Azithromycin

编者按：本文来自知识分子，作者毕井泉；赛柏蓝授权转载，编辑凯西 最近，由支原体肺炎流行及对阿奇霉素耐药引发的国产仿制药与进口原研药疗效差异的议论比较多。很多临床专家呼吁加强监管，防止把仿制药一致性评价变成“一次性评价”。 认真总结我国仿制药发展的历史，正确认识仿制药与原研药的差异，对于加强仿制药质量监管，确保仿制药与原研药质量疗效一致，促进生物医药产业高质量发展具有十分重要的意义。 01 原研药与仿制药的基本概念 药品分为原研药和仿制药。原研药，顾名思义就是原创性的新药。这些药的诞生需要经过科学家对成千上万种化合物进行层层筛选，并经过严格的临床试验来验证其安全性和有效性。原研药研发成本巨大，研发时间较长。由于原研药在专利保护期内享有独占权，其他企业不能仿制，从而保证了原研药在市场上的独家地位。仿制药则是在原研药专利到期后，其他制药企业复制其主要分子结构生产出来的药物。这些药物在活性成分、给药途径、剂型和规格等方面与原研药相同，但制备工艺、辅料和包装材料等方面可能存在差异。由于省去了大量研发成本，仿制药的价格通常为原研药的五分之一至十分之一。 我国2015年改革药品审评审批制度，重要内容之一是提高仿制药标准，要求所有新批准上市仿制药都要与原研药质量疗效一致；对过去批准上市的仿制药，按与原研药质量疗效一致的原则进行“补课”，这就是仿制药“一致性评价”。 02 仿制药审批标准的演变 我国仿制药上市标准经历了认识逐步深化、标准逐步提高的过程。本质变化在于，2007年把生物等效性试验、2015年把原研药作为参比制剂纳入仿制药上市审批标准。仿制药的一致性评价就是在这个过程中提出来的。 2007年以前仿制药需要做到与药典规定的药品标准一致 新中国成立后，为了加强药品管理，国家卫生主管部门即组织编撰《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》），收录所有已经在国内生产药品标准及检验方法，每五年修订一次。《药典》载入的药品标准即为国家药品标准，并区分出由地方卫生、药品管理部门批准生产的药品标准。 1984年全国人大常委会公布了《药品管理法》，明确“新药，指我国未生产过的药品”，但未提出仿制药的概念。上个世纪90年代我们国家开始建立现代药品监管制度，成立了国家药品监督管理局。1999年发布《仿制药品审批办法》，明确“仿制药品系指仿制国家已批准正式生产、并收载于国家药品标准的品种”，规定“仿制药品的质量不得低于被仿制药品，使用说明书等应与被仿制药品保持一致”，但并未规定被仿制药品如何选择的标准。仿制药“凡需进行人体生物等效性试验的，须经省级药品监督管理部门批准后方可进行”。人体生物等效性试验并不是强制性的要求。 2001年修订的《药品管理法》规定，生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。这里未采用仿制药的概念，但“生产已有国家标准的药品”，就是指仿制药。“已有国家标准”，即载入《药典》规定的药品标准。 2002年发布的《药品注册管理办法》废止了《仿制药品审批办法》，并规定“申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究”。2005年发布修订的《药品注册管理办法》沿用了上述规定。 在这个时期，仿制药上市不需要做生物等效性对照试验，只需按照国家药典规定的药品标准检验合格即可批准生产。 2007年以后要求仿制药需要与已经上市药品做生物等效性对照试验 2007年修订的《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）又明确提出仿制药的概念，一个重大变化是要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验。 《办法》规定，“仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。”“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究”。《办法》附件中规定“应当进行生物等效性试验。”《办法》规定，“生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。” 以2007年《办法》为标志，我国在仿制药审批中正式引入与参比制剂做生物利用度的研究，需要在药学等效的基础上做到与参比制剂生物等效。 把药品审批标准由《药典》规定的检验方法提高为与已经批准上市药品作对照试验，而且需要做生物利用度的对照研究，这是一个历史性的进步，标志着我国药品监管不仅仅关注药品的物质属性，而且开始注意药品的临床疗效。 2015年要求仿制药需要与原研药质量疗效一致 2015年8月印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称国务院44号文）对仿制药做了重新定义，明确将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，即所有申请上市的仿制药，都必须与原研药质量疗效一致。 国务院44号文沿用了2012年《国家药品安全“十二五”规划》仿制药一致性评价的提法，明确参比制剂为原研药或国际公认的同种药品。之所以加上了“国际公认的药品”，主要是存在原研药因种种原因可能退市已找不到的情况。 国务院44号文提出允许在说明书和标签上标注通过质量一致性评价的标识，还提出在临床应用、招标采购、医保报销等方面的给予政策支持。 2015年改革的意义在于仿制药监管实现与国际标准接轨 国务院44号文把仿制药参比制剂确定为原研药，实现了我国仿制药审批与国际标准接轨。 上个世纪80年代，美国率先简化了仿制药审批程序。过去仿制药上市，与创新药审批标准和程序相同，需要完成药物有效性和安全性的全部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期双盲随机对照试验）临床试验验证，并提交完整的新药上市申请（NDA）。 为了解决药物可及性问题，促进市场竞争，美国1984年通过了《药品价格竞争与专利期限恢复法案》（即“哈奇—瓦克斯曼法案”）。该法案为仿制药设立了一个更简化的审批程序，允许仿制药企业提交简化的新药申请（ANDA），把仿制药上市需要做完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，改为做临床生物等效性试验。一般情况下，仿制药生产企业需要选择18~24对受试者，采用双盲随机分组方式，分别服用原研药和仿制药，然后在不同时间点抽取受试者的血样，检测血液中药品活性成分的浓度，形成血药浓度曲线。若仿制药的血药浓度曲线落在原研药的80%~125%之内，并符合统计学的要求，即为生物等效。药学等效加生物等效，即视为临床疗效等效。这就大大降低了仿制药上市的时间和成本，促进了市场竞争，更好地实现药物可及和对原研药的替代。 此外，作为对专利药企业一种补偿，也是回应专利药企业提出的专利期过短、不能回收研发成本的诉求，对专利药给予专利期补偿和数据保护。专利期补偿计算方法为，政府审评审批耽误一天补一天，临床试验耽误一天补半天，补偿最多不超过5年，补偿后市场独占时间不超过14年。 日本和欧盟分别于1987年和1992年采纳了类似做法。 我国2015年把仿制药标准提高到与原研药质量疗效一致，实现仿制药审批标准与国际接轨，比美国晚了31年；2022年修订《专利法》引入药品专利期补偿制度，比美国晚了38年。 不同的是，美国是在不降低标准的前提下减少了临床试验的要求，用人体生物利用度试验和生物等效试验取代完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验；我国则是提高标准的基础上提高了要求，仿制药必须同原研药质量和疗效一致。 2015年改革意义在于确保所有仿制药都能基本达到原研药的疗效水平，防止仿制药疗效与原研药差距越来越大。仿制药与原研药的生物利用度不可能完全相同，在规则与科学技术标准设计上一般允许有不超过20%的偏差。按照2007年的办法，与已经上市的药品作对照试验，理论上就存在第一个仿制药可以达到原研药疗效的80%；第二个仿制药再仿第一个仿制药，其疗效就会下降到64%。 简化药品审批程序，提高药品审评审批效率，对仿制药发展也起到了极大促进作用。国务院44号文件明确，“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”，“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案”，显著提高了药品研发质量和审评审批效率。 03 仿制药一致性评价的提出与重启 仿制药一致性评价是伴随着药品审批标准提高引申出来的问题。 一致性评价的提出 2007年修订的《药品注册管理办法》提要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验，但对2007年以前批准上市、没有做过生物等效性试验的仿制药疗效如何验证？2007年的《办法》中没有规定。 2012年初国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》中要求，对历史上没有做过生物等效性试验的药品需要进行一致性评价，算是对2007年《办法》漏洞的一个弥补。当时的提法是，“对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册。”对过去批准的仿制药进行一致性评价，为解决历史遗留问题找到了一个出路。 一致性评价方法的探索 2012年《国家药品安全“十二五”规划》印发后，国家食品药品监督管理局即开展了仿制药一致性评价的方法研究工作。 受日本经验的影响，药监部门申请了专项资金，分给18个省市药检所研究体外溶出曲线评价方法，但进展很慢。 一致性评价的重启 2015年提高药品审批标准后，对历史上的仿制药进行一致性评价的认识，进一步深化为按照新的药品审批标准“补课”——即按照原研药的标准“补课”。 国务院44号文重申推进仿制药质量一致性评价。明确提出，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床等效性试验。在规定期限内未通过一致性评价的仿制药，不予再注册。 国务院44号文中很多提高仿制药标准的鼓励政策，都是在开展一致性评价的基础上提出来的。 04 仿制药一致性评价的具体政策 2016年2月6日印发的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号，以下简称《意见》），是对国务院44号文件仿制药一致性评价原则要求的具体化，也是解决仿制药一致性评价争议问题的系统性总结。包括： （一）明确评价对象和时限。《意见》规定，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。仿制药自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。最重要的是，尽管对部分药品规定了2018年的时限，但由于企业可以对所有应予评价的仿制药开展一致性评价，实际上不再分期分批，进一步增强了一致性评价的紧迫性。 （二）确定参比制剂遴选原则。《意见》规定，参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。针对很多企业找不到参比制剂的问题，明确多渠道寻找参比制剂。企业可自行选择，行业协会可组织同品种药品生产企业提出，药品监管部门也帮助寻找推荐。 （三）合理选用评价方法。《意见》提出，原则上采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。有些企业对原研药进行各种改进，应该改回与原研药质量一致；确有改进必要的，企业要通过临床试验结果来证明其有效性和合理性。 （四）落实企业主体责任。《意见》明确，药品生产企业是一致性评价工作的主体，监管部门不再代替企业研究评价方法。还明确，国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。这就把原来企业为出口而到国外注册上市的药品尽快转为国内注册，避免花费时间和资金进行重复试验，满足国内临床需要。 （五）加强对一致性评价工作的管理。《意见》明确，药品监管部门负责发布一致性评价的指导原则，加强技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道。对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准。 （六）鼓励企业开展一致性评价工作。《意见》规定，通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布，企业可在药品说明书、标签中予以标注。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，符合有关条件的，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。 2017年6月印发《食品药品监管总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号），对企业提出的一系列问题做出进一步规定，并明确具体工作程序和时限，解决了企业的关切。 《公告》规定，对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。 公告规定，对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据，涉及企业生产工艺及其参数等技术秘密的，按照国家食品药品监督管理总局有关规定执行。具体标准由国家食品药品监督管理总局药品审评中心另行规定。对未通过一致性评价的品种，将在公布不予通过决定的同时，说明不予通过的理由。 2017年8月，第一个通过一致性评价的仿制药获批上市，中国的企业做出了能够替代原研药的药品，跨国公司感到“狼真的来了”。 05 打击临床试验数据造假 国务院44号文件要求，“严肃查处注册申请弄虚作假行为”，“确保临床试验数据真实可靠”。明确“申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品医疗器械注册申请不予批准，已批准的予以撤销；对直接责任人依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布”。 国务院44号文件是8月18日对社会公布的。在文件起草过程中，食品药品监管总局已经在部署开展临床试验数据核查工作。2015年7月22日，食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查的公告》（2015年117号）。国务院44号文件强调严肃查处注册申请弄虚作假行为，是对打击临床试验数据造假的最大支持。 这场数据核查工作持续了大半年。列入临床实验数据核查的品种1622个，扣除免临床的193个后，需要核查的1429个。核查结果是，不予批准和企业主动撤回的占89%。其中绝大部分是仿制药的申请。 为了巩固打击临床造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民检察院做出司法解释，对编造虚假临床试验等数据的，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“情节严重”，以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑，堵住了查处临床试验数据造假的法律漏洞。 杜绝造假才会有真正的科学，才会有国际标准的质量和疗效，才能够实现对原研药的临床替代，更好地实现药物可及，造福广大患者。 06 提高仿制药标准 和开展一致性评价的意义 开展仿制药一致性评价以来，我国仿制药市场发生了重大变化。 （一）实现了药品质量与国际接轨。我国是原料药出口大国，但是制剂质量疗效达不到国际标准，一些三甲医院不得不用进口或者跨国公司在中国生产的原研药，原研药在中国市场价格居高不下。我国一些企业按照国际标准生产的仿制药，只能在美国、欧洲、日本市场销售，而无法在国内市场销售。提高仿制药审批标准，实现了国内上市的药品和出口药品质量标准的统一，推进了制药工业的高质量发展，为国内制药企业走向国际市场创造了必要的条件。 （二）临床常用药品大多有了通过一致性评价的品种。患者临床需要的药品，绝大多数都是仿制药。即使在美国这样创新药使用比例最高的国家，按处方计算仿制药占到临床用药的90%。仿制药质量疗效直接关系到广大患者疾病治疗和健康。开展仿制药一致性评价以后，实现了国产仿制药对原研药品的大面积临床替代，促进了市场竞争，更好地实现了药物可及，大大减轻了全社会的医药费负担。 （三）为解决历史遗留问题找到了出路。截止2016年年底，我国药品批准文号累计17.8万个，大部分是90年代以前地方批准上市后来上升为国家标准的仿制药。这些药品没有经过严谨的临床试验，存在较大的用药隐患。从2012到2016年，国家连续出台推进仿制药一致性评价政策，要求此前批准上市的仿制药均需进行与原研药的质量疗效一致性评价，这就为解决历史遗留问题找到了一个出路，对于提高我国制药工业整体水平、实现高质量发展具有重要意义。 （四）现代化的药品审评制度和产业基本形成。推进仿制药质量和疗效一致性评价，全面深化仿制药审评制度改革，打破了中国制药产业长期与国际市场规则标准隔离、自我封闭的状态，形成制度改革与产业变革的相互推动。伴随着我国仿制药现代化审评制度形成，传统制药产业分化为仿制药产业和创新药产业，医药市场存量药品质量提升，使医保集中招标采购成为可能。 九年来，按照新标准批准或通过“质量疗效一致性评价”的仿制药已达1万多个品规，覆盖了1300多个品种。开展质量疗效一致性评价，已经成为广大企业的自觉行动。 同时也要看到，仿制药一致性评价还任重道远。我国化学药品有6000余种，通过一致性评价的只有1300多种，还有很多仿制药没有过评的品种。 已过评的仿制药上市后的质量维护和临床疗效评价工作还有很多工作要做。有的药品集采价格过低，有的中标药品亏损生产，对保证产品质量是一个很大的挑战。相当一部分过评药品临床医生认可度不高，品牌影响力弱，消费者忠诚度差。很多过评仿制药缺乏儿童剂型，改变儿童用药短缺的局面还有很多工作要做。鼓励企业加强难仿药物的开发，鼓励企业进行仿制药的改良和二次开发，都需要研究相应的政策支持。 07 坚定对国产仿制药的信心 仿制药的使命就是替代原研药，促进药品的可及。仿制药的优势在于成本低，不需要承担创新药的高风险、高投入的压力，也不需要创新药市场推广的高额销售费用。在充分竞争的仿制药市场，仿制药价格往往只相当于原研药的五分之一甚至十分之一。 但其天然的“仿制”属性，让医生和患者认同其与原研药疗效完全相同并不是一件容易的事。 原研药的有效性结论是通过多次随机双盲对照临床试验验证过的，而仿制药的疗效则是通过药学研究和生物等效性试验推断出来的。这种推断是建立在仿制药与原研药药学等效和疗效等效科学结论的基础上的。 仿制药研发是基于质量源于设计的理念，采用逆向工程对原研药进行解析，开展处方工艺筛选及优化，制定不低于原研药的质量标准（包括使用的原辅材料和中间体的质控标准），并与原研药进行全面的质量对比，做到药学等效。此后，按照GMP要求进行至少3批的工艺验证，以做到工艺稳定、具有可重复性。在此基础上开展生物等效性研究，做到人体内生物等效。 仿制药与原研药安全性有效性评价方法的差异，国际公认并不影响与原研药疗效等效的结论。但也要承认，部分原研药在其研发、生产过程中长期积累的非公开知识，使其产品所具有的临床优势，并不是用生物等效性试验方法能够做出相关评价的。 仿制药对原研药的临床替代不应一蹴而就。医生在临床实践中形成一些用药习惯，患者也在长期治疗尤其是慢病治疗过程中形成对一些品牌药的认可，对这些习惯应该予以尊重。患者对于药品价格敏感性不同；患者收入分层、消费分层，药品消费也应允许有所选择。应当鼓励原研药厂家利用“地产化”等方式降低药品生产成本，纠正医疗机构“一刀切”式停止采购原研药的做法，允许医生和患者自主选择使用仿制药和原研药。建议医保部门参照国际成熟经验制定化学药品通用名的支付标准，超出支付标准部分由患者自己支付或商业医疗保险支付。 有了原研药的市场竞争，也会增加仿制药企业保证药品质量的压力，有利于促进仿制药产业的高质量发展。 对于医疗机构出于经济利益的原因偏向于采购和销售高价值药品，应当通过深化公立医院改革、推进医药分开管理的改革解决。 08 加强仿制药的质量监管 我国提高仿制药标准和开展一致性评价时间还很短。为了坚定对国产仿制药的信心，确保仿制药与原研药质量疗效一致，切实防止把一致性评价变成“一次性评价”，提出以下几点建议： （一）加强对仿制药知识的宣传和信息公开。让社会公众接纳和信任仿制药，需要监管部门、制药业、医疗界和广大患者共同努力。要通过广播电视报刊以及自媒体等渠道，广泛宣传仿制药替代原研药的科学知识。要公开仿制药审评结论，认真落实2017年原食品药品监管总局第100号公告中承诺的要求，“对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据”。公开仿制药的药学数据、生物利用度数据，公开在不同媒介中的溶出曲线，有利于医生、执业药师和患者了解药品质量，也有利于激励企业提高质量意识，落实保证药品全生命周期安全性和有效性的社会责任。 （二）加强对企业生产过程的监督。保证药品批次之间的稳定性，确保每批次药品的质量和疗效，关键在于企业质量保证体系和GMP规范的严格执行。要监督生产企业落实保证药品质量的主体责任，严格按照批准的工艺、处（配）方、原辅料标准生产，严禁偷工减料，严禁随意更换原料辅料。严格执行药品生产GMP规范，及时如实记录生产过程的所有数据，确保所有数据真实、完整、可靠，用数据的完整性保障产品质量的可靠性。要加强药品生产企业的现场检查和监督抽检。要引入警告信制度，对于生物等效性试验达不到与原研药生物等效要求的，对于生产过程中严重违反GMP规范、数据不可靠、可能造成药物污染的，要通过公开警告的方式，责成企业停止生产销售，进行认真整改，聘请符合资质的第三方验收后向监管部门申请恢复生产销售，让GMP规范成为不可触碰的高压线。 （三）保证集采中标产品有合理利润。要充分考虑企业回收研发成本和补偿质量运行成本的需要，区分首仿药、改良型或难仿药、多家（3-10家）竞争仿制药，制定有区别的支付政策，确保中标企业有合理利润。对于多家竞价的产品应当以中间报价为基准，设定有效报价的高限和低限。对于报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的，按不正当竞争予以查处，防止个别企业低报价扰乱市场，破坏正常的市场秩序。 （四）切实防范地方利益冲突。要加强全国统一大市场建设，禁止地区封锁和市场分割。应当研究把药品生产监管职责集中到中央政府的可能性，切实防范因为地方经济发展、税收、就业而疏于对企业违法违规行为的监管。 作者简介： 毕井泉：全国政协常委、经济委员会副主任，中国国际经济交流中心理事长  参考文献：（上下滑动可浏览） [1]《中华人民共和国药品管理法》 [2]国家药品监督管理局《药品注册管理办法》（2007） [3]《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》（国发[2012]5号） [4]《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（〔2015〕44号） [5]《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号） [6]国家食品药品监督管理总局《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）》 [7]国家食品药品监督管理总局《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号） [8]《最高人民法院最高人民检察院关于办理药品医疗器械注册申请数据造假刑事案件适用法律若干问题的解释》（2017年4月10日） END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

中国的仿制药能不能替代进口原研药，已经成为一个全社会讨论的话题。的确，该给父母吃进口的降压药还是国产的，该给孩子吃辉瑞的希舒美还是国产的阿奇霉素，关系到家人的生命健康，谁不认真选择呢？ 从1984年到现在，美国的仿制药使用（仿制药替代）已经40个年头，作为世界最大，监管最严的仿制药市场，美国一定发生过，发生着我们今天发生（看到）的事情和问题。尽管如此，美国仿制药处方占比已经高达90%， 其中大部分并不是美国制造，大约42%是印度仿制药。 2019年，同写意为孟八一老师开设专栏“真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾”，分四期用数万字的篇幅介绍了美国仿制药的发展历史。 从孟老师的文章中我们可以看到，在美国，是原研药厂，仿制药药企，FDA，病人，医生，国会在遇到这些问题时反复博弈，最终有了今天稳定的药品保障体系。 写意君基于孟老师的文章梳理了大家关心的若干问题，希望这些分析对我们认识和解决当下面临的仿制药信任问题有所启示。 01 什么是仿制药？ 2008年，强生制药公司和 Apotex就仿制药打官司，法官问FDA的官员，究竟什么是“仿制药”？FDA官员答道： “The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”. 够绕口的！“在设计合理的实验中、在相似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，在作用部位物质可测的情况下，药学等同体或药学替代物中活性成分或活性体在分布速率和分布程度上没有明显差异。”（就是说：如果设计合理，两个比较对象的释药速率和释药程度没有明显差别时，即为ANDA = NDA！） To use the language of the Federal Circuit, “generic drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”   法官的理解更为直白：“就是说仿制药公司自己不需要做临床试验证实药物安全，有效；直接用原创药公司的研究结果就可以了。” 02 为什么要做仿制药？ 就是为了替代原研药！ 原研药太贵了。于是药企在原研创新药专利过期后去仿制它，由于免除了动物试验和I/II/III期临床试验，通过简化的BE试验就可以申请上市，对于药厂仿制药的开发成本相对于原研一个新药花费少的多，生产的厂家多了病人使用仿制品代替原研产品，这个药的价格就降下来了，甚至是90%以上的降价，这就是所谓专利悬崖。这样就逼着原研药厂开发新的创新药，这套制度设计形成了一个良性循环。 03 检验合格就是好的仿制药吗？ 1950s后，生理学和药理学的发展向人们揭示了药物在体内的变化过程。沿用了几个世纪的‘药典’不灵了。药典只能告诉你，你手里的东西在物理和化学性质上是不是你想要的那个东西，并不能说明药物在体内的作用，更没办法区别药物与药物在治疗上的差异。 1960年之后，美国不断有医生和药师抱怨，药典的标准方法越来越无法辨别药物之间的差异了。人们已经认识到“药典标准下的相同药物，在物理和化学性质之外，还存在着很大的不相同”。 1963年，美国药典委员会主席Miller感叹，“对于难溶药物，药典基本无法区分他们的差别了。” 加拿大渥太华食品和药品实验室的Campbell和Chapman对市场上符合药典标准的核黄素进行了体内吸收的测试，有的产品吸收度为80%，有的产品则只有14%。 1974年FDA成立了‘药物专集办公室’（Office of Drug Monograph），专门编辑药物配方和制剂小册子，并要求通用名药制造商根据这个集子制备通用名药。FDA认为，同样活性（化学）成分，只要保持配方和制剂过程相同，药物效果就应该相同。 专辑发出后，FDA不断收到制药商的报告，说根据‘药物专集’制造出的药品总是在生物利用度上出问题，即便是品牌药，批与批之间，也可能出现很大差别。 要知道，在2015年国家开始仿制药一致性评价前，我国对仿制药的定义是“已有国家标准药品”，之前做仿制药就是仿标准。而且当时的标准要求不高，特别是对药品杂质和溶出的要求过于宽泛。 如果拿今天我国对仿制药的审评标准来看，当时的国家标准是比较粗糙的。但是很多的仿制药已经在临床上使用了很多年，应用人群也很广。如果说因为这些仿制药已经用了5年10年甚至更久，我们就该理所当然地认为它的质量和疗效就都是值得信任的，似乎不能服众。否则就不存在国家药监局后来全面推行仿制药一致性评价的必要了。 04 只要原料药的含量和质量达标，就基本不会存在药效问题？ 在国家医保局近日召开医药集中带量采购座谈会上，北京医院药学部主任药师胡欣表示，有些药物主要依靠其有效成分发挥药效，对制剂的要求并不高；只要原料药的含量和质量达标，就基本不会存在药效问题。 这意味着有的药吃原料药就可以保障疗效。对吗？对！ 对于水溶性好，渗透性好的药物，生物等效的风险并不高。因此，这一类药物只要原料药的含量等质量指标达标，确实就基本不会存在药效问题。 然而问题在于，水溶性不好的药物占比很大很大。 用大数据模型Kimi简单做了个检索。结果是，“根据搜索结果，BCS分类II类和IV类药物的占比情况如下：1. 在新化学实体（NCE）中，BCS分类II类和IV类药物的占比分别为70%和20%，合计占比为90%。2. 在上市药物（US Top 200 products）中，BCS分类II类和IV类药物的合计占比为40%。”所谓BCS分类II类和IV类药物都是指水溶性不好的药物。 在一致性评价过程中，很多药在4条溶出曲线都重合的情况下做了n次生物等效性试验都没有通过，而生物等效性试验又是金标准，一些难溶性药物的缓控释制剂更是很难与原研做到一致，可以说这些药物过评真是个技术活。 05 BE试验成了评价仿制药疗效的金标准 我们在一致性评价初期曾借鉴日本的模式，官方要求四条溶出曲线对比的方法进行一致性评价。2015年9月同写意第40期活动在苏州举办，会上关于究竟是溶出还是BE试验更科学的争论异常激烈。 不久，国家药监总局就转变思路，全面借鉴美国FDA的做法采用BE试验的方法作为金标准。 生物等效性试验是怎么来了呢？ 1960年，普强制药（Upjohn）资助密芝根大学的药理学教授John Wagner研究药物的体内吸收，分布，代谢，以便找出品牌药与其他药物的区别。 Wagner给饥饿的狗服用填充造影剂的肠衣胶囊，然后让狗静卧在X光机下，观察造影剂在狗体内的运转过程。Wagner很快得出结论：化学结构尽管很重要，但它只是药物在体内起作用的因素之一，不是全部。 Wagner的实验引起轰动，一方面他找出了药物品牌之间的不同，同时暴露了品牌药自身批与批之间，片与片之间的差别，有时侯品牌药自身的差别还大于品牌之间的差别。 美国药典委员会和FDA都意识到，既然制剂生物学（Biopharmaceuticals）的方法可以找出相同药物之间的不同，那么，把不同变成相似就可以形成标准。 此后生物等效性试验一直被当做仿制药疗效评价的金标准。规定一个仿制药只要其生物利用度（BE）达到原研药的80%-125%就是疗效合格的仿制药。 孟八一老师经常讲，疗效是个科学问题，但确定是否可以替代是个监管问题。而BE试验恰恰是：科学发现了相同中的不同，政治又把不同变为了相同。 换句话说，就是通过法律，标准，规则，或指标，把不同局限在一定范围内，由此制定两者之间的相似度，并且把它变为标准。 06 80%-125%的范围限定是否科学？ 用生物等效BE评价药物，是在制剂生物学biopharmaceutical出现之后。在讨论Hatch- Waxman法案时，人们翻出了FDA为美国海军采购替代药物降低费用的老账，那时FDA内部掌握的标准大概是75%-125%。仿制药认为太高了，50%-150%就可以了；专利药不干，替代原创药，至少要达到90%-110%。仿制药拿出数据，说你专利药批与批之间也做不到90%-110%，为此吵得不可开交。 在法案就要投票的前夜，Hatch（代表专利药）议员把Waxman（代表仿制药）叫到自己办公室，就专利期补偿，专利挑战补偿，BE设定范围等进行了最后的讨价还价，于是，妥协的结果就是80%-125%。 FDA在1987年和1997年开展了两次大规模仿制药测试，涉及351个生物等效实验。这一测试一直持续到2009年，FDA不但测试仿制药，也对品牌药自身的生物等效性进行了检测（批与批之间）。 截止的2009年3月，FDA总共批准了仿制药（ANDA）10,372个，治疗相等的10,216个，不相等的156个，其他89个属于特殊情况。 从生物等效性来看，仿制药的质量还是可靠的。但是，还是有人认为FDA的80%-125%的限定太宽，要求收窄仿制药生物等效的指标。 2010年4月13-14日，FDA和美国制药科学及临床药理学协会（CPS-CP）一起讨论有没有必要将BE范围从80%-125%缩窄到90%-110%。 FDA向CPS-CP专家通报了从1996年到2007年共计2070个生物等效性数据。2070份BE报告中，只有6%超出了90%-110%的范围。 FDA的结论是：在90%的可置信区间，仿制药与参比制剂的AUC平均差别不超过4.2%，Cmax的平均差别不超过3.5%。 美国制药科学及临床药理学协会CPS-CP投票表决终，最终以12：2否决了修改BE标准的提议。BE范围80%-125%的标准得到确立。 07 仿制究竟能不能比原研更好？ 我们经常听到有说中国的某个仿制药质量比原研还好。有的说杂质低，有的说不良反应少，等等。曾经，有位仿制药专家在同写意的会议上讲到，对于仿制药，最难的不是做的和原研药一样好，而是如何做到和仿制药一样差。 仿制药究竟能不能做的比原研还好？曾长期在礼来制药工作的尹放东博士对此这样回答： “好与差” 是指药品安全和疗效。 质量不包括安全和疗效; 性能包括安全性和有效性。 仿制药与原研药相比，好与差必须根据临床数据和标准来衡量。BE数据和标准最多只能证明仿制药与原研药一致 （要好一样好，要差一样差）。 质量（药学）数据和标准，如果不能与临床表现（疗效、安全）相关联，则不能被用来评价药品的好与差。 曾任以色列梯瓦制药副总裁多年的童伟勤博士对这个问题的回答是： 既然是仿制药，仿制药与原研药应该要好一样好，要差一样差，所以好与差的定义很明确：是否可以通过FDA所定的标准，得到FDA批准为仿制药AB评级。在这个前提下，如果仿制药稳定性更好或生产工艺更完善, 当然没问题，但是，只要是FDA仿制药标准批准的仿制药并不能说比原研更好，所以，如果说仿制药要想比原研药更好，那么更好的定义就是好到通不过FDA仿制药的标准，那么可能要按505(b)(2)申报获批。 举个例子：原研药有40% food effect，仿制的如果没有，BE的标准就通不过。从某种角度看，你也许可以说你做得更好，但BE过不了，不能批。所以，更好就通不过仿制药标准，例如生物利用度更高或者食物的影响不一样。那么可以考虑按505(b)(2)申请，在决定申请505(b)(2)以前，应该想清楚以后怎么卖，市场有多大，有市场后能维持多久。在美国，505(b)(2)的绝大部分产品不是AB评级，必须自己开辟市场。 08 仿制药替代都是成功的吗？ 毫无疑问，绝大部分都是成功的，否则美国仿制药处方占比怎么会高达90%呢？但也有例外，举两个例子。 TEVA制药的安非他酮案 安非他酮是畅销抗抑郁药，它是一种缓释制剂。早年TEVA制药上市了安非他酮仿制药Budeprion XL。 Joe Graedon是一名药理学家，兼做‘人民药房’广播节目的共同主持人。有听众向他抱怨说服用了TEVA的Budeprion XL常常会感到头晕、恶心，甚至想自杀。 2008年，Graedon找了一家实验室对TEVA的 300mg Budeprion XL进行检测。结果令人吃惊，服用Budeprion XL后两个小时，Budeprion XL的血药浓度居然是品牌药的四倍！后来发现，这是由于Budeprion XL与原研药的释药机理不同造成的。 FDA在审理ANDA时，只是根据申请人提交的实验数据审批，FDA自己并不做检测。Graedon要求FDA公布更多的仿制药药理实验数据。FDA以这些数据属于申请人的商业秘密而拒绝。 在长达5年的时间里，FDA多次驳回了Graedon和其他人有关安非他酮仿制药与原研药存在差别的诉求。Graedon通过患者权益组织向药物监管机构施压，FDA公布了检测结果：TEVA的Budeprion XL血药浓度与原研药有很大差距，并且不符合ANDA的标准⁵。 2012年10月，FDA宣布，Budeprion XL与原研药‘生物不等效’，撤销已经批准的ANDA，要求Budeprion XL退市。同时FDA对其他安非他酮仿制药进行检测。 美国仿制药协会的代表Gordon Johnston辩解说：‘Budeprion XL属于个例，FDA的标准能够保证品牌药和仿制药之间的相似性。更何况，原研药也有被FDA撤回的情况。 兰索拉唑口崩缓释片 2011年，有患者报告使用了Teva的兰索拉唑口崩缓释片后，导致鼻饲管和口腔注射器堵塞，以至于患者不得不清洗管道或更换。 FDA进行处方分析发现：仿制药的辅料（包括不溶性辅料）比RLD多30%，仿制药和RLD最外层包衣不同, 这可能会影响其与管材的相互作用。仿制药的崩解速度慢于RLD，且颗粒大于RLD，导致仿制药颗粒贴在鼻饲管内壁从而造成堵塞。 随后Teva自愿将该产品撤出市场。FDA也建议，对于通过口服注射器或饲管服药的患者，不要分发或使用该产品。随后更新了相关鼻饲管给药指导原则。 09 仿制药和原研药是一样的吗？ 所谓‘仿制药’，是Similar，不是Same。无论是药学等效、生物等效、临床等效，重在‘神似’。无论对仿制者，还是对批准者，‘神似’既是一种挑战，也是一种考量。 Hatch- Waxman法案通过后11年，Hatch后悔的回忆道，我认为我们当时通过的标准，就是要求仿制药与原研药一摸一样！ 的确，情况很复杂，相似不相似，替代还是不能替代，涉及到很多科学，政治，经济和伦理的问题。例如，有些原研药的制剂技术和配方申请了专利保护，即使仿制药采用‘逆向工程’找出了制剂‘诀窍’（实属走运！），或许，为了回避专利，也不得不改变配方或制剂。这种改变引起的体内差异，有时候是FDA制定的BE标准AUC和Cmax无法测得的。 相同，不相同？哪个说得清楚！ 近日孟八一对写意君说，在美国仿制药是公众健康与商业利益的博弈交叉地，40年的博弈，即没有英雄和也没有恶棍，有的只是交易。这是我们不得不面对的结果。从另一个角度说，仿制药与参照药没有绝对的相同与不同，他们之间的差异，其实，就是市场和监管的接受程度！ 10 同意药物替代……完全是个政治决定... 现在经常使用FDA的“橙皮书”的来历极具戏剧性。 FDA最早有一本公开的，记载有问题的仿制药替代‘问题的药物名单’或者‘仿制药替代负面清单’（the list of bioproblem drugs），其封面是蓝色，故称‘蓝皮书’。 上世纪60年代末，纽约的专栏作家Haddad ，在竞选纽约布鲁克林区长失败后，转身投入纽约州通用名药替代立法的工作。FDA的通用名药局长Martin Seife向Haddad透露：为降低费用，美国军方一直在采购通用名药，用以替代原创药，并且FDA为军方制作了‘正面药物名单’（Positive Formulary List）。 Seife将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上，Haddad 要FDA交出这份名单，FDA否认，说只有“蓝皮书”的负面清单，没有正面清单。Haddad亮出了证据，并指出FDA存放这些名单的办公大楼的具体位置。在这种情况下，纽约州通过了Haddad小组制定的包含了大约800个药物的“纽约药物替代一览表”，这就是著名的纽约“绿皮书”。 在国会听证时，FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性，麻烦接踵而来，美国各个州开始制作自己的“绿皮书”，要求FDA鉴定，认可。于是，FDA向国会提出很快出版《上市药物治疗等效性评价》，以统一全国的药物替代标准，这本书的封面为橙色，故称之为“橙皮书”。 时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说：“同意药物替代……完全是个政治决定...”。 FDA通过监管ANDA的药学等效和生物等效，进而评价ANDA相对于参照制剂RLD的‘治疗相等’（Therapeutic Equivalence）。 治疗相等并不等于‘治疗替代’（Therapeutic Substitution）。美国各州对治疗替代有各自的解释和标准。所以，有人说：治疗相等是科学问题，治疗替代是政策问题，或者说是个监管问题。 11 一致性还是一次性评价？ 据国家医保局官网消息，2024年12月26日，国家医保局召开医药集中带量采购座谈会。与会药学专家表示，“我国实行的一致性评价技术要求将仿制药与原研药对照开展药学评价、生物利用度评价等，是国际公认的最佳标准之一。中国是原料药大国，具有国际一流的质控水平，如阿奇霉素、万古霉素等的杂质控制水平处于全球前列。” 的确，2015年仿制药一致性评价开展以来，国家药监局对一致性评价产品注册全面遵循FDA制定的ANDA（仿制药）标准，在杂质控制方面我们更是执行了最严格的标准。也正是因为遵循最严格的标准和期待上市后与原研一样的高价格，在一致性评价时药企纷纷选择进口的辅料、包材和生产设备。 对一个过评的仿制药，通常的抽检是针对质量部分（包括了主成分的含量、杂质和溶出等项），而对应疗效的BE试验由于采用人体实验，花费数百万元以上，还需要一个月甚至更长的时间，不般不做抽检项。这样保障上市后的产品质量和疗效与注册时一致就更多地要靠严格的GMP管理，目前药品生产环节的管理在省局。 在不断降低仿制药生产成本的大环境下，一些仿制药企业必然要将原来过评时采用的高价格的原料、辅料、包材改用价格低的，这就是过评产品的上市后的变更。 现行《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》于2021年由CDE发布。原则规定：“如不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计结果，向省级药品监督管理部门备案。对于一些微小变更，如普通口服固体制剂中变更辅料的供应商，但是辅料的技术等级不变且辅料的质量不降低，企业可通过年度报告的形式告知监管机构。” 向省局备案和告知，这一简易的管理流程使得辅料供应商的变更较为容易和普遍。这种变更是否会影响过评产品的疗效需要关注。 一致性评价期间，上海药检所的谢沐风老师反复呼吁应该用四条溶出曲线作为疗效评价的标准，以便于过评产品的上市后监管。但是这一做法与美国FDA生物等效性试验的金标准原则不一致而未被采纳。 事实上，在一致性评价过程中，许多产品4条溶出曲线重合但BE就是不通过的情况很多，而最终的判定标准只能是BE。无论溶出曲线是否一致，BE落在原研产品的80%-125%才算成功。 综上，对于通用名的仿制药，质量是一直被检测和监管的，而对应疗效的BE试验确实是一次性的。对此中国和美国的做法一样。 12 以“仿养创”行得通吗？ 在药品集采之前，医药界普遍把以“仿养创”作为企业发展战略，我们来看看美国的情况。 2018年，仿制药的处方占有率接近90%，而仿制药费用仅为处方药费用的20%。这一方面说明了美国仿制药替代的成功，但这一切，又把仿制药带到了产业的尽头。 据文献报道，2017年美国仿制药的平均利润不足5%，很难想象，一个利润不到5%的制药行业，还会维持下去吗？即便如此，美国的政治家还是对90%的替代，5%的利润不满意，扭住仿制药不松手，迫使FDA加快ANDA审批，强迫仿制药商降价格。 2012年美国通过仿制药收费法GDUFA，很多小仿制药商不堪重负，退出美国市场。从2017年开始，仿制药巨头也不堪降价压力，纷纷转型，从美国市场退出。 边际利润的收窄，使仿制药越来越依靠海外API和制剂，很多商家逐渐将仿制药生产转移到海外。 不仅国外没有“以仿养创”的成功案例，第十批集采后，大家纷纷质疑中标产品能否hold住成本，在此情况下没有人再提“以仿养创”了。 一些行业分析人士认为当下中国药企的出路就是出海和创新。当大家普遍认为中国的仿制药市场越来越像美国的时候，会有人预测今后中国的创新药市场也像美国吗？ 1月17日，国家医保局价格招采司司长丁一磊透露，“2018年以来国家组织的带量采购累计节省医保基金4400亿左右，其中用于谈判药使用超3600亿元，也就是“老药”集采省下来的钱80%用于创新药，充分发挥了减负担、腾空间、促改革的动能转换作用，符合新质生产力的发展要求。” 3600亿元人民币大约相当于500亿美元，这是6年累计的费用，平均到每年的话会有多少呢？据分析，30亿元销售峰值真是一个新药国内销售额的天花板。2015年以来上市的国产1类创新药，仅有5个捅破这层天花板。 国家基本医保遵循量入为出和保基本的原则，能够养创新药的空间是非常有限的，对迅猛发展的中国创新药来讲一方面靠出海，一方面可以寄希望于商业保险的快速推进。 如果没有中国的创新药，用美国的原研专利药价格我们无法承受。等人家专利到期我们再仿制，那我们中国人的用药又要回到比国外晚很多年的局面了，这个也让百姓难以接受。 — 结语 — 在来之不易的一致性评价后，中国的仿制药水平整体有了质的提升，我们有理由相信过评仿制药的质量和疗效，希望管理部门多给中国仿制药稳定生产和持续保证质量与疗效的政策空间。仿制药能不能完全替代原研药，我们需要更多有说服力的数据面对病人和医生对某些品种的疑虑，希望社会各方都多一些耐心。曾经老百姓也一度不相信国产电器，但是如今这种情况没有了。 会造仿制药、会用仿制药、会管仿制药、会采仿制药，我们经历的时间还短，暴露的问题还少，都还在过程中，很多事难以一蹴而就，重要的是社会各界都要实事求是，只有敢于面对问题，设法去解决问题，才能保住一致性评价的巨大成果，才对得起业界为一致性评价做的巨大努力和投入，最终让老百姓吃上疗效好而又便宜的药。 孟八一老师文章系列 （上下滑动查看更多） • 孟八一：从拒绝收费，到依赖收费，FDA走上收费不归路 • T20访谈 | 孟八一谈全球新药模式与中国新药的角色 • T20人物丨孟八一：我和同写意的这八年 • 孟八一：谈药物创新“危”与“机” • Big Pharma和Biotech共同面临的困境：全球制药进入一个少产品的时代 • 孟八一：中美生物技术脱钩的可能与影响 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