Clozapine

*仅供医学专业人士阅读参考氯氮平是治疗难治性精神分裂症的常用药物，是约五分之一精神分裂症患者的唯一有效治疗方案。此外，氯氮平还能降低死亡风险，是唯一被批准用于预防精神分裂症患者自杀的药物。但遗憾的是，药物不良事件（ADEs）限制了氯氮平的使用，除了常见的嗜睡、流涎过多、便秘、体重增加等不良反应外，氯氮平还有可能引起粒细胞缺乏症，还有其他严重且可能致命的不良反应，比如癫痫发作、心肌炎、肠梗阻、肺炎等。准确的风险预测以及有效的不良反应预防和管理策略，对氯氮平的安全使用十分重要。为了弥补氯氮平不良反应临床研究的样本量较小、随访时间较短等不足，芬兰分子医学研究所（FIMM）的研究团队利用芬兰生物样本库对氯氮平的不良反应进行了长期随访分析。研究对2600多名氯氮平使用者的25年长期随访数据进行了纵向分析，氯氮平使用期间的疾病可分为5类：胃肠道运动减退、癫痫、肺炎、其他急性呼吸道感染和心动过速等。其中严重胃肠道运动减退，即肠梗阻的累计发病率预计为5.3%，肺炎累计发病率达到29.5%，肠梗阻和肺炎事件分别与氯氮平使用者死亡风险增加350%和180%有关。研究发表在《美国精神病学杂志》上。研究数据包括321302名参与者，其中3202人有氯氮平购买记录，2659人为精神分裂症患者。氯氮平的中位使用时间为8.4年，开始使用氯氮平后的中位随访时间为12.7年。相比于未使用氯氮平的精神分裂症患者，精神分裂症患者在氯氮平使用期间（n=2187）共有27种疾病和健康相关事件表现出显著富集。层次聚类分析识别出5个疾病类别：胃肠道运动减退、癫痫发作、肺炎、其他急性呼吸道感染和心动过速，需要立即治疗的急性事件有药物引起的中性粒细胞减少症、癫痫发作、肺炎，慢性疾病有2型糖尿病等。氯氮平相关不良反应有69.9%的氯氮平使用者（1529/2187）至少经历了一种富集事件。717人发生心动过速，453人发生癫痫发作，421人发生2型糖尿病，408人发生肺炎。女性发生便秘、急性上呼吸道感染、肠道感染和2型糖尿病的风险更高。研究人员对比了开始使用氯氮平前10年和开始使用氯氮平20年后的富集事件累计发生率，结果显示，氯氮平的使用加速了不良事件发生，开始使用氯氮平20年后，肺炎、便秘、2型糖尿病、肠梗阻的累计发病率分别为29.5%、22.7%、33.4%和5.3%，而且大多数是在开始使用氯氮平较长时间（＞6个月）后才发生趋势改变。到50岁时，氯氮平使用者的肺炎、便秘、2型糖尿病、癫痫发作和心动过速的累计发病率均超过25%；到70岁时，几项事件发病率均超过50%，分别为69.0%、57.2%、54.5%、73.4%和76.5%。氯氮平使用前后不良事件累计发生率富集事件的发生与氯氮平使用者的死亡风险增加有关。在使用氯氮平的精神分裂症患者中，肠梗阻与死亡风险增加350%有关，肺炎与死亡风险增加180%有关，最后一次不良事件发生到死亡的中位时间分别为6.8个月和1.8个月。氯氮平不良事件的遗传学关联为了实现氯氮平的安全使用，需要开发可预测不良反应的临床标志物。研究人员评估了10个与氯氮平代谢相关基因对富集事件的影响。分析结果显示，CYP2C19和CYP1A2活性降低与氯氮平使用期间肺炎风险增加有关。总的来说，研究对精神分裂症患者进行了广泛的氯氮平不良事件分析，重点强调了氯氮平相关的肠梗阻和肺炎负担。研究还发现两种CYP酶活性与肺炎风险有关。参考文献：Partanen J J, Häppölä P, Kämpe A, et al. High Burden of Ileus and Pneumonia in Clozapine-Treated Individuals With Schizophrenia: A Finnish 25-Year Follow-Up Register Study[J]. American Journal of Psychiatry, 2024: appi. ajp. 20230744.本文作者丨王雪宁

百时美施贵宝悬着的心可以放下了。 近日，精神分裂症领域迎来历史性一刻，Karuna研发的KarXT获得FDA批准上市。这意味着，百时美施贵宝的百亿豪赌初战告捷。去年12月22日，百时美施贵宝豪掷140亿美元收购Karuna，为的就是KarXT。 KarXT获批上市，还有另一个赢家——再鼎医药。目前，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益。考虑到国内精神分裂症患者超过800万，且再鼎医药的引进成本并不高，有望获得足够丰厚的收益。 当然，这一切只能说是尘埃落定，并不令人感到意外。 现有的精神分裂症治疗药物大多是上世纪90年代批准的古老品种。KarXT不依赖多巴胺能或血清素能通路，是数十年来该领域首个新机制药物，不同的机制意味着患者有更多选择。 从探索来看，KarXT也的确实现了显著的临床疗效，同时减轻了不良反应。《柳叶刀》上发表的一篇评论，将KarXT称之为“过去十年中精神分裂症研究中最有希望的突破”。 因此，KarXT成为“变革者”是意料之中的。 百亿美金一款药 在获批之前，KarXT已经名声大噪。 上市之初Karuna市值不到7亿美金。但随着KarXT临床的逐步推进，在精神分裂症领域的积极数据读出，Karuna市值水涨船高，一度超过百亿美金。最终，百时美施贵宝对其收购的出价，是140亿美金。 确实，从临床需求角度来说，精神分裂症市场是一个值得大药企押注的市场。 所谓精神分裂症是一种严重、复杂和使人衰弱的心理健康障碍，其特征是一系列症状，包括妄想、幻觉、言语或行为紊乱、言语迟缓和情感迟钝。 这一患者群体规模极大。一项针对全球129项研究的数据分析显示，2016年全球精神分裂症发病率约为0.28%。这意味着，全球超2000万人深受该疾病之困。 根据我国卫健委和科学部发起的一项研究，国内发病率似乎更高，达到0.6%[1]。以14亿人口计算，国内患者人数在840万左右。 对于患者本身来说，这一疾病对于他们来说是长期、持续性折磨，不仅危害身心健康，还包括生命安全；而对于家庭和社会来说，这一疾病同样会带来沉重负担。 因为家庭需要付诸陪护等措施，据统计，只有10%到20%的精神分裂症患者能够获得一份稳定工作，大部分患者并不能自给自足。总体来说，精神分裂症患者有着极为急切的治疗需求。 然而，现有治疗药物均存在依从性不高、覆盖面不足等缺点。 依从性不高，是因为现有治疗药物涉及严重的神经和代谢副作用，导致患者依从性不高，治疗难以持续。 目前，精神分裂症主要使用抗精神病药物治疗，包括第一代（典型）抗精神病药物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病药物，如利培酮、奥氮平和氯氮平。 从比例来看，大约10%的患者将第一代药物作为一线治疗，而90%的患者将第二代药物作为一线治疗。但这两类药物均存在较大的副作用，包括男性乳房增大、体重增加、锥体外系症状、代谢紊乱和心脑血管疾病等。 这导致停药率较高。有数据显示，现有药物治疗的患者，18个月内依从率约60%，停药率74%。而停药的患者复发率很高，一年时复发率为35%。 覆盖面不足，则主要由以下两点原因造成。 其一，部分患者对药物治疗缺乏反应，也被称之为“难治性精神分裂症”，这一患者群体比例达30%。遗憾的是，我们至今仍然不清楚，治疗有效和治疗无效患者之间的差异是什么。 其二，针对阴性症状缺乏有效治疗手段。根据症状不同，精神分裂症分为阳性、阴性群体，因为阴性症状并不明显，临床开发难度更大，目前尚无针对阴性患者有效的药物上市。 大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求，精神分裂症自然成了大药企的掘金之地。 而KarXT，恰恰是最有“实力”的那个选手。 新机制选手秀肌肉 关于精神分裂症病因的主要理论之一是，乙酰胆碱和多巴胺的失衡。现有抗精神病药物依赖多巴胺能或血清素能通路，因此毒副作用始终难以避免。 而KarXT则是另辟蹊径，核心成分是毒蕈碱受体激动剂。毒蕈碱受体的激活可防止乙酰胆碱的释放。早在上世纪90年代，多项研究已经证明，刺激毒蕈碱受体，能够减轻精神病症状和认知障碍。 虽然毒蕈碱受体激动剂不仅会刺激中枢神经中的毒蕈碱受体，也会刺激外周组织中的毒蕈碱受体，导致副作用较大难以成药。 但Karuna找到了解决之道，其研发的KarXT，通过采用毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂复方剂的方式，解决了此类药物副作用过高的难题： KarXT应用强效激动剂酒石酸，辅以无透过血脑屏障能力的拮抗剂曲司氯铵，使得复方制剂在刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的同时，抑制外周组织中的毒蕈碱受体被过度激活，最大程度避免外周毒性。 Karuna的押注成功了。截至目前，Karuna已经公布了3项注册性研究，分别是EMERGENT-1、EMERGENT-2、和EMERGENT-3。 无一例外，均显示出起效快和显著的阳性和阴性症状改善。并且，最为关键的安全性方面，KarXT总体耐受性良好，影响相对可控。 根据荟萃分析来看，对比现有治疗药物，KarXT呈现疗效显著、不良反应减轻的特点。如下图所示，KarXT对比与Aripiprazole（阿立哌唑）、Risperidone（利培酮）效果处于领先地位，并且接受该药物治疗的患者体重得到了有效的控制，没有出现明显“增肥”的效果。 长期随访数据进一步证实了KarXT能够为精神分裂症治疗带来显著的改变。今年上半年发布的52周随访数据显示，患者的PANSS评分平均下降从20分左右提升到了33.3分。 入组患者PANSS总分基线平均为98.4分，通常65分以上即可确诊为精神分裂症，因此33.3分的下降效果极为显著。症状改善的百分比更能说明这一点。长期随访数据显示，超过75%的患者症状改善超过30%。从历史上看，即使是降低5个百分点的变化也足以支持获得批准。 在安全性方面，KarXT的表现一如既往的出色。52周的随访显示，患者的体重和长期代谢指标稳定或有所改善，耐受性普遍良好，副作用与之前的研究一致，未出现当前抗精神病类药物常见的不良事件。 鉴于突出的综合能力，KarXT有能力成为精神分裂症领域的game changer，获得监管认可并不令人感到意外。 赌局还未结束 以变革者的身份登场，KarXT的未来已经足够令人期待。 根据现有适应症的净现值计算，Evaluate预测的前十大最有价值的管线中，KarXT位列第九，预计将在2030年的销售额达到近25亿美元。 随着FDA的获批结果，市场可能会更乐观。华尔街著名投行Jefferies发表了“BMY:KRTX label hits our bulls case”的报告，分析认为，KarXT的获批结果是超预期的。核心原因在于，KarXT没有被标注黑框警告，意味着FDA充分认可其安全性。而现有的精神分裂症治疗药物均有黑框警告，因此KarXT后续更容易获得医生和患者的认可。 显然，KarXT有望为百时美施贵宝、再鼎医药未来营收增长带来重要助力。 当然，这并不是KarXT全部的潜力。这场以满足临床需求为出发点的探索仍在继续。 目前，KarXT除了针对阴性症状患者开展临床探索外，还开展了辅助治疗精神分裂症等临床研究。 若最终临床试验成功，KarXT将成为首款全面覆盖精神分裂症的治疗药物；而其辅助治疗的特性，也意味着它与现有药物除了竞争关系外，还有可能形成合作关系，进一步扩大覆盖人群。 更重要的是，KarXT的应用前景不仅限于精神分裂症领域，还包括阿尔茨海默症相关的精神疾病，这同样是一个预期较高的市场。 高达50%的阿尔茨海默症患者表现出精神症状，但迄今为止，FDA尚未批准任何专门治疗阿尔茨海默症精神病症状的药物。这些患者只能接受现有抗精神病药物的超适应症治疗，效果无法得到保障，并且常常受到副作用的困扰。 在前期探索中，KarXT针对阿尔茨海默症相关的精神病患者已经展现出不错的疗效和安全性。多个研究的结果将在2026年陆续公布。届时，KarXT的预期可能会继续升温。 2022年，全球抗精神病药物的销售额超过140亿美元，预计到2030年将超过260亿美元。面对庞大的市场需求和相对较少的竞争，持续进取的KarXT似乎有望占据更大的市场份额。 无论KarXT的最终潜力如何，它目前所展现的故事已经足够鼓舞人心。这也进一步提醒药企，要想获得市场的认可，关键在于深入研究需求，用具有足够竞争力的产品去打动市场。 在创新药物的世界里，没有“躺平”的选项。即便是再鼎医药，也是通过实实在在地参与全球临床研究，推动了KarXT的发展，才有望获得未来足够丰厚的回报。今年8月，再鼎医药已经完成KarXT用于精神分裂症的注册性研究UNITE-1的所有中国内地患者的入组。再鼎医药表示，有望于2024年到2025年上半年获得研究的关键数据并在中国内地提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。 而且，再鼎医药能够一次又一次地在开盲盒过程中收获艾加莫德、KarXT等重磅产品，绝不仅仅是因为“运气好”，而是其多年积累的综合能力的释放。 市场有热有冷，产业界也许疯狂，也许平静，但创新药竞争的本质不会变，只有通过科学的战略布局和高效的执行力，才能在变幻莫测的市场中抓住机遇，持续实现突破。 非理性的热情，也许会让人们短暂忘记常识，但创新药行业竞争到最后，一定会回归常识。也只有一家尊重商业常识的创新药企，能够穿越周期、稳健发展。 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 蔡九 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦