulation compared to 200 mg vepdegestrant standard tablet formulation.
This study is seeking male or female participants of non-childbearing potential age who:
* are 18 years or older
* are healthy as decided by medical tests.
* have a Body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared; and a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
All participants will be put into groups to receive one of the 2 treatments in each period. This study will consist of 2 treatment sequences:
* Sequence 1: Single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 2.
* Sequence 2: Single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 2.
Participants will be in the study for about 11 weeks.

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与 Vepdegestrant 相关的临床结果

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100 项与 Vepdegestrant 相关的转化医学

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100 项与 Vepdegestrant 相关的专利（医药）

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项与 Vepdegestrant 相关的文献（医药）

2025-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

A comprehensive mechanistic investigation of factors affecting intestinal absorption and bioavailability of two PROTACs in rats

Article

作者: Dahlgren, David ; Koziolek, Mirko ; Borchardt, Thomas ; Arendt, Nathalie ; Sjöblom, Markus ; Indulkar, Anura ; Hedeland, Mikael ; Niessen, Janis ; Dubbelboer, Ilse R ; Lennernäs, Hans

AIM:

Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) exhibit a unique and promising pharmacology. However, this comes with molecular properties exceeding the 'drug-like' rule of five chemical space, which often limits gastrointestinal absorption. This in vivo study aimed to investigate the contribution of luminal and plasma stability, intestinal effective permeability, P-glycoprotein (P-gp) efflux, and bile excretion, on the rat intestinal absorption and systemic exposure of two PROTACs, ARV-110 (812 Da, LogD_7.4 4.8) and ARV-471 (724 Da, LogD_7.4 4.6).

METHODS:

Luminal stability and effective intestinal permeability were determined directly from luminal disappearance using single-pass intestinal perfusion, with and without a protease inhibitor, or a P-gp/Cytochrome P450 CYP3A inhibitor (ketoconazole) in rats. Plasma stability was tested by in vitro incubations. Intestinal absorption, systemic exposure, and biliary excretion were examined after intraduodenal and intravenous dosing with ketoconazole or the P-gp selective inhibitor (encequidar).

RESULTS AND DISCUSSION:

Both PROTACs were degraded in the intestinal lumen and in plasma by peptidases. The intestinal effective permeability in rats was moderate for ARV-110 (0.62 × 10^-4 cm/s) and low for ARV-471 (0.23 × 10^-4 cm/s). P-gp inhibition increased the permeability 1.6- and 2.3-fold for ARV-110 and ARV-471, respectively. After intraduodenal dosing with the P-gp inhibitors a corresponding increase in systemic exposure was observed for both PROTACs. There was only a minor difference in the increased systemic exposure induced by the two inhibitors, suggesting that the mechanisms were primarily P-gp inhibition, rather than gut-wall and hepatic extraction. Biliary excretion was a minor pathway and did not affect the absorption and systemic exposure of the PROTACs to a large extent.

CONCLUSION:

In the rat, ARV-110 and ARV-471 were enzymatically degraded in the intestinal lumen and in plasma, and their intestinal permeability and systemic exposure seem to be reduced due to P-gp efflux.

2025-05-31·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer.

Article

作者: Hu, Xichun ; Parameswaran, Janaki ; Mouret-Reynier, Marie-Ange ; Lu, Dongrui R ; Jerzak, Katarzyna J ; Hamilton, Erika P ; Patsouris, Anne ; Zhi, Xin ; Valota, Olga ; Cui, Jiuwei ; Guarneri, Valentina ; Sezer, Ahmet ; De Laurentiis, Michelino ; Jhaveri, Komal ; Fontana, Andrea ; Yoshinami, Tetsuhiro ; Zamagni, Claudio ; Cil, Timucin ; Martignoni, Marcella ; Molckovsky, Andrea ; Ladoire, Sylvain ; Rodriguez-Lescure, Alvaro ; Zhang, Yongqiang ; Fuentes, Christian ; Demirci, Umut ; Campone, Mario ; Cazzaniga, Marina

BACKGROUND:

Vepdegestrant is an oral proteolysis-targeting chimera (PROTAC) estrogen receptor (ER) degrader that directly harnesses the ubiquitin-proteasome system.

METHODS:

In this phase 3, open-label, randomized trial, we enrolled patients with ER-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer who had received one previous line of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor therapy plus one line of endocrine therapy (and up to one additional line of endocrine therapy). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive vepdegestrant at a dose of 200 mg orally once every day of each 28-day cycle or fulvestrant at a dose of 500 mg, administered intramuscularly, on day 1 and day 15 of cycle 1 and on day 1 of subsequent cycles, with randomization stratified according to ESR1-mutation status and presence or absence of visceral disease. The primary end point was progression-free survival as assessed by blinded independent central review among the patients with ESR1 mutations and among all the patients who underwent randomization. Progression-free survival was estimated with Kaplan-Meier methods and hazard ratios with a stratified Cox proportional-hazards model.

RESULTS:

A total of 624 patients underwent randomization; 313 were assigned to receive vepdegestrant, and 311 to receive fulvestrant. Among the 270 patients with ESR1 mutations, the median progression-free survival was 5.0 months (95% confidence interval [CI], 3.7 to 7.4) with vepdegestrant and 2.1 months (95% CI, 1.9 to 3.5) with fulvestrant (hazard ratio, 0.58 [95% CI, 0.43 to 0.78]; P<0.001). Among all the patients, the median progression-free survival was 3.8 months (95% CI, 3.7 to 5.3) with vepdegestrant and 3.6 months (95% CI, 2.6 to 4.0) with fulvestrant (hazard ratio, 0.83 [95% CI, 0.69 to 1.01]; P = 0.07). Adverse events of grade 3 or higher occurred in 23.4% of the patients in the vepdegestrant group and in 17.6% of the patients in the fulvestrant group. Adverse events led to treatment discontinuation in 2.9% and 0.7% of the patients, respectively.

CONCLUSIONS:

Among patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, vepdegestrant was associated with significantly longer progression-free survival than fulvestrant in the subgroup with ESR1 mutations but not in the full patient population. (Funded by Pfizer and Arvinas Estrogen Receptor; VERITAC-2 ClinicalTrials.gov number, NCT05654623.).

2025-05-08·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

In Vitro ADME Profiling of PROTACs: Successes, Challenges, and Lessons Learned from Analysis of Clinical PROTACs from a Diverse Physicochemical Space

Article

作者: Nash, Samuel ; Pike, Andy ; Swedrowska, Magda ; Srivastava, Abhishek ; Grime, Ken

Established in vitro assays for ADME properties often struggle with compounds outside of the rule-of-5 space such as PROTACs. These bifunctional molecules, due to high lipophilicity and molecular weight, frequently exhibit low solubility, high nonspecific binding, and poor translation of assay data, necessitating empirical validation. This study evaluates the performance of standard ADME screening assays exemplified by 10 PROTACs in clinical development, with varying lipophilicity, in the context of the AstraZeneca data set. Assessment of in vitro metabolic clearance, plasma protein and incubation binding, blood-to-plasma ratio, Caco-2 permeability, and efflux was performed. Additionally, due to the poor performance of the aqueous solubility assay, the impact of biorelevant media was investigated on solubility. The primary objective was to evaluate the suitability of traditional ADME assays for PROTACs and understand the lipophilicity limits. This work aims to guide discovery teams on assay reliability and performance and inform decision-making regarding compound progression in this challenging area.

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项与 Vepdegestrant 相关的新闻（医药）

2025-07-01

·药明康德

2025年上半年蛋白降解领域盘点：PROTAC迎来里程碑 | 同行致远

▎药明康德编者按：靶向蛋白降解剂（TPD）通过利用细胞自身的蛋白降解系统降解与疾病相关的靶蛋白。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多以往被认为“不可成药”的靶点，因而成为新药开发的热点领域之一。早在近10年前，这项技术刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台。目前，该平台已成功支持超过120款TPD分子的开发，其中20余款顺利推进至临床阶段。本文将回顾2025年上半年TPD领域的最新进展。还将介绍药明康德的一体化CRDMO平台如何高效解决TPD药物开发过程中的诸多挑战，在短短12个月内完成IND申报所需的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）候选药物的制备，并为首次人体临床研究提供临床试验用药。临床进展：首个PROTAC分子3期结果发布，细胞外蛋白降解疗法初步临床数据积极今年3月，辉瑞（Pfizer）和Arvinas联合公布了PROTAC药物vepdegestrant的首个关键性3期临床试验结果。在携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，vepdegestrant与活性对照相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%（风险比低于0.60）。Arvinas和辉瑞近日已经向美国FDA递交vepdegestrant的新药申请（NDA）。此外，该公司的另一款在研PROTAC疗法ARV-102在1期临床试验中显著降低健康志愿者中枢神经系统（CNS）和外周的LRRK2蛋白水平。这一结果为后续在LRRK2相关神经退行性疾病中的进一步临床研究奠定了基础。Kymera Therapeutics公司的潜在“first-in-class”口服STAT6降解剂KT-621在1期健康受试者的临床试验中也获得积极结果。数据显示，每日一次口服KT-621，在所有高于1.5 mg剂量水平中实现了平均超过90%的血液STAT6降解；在所有≥50 mg的多剂量递增（MAD）组中，更在血液与皮肤中均达成STAT6完全降解。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）在欧洲血液学协会（EHA）年会上，展示了其靶向蛋白降解平台的最新研究数据，包括其在研口服E3泛素连接酶cereblon调节剂（CELMoD）药物mezigdomide和iberdomide在多发性骨髓瘤（MM）患者中的更新临床研究结果，以及golcadomide在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的研究进展。此外，该公司也公布其潜在“first-in-class”的口服BCL6配体导向降解剂（LDD）BMS-986458在NHL中的初步研究结果。其中，golcadomide联合利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者展现出显著疗效，总缓解率（ORR）高达94%，完全缓解（CR）率为63%。BMS-986458的初步研究结果显示，在外周血和肿瘤组织中均观察到BCL6快速且持久的降解。从最低剂量起即观察到在弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性。在21名可评估疗效的患者中，ORR为81%（N=17），CR率为23.8%（N=5）。Biohaven公司开发的靶向蛋白降解剂BHV-1300和BHV-1400近期在早期临床试验中表现出显著降低细胞外蛋白的能力。这两款在研药物均为双特异性分子，一端与靶蛋白结合，另一端与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合。ASGPR可介导肝细胞通过内吞作用，将靶蛋白摄入细胞内并降解。临床试验数据显示，BHV-1300和BHV-1400注射入患者体内后，短短数小时内即介导了靶蛋白的快速降解，蛋白水平降幅达到70%~80%，凸显出这类药物迅速的起效速度与临床应用潜力。融资与合作：大药企持续布局分子胶药物在靶向蛋白降解领域，促进蛋白降解的双特异性分子之外，分子胶降解剂通过与单个靶蛋白或E3泛素连接酶结合，即可诱导或稳定它们之间的相互作用，从而实现蛋白降解。这一细分领域近年来不断升温。在2024年，诺华（Novartis）、渤健（Biogen）、辉瑞、武田（Takeda）、卫材（Eisai）与诺和诺德（Novo Nordisk）等多家跨国药企先后签署了单笔数额超过10亿美元的分子胶研发合作协议。进入2025年上半年，分子胶领域的布局热度依然持续。今年5月，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences达成超过20亿美元的研发合作协议，致力于开发靶向难以成药靶点的小分子单价分子胶药物，用于癌症治疗。此前在今年2月，礼来（Eli Lilly and Company）也与Magnet Biomedicine公司签署一项近13亿美元的合作协议。双方合作的范围不仅涵盖基于分子胶的蛋白降解剂研发，还将探索利用分子胶促进蛋白质之间产生诱导接近和协同作用，精准靶向疾病相关组织的创新作用机制。此外，艾伯维（AbbVie）公司在1月也与Neomorph公司达成超16亿美元的分子胶蛋白降解剂研发合作。与此同时，2025年上半年，多家开发靶向蛋白降解剂的新锐公司也完成新一轮融资。具体融资及合作信息请参见下表：▲2025年上半年靶向蛋白降解领域的融资和研发合作信息（数据来源：公开资料）展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授在接受Nature Medicine采访时指出，利用口服小分子药物来降解蛋白质，将改变过去受制于“可成药性”局限的研发模式，使科学家们能更自由地探索哪些靶点真正能够最大程度改变疾病的进程。期待未来有更多蛋白降解药物在临床研究中取得积极进展，造福广大患者。然而，TPD药物的广阔前景也伴随着独特的开发挑战。例如，由于分子量大、结构复杂，PROTAC类分子通常存在溶解度差和药代动力学性质不佳的问题。以下案例展示了药明康德旗下合全药业（WuXi STA）如何与合作伙伴携手，有效应对这些挑战。解决TPD药物开发痛点，加速创新疗法进入临床试验几年前，一家公司因PROTAC分子的生产难题，选择与合全药业合作，希望在14个月内完成候选药物的生产，以支持IND申请及首次人体临床试验。然而，该候选分子的初始合成路线非常复杂，需要多达24个步骤，且最终产率仅为0.3%。此外，PROTAC特定的分子结构进一步增加了产品结晶和纯化难度。同时，由于候选化合物分子量较大且水溶性低，其口服生物利用度只有0.9%。值得注意的是，在合成过程中还有三步涉及使用罕见金属钯（Pd）作为催化剂，这不仅带来潜在安全隐患，更显著提高了生产成本。针对上述问题，合全药业的工艺研发、生物催化及结晶工艺等团队协同攻关，重新设计了一条合成路线，将合成步骤从原来的24步缩减至16步，并在其中两个步骤中用生物催化剂替代了钯催化剂。为攻克结晶难题，团队采用高通量结晶筛选技术，迅速确定了符合纯度与产量要求的结晶工艺，并通过优化大幅提升了生产过程的总产率。这些改进不但极大提高了整体合成工艺的可放大性，也提升了合成效率并降低了成本。与此同时，合全药业的制剂研发团队针对药物口服生物利用度低的问题，进行了全面的生物利用度增强技术筛选，最终选定喷雾干燥制备固体分散体（SDD）技术进行制剂制备。这种技术将难溶药物以无定形状态高度分散在聚合物中，目前已成功应用于多种上市药物的制剂开发中。借助SDD技术，候选化合物药片制剂的口服生物利用度提高了约30倍，为后续临床应用奠定了坚实基础。合全药业一体化CRDMO平台的整合能力，使多个团队能够并行推进原料药与制剂开发，高效协作，加速破解PROTAC分子开发中的难题。最终，团队仅用了12个月就完成了支持IND申请所需的候选药物生产和制剂制备，顺利供应首次人体临床研究用药，比合作伙伴原定时间提前了2个月。作为赋能全球靶向蛋白降解药物开发的重要平台之一，药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC，还包括分子胶、以及多种新兴双功能性蛋白降解剂类型。例如，诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），将抗体与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），诱导靶蛋白被自噬体吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解剂的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。CRDMO: H1 2025 Review of Targeted Protein Degraders Targeted protein degraders (TPDs) offer a novel therapeutic approach by leveraging the body’s own protein degradation systems to eliminate disease-associated target proteins. This strategy opens new avenues for addressing previously “undruggable” targets. Nearly a decade ago, when this technology was still in its infancy, WuXi AppTec began building relevant capabilities. Since then, the company has established a comprehensive, integrated platform encompassing discovery, synthesis, purification, analysis, and testing. To date, this platform has supported the development of more than 120 TPD molecules, with over 20 advancing to clinical stages. This article summarizes key developments in the TPD landscape during the first half of 2025. It also presents a case study demonstrating how WuXi AppTec’s integrated CRDMO platform efficiently overcomes TPD development challenges, including preparing IND-enabling materials for a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) candidate within just 12 months for first-in-human (FIH) trials.Clinical Advances: First PROTAC Phase 3 Results and Progress in Extracellular Protein DegradersIn March 2025, Pfizer and Arvinas jointly announced top-line results from the first-ever Phase 3 clinical trial of a PROTAC therapy—vepdegestrant. In HR+, HER2- breast cancer patients with ESR1 mutations, vepdegestrant reduced the risk of disease progression or death by more than 40% compared to the active control (hazard ratio < 0.60). Arvinas and Pfizer have recently submitted a new drug application (NDA) for the drug.Arvinas' second PROTAC candidate, ARV-102, also showed promise in Phase 1 studies, achieving significant reductions in LRRK2 protein levels in both the central nervous system and peripheral tissues of healthy volunteers—laying the groundwork for future clinical trials in LRRK2-related neurodegenerative diseases.Meanwhile, Kymera Therapeutics reported positive Phase 1 results for KT-621, a potential first-in-class oral STAT6 degrader. Once-daily administration achieved over 90% average degradation of STAT6 in the blood at doses above 1.5 mg. Complete degradation in both blood and skin was observed in all multiple ascending dose (MAD) cohorts at doses ≥50 mg.Bristol Myers Squibb presented its latest research on targeted protein degradation at the European Hematology Association (EHA) 2025 Congress, highlighting progress across its protein degradation platform. This included updated clinical data on its investigational oral cereblon E3 ligase modulators (CELMoDs) mezigdomide and iberdomide in patients with multiple myeloma (MM), as well as developments in the study of golcadomide in non-Hodgkin lymphoma (NHL). Additionally, the company released initial data on BMS-986458, a potential first-in-class oral BCL6 ligand-directed degrader (LDD), in NHL.Among the findings, golcadomide in combination with rituximab demonstrated significant efficacy in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma, with an overall response rate (ORR) of 94% and a complete response (CR) rate of 63%. Preliminary results for BMS-986458 showed rapid and sustained degradation of BCL6 in both peripheral blood and tumor tissue. Antitumor activity was observed from the lowest dose levels in patients with diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma. Among 21 evaluable patients, the ORR was 81% (N=17), with a CR rate of 23.8% (N=5).Biohaven’s BHV-1300 and BHV-1400 demonstrated rapid and robust reductions in target protein levels—achieving 70–80% decreases within hours. These molecules bind target proteins on one end and the asialoglycoprotein receptor (ASGPR) on the other, thereby facilitating internalization and degradation via endocytosis.Financing and Collaborations: Molecular Glues Attract Major DealsAlongside bifunctional degraders, molecular glues—small molecules that induce or stabilize interactions between E3 ligases and target proteins—continue to draw significant interest. In 2024, multiple major pharmaceutical companies signed R&D deals for molecular glue technologies worth over $1 billion.That momentum has carried into 2025, with several multinational pharmaceutical companies announcing collaborations focusing on molecule glue-based degraders, targeting undruggable targets in oncology, immunology, and more diseases with unmet medical needs. In addition, novel proximity-inducing mechanisms are being explored to target disease-relevant tissues with high precision. In parallel, several emerging companies in the TPD space completed new funding rounds during H1 2025. The potential of targeted protein degradation continues to expand. A recent article in Nature Medicine noted that the ability to degrade proteins with orally available small molecules is fundamentally reshaping drug discovery—liberating scientists from traditional “druggability” constraints and allowing them to focus on the targets that matter most in disease biology. As the field progresses, more TPD therapies are expected to achieve clinical milestones and ultimately bring benefits to patients worldwide.However, the promise of TPDs comes with unique development challenges. For example, due to their large molecular weight and structural complexity, PROTACs often suffer from poor solubility and suboptimal pharmacokinetics. The following case study illustrates how WuXi STA, an integral part of WuXi AppTec, collaborated with a partner to address these challenges effectively.Addressing Key Bottlenecks in TPD Drug DevelopmentSeveral years ago, a biotech company developing a PROTAC candidate faced synthetic challenges and turned to WuXi STA for support. The goal was to complete the production of drug substance and clinical trial material within 14 months to support an IND filing and FIH trial. However, the original synthesis route involved 24 steps and yielded only 0.3%. Crystallization and purification proved difficult due to the compound’s unique structure.Compounding the challenge, the candidate’s high molecular weight and poor solubility resulted in oral bioavailability of just 0.9%. Moreover, three steps in the synthesis relied on a palladium (Pd) catalyst, raising safety concerns and increasing production costs.To resolve these issues, WuXi STA’s process chemistry, biocatalysis, and crystallization teams worked in concert to redesign the synthesis route, reducing the number of steps from 24 to 16 and replacing palladium with biocatalysts in two steps. To tackle crystallization bottlenecks, high-throughput crystallization screening identified suitable conditions that met both purity and yield requirements. These changes significantly improved the scalability and efficiency of the synthetic route while reducing costs.Simultaneously, WuXi STA’s formulation team addressed the low oral bioavailability by exploring a range of enabling technologies and ultimately selected spray-dried dispersion (SDD) to prepare a solid dosage form. SDD disperses poorly soluble compounds in an amorphous state within a polymer matrix and has been successfully used in several approved drugs. With this approach, the candidate’s oral bioavailability improved by approximately 30-fold—supporting further clinical advancement.Thanks to WuXi STA’s integrated CRDMO model, API process development and formulation were advanced in parallel by multiple teams working seamlessly together. Ultimately, they delivered IND-enabling materials and clinical trial materials within just 12 months—two months ahead of schedule.As one of the industry’s leading platforms enabling targeted protein degradation, WuXi AppTec’s integrated services extend beyond PROTACs to a wide array of bifunctional modalities, including:• LYTACs (lysosome-targeting chimeras): for degrading extracellular or membrane proteins via lysosomes• DACs (degrader-antibody conjugates): combining antibodies with protein degraders• AUTACs (autophagy-targeting chimeras): small molecules inducing autophagic degradation• RIBOTACs (ribonuclease-targeting chimeras): targeting and degrading specific RNA sequencesAs targeted protein degradation continues to evolve, WuXi STA remains committed to leveraging its integrated CRDMO platform to empower the development of targeted protein degraders, helping partners translate scientific innovation into transformative medicines for patients around the world.参考资料：[1] Induced proximity pushes beyond protein degraders, as first RIPTAC moves into the clinic. Retrieved May 15, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41573-025-00037-7[2] Monte Rosa Therapeutics Announces Fourth Quarter 2024 Financial Results and Provides Corporate Update Including New Clinical Results from MRT-6160 and MRT-2359 Programs. Retrieved May 15, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/20/3046104/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-Fourth-Quarter-2024-Financial-Results-and-Provides-Corporate-Update-Including-New-Clinical-Results-from-MRT-6160-and-MRT-2359-Programs.html[3] Magnet Biomedicine Enters into a Collaboration and License Agreement with Lilly to Discover and Develop Novel Molecular Glue Medicines. Retrieved May 15, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/magnet-biomedicine-enters-into-a-collaboration-and-license-agreement-with-lilly-to-discover-and-develop-novel-molecular-glue-medicines-302387756.html[4] AbbVie and Neomorph Announce Collaboration to Develop Molecular Glue Degraders for Oncology and Immunology. Retrieved May 15, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-and-neomorph-announce-collaboration-to-develop-molecular-glue-degraders-for-oncology-and-immunology-302357741.html[5] Arvinas Presents First-in-Human Data for Investigational Oral PROTAC ARV-102 Demonstrating Blood-Brain Barrier Penetration, and Central and Peripheral LRRK2 Degradation. Retrieved May 15, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/04/3055854/0/en/Arvinas-Presents-First-in-Human-Data-for-Investigational-Oral-PROTAC-ARV-102-Demonstrating-Blood-Brain-Barrier-Penetration-and-Central-and-Peripheral-LRRK2-Degradation.html[6] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. 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蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期临床1期

2025-06-22

·ioncology

YBCSG 2025年中会丨张剑教授：汇聚学术精英，共探乳腺癌治疗新路径

点击上方蓝字关注我们编者按：6月13-15日，长江学术带乳腺协作交流年中会暨中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会年中会暨2025ASCO会后会于上海圆满召开。本次会议聚焦乳腺癌诊疗前沿，通过“江声岁月·睿见·ASCO篇”、“江声岁月·睿见·转移篇”等多个环节的设置，为参会者带来了独特体验，有力推动了乳腺癌诊疗领域的学术交流与进步。肿瘤瞭望特邀采访了大会主席——长江学术带乳腺联盟（YBCSG）主委、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，请他就会议安排、日程策划初衷及HR+/HER2-乳腺癌患者未来治疗方向进行了介绍。01《肿瘤瞭望》：作为大会主席，请您对本次会议内容及日程安排进行介绍。张剑教授复旦大学附属肿瘤医院本次会议融合了三大重要主题，分别是长江学术带乳腺协作交流年中会、中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会年中会，以及2025 ASCO会后会。基于此，会议特别设置了多个环节。“江声岁月·睿见·ASCO篇”环节，我们邀请了乳腺癌领域的多位权威专家，分别就ASCO会议中ER+/HER2-乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌治疗的最新进展进行了介绍，并重点探讨了这三种亚型乳腺癌患者在抗体偶联药物（ADC）领域的最新研究动态。通过交流，我们期望各位同道能够加深对乳腺癌诊疗的理解，并形成更为扎实的诊疗路径。在中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会年中会部分，我们特别邀请了两位统计学专家，就统计学方法在临床研究中的应用以及实际操作中的注意事项进行了详细讲解。同时，我们还从研究者的角度出发，探讨如何设计临床研究，以及如何在未满足的临床需求中挖掘研究灵感，这些内容无疑将为参会者带来更多收获。在“江声岁月·睿见·转移篇”环节，我们针对转移性乳腺癌患者肝转移、脑转移、骨转移等不同部位转移的最新治疗进展以及不良反应管理进行了介绍，旨在为临床医生提供更全面的治疗指导。在会议最后一天上午的“长江十策·洞见”环节，我们邀请了多位乳腺癌领域的专家，分享不同亚型乳腺癌治疗中的十大热点议题。相信此次会议能为各位同道带来独特的参会体验和丰硕的收获。02《肿瘤瞭望》：此次会议涵盖的学术内容丰富，包括长江学术带支持治疗学院活动、HER2阳性晚期乳腺癌治疗前沿进展研讨会、江声岁月·睿见、长江十策·洞见等多个板块。请您为我们分享下这些会议板块的策划，是基于怎样的行业需求和学术趋势考虑的？张剑教授复旦大学附属肿瘤医院ASCO会议刚刚落下帷幕，其展示的内容引发了业内广泛关注，大家对这些内容兴趣浓厚，且有深入理解的需求。基于此，我们认为举办ASCO会后会，对相关内容进行深入探讨是十分必要且刻不容缓的。2025年ASCO会议上公布了众多研究进展，我们会深入思考其中哪些内容会对临床实践产生改变，以及基于这些最新进展，是否会对各个亚型乳腺癌患者的治疗带来影响。长江学术带乳腺联盟（YBCSG）作为长江学术带肿瘤协作组（YCOG）的分支机构，已成功开办十二所学院，包括靶向与免疫学院、临研学院、化疗学院、新辅助学院、基础与转化学院等。这些学院的设置得到了业内的普遍关注与高度认可。在支持治疗领域，我们专门设立了支持与康复学院。这是因为患者在接受各类治疗的过程中，需要得到相应的支持，支持治疗虽然一直是我们开展的工作，但往往容易被忽视，实际上它至关重要。在本次大会上，YBCSG支持治疗学院成员围绕相关议题展开了讨论，尤其聚焦于支持治疗学院基金的情况。该基金面向全体临床医生开放，他们可以提出临床或基础领域的科研设计，并提交基金申请。经过严谨的审评流程后，预计11月份将公布评比结果，12月份正式揭晓最终结果。因此，支持治疗学院基金的相关工作是支持治疗学院的重点任务之一。此外，前面提及的转移性乳腺癌治疗相关进展，以及中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会年中会对临床研究的关注等内容，都是我们长期以来关注的重要议题。我相信，此次会议板块的设置，能够在一定程度上满足临床医生当前的需求。03《肿瘤瞭望》：长江十策·洞见板块，多位专家对各亚型乳腺癌患者当前的治疗问题进行了介绍，您认为在HR+/HER2-乳腺癌患者治疗领域，未来有哪些方向是值得我们重点关注和深入探索的？张剑教授复旦大学附属肿瘤医院在HR+/HER2-乳腺癌的临床治疗中，我们依据疾病分期进行分类治疗，分为早期乳腺癌和晚期乳腺癌。早期乳腺癌治疗方向在早期乳腺癌患者治疗领域，我们重点关注通过高危人群筛查，借助强化治疗手段（如延长内分泌治疗时间，或采用CDK4/6抑制剂进行强化治疗）来改善患者预后，甚至降低复发风险。今年ASCO大会上，HR+/HER2-早期乳腺癌治疗领域公布了多项研究结果。NATALEE研究亚组分析结果（摘要号：516）表明，无论患者绝经状态和年龄如何，经过长时间随访，瑞波西利+NSAI均可为II/III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来生存获益。邵志敏教授报告的DAWNA-A研究结果（摘要号：515）显示，对于淋巴结阳性的高危人群，达尔西利+ET辅助治疗能显著延长HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS。这意味着未来对于这类患者的辅助治疗，我们有了更多选择。△DAWNA-A研究主要终点IDFS对于绝经前早期乳腺癌患者OFS的使用，此次ASCO大会上多项研究数据进行了更新。例如，SOFT&TEXT研究15年生存数据更新，ASTRRA研究10年DFS数据更新。这些研究更新的数据表明，长期随访下，使用OFS的患者疗效持续存在，进一步坚定了我们对早期乳腺癌患者强化治疗的信心。不过，无论情况如何，对于早期HR+/HER2-乳腺癌，我们的治疗目标始终是治愈。△STRRA研究10年随访DFS晚期乳腺癌治疗方向晚期乳腺癌治疗领域的进展更为显著，主要体现在新的治疗药物和新的治疗模式两方面。新的治疗药物：本次大会公布了VERITAC-2的临床研究结果。其中，Vepdegestrant是首个基于PROTAC技术设计的口服雌激素受体降解剂（SERD）。虽然该研究中总体人群未达到统计学显著获益，但在主要终点ESR1突变的人群中却看到了统计学差异，这一点至关重要。目前该药物已申报上市，未来有可能改变ESR1突变患者的治疗格局。△VERITAC-2研究主要终点：BICR评估的ESR1突变人群和总人群的PFS新的治疗模式：在原有治疗体系中，对于一线治疗失败的患者采用二线治疗，二线治疗失败的患者采用三线治疗，且可能会根据相关基因检测筛查结果决定后线治疗策略。但今年ASCO大会上出现了新的治疗模式，即在当前治疗线数中进行生物标志物检测，并根据最新检测结果适时改变治疗模式。既往PADA-1研究提示，动态监测6个月左右患者会陆续出现ESR1突变，在检测到ESR1突变（疾病进展之前）时，从当前治疗方案转换为氟维司群联合哌柏西利，与继续使用AI+哌柏西利治疗相比，显著改善了患者PFS。本届ASCO大会上公布的SERENA-6研究进一步验证了这一新模式。该研究入组了接受AI+CDK4/6i（阿贝西利/哌柏西利/瑞波西利）一线治疗≥6个月的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，每2-3个月用ctDNA检测ESR1突变，并同步进行常规影像检查。检测到ESR1突变但无疾病进展的患者按1：1比例随机分为两组，一组患者接受Camizestrant+CDK4/6抑制剂（类型和剂量保持不变）+安慰剂治疗，另外一组患者继续使用AI+CDK4/6抑制剂+安慰剂治疗。结果显示，Camizestrant+CDK4/6抑制剂治疗相比继续原方案治疗，可显著延长PFS（16个月 vs. 9.2个月，HR 0.44，95%CI：0.31 - 0.60；P＜0.0001），目前OS数据尚不成熟，但随着随访时间延长，患者有望获得OS获益。该研究结果也增强了SERENA-4研究在未接受任何系统治疗的新诊断HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中使用口服SERD类治疗药物的信心。无论这种模式的治疗结果如何，若能获批相关适应症，且国内有相关研究开展，必将改变我们的临床实践。以上是我结合本次ASCO大会，总结的HR+/HER2-乳腺癌患者治疗领域未来值得我们重点关注和深入探索的方向及我自己的相关思考。04《肿瘤瞭望》：乳腺癌治疗领域的进步和高质量发展离不开优秀的人才和高效的团队协作。在长江学术带乳腺联盟的带领下，我们应如何加强各地区团队之间的协作，以提升整体的乳腺癌诊疗水平？张剑教授复旦大学附属肿瘤医院实际上，全国的每一个省（自治区）、市，都活跃着从事于乳腺癌诊疗事业的同道。这些同道活跃于多学科诊疗团队中，包括外科、内科、放疗科以及病理科等多个科室的医生。大家怀揣着对乳腺癌诊疗工作的热情，致力于提升患者的诊疗疗效和生活质量。在这个越来越被认可的交流平台上，志同道合的医生们汇聚在一起，围绕乳腺癌诊疗领域的最新进展展开深入交流。大家可以分享各自在临床实践中遇到的问题和解决方案，相互学习、互相支持。这样的平台不仅能为当前的学术交流提供便利，更为未来开展大规模、高质量的临床研究创造了可能性。通过中青年的深度参与和积极合作，有望催生更多具有创新性和实用性的研究成果，推动乳腺癌诊疗技术的不断进步。长江学术带乳腺联盟自成立以来，得到了大家的持续支持与关注。联盟始终保持着对乳腺癌领域前沿动态的高度敏感，每天都会组织专业人员对新的文献进行深入解读，并将解读成果及时分享给广大临床医生，方便大家学习和借鉴。此外，我们也一直致力于面向患者开展科普工作，提高患者的健康管理意识和自我管理能力。同时，联盟还陆续开展了一系列相关工作，如举办线上、线下学术讲座、开展病例讨论会等，旨在为大家提供更多学习和交流的机会。我们做这些工作的最主要目标，就是让大家能够持续获得学习的动力和资源，不断提升自身的专业素养和诊疗水平。当然，在这个过程中，更重要的是要促进各地区团队之间的团结协作。只有大家心往一处想、劲往一处使，形成强大的合力，才能为未来的中国乳腺癌诊疗事业贡献同一份力量，共同推动我国乳腺癌诊疗水平迈向新高度。张剑教授复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房主任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委长江学术带乳腺联盟YBCSG主委上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委CSCO乳腺癌专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员上海“医苑新星”杰青人才获得者获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编第一/共一/通讯SCI论文80余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议临床结果临床1期

2025-06-22

·医学新视点

孩子7岁因癌症离世，他的十多年坚持助力这类新药从冷门走向突破

编者按：近10年前，在蛋白降解技术尚处于早期探索阶段时，药明康德便前瞻性地布局相关能力，搭建起涵盖分子发现、合成、分析纯化与测试的一体化赋能平台，迄今已成功支持超过100款PROTAC分子的开发，其中20余款进入临床阶段，持续推动该领域从科学构想到临床现实的转化。近日，《自然》期刊发表专题文章，聚焦PROTAC技术在儿童实体瘤等高致死性癌症中的应用前景，系统回顾其从实验概念到临床突破的演进路径，并讲述国际科研团队瞄准MYCN等“不可成药”靶点，为儿童癌症患者带来治疗新希望的真实案例。蛋白降解疗法正加速突破技术边界，迈向更广泛的临床应用。“那些蛋白质暴力地夺走了我儿子的生命，我要把它们从其他孩子的世界里彻底清除。”——加文·林德伯格，一位因痛失爱子而投身儿童癌症研究资助之路的父亲，至今仍持续坚持这项誓言十余年…图片来源：123RF林德伯格的儿子埃文（Evan）在三岁时被发现具有神经母细胞瘤，这是一种发生在脑外神经组织、具有高度恶性的儿童实体瘤。埃文确诊时，癌症已广泛转移，他的治疗之路异常艰辛。长达四年的治疗包括反复化疗、放疗、免疫疗法和多次手术，几乎填满了他短暂的童年。最终，埃文于2010年离世，年仅七岁。这段经历不仅深深改变了埃文的家庭，也深刻影响了他的主治医生——费城儿童医院的儿科肿瘤专家Yael Mossé博士。在埃文离世后，她愈加坚定地投入到对神经母细胞瘤及其他儿童实体瘤的研究中，试图打破这一治疗瓶颈。“我已经在这个领域工作了二十多年，”她说，“虽然我们取得了一些进展，但在开发更具靶向性的治疗方案方面，仍有很长的路要走。”儿童实体瘤面临的挑战远比人们想象中更为复杂。虽然其发病率低于白血病等血液系统肿瘤，但在0至14岁儿童癌症相关死亡中，占比却超过一半。由于与成人癌症在生物学机制上存在显著差异，许多成人使用的抗癌药物在儿童身上往往难以奏效。令人关注的是，自2000年以来，美国FDA虽已批准逾180种抗癌新药，但真正专为儿童患者设计和开发的仍不足12种。图片来源：123RF这些数据一方面揭示了儿童癌症治疗领域长期以来的投入不足，另一方面也清晰地指出了一个明确的发展方向——为儿童患者量身打造的精准疗法正在成为迫切而现实的需求。正因如此，Mossé博士与林德伯格家庭在不同身份下汇聚目标，共同致力于推动这一关键使命：为每一位患病儿童争取更有效、更安全、也更可及的治疗选择。靶向蛋白质：从“不可成药”到“有药可医”在多年研究传统疗法收效有限之后，Mossé博士将希望寄托于一种全新的药物机制——蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。与传统小分子药物通过阻断蛋白活性位点来“抑制”靶点不同，PROTAC采取的是更为激进的方式：它直接引导细胞自身的“垃圾清除系统”——泛素-蛋白酶体通路，将致病蛋白从源头上彻底降解，堪称“杀死蛋白”的新型武器。PROTAC的工作原理依赖于其独特的双功能结构：一端结合目标蛋白，另一端则招募泛素连接酶。后者会在目标蛋白上“挂上”泛素标签，标记其为应被清除的“废弃物”，随后被蛋白酶体识别并降解。英国邓迪大学生物化学家Alessio Ciulli教授将这一过程形象地称为“蛋白质的死亡之吻”。这一机制带来的最根本变革，是对成药空间的极大拓展。目前，FDA已批准的靶向药物主要集中在不到700种蛋白上，而在已知与癌症、神经退行性疾病等相关的致病蛋白中，有近3000种长期被视为“不可成药”——其中不少因蛋白表面平滑、缺乏有效结合口袋而难以设计传统抑制剂。例如转录因子MYCN、STAT6等，正是这类“药物开发禁区”的代表。而PROTAC的出现，为这些曾被视为“无法触及”的靶点带来了前所未有的希望。从实验室“花招”走向临床前沿PROTAC并非近几年才提出的假说。早在2001年，耶鲁大学化学生物学家Craig Crews博士与加州理工学院的Raymond Deshaies博士及其团队，便首次在实验条件下成功演示了PROTAC可实现蛋白质降解的潜力。然而，这项成果在当时并未获得主流科学界的重视。彼时，大多数人将其视作一项“有趣但不切实际”的实验室技术。2009年，当Alessio Ciulli教授开始涉足这一领域时，甚至被同行讥讽：“他们翻白眼，说，‘PROTAC？那玩意儿永远成不了药。’”直到2015年，情况才发生根本性转变。来自多个独立研究团队的三篇关键论文几乎同期发表，首次在细胞和动物模型中实现了靶蛋白的高效降解，彻底打破了外界对PROTAC“无法成药”的偏见。这些成果不仅标志着蛋白降解技术的可行性，也为产业界注入了信心，推动一系列专注于蛋白质降解的新兴企业迅速涌现，包括Arvinas、Amphista Therapeutics、C4 Therapeutics与Nurix Therapeutics等。与传统小分子药物相比，PROTAC具备多项独特优势。其最显著的特点是PROTAC分子不需持续占据靶点，仅需与目标蛋白短暂结合并完成标记，便可脱离并继续“寻找下一个猎物”。这一“走马灯式”的降解过程，意味着即使在低剂量条件下也可能实现长期、高效的治疗效果。更重要的是，许多疾病相关蛋白在体内往往具备多重功能，仅靠传统药物阻断其某一活性位点，难以全面遏制病理过程。而PROTAC通过彻底“消除”致病蛋白本体，有望从源头阻断所有致病通路，甚至可能避免耐药性的发展。这些特性使其被视为继靶向疗法、免疫疗法之后，又一具有变革潜力的药物模式。直面“不可成药”靶点：挑战MYCN埃文在生前曾参与Mossé博士主持的一项临床试验，尝试使用当时已有的靶向药物来治疗神经母细胞瘤。然而，治疗效果并不理想，肿瘤并未明显缩小。进一步的分子分析显示，埃文体内的肿瘤细胞存在MYCN基因扩增——这是一种与多种高度侵袭性儿童癌症密切相关的分子异常，也是儿童实体瘤中最令人头痛的“致命驱动因子”之一。MYCN是一种转录因子，在正常发育过程中调控细胞增殖，尤其在胎儿期扮演重要角色。但一旦过度表达，就会促使细胞失控分裂，从而驱动癌症的发生和快速进展。由于其缺乏可结合的活性口袋，MYCN长期被视为“不可成药”的代表性靶点，成为肿瘤生物学中的一道技术壁垒。2019年，在一次关于MYCN的学术会议上，Mossé博士受到蛋白降解公司Nurix Therapeutics一位创始人的启发，开始思考是否可以借助PROTAC这一新机制，来“绕过”传统药物的结构限制，直接诱导MYCN降解。她形容这次对话如同点燃了一个方向明确的火种。在私人基金的初步支持下，双方开启了合作，研究也随之迅速推进。2024年，Mossé博士牵头的研究团队获得了国际项目癌症大挑战（Cancer Grand Challenges）的资助，并与德国、英国、法国和奥地利的科学家组成跨国联合团队，正式组建了名为KOODAC的项目组。KOODAC是“Knocking Out Oncogenic Drivers And Curing Childhood Cancers”（清除致癌驱动因子，治愈儿童癌症）的缩写，目标是通过蛋白降解技术，靶向并消灭多种“不可成药”的癌症驱动蛋白。该团队当前的研发聚焦于包括MYCN在内的五个关键靶点，涵盖神经母细胞瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤和一种罕见儿童肝癌。与许多基础研究团队不同，KOODAC还特别纳入了患者家属的声音作为项目核心支持力量——埃文的父母加文与温蒂·林德伯格，正是其中的重要成员。过去十年来，他们持续为Mossé博士的研究提供资金支持，将个人悲剧转化为推动科学前进的动力。KOODAC的愿景不仅限于开发疗效显著的新药，更强调实用性与可及性。他们致力于开发出可口服、无需住院输注的PROTAC疗法，并确保其价格在中低收入国家也具备可负担性。因为在全球许多地区，高昂的治疗费用仍是儿童癌症患者失去治疗机会的主要障碍。PROTAC进入3期：距离首款上市仅一步之遥自2019年起，已有至少30款候选PROTAC分子进入临床试验阶段。尽管主要聚焦于癌症治疗，但其所应用的适应症也逐步拓展至帕金森病、炎症性疾病和慢性疼痛等非肿瘤领域。虽然目前尚无PROTAC药物正式获批上市，但部分管线已进入临床研发的后期阶段。图片来源：123RF其中最受瞩目的药物之一，是由Arvinas公司与辉瑞（Pfizer）联合开发的vepdegestrant。这是一款靶向雌激素受体（ER）的PROTAC分子，主要用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者。今年3月公布的关键3期临床试验结果显示，在携带ESR1突变且已接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后出现疾病进展的患者中，vepdegestrant相较活性对照，显著延长了无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡的风险降低超过40%（HR<0.60），具有统计学显著性及临床意义。Arvinas公司已于近期向美国FDA递交新药申请，有望成为首款获批上市的PROTAC药物。尽管前景光明，PROTAC药物的开发仍面临不容忽视的挑战。一方面，这类分子目前难以有效作用于细胞膜蛋白或细胞外靶点，限制了其在部分疾病中的适用范围；另一方面，彻底清除整条蛋白路径可能带来不可预测的生理效应，包括潜在的毒性风险。因此，如何提升选择性、优化分子结构，并最大限度控制脱靶风险，将是PROTAC技术能否真正广泛应用、实现临床转化的关键所在。这一领域的发展，仍有赖于持续的基础研究和产业合作，在平衡疗效与安全性的基础上，探索更大范围的适应症可能性。分子胶：PROTAC之外的另一条路径在PROTAC迅速发展的同时，另一种蛋白降解策略——分子胶也正在悄然崛起，为攻克“不可成药”靶点提供了另一种可能。与PROTAC需要同时结合靶蛋白和泛素连接酶不同，分子胶的机制更为简洁：它通过改变泛素连接酶的表面构象，使其能够主动识别并招募特定靶蛋白进行降解。由于不依赖于与靶蛋白的直接结合，这类分子通常结构更小、合成难度更低，有望成为更具成本优势的新一代蛋白降解工具。值得注意的是，来那度胺（Revlimid）——这款广泛用于治疗多发性骨髓瘤的知名药物，虽最初并非以分子胶为设计目标，但后续研究表明，其实际作用机制正是通过分子胶路径实现。这一“意外发现”不仅验证了分子胶策略的可行性，也激发了产业界对该技术路径的系统性开发热情。目前，分子胶正成为多个研究团队探索新靶点的重要方向。在KOODAC团队中，来自维也纳CeMM分子医学研究中心的化学生物学家Georg Winter博士正带领其实验室，专注于筛选和优化适用于儿童实体瘤关键蛋白靶点的分子胶候选分子。同时，他也通过其共同创办的生物技术公司Proxygen，致力于推动这一领域的产业化进程，加速分子胶药物从实验室走向临床应用。为下一代的治愈希望而战曾任安进（Amgen）高级副总裁的Deshaies博士认为，无论是PROTAC还是分子胶，这类药物都有望在更广泛的疾病领域取得突破。“即使首款药物成功上市，任何一项新药技术的成熟都不是一蹴而就的过程，”他说，“整个行业通常需要约十年的集体努力，才能真正将技术推向成熟。如今的PROTAC，仍处于这一进程的初期阶段。”对Mossé博士而言，这条道路的艰难，她再清楚不过。多年来，她亲眼目睹过太多有希望的新疗法在儿童患者身上最终失效，甚至被迫中止开发。但这一次，她的态度格外坚定。“我真的相信，现在正是时候。我们能够把这些药物带到孩子们身边。”而对于林德伯格一家来说，这场战斗不仅仅关乎科研，更是一场无法回避的私人使命。尽管埃文已经离世多年，他们依然将失去孩子的伤痛转化为推动科学前进的持久动力，用行动延续埃文的生命意义。“那些蛋白质曾夺走我儿子的生命，”加文·林德伯格说，“我想让它们不再威胁任何一个孩子。”参考资料：[1] How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers. Retrieved May 10, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-025-01350-2[2] Arvinas Reports First Quarter 2025 Financial Results and Provides Corporate Update. Retrieved from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-reports-first-quarter-2025-financial-results-and免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，传递医学新知

免疫疗法蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Vepdegestrant 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	申请上市	美国	Arvinas, Inc.	2025-06-06
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	日本	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05654623 (VERITAC-2, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	晚期乳腺癌	624	Vepdegestrant 200 mg	繭鏇築鏇願製窪廠壓鏇(積襯夢襯糧窪範觸膚網) = in 2.9% and 0.7% of the patients, respectively 鹹範餘選遞獵壓憲鏇廠 (積鹽夢遞繭壓蓋淵餘範 ) 更多	积极	2025-05-31
				Fulvestrant 500 mg
NCT05654623 (VERITAC-2, ASCO2025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	624	Vepdegestrant	簾餘鹽鏇鏇憲範選鑰艱(壓壓窪壓鹹壓蓋鏇廠願) = 齋衊廠膚糧鬱願構積鬱壓製獵鏇醖齋願鑰衊積 (蓋蓋獵築夢繭鏇鬱艱積, 3.6–5.3) 更多	积极	2025-05-30
				fulvestrant	簾餘鹽鏇鏇憲範選鑰艱(壓壓窪壓鹹壓蓋鏇廠願) = 艱襯獵衊獵窪範鬱願構壓製獵鏇醖齋願鑰衊積 (蓋蓋獵築夢繭鏇鬱艱積, 2.2–3.8) 更多
NCT05654623 (VERITAC-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1 Mutation	-	Vepdegestrant (ESR1 mutant)	積壓糧醖鏇廠襯製繭鬱(糧製鑰願顧憲築製構蓋) = The results exceeded the pre-specified target hazard ratio of 0.60 in the ESR1m population. The trial did not reach statistical significance in improvement in PFS in the intent-to-treat (ITT) population. 鬱鹽築蓋齋淵鹽觸餘衊 (淵鬱遞選艱淵衊網蓋構 )	不佳	2025-03-11
				fulvestrant (ESR1 mutant)
NCT05548127 (TACTIVE-U, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌三线	16	Vepdegestrant + Abemaciclib	積艱餘鹽膚鑰膚顧繭襯(選構繭獵範淵窪壓鏇鬱) = None 積膚蓋襯鹽築淵襯築糧 (淵衊顧願餘網齋築獵蓋 ) 更多	积极	2024-12-10
				Vepdegestrant + Abemaciclib (mutant ESR1)
NCT05463952 (Pubmed \| Int J Clin Oncol)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... estrogen receptor (ER) 更多	6	Vepdegestrant 200 mg QD	製顧鹹夢鑰獵選蓋觸餘(壓膚膚齋願遞鬱積艱衊) = Four (66.7%) patients experienced adverse events; none led to dose reduction or discontinuation 獵繭鹽鬱夢壓獵鑰鹹餘 (積網襯壓願鬱選繭觸製 ) 更多	-	2024-11-20
NCT05463952 (CTgov)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... 更多	6	ARV-471	築願廠艱窪獵糧壓鬱鹹 = 製膚鏇鏇繭膚繭淵鏇鏇憲夢範願築憲築繭糧膚 (衊鬱選獵蓋繭膚簾齋鹹, 鑰選製襯夢夢鬱鹽膚選 ~ 蓋製鬱鹹壓憲蓋鑰繭獵) 更多	-	2024-09-23
NCT05538312 (CTgov)	临床1期	-	12	ARV-471 (Period 1: ARV-471 200 mg)	壓廠遞觸鏇觸衊廠簾觸(膚製選鹽窪醖蓋窪醖鑰) = 膚醖醖醖淵製積範遞積獵積齋壓淵鹽夢簾夢選 (鹽獵觸襯糧蓋繭鏇簾襯, 23) 更多	-	2024-09-23
				Itraconazole+ARV-471 (Period 2: ARV-471 200 mg + Itraconazole 200 mg)	壓廠遞觸鏇觸衊廠簾觸(膚製選鹽窪醖蓋窪醖鑰) = 網獵製選簾醖憲觸範鹹獵積齋壓淵鹽夢簾夢選 (鹽獵觸襯糧蓋繭鏇簾襯, 24) 更多
NCT05673889 (CTgov)	临床1期	-	24	Dabigatran (Period 1: Dabigatran 75 mg)	築網艱觸艱範願齋構願(築築憲窪齋積遞遞築壓) = 艱蓋繭鹽範選積艱鹹遞壓廠鹹餘糧齋衊鹽餘觸 (鑰願鑰繭獵鏇選夢窪獵, 94) 更多	-	2024-08-16
				ARV-471+Dabigatran (Period 2: Dabigatran 75 mg + ARV-471 200 mg)	築網艱觸艱範願齋構願(築築憲窪齋積遞遞築壓) = 構選鹹鏇繭願遞醖襯憲壓廠鹹餘糧齋衊鹽餘觸 (鑰願鑰繭獵鏇選夢窪獵, 66) 更多
NCT05652660 (CTgov)	临床1期	-	12	Rosuvastatin (Period 1: Rosuvastatin)	壓壓觸築簾鏇鹹窪獵繭(夢範齋鑰觸衊襯衊繭壓) = 憲鏇鑰廠膚鹽淵積鹽獵繭膚艱鏇範製糧淵範艱 (蓋獵範顧繭艱艱憲製廠, 53) 更多	-	2024-07-26
				Rosuvastatin+ARV-471 (Period 2: ARV-471 + Rosuvastatin)	壓壓觸築簾鏇鹹窪獵繭(夢範齋鑰觸衊襯衊繭壓) = 淵顧廠艱夢選鹹餘膚襯繭膚艱鏇範製糧淵範艱 (蓋獵範顧繭艱艱憲製廠, 48) 更多
NCT04072952 (ESMO_BC2024) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive \| ESR1 Mutation	46	Vepdegestrant+palbociclib (Total)	網構糧獵廠衊糧夢鏇醖(夢鹽積積簾鏇襯壓繭簾) = ≥10% to either vepdegestrant or palbo were neutropenia (91%) and decreased white blood cell count (15%). 網繭鏇醖鹹鬱範繭選製 (蓋淵遞糧獵簾艱築醖夢 )	积极	2024-05-16
				Vepdegestrant+palbociclib (Mutant ESR1)