Imatinib mesylate

本文中提到的仑伐替尼及原研仑伐替尼特指乐卫玛 三联序贯转化治疗，让“不可切除”真正变成“可切除”。 肝细胞癌（HCC）是全球范围内发病率高、死亡负担重的恶性肿瘤之一[1]。肝癌由于起病隐匿、早期症状缺乏特异性，多数患者确诊时已处于中晚期，常伴多灶双叶受累、大血管侵犯或未来残肝体积不足等，从而被评估为不可切除状态，显著限制了根治性治疗的机会[2]。尽管如此，对于经评估具备手术条件的患者而言，实现R0切除仍是获得长期生存及潜在治愈的最关键手段。因此，将不可切除病灶降期至可切除状态的转化治疗，已成为当前肝癌领域的重要研究方向。 近期，四川大学华西医院文天夫教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）上发表了一项前瞻性Ⅱ期研究[3]。研究显示，仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）并序贯PD-1抑制剂的三联转化治疗策略，在主要终点成功实施挽救性肝切除 （SLR）的比例方面显著优于单纯TACE方案（59.2% vs 18.3%，P < 0.001），同时在次要终点客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）及无复发生存期（RFS）方面取得显著且一致的临床获益。为帮助读者深入理解该研究的临床价值，本文特对该研究的核心要点进行系统梳理与解读，以飨读者。 研究设计 本研究为多中心、前瞻性Ⅱ期临床试验，在中国8家三甲医院开展，研究对象为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者。治疗方案方面，单纯TACE组在入组1周后启动TACE治疗。LEN TAP组采用三联序贯转化策略：患者首先口服仑伐替尼，起始剂量为每日一次12mg（体重≥60kg的患者）或每日一次8mg（体重<60kg的患者）；用药2周后行首次TACE；TACE后2周开始信迪利单抗或卡瑞利珠单抗200mg静脉给药，此后每3周重复一次。研究的主要终点是SLR率，次要终点包括ORR、OS、EFS、RFS和安全性。 研究结果 基线特征 研究共筛查205例患者，其中63例被排除，最终纳入142例（69%），按1:1随机分配至单纯TACE组和LEN TAP组。入组患者主要病因为乙型肝炎病毒感染（116例，81.7%）。分期方面，所有患者均为BCLC B期多结节病变或BCLC C期伴大血管侵犯，其中多结节病灶占43.0%，门静脉或肝静脉癌栓占57.0%。除最大肿瘤直径外，两组基线特征总体均衡。 疗效 ◆主要终点 SLR率：LEN TAP组共有62例（87.3%）患者达到SLR标准，显著高于单纯TACE组的23例（35.2%）。未达到SLR标准的主要原因包括疾病进展、ICG-R15＞20%以及体能状态不佳。最终成功实施SLR的比例在LEN-TAP组为59.2%（42/71），在TACE组为18.3%（13/71），显示三联序贯转化策略在提高手术转化率方面具有明显优势。 ◆次要终点 ORR：基于mRECIST标准评估，LEN-TAP组ORR为78.9%（56/71），显著高于TACE组的16.9%（12/71）；按RECIST1.1标准评估，LEN-TAP组与TACE组ORR分别为38.0%与7.0%，两种评价体系下均显示出一致的疗效优势。 图1. LEN-TAP组和TACE组疗效对比 截至2024年1月31日，研究的中位随访时间为18.5个月，其中LEN-TAP组为29.33个月，TACE组为19.83个月。 OS：LEN-TAP组中位OS尚未达到，而TACE组为23.0个月；与单纯TACE相比，LEN-TAP组可将死亡风险显著降低52%（HR＝0.48，95%CI：0.31–0.75；P＜0.001）。 EFS：LEN-TAP组中位EFS为20.03个月，相较TACE组的6.52个月（HR＝0.36，95%CI：0.24–0.54；P＜0.001）显著延长。 RFS：LEN-TAP组中位RFS为36.6个月，TACE组为19.0个月（HR＝0.45，95%CI：0.17–1.20；P＝0.048），进一步支持LEN-TAP组在术后复发风险控制方面的潜在优势。 图2. LEN-TAP组和TACE组OS、EFS、RFS的Kaplan Meier曲线对比 安全性 与单纯TACE相比，LEN-TAP组中任何级别的治疗相关不良事件（AE）发生率更高，包括手足皮肤反应、腹泻、呕吐、皮疹、高血压、蛋白尿、血小板减少和甲状腺功能减退等。尽管LEN-TAP组中3级AE发生率更高（60.6% vs 21.1%），但未观察到4级及以上AE。LEN-TAP组中有16.9%患者因AE需要进行剂量调整或暂时中断治疗，其中14.1%发生剂量中断，9.9%需剂量下调，仅2.8%患者需要永久停用仑伐替尼，但仍可继续其他治疗组成部分。研究期间未观察到新的或非预期的安全性信号，提示LEN TAP组整体安全性良好。 总结 在现代肝癌综合治疗体系中，多学科诊疗（MDT）模式已成为推动复杂病例精准决策与实现治疗转化的核心枢纽。本研究基于成熟稳定的MDT协作框架，由影像、介入、肝胆外科、肿瘤内科及病理等多学科专家共同参与，围绕疾病分期、肿瘤生物学特征、肝功能储备及患者整体状况进行系统化评估与动态决策，构建了“仑伐替尼 + TACE + PD-1抑制剂”的三联序贯转化治疗路径。结果显示，该方案在转化切除率及多项疗效终点上均呈现出明确优势：LEN-TAP组可使87.3%uHCC转化为可切除状态，并最终使59.2%患者成功接受了肝切除术。疗效终点方面，LEN-TAP组ORR、OS、EFS及RFS均显示出一致且具有临床意义的显著获益，提示该三联方案有望进一步转化为长期生存结局改善。安全性方面，研究未观察到新的安全性信号，所报告不良事件与各治疗组成部分既往已知的安全性特征一致。 从机制层面分析，上述疗效优势取得的背后，离不开这一三联治疗模式充分彰显出的协同增效作用，而其中仑伐替尼发挥了关键的“破冰”作用：TACE通过缺血坏死实现局部肿瘤负荷快速降低并促进肿瘤抗原释放，但同时可诱导缺氧相关因子上调，激活VEGF、FGF等促血管生成通路，导致肿瘤血管异常增生和免疫抑制微环境重塑。仑伐替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够同时强效抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多条关键信号轴，显著改善肿瘤血管异常，促进血管“正常化”，从而增强CD8⁺T细胞等效应免疫细胞向肿瘤组织的募集与浸润，并下调Treg细胞和MDSC等免疫抑制细胞比例，重塑有利于免疫应答的肿瘤微环境。在此基础上，PD-1抑制剂得以更充分地激活效应T细胞功能，二者协同放大抗肿瘤免疫反应，显著提升免疫治疗应答率与持续获益。此外，本研究进一步通过流式细胞术分析了外周血免疫亚群，结果提示外周血中HLA-DR⁺CD38⁺CD8⁺T 细胞水平有望作为预测患者对 LEN-TAP 治疗应答的潜在免疫相关生物标志物。基于上述协同机制与免疫学证据，该LEN-TAP三联序贯疗法展现出明确的临床转化前景，支持在更大规模人群中进一步验证其长期疗效与广泛应用潜力。 参考文献 [1]Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229–63. [2]Park, J. W. et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 35, 2155–2166 (2015). [3]Zhang, X., et al. Lenvatinib plus transarterial chemoembolization and PD-1 inhibitors as conversion therapies for unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 trial and exploratory biomolecular study. Sig Transduct Target Ther 11, 37 (2026). 仅供医疗专业人士参考

2026年3月25日，据路透社援引英国《金融时报》消息，美国制药巨头默沙东（Merck & Co.，在美国和加拿大以外地区以MSD名义运营）正接近以约60亿美元的全现金交易收购纳斯达克上市公司拓臻生物（Terns Pharmaceuticals，股票代码：TERN.O）。 双方谈判已进入后期阶段，这笔潜在交易将成为默沙东对其肿瘤学战略进行重塑的关键一步。 拓臻生物：专注NASH与肿瘤领域 拓臻生物是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH/NASH）和肿瘤领域的创新疗法。由于MASH疗法开发不顺，公司开发重点转向肿瘤领域。 目前公司专注的TERN-701为一款高选择性的BCR-ABL变构抑制剂，对于ABL1、ABL2的选择性超过10000倍，比其他活性位点TKI的选择性高450倍。TERN-701治疗24周，获得历史最佳MMR数据，且对于Asciminib及其他TKI治疗后的患者仍然有60-70%的MMR。 此次潜在收购延续了默沙东近年来积极的并购策略。2023年4月，默沙东以106亿美元收购了临床阶段生物科技公司Prometheus Biosciences，获得用于治疗免疫介导疾病的PRA023抗体。2024年，默沙东还以9.2亿美元收购了Cidara Therapeutics，布局流感预防领域。 此外，据《金融时报》此前报道，默沙东还在就收购另一家癌症药物研发公司Revolution Medicines进行谈判，潜在交易价值高达280-320亿美元，旨在获得其针对RAS基因突变的小分子药物daraxonrasib。 目前，默沙东和拓臻生物均未就此事发表官方评论。交易最终能否达成仍取决于尽职调查、监管审批以及最终协议条款的确定。若交易顺利完成，这将是2026年生物医药领域又一笔重磅并购案，进一步印证大型制药公司在专利到期前通过并购补强管线的行业趋势。 结束语： 此次收购正值默沙东围绕其重磅抗癌药物Keytruda（帕博利珠单抗，商品名：可瑞达）组建专门肿瘤部门的关键时期。作为默沙东的核心增长引擎，Keytruda的专利将于2028年到期，公司面临严峻的"专利悬崖"挑战。通过此次收购拓臻生物，默沙东旨在提前布局，补强肿瘤管线，巩固在血液肿瘤与靶向肿瘤领域的战略地位。 --- 免责声明：本文基于公开报道整理，交易尚未最终确认，具体条款以双方正式公告为准。