A PHASE 1, OPEN-LABEL, 2-PERIOD STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF MULTIPLE DOSES OF ESOMEPRAZOLE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) UNDER THE FED CONDITION IN HEALTHY ADULT MALES AND HEALTHY ADULT FEMALES OF NONCHILDBEARING POTENTIAL

The purpose of the study is to investigate the effect of multiple doses of a proton-pump inhibitor (PPI) esomeprazole on the PK of vepdegestrant under fed conditions in healthy adult participants.
All participants in this study will receive one dose of vepdegestrant alone by mouth in Period 1. In Period 2, everyone will receive esomeprazole by mouth once a day for multiple days. Participants will also receive one dose of vepdegestrant by mouth. The levels of vepdegestrant in Period 1 will be compared to the levels of vepdegestrant in Period 2 to determine if the PPI affects how vepdegestrant is processed differently in healthy adults.

开始日期2024-02-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT06206837 / Recruiting临床1/2期

AN INTERVENTIONAL SAFETY AND EFFICACY PHASE 1B/2, OPEN-LABEL STUDY TO INVESTIGATE TOLERABILITY, PK, AND ANTITUMOR ACTIVITY OF VEPDEGESTRANT (ARV-471/PF-07850327), AN ORAL PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA, IN COMBINATION WITH PF-07220060 IN PARTICIPANTS AGED 18 YEARS AND OLDER WITH ER+/HER2- ADVANCED OR METASTATIC BREAST CANCER

The purpose of this study is to learn about the safety and effects of giving vepdegestrant along with PF-07220060. Vepdegestrant is studied to see if it can be a possible treatment for advanced metastatic breast cancer. This type of cancer would have spread from where it started (breast) to other parts of the body and would be tough to treat. The study is seeking for participants who have breast cancer that:
is hard to treat (advanced) and may have spread to other organs (metastatic).
is sensitive to hormonal therapy (it is called estrogen receptor positive).
is no longer responding to treatments taken before starting this study.
All the participants will receive vepdegestrant and PF-07220060. Both medicines will be taken by mouth. The medicines will be taken at home. The experience of people receiving the study medicines will be studied. This will help see if the study medicines are safe and effective. Participants will continue to take vepdegestrant and PF-07220060 until:
their cancer is no longer responding, or
side effects become too severe. They will have visits at the study clinic about every 4 weeks.

开始日期2024-02-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

NCT06256510 / Recruiting临床1期

AN INTERVENTIONAL, PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED SEQUENCE, 2-PERIOD STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF SINGLE AND MULTIPLE DOSES OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE MIDAZOLAM IN HEALTHY ADULT FEMALES OF NON-CHILDBEARING POTENTIAL.

The purpose of this study is to learn if the study medicine called Vepdegestrant changes how the body processes the other study medicine called Midazolam.
This study is seeking participants who:
female who cannot have children.
are 18 years or older.
are overtly healthy as decided by medical tests.
have a body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared.
have a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
All participants in this study will receive one dose of midazolam alone by mouth in Period 1. In Period 2, all participants will receive vepdegestrant by mouth once a day for 15 days. Participants will also receive one dose of midazolam by mouth on day 1 and day 15.
The levels of midazolam in Period 1 will be compared to the levels of midazolam in Period 2 Day 1 and Day 15 to decide if vepdegestrant affects how midazolam is processed differently in healthy adults.
The study duration is 22 days and includes two periods. Participants will stay in the clinical research unit through the end of period 2. A follow-up visit for each participant takes place at 28 to 35 days after taking the study medicine for the last time.

开始日期2024-02-08

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与 Vepdegestrant 相关的临床结果

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100 项与 Vepdegestrant 相关的转化医学

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100 项与 Vepdegestrant 相关的专利（医药）

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项与 Vepdegestrant 相关的文献（医药）

2024-03-01·European Journal of Medicinal Chemistry

Annual review of PROTAC degraders as anticancer agents in 2022

Review

作者: Zhang, Sai-Yang ; Jia, Mei-Qi ; Song, Jian ; Liu, Qiu-Ge ; Bai, Yi-Ru ; Wang, Xiao ; Li, Na ; Yuan, Shuo ; Qin, Zhao-Long

Following nearly two decades of development, significant advancements have been achieved in PROTAC technology. As of the end of 2022, more than 20 drugs have entered clinical trials, with ARV-471 targeting estrogen receptor (ER) showing remarkable progress by entering phase III clinical studies. In 2022, significant progress has been made on multiple targets. The first reversible covalent degrader designed to target the KRAS^G12C mutant protein, based on cyclopropionamide, has been reported. Additionally, the activity HDCA1 degrader surpassed submicromolar levels during the same year. A novel FEM1B covalent ligand called EN106 was also discovered, expanding the range of available ligands. Furthermore, the first PROTAC drug targeting SOS1 was reported. Additionally, the first-in-class degraders that specifically target BRD4 isoforms (BRD4 L and BRD4 S) have recently been reported, providing a valuable tool for further investigating the biological functions of these isoforms. Lastly, a breakthrough was also achieved with the first degrader targeting both CDK9 and Cyclin T1. In this review, we aimed to update the PROTAC degraders as potential anticancer agents covering articles published in 2022. The design strategies, degradation effects, and anticancer activities were highlighted, which might provide an updated sight to develop novel PROTAC degraders with great potential as anticancer agents as well as favorable drug-like properties.

2022-08-01·Bioorganic chemistry2区 · 化学

Advances and perspectives of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) in drug discovery

2区 · 化学

Review

作者: Li, Mu-Qiong ; Yao, Lin ; Xi, Jia-Yue ; Zhang, Ru-Yue ; Li, Xiao-Ye ; Fan, Li ; Jiang, Ru ; Chen, Ke

Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), bifunctional molecules consisting of a ligand of protein of interest (POI), an E3 ligase ligand and a linker, have been developed to hijack the ubiquitin-proteasome system (UPS) to induce different POIs degradation. Currently, the first oral PROTACs (ARV-110 and ARV-471) have shown encouraging efficacy in clinical trials of prostate and breast cancer treatment, which turns a new avenue for the development of PROTAC research. In this review, we focus on a detailed summary of the latest progress of PROTACs and elucidate the advantages of PROTACs technology. In addition, potential challenges and perspectives of PRTOACs are discussed.

2022-07-01·Current Medicinal Chemistry2区 · 医学

Overview of PROTACs Targeting the Estrogen Receptor: Achievements for Biological and Drug Discovery

2区 · 医学

Review

作者: Huang, Ping ; Xu, Tong ; Song, Feifeng ; Zheng, Xiaowei ; Liu, Yujia ; Qin, Hui ; Zhang, Yiwen ; Lou, Yutao ; Hu, Xiaoping ; Pan, Zongfu

Abstract::

Estrogen receptors (ERs) are steroid hormone receptors, which belong to a large nuclear receptor family. Endocrine diseases correlate strongly with dysregulated ER signaling. Traditional therapies continue to rely on small molecule inhibitors, including aromatase inhibitors (AIs) and selective estrogen receptor modulators (SERMs), all of which permit acquired resistance to endocrine therapy. Proteolytic targeting chimeras (PROTACs) offer unprecedented potential for solving acquired endocrine resistance. ARV-471, an ER-targeting PROTAC developed by Arvinas, was approved by the US FDA to entered clinical trials in 2019 to treat patients suffering from locally advanced or metastatic ER-positive/HER2-negative breast cancer, and has since been approved by the US FDA. In this review, we will focus on progress in developing ER-targeting PROTACs from publications and patents aimed at the treatment of endocrine diseases.

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项与 Vepdegestrant 相关的新闻（医药）

2024-04-25

·CPHI制药在线

MNC重金押注、国内药企竞相入局，这一赛道热度或超ADC

关注并星标CPHI制药在线--智药研习社直播预告--近日，制药巨头诺华宣布与PROTAC龙头企业Arvinas达成一项独家战略合作。诺华将获得Arvinas的雄激素受体（AR）靶向的蛋白降解嵌合体（PROTAC）疗法ARV-766在全球范围内的开发和商业化权利。此外，诺华还收购了Arvinas的另一款处于临床前阶段的AR靶向PROTAC疗法AR-V7。根据协议，诺华向Arvinas支付1.5亿美元预付款，以及可能高达10.1亿美元的开发、监管和商业里程碑以及分级特许权使用费。此次合作总额将高达11.6亿美元。曾与默沙东、罗氏合作的PROTAC先驱 Arvinas成立于2013年，其创始人即是PROTAC概念提出者Craig Crews教授。公司致力于通过发现、开发和商业化PROTAC疗法来改善癌症、神经退行性等重大疾病患者的生活。目前，Arvinas已建立了PROTAC发现引擎和PROTAC靶向蛋白降解技术平台，并以此开发了多款PROTAC在研药物。作为PROTAC技术先驱，全球首款进入临床试验的PROTAC药物ARV-110就是由Arvinas研发的。ARV-110选择性靶向降解AR，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。本次合作的ARV-766也是一款靶向降解AR的PROTAC蛋白降解剂，在2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，ARV-766的I/II期临床试验中期数据表明，ARV-766可降解野生型和所有临床相关AR配体结合域（LBD）突变，可使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50（PSA水平降低了至少50%），并使50%携带AR L702H突变mCRPC患者达成PSA50。 Arvinas预计将于今年启动ARV-766治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验，并预定于第二季度与监管单位进行相关讨论。 Arvinas的另外一款在研产品ARV-471是一款口服靶向雌激素受体蛋白（ER）的PROTAC蛋白降解剂，开发用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。 ARV-471是Arvinas管线中进展最快的分子，目前处于III期临床试验阶段，预计该III期临床试验将于今年下半年完成。凭借领先的管线进展，Arvinas先后与默沙东、罗氏、拜耳、辉瑞等巨头达成合作。 2015年7月，Arvinas与默沙东在蛋白降解领域达成合作，内容包括跨越多个治疗领域的多种疾病靶点，如果所有研发、监管和商业里程碑付款都顺利完成，Arvinas将有望获得高达4.34亿美元的收入。同样在2015年，Arvinas与罗氏旗下的基因泰克达成合作，将利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2019年，Arvinas与拜耳达成协议，将利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技术为心血管、肿瘤和妇科疾病患者开发新的疗法。 2021年，在前期合作的基础上，辉瑞再次以高达6.5亿美元预付款、14亿美元里程碑付款，以及对Arvinas进行3.5亿美元股权投资的方式获得了Arvinas ARV-471的开发和商业化权益。多年来，Arvinas在口服PROTAC产品生物利用率、临床前研究中通过血脑屏障的降解物、人体药代动力学和药效学数据等方面都有突破。随着基于PROTAC技术开发的药物逐渐走向临床，这一赛道也迎来了研发热潮。 PROTAC被视作革命性技术，热度或赶超ADC 作为一种双功能小分子，PROTAC的一端可以与靶蛋白结合，另一端则可以和E3泛素连接酶结合，这样就能让泛素连接酶与靶蛋白拉近，给靶蛋白打上泛素标签，然后被细胞的蛋白酶体系统降解，从而有望通过消除致病蛋白来根除各类疾病的病因，而非仅仅缓解症状。基于PROTAC分子的这种特性，业界将其视为药物发现和开发的一项革命性技术。在海外，除了以合作的方式布局PROTAC的MNC外，还有一些Biotech在深耕PROTAC赛道。 Kymera Therapeutics是一家处于临床阶段的生物制药公司，其Pegasus平台能够利用人体天然蛋白质循环机制降解致病蛋白质，主要聚焦于不可成药靶点。 Kymera的KT-474是一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，今年1月，Kymera发表了KT-474的最新研究成果，I期临床试验结果初步证实，KT-474在治疗炎症性皮肤疾病方面具有潜力，这一结果标志着蛋白降解领域向非肿瘤疾病的扩展迈出了重要一步。目前，KT-474针对中重度特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II期研究正在进行中。 C4 Therapeutics（C4T）聚焦于蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物。C4T的核心技术平台TORPEDO以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，能够进行高效精确的降解剂药物开发。通过TORPEDO平台，C4T已经开发了多款小分子新药，包括靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂CFT1946和针对EGFR L858R蛋白的降解剂CFT8919等。在国内，跟随海外药企的脚步，目前也已有多家专注于PROTAC药物开发的公司，处于第一梯队的有海思科、海创药业等。海思科拥有3款在研的处于临床阶段的PROTAC药物：HSK29116（BTK靶点）、HSK40118（EGFR靶点）和HSK38008（AR靶点）。海创药业布局了4款针对肿瘤的PROTAC在研药物：HP518（AR 靶点）、HP568（ER 靶点）、HC-X029（AR-sv 靶点）、HC-X035（SHP2 靶点）。对于PROTAC来说，尽管在药物开发领域取得了显著进步，但其发展之路仍然面临着诸多挑战。未来随着生物信息学和系统生物学的发展，将会发现更多与疾病相关的蛋白质降解新靶点，与传统小分子抑制剂相比，PROTAC将逐步显示出其差异化。毋庸置疑，PROTAC极大地拓宽了药物开发在靶点选择上的可能性，有潜力成为比ADC还火的赛道。主要参考资料： 1. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license. 2. https://www.arvinas.com/stories/breaking-barriers-in-biotech-the-arvinas-founding-story/. 3. Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期引进/卖出蛋白降解靶向嵌合体并购抗体药物偶联物

2024-04-24

·GBIHealth

乳腺癌：细化分型与新药进展

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究所发布的数据，乳腺癌已在2020年取代肺癌成为全球第一大肿瘤，严重威胁女性健康。在中国，乳腺癌发病率同样位居女性恶性肿瘤之首；且中国乳腺癌患者的发病高峰年龄在45-54岁，比欧美国家提前10年左右。国家卫健委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》和中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》均建议，风险人群应在40岁起接受乳腺癌筛查，高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁之前1,2。尽管发病率较高，但乳腺癌也是众多恶性肿瘤中治疗选择较多、预后较好的癌种之一。根据2018年发布的全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3），中国乳腺癌患者在2000-2014年期间的5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种；但这一数据仍低于美国（90.2%）、澳大利亚（89.5%）、日本（89.4%）等发达国家3。近年来，随着分子机制研究的持续深入和新药研发的不断进展，乳腺癌诊疗领域引入了诸多新理念。以抗体偶联药物（ADC）为代表的创新疗法为广大患者提供了更为精准化、个体化的管理方案，进一步提升了乳腺癌患者的生存预后和生活质量，有望帮助更多患者实现治愈、回归社会生活。01分子分型与系统治疗根据患者是否有基因突变，激素受体和细胞分子状态，乳腺癌可分为HER2阴性（Luminal A和Luminal B）、HER2阳性（HER2+/HR-和HER2+/HR+）和三阴性乳腺癌（TNBC）。来源：CSCO乳腺癌诊疗指南HR+/HER2-的Luminal型是最普遍的乳腺癌亚型，占比高达70%。HR+/HER2-乳腺癌大多预后良好，I期5年生存率可达99%，转移性患者中位OS可达4~5年4。HR+/HER2-乳腺癌通常需接受内分泌治疗，并根据绝经状态选择不同的口服抗雌激素药物，例如：他莫昔芬等ER调节剂对绝经前和绝经后妇女均有效；来曲唑等芳香酶抑制剂仅用于绝经后患者。绝经前后的晚期患者均可考虑在内分泌治疗的基础上联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂等）1。HER2阳性乳腺癌人群占比为15%-20%。I期5年生存率在94%以上，转移性患者中位OS可达5年4。以曲妥珠单抗为基础的治疗方案是HER2阳性乳腺癌的重要选择：对于符合手术指征的患者可使用为期1年的曲妥珠单抗单药或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗；对于晚期患者一线应首选紫衫类化疗联合曲帕双靶的三联方案（THP方案）1。基于PHILA研究，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的三联方案（PyHT）也获得了指南推荐5。HER2阳性晚期乳腺癌经曲妥珠单抗治疗病情进展后，仍应持续使用抗HER2靶向治疗。Ⅰ级推荐吡咯替尼+卡培他滨、T-DXd两种方案，Ⅱ级推荐T-DM1。对于HER2 TKI治疗失败的患者，指南推荐使用T-DXd、T-DM1两种HER2 ADC治疗，或继续使用曲帕双靶联合化疗5。TNBC占比约15%，是预后最差的乳腺癌分型。I期5年生存率约为85%，转移性患者中位OS仅10~13个月。由于缺乏作用靶点，TNBC患者通常对内分泌治疗和HER2靶向治疗不敏感，临床治疗方案仍以化疗为主，常用方案包括AC（蒽环类+环磷酰胺）、AC-T（蒽环类+环磷酰胺+紫衫类）、TC（紫衫类+环磷酰胺）等4。TROP2 ADC戈沙妥珠单抗2020年获批用于治疗TNBC，有望改善这一分型的生存结局。近年来，学界仍在持续探索乳腺癌分型的细化，以期实现更精确的患者分层。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出的“复旦分型”对患者进行了更精细的划分：TNBC腔面雄激素受体型（LAR）免疫调节型（IM）基底样免疫抑制型（BLIS）间质型（MES）6Luminal型乳腺癌经典腔面型（SNF1）免疫调节型（SNF2）增殖型（SNF3）RTK驱动型（SNF4）7并根据不同亚型的分子特征确定相应分子标志物，有望为乳腺癌新药研发提供新的潜在治疗靶点。02HER2靶向治疗进展目前可选的乳腺癌HER2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单抗类药物，吡咯替尼、拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以及恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC。在研HER2靶向药还有RC-48、ARX788等ADC，以及靶向HER2不同位点的双特异性抗体ZW25等。HER2靶向ADC的问世为乳腺癌HER2靶向治疗带来了革命性的改变。针对当前已获批的两种HER2 ADC，DESTINY-Breast 03研究的头对头比较显示，T-DXd相较于T-DM1实现了更大的PFS获益8。因此，2024年的CSCO指南调整了二者的优先级，将T-DXd加入了Ⅰ级推荐；且新版指南将HER2低表达人群从HER2阴性人群中划分出来单列一组，并指出DESTINY-Breast 04研究支持HER2低表达患者也可受益于T-DXd治疗，提示HER2靶向ADC有望进一步拓展适用人群5。03CDK4/6抑制剂进展CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌，部分药物在围术期治疗中也表现出良好疗效。目前在中国获批的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利3款进口药品和达尔西利1款国产药品。其中，哌柏西利已有13家本土仿制药获得批准。已获批用于肺癌的CDK4/6抑制剂曲拉西利（先声药业）也在积极拓展乳腺癌适应证，但其开展的临床研究系联合戈沙妥珠单抗治疗TNBC，更侧重于发挥骨髓保护作用、减少ADC诱发的骨髓抑制副反应9。嘉和生物在研CDK4/6抑制剂来罗西利的乳腺癌适应证上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）受理。目前，学界对于CDK4/6抑制剂治疗的最佳时机存在争议，CDK4/6抑制剂联合治疗方案中的内分泌治疗应如何排序仍缺乏临床证据，CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者能否换用其他CDK4/6抑制剂也尚未明确。PACE、postMONARCH等研究正在展开探索，试图解答上述问题，有望指导未来的个体化CDK4/6抑制剂治疗10,11。04其他治疗进展除了HER2靶向治疗和CDK4/6抑制剂治疗，乳腺癌领域还在不断萌生针对其他靶点或采用其他技术的新型疗法。辉瑞和Arvinas合作开发的PROTAC药物ARV-471可特异性降解ER，其在II期VERITAC研究中展现出初步疗效，临床获益率达到38%12。君实生物PD-1特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇已获得TORCHLIGHT研究的积极数据，向NMPA递交了治疗TNBC的新适应证上市申请13。参考文献：[1] 国家卫健委.《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》[2] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[3] Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3)[4] Waks, Adrienne G, and Eric P Winer. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA vol. 321,3 (2019): 288-300.[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）[6] Jiang, Yi-Zhou et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer cell vol. 35,3 (2019): 428-440.e5.[7] Jin, Xi et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nature genetics vol. 55,10 (2023): 1696-1708.[8] Hurvitz, Sara A et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) vol. 401,10371 (2023): 105-117.[9] Trilaciclib combined with sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Preliminary phase 2 results. ESMO BC 2023[10] Palbociclib after CDK and endocrine therapy (PACE): A randomized phase II study of fulvestrant, palbociclib, and avelumab for endocrine pre-treated ER+/HER2- metastatic breast cancer. SABCS 2022[11] postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy. ASCO 2022[12] ARV-471: Phase 2 VERITAC Trial Results. https://ir.arvinas.com/static-files/e0d56eb4-13c4-43e9-935d-f24a18d2fe6e [13] Jiang, Zefei et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nature medicine vol. 30,1 (2024): 249-256.\ | /★联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文订阅全球行业新闻

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·药渡

2024年，一个井喷BD的黄金矿山

随着大分子药物的崛起，小分子药物慢慢凋零的观点不绝于耳。在猎药人最新公布的2023年国内销售超过10亿元1类新药的榜单中，大分子与小分子药物的数量持平，且2020后获批的销售超过10亿的药物，小分子药物还比大分子多一款。因为Protac（蛋白降解），小分子高光的回补时刻正在临近，MNC大厂们的动作彰显了太多内容。2024年4月11日，诺华与Arvinas达成合作，诺华将以11.6亿美元的交易总价（1.5亿美元首付款+10.1亿美元的里程碑付款及额外销售分成）引进Arvinas两款靶向蛋白降解剂（ARV-766、AR-V7）全球权益。同月，Nurix分别赛诺菲、吉利德扩大及延长了两款蛋白降解管线的合作，并且计划进行1.75亿美元的增发，由此获得了大笔合作延期费用、募资额以推进管线的进一步开发。2024年3月，C4 Therapeutics与德国默克达成共同开发两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂协议，C4将获得0.16亿美元首付款+潜在高达7.4亿美元里程碑及额外销售分成。大厂们与Protac Biotech的密集合作，让部分敏锐的投资者可能嗅到机会，Protac的商业化时代可能将加速来临。01先驱Arvinas，也是最可能被收购的标的金融服务公司Cantor Fitzgerald预计2024年将是肿瘤药物行业并购活动强劲增长的一年，蛋白降解先驱企业Arvinas被其列为最有可能被并购的潜在目标名单中。这实际并不让人意外，Arvinas作为全球范围内管线进度最快、市值规模最大的蛋白降解领域研发选手，其一举一动都备受MNC和机构投资者的关注。目前，Arvinas核心在研临床有两款，分别为即将启动三期临床的第二代AR降解剂ARV-766、处于三期临床的ER降解剂ARV-471；前者刚刚与诺华达成全球权益合作，后者则是在较早时将权益授予辉瑞。能够获得两大顶级MNC的青睐，Arvinas疗效和适应症占位必须过硬，它也的确有做到这两点的潜力。首先是适应症的占位，仅以小分子药物为例，帕博西尼（HER2）、恩杂鲁胺（AR）两大药物销售峰值合计超过百亿美元，而ARV-766、ARV-471核心适应症分别为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和晚期乳腺癌，可以视为上述两款重磅炸弹的“新一代接班药物”；更有意思的是，帕博西尼、恩杂鲁胺两款药物均为辉瑞旗下，这也让“辉瑞将收购Arvinas”传言甚嚣尘上。其次，ARV-766和ARV-471也在初步临床数据上展现了潜力。在2023ESMO大会上，Arvinas公布的1/2期中期数据表明，ARV-766可降解野生型和所有临床相关AR配体结合域（LBD）突变，可使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50（PSA水平降低了至少50%），并使50%携带AR L702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50。众所周知，AR变异会导致前列腺癌患者进展到致死性的去势抵抗阶段，ARV-766在早期数据上已经呈现出泛AR降解剂的广谱性，未来有望填补mCRPC治疗的临床空白。在2022年公布的ARV-471治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者（患者基线为4）最新二期数据显示，接受治疗所有患者的CBR为38%（终点CBR为达成完全、部分缓解或疾病稳定≥24周），针对ESR1野生型、ESR1突变型患者的CBR分别20%、51.2%；另外，低剂量组和高剂量组患者CBR相近，分别为37.1%和39%。值得注意的是，ER+/HER2-乳腺癌患者约占乳腺癌患者总数的70%，但这类患者往往缺乏有效针对性治疗手段，即便ARV-471对于ESR1野生型患者应答率有限，但仍然被市场寄予厚望。更重要的是，ARV-471即将冲关商业化屏障。ARV-471首个三期临床在2022年12月启动，通过头对头氟维司群以验证其在晚期复发性乳腺癌患者上的疗效，该试验预计在2024年内完成；也就是说，Protac领域的首个成药性验证结果，就在今年。02海外玩家多点开花除了先驱Arvinas的狂奔之外，几大拥有临床Protac资产的Biotech也拥有不少的进展。至少从股价的维度看，2023年10月份以来，Kymera、Nurix和C4分别累计涨幅达到156.9%、114.07%、305.98%。（三大Protac Biotech选手近期股价走势汇总）美联储降息预期固然对这些Biotech股价有很大助力，但有相当一部分股价涨幅在于这些选手本身的进展。2023年11月，Kymera核心管线IRAK4降解剂KT-474公布了一项早期的临床数据（n=105名）：健康志愿者血液中观察到IRAK4的降解，单次剂量600-1600mg时IRAK4平均减少≥93%；并且按50-200mg每日给药，14天后IRAK4平均减少≥95%。由于抑制IRAK4对类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特应性皮炎等疾病均具有缓解作用，无疑宣告了KT-474在自免领域的巨大潜力。Nurix在2023 ASH大会公布的NX-2127一期临床数据汇总显示，无论患者绝对BTK起始水平、肿瘤类型或剂量如何，NX-2127都可快速、持续的BTK降解及Ikaros的生物相关降解。而该试验针对的是平均4线后的患者，如慢淋（CLL）患者均接受过BTK抑制剂治疗、76%的患者接受过BCL2抑制剂的治疗，大量患者基线呈现BTK耐药性突变。这意味着，NX-2127未来可能成为多个血液瘤一二线小分子抑制剂耐药后的治疗选择。越来越多Protac分子积极的临床结果，无疑对于Protac成为未来畅销甚至主流治疗药物的市场前景，增添了更多的支持与光亮。03国内的Protac分子们在Protac领域，国内分子的研发进度并没有被海外的先驱们所甩开，目前多款项国内临床资产已经进入到早期临床尾声，向中后期临床迈进。国内Protac分子中，最抓投资者眼球的无疑是百济神州的BTK降解剂BGB-16673。百济神州在2023 ASH大会上公布的BGB-16673一期初步数据显示，26例复发难治B细胞恶性肿瘤患者（既往接受多线治疗）的ORR达到67%，患者耐受性较好，未见房颤、高血压等不良反应，百济神州计划将在不久后快速进入二期临床。其次，国内进展最快的管线又属开拓药业的外用AR降解剂GT20029，该管线公布的一期结果显示，在健康受试者、雄脱患者、痤疮患者中的安全性耐受性良好。同时在2023年三季度，GT20029在国内已经完成了雄脱二期临床的全部患者入组。值得注意的是，目前国内拥有Protac管线最多、形成技术平台化的创新药企是海思科，不仅拥有国内首个进入临床的BTK降解剂HSK29116，同时在研临床管线还有EGFR降解剂HSK40118、ARV7降解剂HSK38008（该靶点为诺华与Arvinas达成合作的其中一个靶点，海思科HSK38008进入临床更早）。除了上述几个国内领头羊企业与管线外，如恒瑞医药、海创药业、贝达药业和一众未上市Biotech也通过自研或引进的方式获得了临床阶段的管线资产，相信在Protac领域国内将很快有License-out的BD交易诞生。结语：如果Protac药物能在HER2低表达、去势抵抗性前列腺癌等这样的“绝症”上为患者提供显著获益的治疗窗口，那么极有潜力成为比ADC更火的新型药物领域，交易的井喷也只是时间问题。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

临床3期并购蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

100 项与 Vepdegestrant 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	南非更多	Pfizer Inc. 更多
ER阳性乳腺癌	临床2期	加拿大更多	Pfizer Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04072952 (ARV-471-mBC-101, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative \| ESR1 Mutation	46	Vepdegestrant + Palbociclib	壓壓範積鹹蓋鹽製鏇鏇(鹽鹹壓膚夢構醖淵構鹽) = 網築構顧製觸膚衊鹽艱淵顧獵鏇壓鹹襯觸構鹽 (顧餘壓憲廠鏇醖膚襯蓋, 47.5-76.8) 更多	积极	2023-12-05
NCT05463952 (ESMO_ASIA2023)	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 estrogen receptor (ER)+ \| human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-	6	Vepdegestrant 200 mg	艱夢壓衊憲壓網艱積鏇(獵範築網壓鏇夢廠廠製) = 1 event 鑰繭齋蓋膚醖窪蓋製選 (積繭鏇願獵範範齋範淵 ) 更多	-	2023-12-02
NCT04072952 (ESMO2023)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	-	Vepdegestrant	獵構鑰廠鹽鑰鹹齋衊範(窪醖網糧膚餘願夢鏇繭) = 觸鏇壓鹹鹽醖艱衊遞鹽鹽鑰鬱遞糧襯蓋鹽繭衊 (壓蓋膚繭窪構網觸願願, 26 ~ 49)	-	2023-10-21
NCT04072952 (ASCO2022)	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 乳腺癌	-	ARV-471 plus palbociclib	製鬱構廠襯構壓鑰鬱鹹(蓋淵餘鹹憲蓋膚製簾窪) = 觸蓋鹽餘願鬱夢艱鏇選齋艱憲夢範範顧衊構廠 (憲鹹衊網淵觸鹹網衊選, 26% ~ 56%)	-	2022-06-02
NCT05463952 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	60	ARV 471	蓋遞餘獵繭艱夢膚鹹繭(鹽糧觸遞繭窪艱積積觸) = 艱鹽遞觸繭蓋願觸衊願網鑰願鑰壓齋壓鑰繭網 (廠窪廠鬱廠範淵憲窪網 ) 更多	积极	2021-12-10
NCT04072952 (Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	乳腺癌末线 ER positive \| HER2 negative	21	ARV-471	醖遞醖範糧顧顧繭淵鑰(繭製夢醖衊糧鑰襯製顧) = 鹹艱遞願鑰觸繭範網構顧窪觸醖淵顧構襯網積 (遞範餘壓獵簾襯醖築鏇 ) 更多	积极	2020-12-14