Sapacitabine

主攻乳腺癌的 CDK 抑制剂，市场前景有多大？乳腺癌，这个被冠以「粉红杀手」之名的恶性疾病，已然稳坐女性癌症之首，且患病人数持续增长。据 IARC 数据显示，2020 年全球乳腺癌新增人数达 226 万，占所有肿瘤患者的 11.7%，其威胁之广，已成为全球健康领域的一大难题。在乳腺癌的治疗中，CDK4/6 抑制剂起到了举足轻重的作用。据 Nature Reviews Drug Discovery 预计，至 2029 年，美法德意西英日等七大市场的乳腺癌药物总规模将达到 477 亿美元。其中，CDK4/6 抑制剂的市场份额预计将达到 200 亿美元，占比高达约 42%，这一数字足以让任何药企为之动容。前途是光明的，道路是曲折的。CDK4/6 抑制剂会存在患者耐药或副作用等问题，但也吸引了全球药企纷纷投身其中寻求新的突破口。诱人的巨额市场蛋糕CDK 全称为「细胞周期蛋白依赖性激酶」，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。CDK 家族规模不小，有 20 个不同的亚型，其中 CDK4、CDK6 均能与 D 型细胞周期蛋白的 3 种亚型结合，而且在许多恶性肿瘤尤其是 ER+阳性的乳腺癌中过度表达，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。乳腺癌有许多分子分型，CDK4/6 抑制剂针对的 HR 阳性/HER2 阴性是乳腺癌的主要亚型。根据人表皮生长因子受体 2（HER2）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的表达情况，可以将乳腺癌分为 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、HR 阳性 HER2 阴性（Luminal A/B 型）乳腺癌。其中，HR 阳性/HER2 阴性这一亚型在乳腺癌病例中占据了高达约 70% 的比重。由此可见，CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗领域的地位可谓举足轻重。乳腺癌分型来自：CSCO 乳腺癌诊疗指南 2022，国金证券研究所与早期乳腺癌治疗的多元化方法形成鲜明对比，晚期乳腺癌患者的预后显得相当严峻，总体中位生存期仅有 2-3 年，而 5 年生存率更是低至约 30%，这无疑加剧了对能够改变患者生存曲线的创新药物的迫切渴求。内分泌治疗是晚期 HR+乳腺癌的基石，其历史沿革从他莫昔芬（TAM）时代到芳香化酶抑制剂（AI）时代，再到 SERD（氟维司群）时代的不断迭代更新。HR 阳性 HER2 阴性患者适合进行内分泌治疗（ET），但仍有一部分患者因为内分泌耐药而面临疾病进一步恶化的风险。CDK4/6 抑制剂是内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌患者的优选治疗方案。CDK4/6 抑制剂可降低 CDK4 和 CDK6 信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平，并诱导细胞 G1 期阻滞，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。CDK4/6 抑制剂的横空出世，为晚期 HR+乳腺癌揭开了内分泌联合靶向治疗的新纪元。且随着患者人数不断增加，中国 CDK4/6 抑制剂市场呈现出快速增长态势。在中国，乳腺癌的新发病例数位居第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。据统计，从 2015 年到 2019 年，中国乳腺癌发病人数由 30.4 万人增加至 32.6 万人，年复合增长率为 1.8%。据方正证券研报披露，2021 年中国 CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌中的市场规模为 12 亿元，预计 2030 年 CDK4/6 抑制剂用于 HR+/HER2-乳腺癌市场规模将超 200 亿元。中国 HR+/HER2- 乳腺癌市场规模（亿元）来自：中金企信、方正证券研究所从「三足鼎立」到「群雄争霸」截至目前，全球已有 5 款 CDK4/6 抑制剂（1 类新药）获批上市，包括辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、恒瑞医药的羟乙磺酸达尔西利片、先声药业从 G1 Therapeutics 引进的曲拉西利（Trilaciclib）以及诺华的瑞波西利。从竞争格局看，辉瑞、礼来和诺华三家 MNC 巨头在全球市场形成了「三足鼎立」局面，三者的 CDK4/6 抑制剂于 2022 年合计实现销售额将近 90 亿美元。另外，5 款 CDK4/6 抑制剂均已在中国获批上市，其中除了曲拉西利获批差异化的适应症（用于广泛期小细胞肺癌患者在化疗前使用，降低化疗引起的骨髓抑制发生率），其余 4 款均针对乳腺癌，且形成了「3 进口+1 国产」的市场竞争格局。2022 年，率先上市的哌柏西利以 5 亿元销售额占据市场主导地位，其次为阿贝西利（0.39 亿元）、达尔西利（0.12 亿元）。目前，国内 CDK4/6 抑制剂市场正呈现出一派龙争虎斗的局面。嘉和生物从 G1 Therapeutics 引进的来罗西利（lerociclib），已于 2023 年 3 月提交上市申请，用于治疗 HR+/HER2-乳腺癌。相较于其他已上市的 CDK4/6 抑制剂，来罗西利以其更高的耐受性和更低的中性粒细胞减少症发生率形成了独特的竞争优势。此后，四环医药吡罗西尼以及复星医药 FCN-437c 也先后在国内报上市。此外，还有多家国产企业布局，包括贝达药业、正大天晴等、翰森制药等。国内 II 期及以上临床阶段 CDK4/CDK6 抑制剂来自：Insight 数据库网页版（下同）除了创新药以外，CDK4/6 抑制剂仿制药市场的竞争早已打响。随着哌柏西利专利到期，仿制产品陆续上市。当前，据 Insight 数据库显示，国内有 12 家企业拥有哌柏西利的生产批文，辉瑞的原研产品于 2018 年 8 月获批进口，齐鲁制药于 2020 年 12 月拿下首仿，此后翰森制药、科伦药业、奥赛康等陆续获批。CDK 抑制剂差异化突围CDK4/6 抑制剂存在患者耐药或副作用等问题，成为了后来者们的突破口。现有研发情况表明，主要存在两种突破方向：一种是通过优化原有药物的结构来提高药物的疗效和安全性，或拓展差异化的适应症，另一种是研发 CDK 家族的其他潜力靶点药物，如 CDK2 抑制剂、CDK9 抑制剂，实现差异化突破。例如，恒瑞医药在达尔西利分子结构上通过经典电子等排体替换，引入了哌啶结构，既消除了谷胱甘肽捕获风险，也降低了潜在的肝脏毒性，使得达尔西利成为强效且肝脏安全性更优的 CDK4/6 抑制剂。恒瑞还拓展了一线适应症，今年 6 月达尔西利已经获批了联合芳香化酶抑制剂一线治疗 HR+、HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌。详见 Insight 往期报道>>>一线疗法！恒瑞 CDK4/6 抑制剂「达尔西利」获批重磅适应症礼来的阿贝西利在获批术后辅助治疗后，2022 年销售增速达到 84%，表明术后辅助市场的拓展价值大。据方正证券研报测算，达尔西利预计 2028 年可覆盖 15% 的 HR+/HER2-晚期乳腺癌，销售峰值预计为 23 亿元。先声药业引进的曲拉西利选择另辟蹊径，不扎堆于乳腺癌适应症，成为了全球首个在化疗期间预防性给药以保护骨髓和免疫系统功能的产品，且还在开展结直肠癌、三阴性乳腺癌的 III 期临床试验。千红制药研发的 QHRD110，是一款全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 抑制剂，首发适应症则差异化选择了中枢神经系统肿瘤，当前正在开展 I 期临床试验（登记号：CTR20233705）。CDK 抑制剂的另一种突破方向，便是差异化的研发 CDK 家族中不同成员的抑制剂。在 CDK 家族成员中，CDK2、CDK4、CDK6 参与细胞周期调控，CDK7、CDK8、CDK9 参与转录调节，其中不少是有潜力的成药靶点。例如 CDK2 抑制剂，据 Insight 数据库显示，全球处于临床阶段的 CDK2 抑制剂共有 27 款，进展最快的已处于 III 期临床，共有 2 款，包括 Dinaciclib 以及沙帕他滨。其中，只靶向 CDK2 的仅有 5 款，布局企业包括安锐生物、辉瑞制药等，且均处于较早期阶段。全球进入临床阶段 CDK2 抑制剂（仅靶向 CDK2）来自：Insight 数据库网页版（下同）为了深化布局乳腺癌领域、与 CDK4 抑制剂形成补充，百济神州今年 11 月以最高 13.3 亿美元引进了 Ensem Therapeutics（昂胜医药）处于临床前阶段的 ETX-197 的全球独家权益。据昂胜医药官网介绍，ETX-197 是潜在 BIC 口服 CDK2 抑制剂，有可能治疗有细胞周期蛋白 E 扩增的肿瘤患者和因 CDK2 活性失调而对标准治疗产生获得性耐药性的患者的潜力。在 CDK4 抑制剂（仅靶向 CDK4 ）领域，除了百济布局的 BGB-43395 以外，全球已进入临床阶段的还有辉瑞的 PF-07220060、恒瑞医药的 HRS-6209。CDK9 是 CDK 家族最具潜力的泛癌种靶点之一，全球尚无 CDK9 抑制剂获批上市，进展较快的 Asnuciclib、阿伏西地以及 GFH009 等均处于 Ⅱ 期临床，针对血液瘤（淋巴瘤、白血病），尚处蓝海市场。千红制药研发的 Asnuciclib（QHRD107），可通过阻断 CDK9 而调节 RNAPⅡ 的活性，抑制其转录，从而使多种肿瘤细胞促活基因表达降低，诱导肿瘤细胞的凋亡，已于今年 8 月启动 II 期临床，针对复发难治性急性髓系白血病（AML），国内同靶点进度领先，且为口服给药，患者依从性和安全性更好。 全球 CDK9 靶向药物竞争格局结  语乳腺癌是全球女性最常见的癌症，而 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中起到了重要作用。然而，随着市场的日益成熟，竞争日趋激烈，市场格局也在不断变化。另外，其他 CDK 家族成员如 CDK2、CDK9 等也展现出成药潜力，众多药企正通过不同的研发策略，开发出疗效更好、安全性更高的新一代 CDK 抑制剂，以在竞争中占据优势。不难预见，未来的 CDK 抑制剂将在疗效、安全性和使用方便性等方面实现更大的突破。参考文献：1. 各公司财报、公告、官网；2. 《20230111-恒瑞医药-600276-公司深度研究：创新药加速放量在即，经营拐点渐现》，国金证券；3. 《20230521-恒瑞医药-600276-王者归来，拥抱全面创新新周期》，德邦证券；免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。封面来源：站酷海洛 Plus编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

Cyclacel has reversed on its plans for sapacitabine and is now racing forward with CDK2/9 inhibitor fadraciclib. Cyclacel Pharmaceuticals once had high hopes for sapacitabine. But, despite making it all the way to phase 3 in acute myeloid leukemia (AML) as well as midstage studies for other cancers, the biotech has decided to give up and hand the rights back to Daiichi Sankyo. The biotech first licensed the nucleoside analog back in 2003. The original deal tied Cyclacel to securing regulatory approval in a country by 2011, but the company was able to amend this before the deadline. It turned out to be a good call, as over a decade later the biotech still hasn’t been able to get the therapy over the finish line. According to the company’s website, sapacitabine has been evaluated in over 1,000 patients across phase 1, 2 and 3 trials for both hematologic cancers and solid tumors. The therapy also picked up orphan-drug tags for the treatment of both AML and myelodysplastic syndrome from the European Medicines Agency and the FDA. The best hope for the drug was the phase 3 SEAMLESS trial in AML, but the results showed a combination of sapacitabine and Johnson & Johnson’s Dacogen didn’t significantly improve survival rates compared to Dacogen alone. A phase 1 trial in BRCA-mutant metastatic breast cancer also looked promising at one point, but clearly it wasn’t enough for the company to stick with the drug. Sapacitabine is an orally available nucleoside analogue, which acts through a DNA single-strand breaking mechanism that can lead to checkpoint activation. Cyclacel made the announcement to drop the drug in its third-quarter earnings, where the company focused the spotlight on fadraciclib, a CDK2/9 inhibitor undergoing a phase 1/2 study in solid tumors and lymphoma. “We are excited about fadra’s tolerability profile, as well as clear evidence of its anticancer activity as a single agent in late-line patients with lymphoma, gynecological, liver and pancreatic cancers,” CEO Spiro Rombotis said in the release. “We expect to shortly determine the recommended phase 2 dose and advance into phase 2 proof-of-concept stage.” The biotech’s other clinical-stage program is a PLK1 inhibitor called CYC140, which is undergoing a phase 1/2 study in patients with advanced solid tumors and lymphoma.