Rituximab-arrx(Amgen, Inc.)

创新药研发周期直接砍半？FDA RTCT 政策深度解读 4月28日早9点，Marty Makary 站在FDA总部新闻发布厅的蓝底白字标牌前，开口就点出了沿用60年的临床试验规则痛点：「60 年来我们一直用同样的方式做临床试验，关键数据信号要等数年才能到 FDA 手里。」这次FDA发布的新政名叫Real-Time Clinical Trials（RTCT），中文意思是「实时临床试验」。这项政策的核心不是新增加速通道，而是把 FDA 看数据的起点从「企业递交 NDA」提前到「首位患者入组后」——从试验启动那一刻起，FDA 就持续接收安全性、有效性、入组进展等信号，一直到 NDA 最终决策。Makary 在新闻发布会上对应的原话是「as a trial progresses」（试验进行中），不是某个单一时间点。 先明确两个核心概念：其一，RTCT 不压缩 FDA 的正式审评时长。PDUFA 法定 10 个月标准 / 6 个月优先规则依然不变，被压缩的是 FDA 看到完整数据集那一刻之前的空窗期。其二，关于"能省多少时间"分两个口径： - 保守口径：LPLV（最后一名患者最后访视）到 NDA 递交之间那段 9-12 个月空窗期（数据库锁定、最终统计分析、CSR 撰写、NDA 模块汇总）。这段9-12个月的空窗期，是FDA把看数据起点前移后最确定能压缩的部分：因为FDA在试验进行期间已经持续收到信号，LPLV后申办方做正式数据集时FDA已经"看过梗概"，申报准备和FDA上手熟悉数据的环节可以并行； - 乐观口径：FDA首席AI官Walsh 提出的「砍掉 20-40% 临床试验时间」，按一期到 NDA 递交平均 7-8 年算，对应 1.5-3 年。这部分涵盖各期试验之间因方案调整、数据分析、监管沟通引发的暂停，试验过程中的数据清洗等待，以及 LPLV 后的 9-12 个月空窗期；FDA 推「continuous trials」概念，长远目标是把这些碎片化等待时间一并消除 临床入组与随访本身的时间不会被压缩，三期 2-5 年还是要跑那么久。如果某个试验因早期阳性信号提前终止，还能再省几个月。 接下来我们拆解这项FDA八年来在临床试验领域推出的最大结构性调整，以及对国内出海biotech的实际影响。一、不是 RTOR 升级版，是审评起点的前置 国内不少从业者会把RTCT当成RTOR（Real-Time Oncology Review，实时肿瘤审评）的升级款，两者底层逻辑完全不同。 更准确的表述是：RTOR 和 RTCT 都是审评起点提前，只是提前到的阶段不同。 RTOR：2018 年 FDA 肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，下文写 OCE）启动的肿瘤药专用通道。它把 eCTD 模块（电子注册文件包）拆成几段，让企业拿到 topline 数据后就分模块提交、FDA 先评已提交部分，不用等完整 NDA 凑齐。审评起点从"完整 NDA 递交日"前移到"第一份分模块递交日"。但前提仍是申办方已经跑出了 topline 数据。 Project Orbis：2019 年 OCE 启动的国际并行审评机制。把同一份肿瘤药申请同步发给美、英、加、澳、新等多国监管机构共同评审，主打多国同步上市。Project Orbis调整的是国际审评协同规则，和单一审评的速度没有直接关联。 RTCT 把起点进一步前移到首位患者入组之后——不必等申办方准备好 topline，从试验跑起来开始，FDA 就在试验推进过程中持续查看数据（安全性事件、入组里程碑、临床终点、早期有效性指标这几类信号都包含在内）。FDA首批试点的技术合作方是Paradigm Health，它搭建的Study Conduct平台可直接对接临床中心电子健康记录（EHR，Electronic Health Records，即医院电子病历系统），按FDA预先定义的几十个数据点自动抽取数据，按规则筛出关键安全性、有效性信号，数日内推送给FDA和申办方。 Paradigm Health CEO Kent Thoelke 表示：「临床试验数据可以近乎实时分析出关键信号，几天就能同步给申办方和 FDA，不用再等几个月。」 过去申办方做完一期、二期、三期，每完成一段拿到数据，要先内部清洗、统计、写 CSR（Clinical Study Report，临床研究报告），整套准备好再整理进NDA申报材料中提交给FDA。从一期启动到 NDA 递交，平均耗时7-8年。Makary在新闻发布会上给出的数字让圈内人意外：这中间约 45% 的时间是「dead time」，也就是数据清洗、统计分析、文书工作的等待期，真正用在临床推进的部分只占一半多一点。FDA首席AI官 Jeremy Walsh 把可压缩的范围量化为整体临床试验时间的 20-40%。 Walsh对RTCT的预期是：「虽然有机会砍掉多达 40% 的临床试验时间，FDA 不会在安全性上降低标准。」需要说明的是，这40%主要压缩的就是Makary提到的45%空窗期——不会压缩实际临床入组随访的时间。 压缩20%到40%的空窗期，原本平均8年才能走到NDA阶段的肿瘤药，理论上5年左右就能完成申报。把 FDA 看数据的窗口从「NDA 接收之后」前移到「首位患者入组之后到 NDA 决策之间整段时间」，等于在主时间表上直接抠出了一整段空白期。二、首批两个 proof-of-concept 试验：AVR 三联 + Imdelltra FDA这次同步公布了两个已经在推进的proof-of-concept（概念验证）试验，分别由 AstraZeneca 和 Amgen 各贡献一个，均为肿瘤领域项目。 AstraZeneca 的 TRAVERSE 试验（NCT05951959）。Phase 2，开放标签、随机，研究 AVR 三联，也就是 Calquence（acalabrutinib，BTK 抑制剂）+ Venclexta（venetoclax，BCL2 抑制剂）+ Rituximab（抗 CD20 单抗）。适应症是 mantle cell lymphoma（套细胞淋巴瘤，MCL，一种 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，5 年生存率约 50%）一线（治疗初治患者）。临床中心是 MD Anderson Cancer Center + University of Pennsylvania，全球多中心。 AVR 这个组合本身不算新品，2024 年9月已经公布了2年安全性数据，疗效信号稳定。AZ选这个试验进RTCT，是因为它已经在推进，新增EHR数据流对接FDA不需要重新设计试验方案。FDA这次也公开确认：从AZ的TRAVERSE试验里已经收到并验证了真实信号，技术框架已经走通。 Amgen 的 STREAM-SCLC 试验。Phase 1b，Imdelltra（tarlatamab-dlle，DLL3 靶向双特异性 T 细胞接合器，BiTE；一端绑肿瘤细胞 DLL3 抗原，一端绑 T 细胞 CD3，把 T 细胞拉到肿瘤旁边激活）。适应症是 limited-stage SCLC（局限期小细胞肺癌），属于 Imdelltra 的扩适应症方向。 不少人没注意到一个细节：Imdelltra 2025 年11月刚拿到FDA全批准用于 extensive-stage SCLC（广泛期小细胞肺癌，即转移期）。STREAM-SCLC这个1b试验做的是局限期，对应预后更好、人群更早、市场更大的适应症板块。Amgen选STREAM-SCLC纳入RTCT试点，不是单纯配合监管，而是为Imdelltra的适应症拓展抢时间。 据pharmaphorum披露，STREAM-SCLC目前处于最终研究中心筛选阶段，还没开始入组。这意味着这个试验从启动第一天就跑RTCT模式，比TRAVERSE中途接入的模式更完整，也正是FDA把它选进POC的核心理由：验证首日全流程的可行性。另外说明一下，Phase 1b在已获批药物的扩适应症路径里是早期剂量探索+安全性桥接，不是直接拿来作为局限期SCLC上市申请的依据，后续仍需确证性试验（按RTCT路径或传统路径都可以）。 两个试验都在肿瘤领域，但FDA没把RTCT限定在肿瘤。Makary在新闻发布会上提到：实时审评要扩到肿瘤以外的领域，尤其是罕见病。罕见病样本量小、入组慢，DSMB（Data and Safety Monitoring Board，数据安全监查委员会）的决策规则虽然是预设的，但实时信号能让DSMB更早触发预设的决策点（比如提前终止无效试验、加速剂量调整），这一点对罕见病小样本试验价值更高。三、技术底座是一家 ARCH 孵化的公司：Paradigm Health RTCT系统不由FDA自主研发，首批两个 POC 试验的技术合作方是 Paradigm Health。FDA 在 RFI 里明确表示后续会评估多种技术解决方案，未来可能引入其他平台供应商。目前的「独家」只是试点首批阶段的事实，不是政策定论。 这家公司背景扎实，创始人兼CEO是Kent Thoelke，董事长Robert Nelsen是 ARCH Venture Partners 联合创始人，过去20年他孵化或投资的明星biotech包括Juno（CAR-T企业，2018年被Celgene以75亿美元收购）、Vir Biotechnology（新冠抗体研发企业）、Sana Biotechnology（细胞治疗企业）。Paradigm Health就是ARCH体系内的项目。 Paradigm Health的Study Conduct平台运作逻辑可以拆为五步： 1. 直接从临床中心的EHR抽数据，不再依赖研究中心协调员手填eCRF 2. 按FDA预先定义的data point（指标）实时评估 3. 触发条件命中时，把关键信号（不是全部原始数据）推送给申办方和FDA 4. 数据全程可追溯、可审计、保护患者隐私 5. 申办方仍维持试验盲态，这是FDA后续解释的核心规则，目的是避免破坏RCT统计完整性 最后一条规则是整个体系的核心。RCT（randomized controlled trial，随机对照试验）的核心规则之一是申办方不能在数据揭盲前看到分组数据，否则统计的I类错误（误判有效）和II类错误（误判无效）控制就会失效。RTCT给出的解法是：FDA看到的信号由Paradigm Health平台代为筛选，申办方收到的是脱敏后的安全性提醒，不会直接破盲。 但这套机制是否真的能扛住法律层面的审查，业内还存在疑虑。Hyman, Phelps & McNamara（HPM，一家专做FDA法规的律所，旗下FDA Law Blog是行业风向标）在5月的备忘录里直接提出两个问题：目前也不清楚 FDA 的分析是否、以及如何按照试验的统计分析计划进行；FDA 怎么在申办方仍处于盲态的情况下，和申办方就安全性或有效性信号沟通。 这两个问题不是法律细节，是RCT设计的根基。如果RTCT在这两点上没有明确方法学规则，未来某个走RTCT通道获批的药出问题，对手律所拿这两条提出质疑，可能直接动摇审批基础。这也是5月29日RFI（Request for Information，征求意见公告）评论截止日的核心作用：FDA留给业界反馈的窗口只有31天，比常规RFI的60到90天缩短了一半，推进节奏很快。四、中国 biotech 有何机遇 申请 RTCT pilot试点的申报通道还没正式开启。试点企业的正式入选要到8月才公示，7月先出最终筛选标准。目前还在RFI阶段，FDA正在收集全行业意见。 国内 biotech 怎么把握这一波 RTCT 节奏： 1. 评估自己的CTMS/EDC系统（clinical trial management system / electronic data capture，临床试验管理系统 / 电子数据采集系统）是否具备API实时传输能力，很多国产CRO用的还是老平台； 2. 在US IND（Investigational New Drug，新药临床试验申请）里预留「实时数据模块」的设计空间，给未来加入RTCT留口子 FDA推RTCT，不能只看作监管体系的自我升级，也是美国监管在临床速度上对中国的回应。美国大药企接下来要把从中国引进的资产推进美国 NDA，速度跟不上是核心痛点。RTCT把NDA前那段9-12个月空窗期压掉，对这种「中国研发 + 美国注册」的资产适配性最高。 国内出海biotech可以参考三条路径：  - 已经跟AZ、Amgen这类跨国药企有合作的（比如和黄医药、信达、再鼎），跟着合作方的RTCT试验顺势接入是最低门槛路径； - 自身有美国子公司 + 美国临床中心的（百济、传奇、康方在部分项目上具备条件），可以直接申请试点；  - 大部分国产 18A、港股 biotech 暂时还不具备接入条件：RTCT 当前要求美国临床中心的 EHR 系统直连 FDA 指定平台（不是中国国内医院 EHR）；只有在美国有合作临床中心、且该中心 EHR 符合对接要求的中国 biotech 才能申请。没有美国临床团队的小型 biotech，门槛较高。五、问题在哪里？ 需要注意的是，RTCT目前仅处于公告、意见征集、两个概念验证试验推进的阶段，首款通过RTCT全流程获批的药物，至少还要3-4年才会出现。8月入选名单公示、试验完成、NDA递交、PDUFA决策，按现在RTCT试点试验的时间线，最早2029年才会有首款RTCT全流程产物落地。 中间还有几个未解决的问题：  - FDA怎么和申办方在盲态下沟通安全性信号； - 试点入选名单8月公示之后，第二批扩展窗口什么时候开放； - Paradigm Health一家公司能不能支撑所有试点的技术底座，还是FDA后续会引入第二家平台服务商。 最后补充一点：RTCT的长期方向明确，但20%-40%的时间压缩目标，3年内很难落地。FDA的核心瓶颈从来不是数据流入速度，而是评审人员配置和内部标准流程。把EHR数据流直接接入，FDA一线评审人员反而要花更多时间消化这些实时信号，除非FDA同步扩招大量评审人员或者真的让AI接管初筛工作。FDA后续对AI审评的推进节奏，比RTCT公告本身更有跟踪价值。 药品审批全面拥抱AI化的时代蓝图，正在徐徐展开，让我们拭目以待！ — 全文完 —