Azithromycin

韦晓宁 李昀 吴妮 | 撰文 王晨 吴妮 | 编辑 2025上海两会期间，一些来自北京、上海医疗界的政协委员们提到，某些集采药品比如国产麻药、降压药、泻药存在药效不稳定的问题，呼吁给原研药留出通道。 这是一次不同寻常的情况：临床医生集体公开表达对集采中选药物疗效的意见。 国家医保局快速做出反应。1月19日，国家医保局官网公布《关于请协助做好当面听取集采药品相关意见的函》，下发至上海医保局，要求牵头“获取集采药品临床使用实效第一手直接证据…重点收集有临床数据支撑、有统计学差异的质量和药效问题线索”。 这次的争议并不是新鲜事。去年9月，一篇关于“进口阿奇霉素遍寻不到，国产仿制药疗效有限”的文章同样被推上热搜。（参考：原研药在医院“消失”背后） 舆论争议被引向国家集采。从2018年实行“4+7”带量采购以来，大量药品低价中标，原研药在价格竞争下渐渐退出医院市场。在去年的第十批集采中，降价幅度再次成为关注点，平均降幅超70%，原研药企无一中标；其次是在DRG/DIP制度下，医院采取严格控费的处方标准，即便原研药可入院，但因为价格高在院内很难被开具。 因此，本篇文章希望对以下问题进行探讨： 集采的仿制药真的普遍存在质量问题吗？ 如果不是，患者普遍反映的用药感受“降级”从何而来？ 这次舆情反应了集采制度中的哪些问题？未来在规则设置上该如何解决？ -01- 医生主观感受不一，期待数据说话 2021年，首都医科大学宣武医院受国家医保局委托，开展真实世界研究，评价了38个厂牌的中选仿制药，研究结果显示中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。 但这个结果与部分临床医生的用药体感似乎相悖。 上海政协委员、瑞金医院普外科主任郑民华这次直言：“麻药不睡、血压不降、泻药不泻。” 部分医生们的个体感受，和这些京沪医生政协委员们的意见相合。中部地区一位资深麻醉科医生也表示，集采后，用于全麻的静脉麻醉药用量大了；局麻也一样，麻药用于人体硬膜外的时候，出现局部感觉缺失（即“麻不上”）的几率增加。 而当“麻不上”的时候，医生就需要加大麻药剂量，“局麻药都是玻璃瓶装，医生开瓶受药（受瓶装材料工艺影响到药剂效果的药）的几率大大增加”，这也会影响到用药效果。 北方地区一名医护人员表示，由于麻药药效不稳，许多手术中“麻醉麻不上，或是病人还能感觉到开刀的感觉”。而医生加大麻药剂量后，手术后“又麻得醒不来”，患者醒来的时间点延后。 但一些医生也表示，在集采前，使用麻醉药时也会出现相同问题。集采后，当同一种品牌的药数量增多，在医生的感受中，不良反应的概率会上升。“尤其当医生丧失了其他药品的选择权时，这种感觉会强化”。 还有一些科室，比如肿瘤科，一时较难判断集采前后药物的效果是否有变化。 有中部城市的外科医生称，集采后，一些肿瘤化疗药出现药效不稳的问题，“过去使用化疗药的患者，一年里也没几个过敏的。现在查房发现，药物过敏、化疗药过敏的情况增多。” 不过，中南部一名基层肿瘤医生表示，“化疗药物集采后过敏情况在我们医院很少”“疗效不好评估，毕竟肿瘤治疗影响因素比较多”。 一名一线城市三甲医院肿瘤外科医生也认为，集采后化疗药疗效明显下降的说法“可能有点过了”，因为化疗药至少要过几个月甚至一两年、两三年后才能感觉到生存情况上的变化。 北京大学肿瘤医院消化道肿瘤VIP-2病区主任、主任医师张晓东指出，多数化疗药的疗效本来就在40%-50%左右，因此集采后的药效变化是不好判断的。至于卡培他滨、奥沙利铂集采后的药效变化和过敏反应，张晓东没有感觉到有太明显的变化，“奥沙利铂的过敏反应，原研本来也是有的，一般发生在化疗4~5个周期的时候会出现过敏反应，表现为输注奥沙利铂后出现憋气，心慌等不适，有的还有血液动力学变化。” 不管对集采药疗效的感觉如何，多数医生表示，这些感觉都是经验的、主观的，没有确切的相关数据统计。“尤其肿瘤复发率没法像麻药、过敏这么直观，只能是医生自己心里有杆秤。” “我们也没法说是原研好还是国产好，因为我没有数据，不能睁着眼胡说。”张晓东指出，原研药和国产药的“头对头试验”耗费成本将巨大，无论是相关部门还是药企，都没有动力去做。 “我们只能凭我们的经验去管理病人，患者问我们只能是模模糊糊地说有条件就用进口的，没条件就国产的。”张晓东表示，她希望一些国产仿制药的相关数据能够更公开透明，比如因为药瓶工艺不同而导致药物挂壁剂量的差异等等，让医生在选择药物时能有更多参考。 上述肿瘤外科医生也表示，希望最终“一切要拿数据说话”“要有用数据去直面的勇气”，而不希望最终事情演变成“情绪一上来，跳过事实验证的步骤，直接进入到决策阶段”。 “这件事情原来似乎是不可以被讨论的，现在变成可以被讨论的，那就是一个巨大的进步。那既然可以被讨论，咱们就讲事实、摆证据。用科学去讨论它，避免用情绪去讨论它，这会是对咱们医疗事业真正的推动。”他表示。 -02- 缺失的用药选择权 在集采药物受争议的同时，寻找原研药的呼声越来越高。但现行的集采、挂网、医保考核等环节接力作用下，部分原研药出局是不可避免的结局。 临床之外，医护也普遍感觉到了集采要求带来的压力，“如果之前用的国产药A未中选，医院就得按照医保要求采购集采中选药物B。如果医院坚持采购A，医保就会开始查为什么用的集采药的比例不够。” 医保部门鼓励优先使用集采中选药品和耗材，对于集采中标品种，医院的带量采购是按照不低于上年度药品实际使用量的70%-80%采购，完成不了会影响下一年的医保基金拨付。  不过，不同地区、不同医院的情况也有区别。一位一线城市三甲医院的疼痛科医生表示，该地区“目前还没完全体现出这些弊病，我们原来用的药都还有”。但疼痛科是个小科室，“暂时还有选择空间，不知道将来怎么样？” 张晓东所在的北大肿瘤医院，经常有外地患者在当地买不到原研药，就来问该医院是否提供原研药。她只能回答，因为集采的相关要求，只有不走医保的VIP病房可以申请用原研药；普通病房要走医保，需要完成集采任务后才能用原研药，“因为我们医院患者多，到9-10月能完成集采，到时候就可以用原研药”。她呼吁政策能给患者更多的用药选择权。 一名一线城市的公立三甲肿瘤医院医护称，因为民营医院能开出原研药，所以引流了医院一部分的患者。 即使医院完成集采任务的情况下，医生开高价原研药依然受到限制。 集采未中选的原研药在各省集中采购平台挂网时，要接受采购平台的一些价格限制。2018年，上海最先对于挂网价设置绿线参考、黄线提醒和红线拦截的三级标准。价格一旦超过红线价，议价结果将无法校验通过，相当于“挂网”失败。后来上海的红线价格被各省所采用。 企业端受到挂网价红线限制，医院端则受到医保支付限制。DRG/DIP（按疾病诊断相关分组/按病种分值付费）制度下，医院面临成本控制压力。原研药通常价格较高，使用原研药可能导致医院成本增加，尤其是在医保支付额度固定的情况下，超出部分大比率需要医院自行承担，医院可能面临亏损风险。 其实患者在药品疗效差不多的情况下，理应更青睐于便宜的同种药品。全球各国都在用高质量仿制药替代原研药的方式，应对医疗成本上升的压力。 医生和患者对原研药的倾向，不完全来自长期用药养成的心理依赖，也源于对国产仿制药的不信任。 -03- 集采中标药品真比原研药差吗 目前，在我国，决定一款仿制药能否上市的标准是一致性评价。这项从2016年开始实施的规定，确保了国产仿制药在药品质量和生物等效性上能够安全有效地替代原研药。 之所以现实中会出现“仿制药更差”的感觉，原因在于生物等效性评价允许存在一定的可偏差范围，其生物利用度在原研药的80%-125%之间即可认定等效。这其中可能存在45%的差异空间，对患者的用药感受带来不同影响。 同时，也有一些临床研究指出生物等效性相似的仿制药与原研药疗效存在差异。比如关于阿托伐他汀的荟萃分析，就显示出仿制药在改善TC/TG水平方面不及原研药。 但事实上，在世界大部分国家，临床等效并不是仿制药过评的必要标准，80%-125%的偏差范围也被普遍采用。以美国为例：FDA对于大部分小分子药物，主要依靠体外药代动力学数据和生物等效性研究来验证仿制药与原研药的临床等效性。然而，对于一些生物药品（如生物类似药），FDA则会要求公司提供更多的临床数据来证明其等效性。 一名三甲医院的医生表示，仿制药与原研药效果不同的药物，所占比例并不是很大。对此确实需要更多的临床验证数据。“大部分过评仿制药都能满足绝大部分患者的90%的需要。当然，市场上一定存在特殊患者和特殊需求，依然要给他们留有一定的选择空间。” 一位仿制药企的企业家表示，造成仿制药糟糕用药体验的另一个原因，在于现实中一些药企存在更换辅料行为。“确实存在这样的情况：过评时用的是原研辅料，过评后再换成国产辅料。”一名仿制药厂的管理者说到。“但是即使是国产辅料，也要做相容性试验，最终还是要符合质量标准。” 在这名企业家看来，一些患者的感受并不能代表普遍情况。“一些同样的国产仿制药在集采之前、在没有过评标准的时候就存在。在它没有监管卖得又贵的时候，没人说过有问题；现在有了监管、卖得更便宜了，怎么问题就突然出现了？这种说法本身带着逻辑错误。” 但历史上，仿制药因为质量问题被撤网的案例并不罕见。如2020年，一家知名企业的甲氧氯普胺注射液在稳定性试验中未通过，存在药物效力下降的问题，相关批次药品被召回。 目前，仿制药企业越来越低的利润空间，也在无形中增加了部分企业通过“偷工减料”来节省成本的可能性。以第十批集采当中的某注射液为例：以市场规模计算，每个中标企业平均可分得40万元/年，而参与投标的20多家企业，在一致性评价这个环节总投入不少于8000万元。 对此，全国政协经济委员会副主任、中国国际经济交流中心理事长毕井泉曾发文呼吁，“为了坚定对国产仿制药的信心，确保仿制药与原研药质量疗效一致，切实防止把一致性评价变成‘一次性评价’”。“一次性评价”意味着仿制药在通过一致性评价后，其质量和疗效的监管就被忽视，不再进行持续的监督和评估。 -04- 集采规则应如何细化 去年10月份的国家第十批集采，降价又成为最主要关键词。 一些并不反对集采的产业界人士表示，集采确实能解决以往药品购销的“不正当”的问题，但集采规则要进一步细化，以保证挤出水分的同时，不伤害产业。 以第十批集采当中的多巴酚丁胺注射液为例，按照本次参与集采的主流规格100毫克来算，报量有100多万支。参与投标的企业有二十几家，最后八家企业中标，中标价格平均在3元/支左右，总共市场规模300万元左右。每个中标企业平均可分得40万元/年。 “一家药企在一个品种一致性评价环节要投入600万左右，100个药品就是6个亿。结果通过一致性评价后，几十家在卷几块钱几毛钱的利润。“一位仿制药企高管分析了仿制药竞争过于激烈的原因，“大家在完全盲目的情况下立项，自己认为哪些药品有价值就做什么，导致一些品种比如氨溴索、苯磺酸氨氯地平等等，有超过一百家企业在做一致性评价。“ 其中造成研发资源的浪费、行业的恶性竞争姑且不谈。这类药品原本利润就很低，但属于临床必需，于是很少药企愿意生产，进入急抢救和短缺药目录。在带量采购的鼓励下，有更多药企愿意生产。但大幅降价，使其回到原来的低利润水平上，最糟糕的结果是药企不再生产，再次成为短缺药。 山东省方明药业的总经理赵铤，是一位在仿制药领域二十余年的企业家，曾经为短缺药问题写过不少专业文章。他认为：“集采最好能够为药企设立最低保护价，在考虑盈利率的时候，也需要照顾到绝对盈利额。定价100元的药品当然要压价，即使降幅达到80%，他还有盈利。但是一块钱的药品，就算20%降幅，也不剩什么利润。集采不能盯着原本定价很低普药砍价，生产1元每支的企业用于购买生产和检验设备的成本、人工成本，并不比生产100每支的企业的成本低。” ...... 欢迎添加作者交流： 韦晓宁：MoriW1995 李昀：liyun940820 吴妮：nora4409 内容合作：17610790527

本文作者：云也 集采药物质量到底有没有问题，这个「要命」的问题，一直广受关注。 近日的上海两会上，20 位医生联名提交了一份「关于在药品集采背景下如何能够用到疗效好的药物」的提案。该提案执笔者，上海市政协常委、瑞金医院普外科主任郑民华在采访中反映了一个现实问题： 在国家药品集采的大背景下，「在这么价格低的情况下，药物质量可能不稳定，老百姓或者我们医院医生的感受，比如抗生素过敏、血压不降、麻醉药病人不睡、肠道准备的泻药不泻或者量不够。」 而就在昨日，网传「国家医保局回应提案，欢迎广大医务人员当好药品价格和质量问题的吹哨人」的消息，再度将话题关注度推到新的高度。 血压不降？麻醉不睡？临床实情究竟如何 此番引发热议的，上海市政协常委、瑞金医院普外科主任郑民华在上海两会委员采访中说的这段话： 「在国家药品集采的背景下，价格确实压低了，对（降低）医保和老百姓的负担也是起了很大的作用。但在这么低价的情况下，药物质量可能不稳定，所以老百姓或者我们医院医生的感受（情况），就是抗生素过敏、血压不降、麻醉药病人不睡、肠道准备的泻药不泻或者量不够（的问题）。」 图源：东方网 虽然用药的是大众，但对药物真实质量、效果更为了解的，恰恰是临床医生。 许多医生曾在丁香园社区发表过不少有关「集采药实际疗效」的讨论。而这次郑民华的采访，也再次引起了医生的共鸣。 华北某三甲医院麻醉医师王彤（化名）就表示：「麻药不睡的情况确实存在，现在用三四支才睡都很常见，便宜是便宜了量也大了，只能说天天都在担风险。」 集采扩量后，很多人对注射剂、大品种的价格提出疑问：一瓶矿泉水都要 2 元，有的 500ml 注射液最低价却只要 1.63 元？ 上个月，因为集采后一片只要 3 分钱，阿司匹林药效到底行不行引发热议（详情参见：吵上热搜！集采阿司匹林 3 分钱一片，中选厂家最新回应）。 丁香园发文后，许多临床一线工作者分享了真实经历和看法： @T***o：好像现在最担心的是国产麻醉药物效果，看到很多麻醉科医生在明里暗里通过各种方式吐槽效果不行，很多做手术和牙科诊疗患者也说国产麻药不行，马上就进入新的集采阶段，这哪个厂家能回应一下。 @大***痕：镇静和肌肉松弛药确实感觉不怎么样，用完肌肉松弛剂十分钟就动的也有，镇静的丙泊酚剂量已经加大，门诊无痛晕吐或者体动的也多，反正按说明书加大量就对了，各位同仁一定记得量血压。 @朱** ：我们县级医院没有自从麻药改国产以后，听麻醉科说今年已经出现两例麻醉觉醒的病人了。 @徐**：能用的也少了很多，我们医院能用的镇痛药只有芬太尼，舒芬瑞芬全都进不来。肌松药只有一种维库溴铵。我们现在基本上都是全麻复合神经阻滞来尽量减少用量。 也有药企研发人员为一致性评价正名，分析问题的症结： @我**：看到网上这么多人质疑国产通过一致性评价的药的质量，作为一名一线研发人员其实是很心酸的，我们为企业能获得一致性评价补充批件付出了好多年的努力（我 16 年硕士毕业进厂一直到现在），实打实地做成跟原研质量一致。 实际上负责任的企业控制成本不会优先考虑通过「降低」产品质量，因为这无异于砸自己的招牌，更多的降本是砍在了人员收入福利、原本可以提升员工体验的软硬件，唉，中国医药研发真是有苦难言。 @H***n：建议一次性检验，加上溶解释放速率曲线，模拟肠道溶出曲线血药浓度监测曲线辅料质量监测，纯度检测，血药浓度曲线下面，治疗窗口期血药浓度面积，达峰时间，半衰期后治疗窗口期内血药浓度下面积。 仿制药，回到最初的「美好」 为什么仿制药反复被拉出来「遛」？让我们回到最初的「美好」。 其实集采在低价中实现医保、患者、企业三赢的核心逻辑，其实是「带量降价」和「降本增效」。 此前针对阿司匹林 3 分钱低价的质疑，浙江京新药业股份有限公司副总裁王军民介绍，「目前，我司的阿司匹林属于大批量生产模式，单片成本可以控制在 1 分钱。加之 60 片的大包装，可以有效控制整体成本。」 因此，理论上支撑降价的是通过大批量生产模式控制成本，牺牲的并不是「质量」。 此前，国家医保局曾多次进行回应。根据 2024 年初公布数据，1327 个集采中选的国产仿制药产品中，有 2 个产品被通报存在质量风险，在 60 个进口集采药品中，有 4 个被通报存在质量风险，其中有 3 个是原研药。 总的来说，我国仿制药上市标准经历了逐步提高、完善的过程。 2007 年以前，我国仿制药上市只需按照国家药典规定的药品标准检验合格即可批准生产。2007 年以后，仿制药需要与已经上市药品做生物等效性对照试验。以此为标志，我国在仿制药需要在药学等效的基础上，做到与参比制剂生物等效。 第二次大变化在 2015 年，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》对仿制药做了重新定义，明确将仿制药由「仿已有国家标准的药品」调整为「仿与原研药品质量和疗效一致的药品」。 图源：丁香园根据公开资料自行整理 自此，我国仿制药需要与原研药质量「疗效一致」，而且，把仿制药参比制剂确定为原研药，实现了我国仿制药审批与国际标准接轨。 为了解决药物可及性问题，促进市场竞争，美国在全球范围内最早（1984 年）通过了《药品价格竞争与专利期限恢复法案》，为仿制药设立了一个更简化的审批程序，允许仿制药企业提交简化的新药申请（ANDA），把仿制药上市需要做完整的 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，改为做临床生物等效性试验。 1984 年美国《药品价格竞争与专利期限恢复法案》  一般情况下，仿制药生产企业需要对规定对数的受试者进行双盲随机试验，药学等效+生物等效视为临床疗效等效。不同的是，美国是在不降低标准的前提下减少了临床试验的要求，用人体生物利用度试验和生物等效试验取代完整的各期临床试验。 我国则在此基础上提高了要求，即「仿制药必须同原研药质量和疗效一致」。 这一规定是为了避免仿制药药效比原研药差太多：仿制药在生物利用度上有 20% 以内偏差是允许的。2015 年以前，仿制药只需要与已上市的药品对照，那么就可能出现 1 号仿制药仿原研，疗效 80%；2 号仿制药仿 1 号，疗效直降到 64% 的情况。 针对仿制药质量和疗效一致性评价，北京医院药学部主任药师胡欣表示：「在仿制药的概念和标准上，我认为我们是优于美国，也优于英国的。另外，针对同一批受试者的交叉对比，可以排除很多干扰因素。」 「临床医生经常提出，没有通过 RCT 研究的药物，有效性和安全性存疑。但其实，目前的一致性评价的研究，无论是药学研究还是体内研究，都是超越国际标准的。以阿奇霉素为例，国内药物的原料质量控制更高，杂质干扰更少。」 今年 2 月，国家医保局曾发布「集采药品质量真实世界研究」：国内 2 家知名三甲医院对集采中选的二甲双胍开展了临床真实世界研究，结果显示，中选仿制药的疗效与原研药等效。 上海提案：应收集临床医生的反馈 根据国家药监局公布数据，目前，全国每年抽检各类药品 20 多万批次，总合格率连续多年稳定在 99% 以上。「集采开始以来，截至目前已经接受了 8000 多次检查，质量全部合格。」一位知名药企负责人如是表示。 但光是抽检，似乎并不够，既然公众有疑虑、医生反映了药品的质量存在参差，临床一线的信息就需要得到重视。 药品安全和疗效事关生命，更严格更完善的制度是生命健康的保障。 不约而同，民革上海市委《关于药品集中采购背景下，保障患者用药安全与连续性的提案》和宝山区政协副主席、复旦大学附属中山医院吴淞医院常务副院长罗文杰《关于加强带量采购药品一致性评价，让患者用药更安心的提案》，都对集采背景下的药物一致性评价和质量监管提出建言。 图源：上海民革、上海政协 其中较为关注的几点，一是放松医院对于非带量药品的限制，让患者有药可选。 二是严管控整个药品质量的监管体系，对于获得一致性认证的药品进入集采后，定期或不定期对药厂进行药品检测，做到从医院窗口、零售药房等终端进行定期多批次取样，确保抽样药物和一致性认证过程中的各项药效完全相同。 三是完整公示一致性检测结果，不仅局限于简单的名录列举，不符合监管要求的品种及时剔除。 第四就是建立统一的反馈平台，收集临床医生对于集采药品使用的药效情况及意见，及时反馈。（策划：云也 | 监制：islay | 题图来源：东方网 ） 针对集采药质量的问题，丁香园达人发起了投票和讨论，已有上百名站友参与。 还有不同科室的同行们在评论区分享了自己所用的集采药的疗效等等。 👇🏻点击【阅读原文】查看投票结果，参与同行热议