Hepatitis C virus is commona viral infection. Direct-acting antiviral (DAA) oral drugs has been used in treatment of HCVs. the effect of these drugs on male infertility is still under investigation.

开始日期2022-03-01

申办/合作机构

Benha University

NCT03549832 / CompletedN/AIIT

Sofosbuvir /Simeprevir/ Daclatasvir/Ribavirin Versus Sofosbuvir /Ombitasvir/ Paritaprevir /Ritonavir/Ribavirin in the Management of Hepatitis C Patients Fauilre to Prior Sofosbuvir/ Daclatasvir (An Open-labeled Randomized Trial)

Now many cases reported failure to HCV treatment with Sofosbuvir/ Daclatasvir. retreat those patients is challenging. So, we aimed to Study the efficacy and safety of Sofosbuvir /Simeprevir/ Daclatasvir/Ribavirin versus Sofosbuvir /ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir/ribavirin in the management of hepatitis C patients who failed to prior Sofosbuvir/ Daclatasvir regimens in an open-labeled randomized trial.

开始日期2018-01-01

申办/合作机构

Assiut University

[+2]

NCT03277755 / Withdrawn临床1期

An Open-label Study to Investigate the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Odalasvir and AL-335 Alone and in Combination With Simeprevir in Subjects With Moderately Impaired Hepatic Function

The purpose of this study is to evaluate the pharmacokinetics (PK) of AL-335, odalasvir (ODV) and its metabolites ALS-022399 and ALS-022227, after a single oral dose of ODV and AL-335 respectively, in participants with moderately impaired hepatic function compared to participants with normal hepatic function. Also to evaluate the steady-state PK of AL-335 and its metabolites ALS-022399 and ALS-022227, ODV and simeprevir (SMV) after multiple oral doses of the combination of AL-335+ODV+SMV, in participants with moderately impaired hepatic function compared to participants with normal hepatic function.

开始日期2017-09-11

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

100 项与西美瑞韦相关的临床结果

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100 项与西美瑞韦相关的转化医学

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100 项与西美瑞韦相关的专利（医药）

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1,082

项与西美瑞韦相关的文献（医药）

2025-02-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

An environmentally sustainable synchronous spectrofluorimetric method coupled with second derivative signal processing for simultaneous determination of velpatasvir and simeprevir in pharmaceutical and plasma samples

Article

作者: Ramzy, Sherif ; Abduljabbar, Maram H ; Almalki, Atiah H ; Althobaiti, Yusuf S. ; Alzhrani, Rami M ; Abduljabbar, Maram H. ; Almalki, Atiah H. ; Alshehri, Sameer ; Alzhrani, Rami M. ; Althobaiti, Yusuf S

Velpatasvir and simeprevir are two direct acting antivirals that are often used in combination with sofosbuvir to treat HCV infections. Herein, an environmentally benign spectrofluorimetric method was developed for simultaneous quantification of velpatasvir and simeprevir in pharmaceutical and plasma samples. To address the issue of overlapping fluorescence spectra presented by these compounds, this method integrates synchronous fluorescence and second-derivative spectroscopy. By employing the second derivative of the synchronous fluorescence spectra measured at Δλ of 140 nm, the accurate determination of velpatasvir at 400 nm and simeprevir at 426 nm was achieved without any interference. Different experimental parameters affecting the synchronous fluorescence of the studied drugs were carefully optimized. The plots of second-derivative amplitudes against concentrations showed linearity in the range of 5-400 ng/mL for velpatasvir and 80-800 ng/mL for simeprevir. The method was very sensitive, with lower detection limits of 1.11 ng/mL and 25.40 ng/mL, and quantification limits of 3.36 ng/mL and 76.96 ng/mL for velpatasvir and simeprevir, respectively.The method was effectively used to determine velpatasvir and simeprevir simultaneously in their pure forms, pharmaceutical dosage forms, and human plasma with no interference. The suggested technique was additionally evaluated for its eco-friendliness through the utilization of the Analytical GREEnness (AGREE) and Green Analytical Procedure Index (GAPI) evaluation metrics, revealing that the method is indeed sustainable.

2024-09-21·Journal of biomolecular structure & dynamics

Structure-based drug designing against Leishmania donovani using docking and molecular dynamics simulation studies: exploring glutathione synthetase as a drug target

Article

作者: Dubey, Vikash Kumar ; Borkotoky, Subhomoi ; Sarma, Manash

In the pursuit of developing novel anti-leishmanial agents, we conducted an extensive computational study to screen inhibitors from the FDA-approved ZINC database against Leishmania donovani glutathione synthetase. The three-dimensional structure of Leishmania donovani glutathione synthetase was constructed by homology modeling, using the crystallographic structure of Trypanosoma brucei glutathione synthetase as a template. Subsequently, molecular docking studies were carried out for a large number of compounds using AutoDock Vina. Among the screened compounds, we selected the top five with strong binding affinity to Leishmania donovani glutathione synthetase but having a very low affinity to its human homolog. Further investigations on protein-ligand complexes were done by conducting molecular dynamics (MD) simulation and MM/PBSA analysis. The results revealed that Olysio (Simeprevir) exhibited the lowest binding energy (-89.21 kcal/mol), followed by Telithromycin (-45.34 kcal/mol). These findings showed that these compounds have the potential to act as inhibitors of glutathione synthetase. Hence, our study provides valuable insights for the development of a novel therapeutic strategy against Leishmania donovani by targeting the glutathione synthetase enzyme.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2024-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Preincubation-dependent inhibition of organic anion transporting polypeptide 2B1

Article

作者: Kiander, Wilma ; Sinokki, Alli ; Miinalainen, Annika ; Kidron, Heidi

Preincubation with inhibitor in organic anion transporting polypeptide (OATP) in vitro assays may increase the inhibition potency of inhibitors compared to conventional inhibition assays with only short inhibitor coincubation with substrate. The decrease in IC₅₀ may affect prediction of drug-drug interactions (DDI) involving these transporters and inhibitors. Only few drugs, however, have been assessed for the preincubation-dependent inhibition of the OATP2B1 transporter. Therefore, we studied the effect of preincubation on OATP2B1 inhibition with five known OATP2B1 inhibitors (atorvastatin, erlotinib, ezetimibe, ticagrelor and simeprevir) in HEK293 cells transiently overexpressing OATP2B1. IC₅₀ values were determined with and without inhibitor preincubation for 20 min with three different OATP2B1 substrates (dibromofluorescein, DBF; 5-carboxyfluorescein, 5-CF; estrone sulfate). Atorvastatin, ezetimibe, and simeprevir displayed more than 2-fold lower IC₅₀ values after preincubation with at least one of the tested substrates. Altogether, 4 out of 15 inhibitor/substrate combinations exhibited more than 2-fold potentiation of IC₅₀ after inhibitor preincubation. In addition, preincubation by itself, without inhibitor present with the substrate, resulted in more than 50% inhibition of OATP2B1-mediated uptake of DBF and/or 5-CF by atorvastatin, ticagrelor and simeprevir. Thus, erlotinib was the only inhibitor with no indication of potentiation of inhibition by preincubation with any of the tested substrates. In conclusion, preincubation resulted in inhibitor- and substrate-dependent inhibition of OATP2B1. These results support the conclusion that to reduce the risk of false negative DDI prediction, preincubation should be considered also in OATP2B1 inhibition assays.

项与西美瑞韦相关的新闻（医药）

2024-11-03

·精准药物

【综述】药物发现中的三元环结构

药物发现科研人员常常依赖于已有的分子支架来开发新药，但随着研究的深入，人们发现过多的芳香性可能会对药物的研发成功造成阻碍，尤其是对于口服药物而言。因此，探索新的环系统成为了药物化学领域的重要任务。三元环，这个在化学结构上独具特色的小分子结构，逐渐走进了科研人员的视野。环系统在药物化学中扮演着核心角色，它对分子的形状、电子分布以及生物活性都有着深远的影响。脂肪族杂环具有一些更理想的特性，如较低的亲脂性、较高的水溶性以及对细胞色素 P450 抑制作用的降低。三元环，作为脂肪族杂环的一部分，以其独特的结构和化学性质展现出了巨大的药物研发潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！三元环系统独特的反应性、结构和其他化学特性开始引起更多关注（表 1）。在生成新型化合物方面，固有的环张力使三元环系统易于发生简单的开环反应，这是进一步化学修饰的有用策略。此外，三元环在药物发现中可作为有效的生物电子等排体（图 4）。将这些结构单元纳入生物活性化合物的设计中可能赋予其药理学意义，这为探索提供了很大的空间。含环丙烷药物的应用抗癌领域的应用曲美替尼是一种于2013年被美国 FDA 批准的抗癌药物，用于治疗具有特定基因突变的转移性黑色素瘤。它最初是在吡啶并嘧啶支架上具有三个芳香环的结构，经过优化，将 N - 3 位的苯基替换为环丙基环，降低了疏水性并提高了效力。曲美替尼通过与 MEK1 和 MEK2 的变构位点结合，抑制其激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制细胞增殖。乐伐替尼于2015年被FDA批准用于治疗放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌（DTC）。是一种口服小分子，作为一种多酪氨酸激酶抑制剂发挥作用。通过抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）发挥作用，从而抑制信号增殖通路。乐伐替尼的环丙烷环有助于其与VEGFR2的ATP口袋附近的一个变构区域结合。值得注意的是，共晶结构分析表明，乐伐替尼的环丙烷基团与Phe1047的苯环形成CH - π相互作用（图8）。奥拉帕利是第一种多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，于2014年12月获得FDA批准，作为BRCA突变的晚期卵巢癌的单一疗法。BRCA突变会损害同源重组修复（HRR）途径，这是肿瘤细胞中DNA修复的关键机制。构效关系（SAR）研究表明，环丙烷不是奥拉帕利关键支架的一部分，可以进行优化以进一步提高效力并改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。然而，值得注意的是，奥拉帕利中的环丙烷基团已经显示出改善的药代动力学特征，包括与它的乙酰胺前体类似物相比，口服吸收增强（小鼠血浆浓度1小时：奥拉帕利为0.6μg/mL，而乙酰胺类似物为0.3μg/mL）。沃拉塞替布是一种有效的波罗蛋白样激酶（PLK1）抑制剂，目前正在研究用于治疗急性髓系白血病（AML）。结晶研究表明，沃拉塞替布通过其氨基嘧啶部分和CYS133之间的两个氢键与激酶结构域的N-末端和C-末端叶之间的铰链区域结合。虽然沃拉塞替布中的环丙烷可能有助于改善药代动力学特性，但有证据表明它不是PLK1结合的必需药效团。 RMC - 6236是一种可逆的，结合 GTP 的RAS（激活态）多选择性抑制剂，设计用于治疗由多种 RAS 突变驱动的癌症。关于构效关系（SAR），环丙烷环对化合物活性的贡献作用仍未确定。RMC - 6236 已经进入临床开发阶段，并正在进行 I/Ib 期试验（NCT05379985）评估。 RMC - 9805由多个三元环系统组成，包括环丙烷和氮丙啶部分。目前正在进行一项 I 期试验，以评估其在患有 KRAS G12D 突变的实体瘤成人患者中的疗效（NCT06040541）。抗菌领域的应用环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，于1987年获得FDA批准，用于治疗包括皮肤、骨骼、关节、胃肠道和下呼吸道感染以及伤寒在内的严重感染。此外，它还被用作结核病的二线治疗药物。由于其N- 1位的环丙基取代基，环丙沙星在市售的氟喹诺酮类药物中脱颖而出，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌表现出特别显著的疗效。环丙基的存在已被证明能产生最强的抗菌效果。由于环丙基环在空间位阻、空间和空间电子方面的理想组合，它被描述为最有利的N - 1取代基。博赛匹韦是一种首创的直接作用抗病毒药物（DAA），于2011年5月获得FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。博赛匹韦的环丙烷部分中两个甲基的四面体排列使它们几乎垂直于环丙烷平面，从而能够精确地适配到主要蛋白酶的空间要求苛刻的S2口袋中。奈韦拉平是第一种用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV - 1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在1996年FDA加速批准了奈韦拉平，使其成为治疗成人和儿童HIV-1感染的首个同类NNRTI。环丙烷环围绕碳-氮键（N11 - C17）的旋转决定了奈韦拉平的构象空间，这对于诱导HIV - 1 RT的变化至关重要。研究结果表明，环丙基环的α角显著影响化合物的结构构型，该化合物在其他方面缺乏灵活性。此外，其结构的蝶式翻转产生一种与对称性相关的形式，其中能量状态取决于α角。西美瑞韦是第二代直接作用抗病毒药物（DAA）和 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，设计用于成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的口服治疗，特别针对基因1型和4型。在这里，发现三元环与 S1 结合口袋底部的 Phe154 残基形成有利的疏水相互作用。两个环丙基在这类丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂的开发中已成为不可或缺的部分，并在诸如帕立瑞韦等药物的设计中仍然被纳入。其他领域的应用 JNT-517是一种选择性的苯丙氨酸转运蛋白SLC6A19小分子抑制剂，有可能成为针对所有患者群体（无论年龄或基因型）的苯丙酮尿症（PKU）的首创口服疗法。据报道，JNT-517与SLC6A19上一个新的隐蔽变构位点结合，抑制苯丙氨酸的肾重吸收。鉴于其治疗潜力，FDA于2022年末授予JNT-517罕见儿科疾病认定。这种新型抑制剂目前正在美国和澳大利亚进行I/II期临床试验（NCT05781399），临床前数据尚未公布。含氮丙啶药物的应用抗癌领域的应用塞替派是一种于 20 世纪 50 年代开发的三功能烷基化剂，被FDA 批准用于治疗卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌等多种癌症。它通过氮丙啶官能团对DNA进行烷基化，与DNA的多个位点发生反应，包括胸腺嘧啶的N-3位、胞嘧啶的N-1位和腺嘌呤的N-9位等，还可能导致 DNA 的交联，从而发挥抗癌作用。丝裂霉素C是从链霉菌中分离出来的烷基化剂，1974年被FDA批准用于治疗多种恶性肿瘤，如胰腺癌和肺癌等。它通过还原激活产生两个亲电位置，与生物亲核试剂反应，其中氮丙啶环是与DNA形成关键相互作用的重要烷基化中心。抗菌领域的应用氮丙霉素是从金黄色链霉菌中分离出来的具有广谱抗菌活性的化合物，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抑制作用，尤其对金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌等效果显著。其合成的甲酯衍生物也具有类似的抗菌活性。菲塞洛霉素是由链霉菌产生的一种生物碱抗生素，对许多革兰氏阳性细菌菌株具有强烈的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌感染的小鼠具有治疗效果。虽然其具体作用机制尚未完全明确，但可能通过干扰 DNA 合成过程发挥作用。抗病毒领域的应用 NAAE：N-(2-氨基乙基)-1-氮丙啶-乙胺是一种具有广谱抗病毒活性的小分子，可抑制 SARS-Cov和SARS-Cov-2病毒。它通过阻碍ACE2 细胞表面受体与SARS-CoV的刺突（S）蛋白之间的相互作用，抑制S蛋白诱导的细胞 - 细胞融合，从而发挥抗病毒作用。含硫杂环丙啶药物的应用抗癌领域的应用依西美坦是一种于 1977 年上市的抗癌药物，用于治疗晚期乳腺癌。它是一种新型的甾体抗雌激素药物，其硫杂环丙烷的电负性S原子能够最佳地适应雌激素受体的特定区域，通过与雌激素受体结合发挥抗癌作用。美雄烷是依西美坦的前药，直接进入淋巴系统，绕过首过代谢，提高了生物利用度，具有较强的抗雌激素活性和较低的肝毒性，可用于治疗乳腺癌和肾衰竭相关的贫血。 ND-322是一种基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，选择性地靶向明胶酶（MMP2 和 MMP9）和膜型1MPP（MT1 - MMP）。它通过与活性位点锌结合，然后触发硫杂环丙烷的开环，从而抑制 MMP 酶的活性，在癌症治疗中具有潜在应用价值。抗菌领域的应用 3,4 - 表硫代丁腈及其衍生物具有一定的抗菌和抗真菌活性，但由于其相对不稳定，其抑制活性受到限制。含环氧丙烷药物的应用抗癌领域的应用卡非佐米是 2012年被FDA批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的药物。它是通过对天然产物环氧霉素进行一系列衍生化合成的，其环氧 - 酮基是发挥临床疗效的药效团。卡非佐米通过不可逆地抑制20S蛋白酶体中的胰凝乳蛋白酶样活性，导致癌细胞内缺陷蛋白的积累，从而触发细胞周期停滞和凋亡。奥普佐米是卡非佐米的口服活性类似物，也用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤以及华氏巨球蛋白血症。伊沙匹隆是一种被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌的药物，它是埃博霉素B的类似物。其环氧化物结构在稳定分子的活性构象方面具有重要作用，但并非是与微管蛋白结合的关键因素。曲妥珠单抗-美坦新是一种被FDA批准用于治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的抗体-药物偶联物。其药物部分DM1中的环氧化物结构在体外可调节细胞毒性，但可能不是必需的药效团。抗菌领域的应用磷霉素是一种从链霉菌中提取的广谱抗生素，用于治疗尿路感染。它通过不可逆地抑制细菌细胞壁合成过程中的 N - 乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸转移酶（MurA）发挥杀菌作用。其环氧化物结构对于其生物活性至关重要，通过与 MurA 的 Cys115 残基发生共价相互作用，导致酶的失活。莫匹罗星是一种用于治疗皮肤感染的局部抗菌剂，主要针对革兰氏阳性细菌。它通过与细菌异亮氨酰 - tRNA 合成酶的特定结合口袋竞争，抑制异亮氨酰 - tRNA 的形成，从而阻碍蛋白质和 RNA 合成。其环氧化物侧链在结构上与异亮氨酸相似，对其抗菌活性起到重要作用。抗炎领域的应用醉茄素 A 是从印度人参叶中分离出来的甾体内酯，具有抗炎作用，主要通过抑制核因子 κB（NF - κB）信号通路发挥作用。分子对接分析表明其可能通过环氧化物部分与 IKKβ 亚基相互作用，从而抑制 NF - κB 的活性。此外，醉茄素 A 还具有抑制 HSP90 的能力，其环氧化物结构对于维持其细胞毒性作用至关重要。小白菊内酯是一种天然的倍半萜内酯，具有抗炎和抗癌作用。其环氧化物结构可能参与了对 NF - κB 驱动的基因表达的抑制作用，通过与 p65 亚基的直接烷基化或其他机制发挥作用。结论与展望三元环在药物发现中已经展现出了巨大的潜力，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，一些三元环化合物的作用机制尚未完全理解，尤其是硫杂环丙烷相关化合物。此外，虽然氮丙啶和环氧化物具有潜在的治疗价值，但由于其反应性可能导致的毒性问题也需要进一步评估。未来，我们需要更深入地研究三元环化合物的生物活性、目标相互作用以及其他特定作用，阐明其毒性参数、药代动力学和药效学特性，以更好地利用它们在药物设计中的潜力，为药物研发带来更多的创新和突破。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2024-02-21

·精准药物

【JMC】FDA批准的70款大环药物分析

对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域，医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和寡核苷酸是药物新模态的突出例子，它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。近日，J. Med. Chem. 最新发表的文章 Macrocycles in Drug Discovery-Learning from the Past for the Future，分析了 FDA 批准的大环化合物药物的特点。图1. 从 PubMed (16) 检索到的文章数量：(A) 使用 “大环”作为关键词和 (B)“大环和药物发现”作为关键词（截止2022 年 5 月）；部分天然产物来源的大环药物（杆菌肽、放线菌素、两性霉素 B 和环孢菌素）以及一些通过从头设计获得的药物（simeprevir 和 lorlatinib）例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份图片来源：J. Med. Chem 大环通常定义为含有至少 12 个重原子（重原子指的是除H之外的原子）的闭环有机分子。1970年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长，并从 1990 年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长阶段始于世纪之交（图 1）。大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。与开环类似物相比，大环化合物有更高的亲和力和选择性，可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。图2. Cyclosporine A 化学结构分子量高达1202 Da. 的环孢素（Cyclosporine A，图2）是第一款多肽口服制剂。从历史上看，大环药物大多是自然化合物（例如环孢素），但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。 01 FDA 批准的大环药物分析截至目前，FDA共批准了 70 种大环化合物作为药物（表 1），其中28 种大环药物 (占比40%) 是口服给药、 42 种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n = 59, 88%），第一个从头设计（de novo design）的大环药物普乐沙福 (Plerixafor，图3) 直到 2008 年才获得批准。表1. FDA 批准的大环药物图3. Plerixafor化学结构将天然产物细分为原始天然产物 (n = 25) 和天然产物衍生物 (n = 34) 进行分析后可以发现，12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。在进行PK优化之后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性，以及减少的副作用，构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。 02 大环药物的适应症和靶点分析传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的 44.4%，图 4，表 1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂 (6.9%) 和抗真菌剂 (8.3%) 也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于 13 个其他次要适应症的药物总数占比为 23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。图4. 上市大环药物适应症分布大环药物批准呈现出的趋势：自 1948 年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；用于治疗丙型肝炎病毒感染的 5 个大环化合物均在 2013 年至 2017 年间获批；近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007 年之前总计获批4款药品，而 2007 年之后已有11款药物获批。从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和 RNA 聚合酶 (RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib (图5) 于 2022 年获批，是第一个 Janus 激酶 2 (JAK2) 和 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的 NS3/4A 蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。图5. Pacritinib化学结构除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白 A (CyPA) 和神经钙蛋白 B (CNB) 的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506 结合蛋白 FKBP12 与 CNB 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。 03 结语大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。检查大环药物-靶标结合复合物 (n = 34) 的结构表明，79% 的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例 > 4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近 40% 的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。参考资料：[1] Doak, B. C. et al. Oral Druggable Space beyond the Rule of 5: Insights from Drugs and Clinical Candidates. Chem. Biol. 2014, 21, 1115–1142. [2] Shultz, M. D. Two Decades under the Influence of the Rule of Five and the Changing Properties of Approved Oral Drugs. J. Med. Chem. 2019, 62, 1701–1714.[3] Jimenez, D. G. et al. Macrocycles in Drug Discovery─Learning from the Past for the Future. J. Med. Chem. 2023. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00134[4] Marsault, E. et al. Macrocycles Are Great Cycles: Applications, Opportunities, and Challenges of Synthetic Macrocycles in Drug Discovery. J. Med. Chem. 2011, 54, 1961–2004.[5] Begnini, F. et al. Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets. J. Med. Chem. 2021, 64, 1054–1072.[6] DeLorbe, J. E. et al. Thermodynamic and Structural Effects of Macrocyclic Constraints in Protein–Ligand Interactions. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 448–452.[7] Giordanetto, F. et al. Macrocyclic Drugs and Clinical Candidates: What Can Medicinal Chemists Learn from Their Properties?. J. Med. Chem. 2014, 57, 278–295.[8] Shawky, A. M. et al. Comprehensive Overview of Globally Approved JAK Inhibitors. Pharmaceutics. 2022, 14, 1001,[9] Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell. 2021, 184, 3–9.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体上市批准寡核苷酸

2023-12-24

·药闻康策

从丙肝到乙肝，半部病毒性肝炎「消亡史」

☝ 点击上方一键预约 ☝ 最新最热的医药健康新闻政策轰轰烈烈的一部病毒性肝炎药物发展史，也是半部病毒性肝炎消亡史。2022年5月，第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》（简称《2022-2030行动计划》）决议[1]，对2016年大会通过的关于消除病毒性肝炎策略进行了修订，不仅提出了更具体的目标，更在国家层面给出了可量化指标。病毒性肝炎主要包括丙肝和乙肝，目前丙肝已经宣告90%以上的治愈率，乙肝的治愈率也随着诊疗方案的改进不断有新的突破，消除病毒性肝炎目标进入倒计时。我们试着从丙肝和乙肝疾病的“消除计划”，走进相关治疗药物的发展史。01一场事关全球的“行动计划”《2020-2030行动计划》提出的目标，仍然是到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁，即以2015年为基础，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新发感染率下降90%，死亡率降低65%，但今年提出了更具体的指标。乙肝目标：CHB新发病由2020年150万例(20/10万)，2025年降至85万例(11/10万)，2030年降至17万例(2/10万)；CHB死亡由2020年82万例(10/10万)，2025年降至53万例(7/10万)，2030年降至31万例(4/10万)。图1《2020-2030行动计划》对乙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》丙肝目标：新发病由2020年157.5万例(20/10万)，2025年降至100万例(13/10万)，2030年降至35万例(5/10万)；CHC死亡由2020年29万例(5/10万)，2025年降至24万例(3/10万)，2030年降至14万例(2/10万)。图2《2020-2030行动计划》对丙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》值得注意的是，关于《2020-2030行动计划》提出的七项关键措施指标，全球现有数据情况不容乐观。根据2020年发布的Polaris报告[2]，全球首针乙型肝炎疫苗接种率仅为49.1%；我国首针乙型肝炎疫苗接种率和3针乙肝疫苗覆盖率已超过全球数据，并已经达到WHO 2030年指标，但我国乙型肝炎诊断率为22%，治疗率仅为17%，距离WHO 2020年目标（30%/30%）都仍有很大距离。在丙型肝炎(丙肝)方面，形势同样严峻。Polaris的报告数据显示，虽然全球和我国的丙肝诊断率达到了2020年30%的目标，但全球丙肝治疗率仅为15%，我国只有10%，远未达到2020年30%的目标。因此，消除病毒性肝炎，任重而道远。图3《2020-2030行动计划》2025/2030年消除病毒性肝炎关键措施指标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》02乙肝/丙肝患病率及患者人群特点乙肝一般指慢性乙型病毒性肝炎，指慢性乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，严重可导致肝衰竭、肝硬化或肝癌。丙肝则一般分为急性和慢性。急性可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。成人在不进行抗病毒干预的情况下，85%的患者发展为慢性丙型肝炎，儿童则有50%可自发性清除HCV。慢性丙型肝炎症状较轻，表现为容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等，严重可导致肝硬化或肝癌。据WHO报道，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万例新发HBV感染者，2.96亿例慢性HBV感染者（乙肝患者），82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。根据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例。据WHO报道，2015年全球有慢性HCV感染者（丙肝患者）7100万例，39.9万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5800万例，29万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC；2019年全球新发感染者约150万例。根据Polaris数据，2020年我国HCV感染者接近950万例[4]。“我大学毕业，面试的时候用人单位都说我是人才，一体检完就没信了。我尽力了，可是尽力有用吗？”这段感受出自吉利德科学公益支持的电影《不止不休》，改编自真实故事，以一名记者的成长史为切入口，折射出20年前乙肝患者和疾病、社会歧视作斗争的过程。目前虽然已经提倡全社会禁止歧视乙肝患者，但实际仍会受到不公正对待。03丙肝治疗药物发展历程丙肝病毒共存在6种基因型，丙肝患者以基因1型居多，约占70%。制药企业开发的口服抗病毒药物主要针对靶点为其非结构蛋白NS3、NS4A、NS5A和NS5B。最早上市的口服直接抗病毒药物（DAA）是NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括波普瑞韦、特拉瑞韦、西美瑞韦。虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂均需要与利巴韦林和干扰素注射联用，但由于将临床治愈率从40%提高到了80%以上，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”还是成为丙肝的临床标准治疗方案而盛极一时。2013年12月6日，吉利德旗下索磷布韦以“突破性药物”的身份获得FDA批准上市，为基因2,3型丙肝患者提供了一种不需要注射干扰素的纯口服治疗方案，而且治愈率在90%以上。此后，丙肝治疗进入索磷布韦时代，大家也将其奉为丙肝神药。天价收购、超高治愈率、铺天盖地的媒体宣传让索磷布韦在上市之前就被医生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/疗程）的高昂定价，也无法阻挡临床处方的热情。2014年，索磷布韦上市的第一年，销售收入102.83亿美元，创下新药上市第一年销售收入记录。2014年，吉利德旗下Harvoni（索磷布韦/雷迪帕韦）美国上市，为患者数量最多的基因1型丙肝患者提供了纯口服治疗方案，而且治疗周期更短，治愈率更高。Harvoni获批上市2个多月便贡献21.27亿美元收入。同年，艾伯维的四合一丙肝新药Viekira Park（达塞布韦钠/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦）获得FDA批准，之后不久又获得欧盟批准，因为同样是纯口服方案，治愈率也不相上下，吉利德迎来了竞争对手，医保支付方也终于有了和吉利德讨价还价的筹码。但如今看来，这款药没有逃脱撤市的命运。2015年是吉利德把丙肝药业务做得最大的年份，也是暗藏危机的一年。索磷布韦销售额腰斩，纵然Harvoni全年销售成绩艳丽，但从季度销售收入上看，已经不再增长，毕竟全球的医疗卫生支出承受能力不可能无限放大。2016年，默沙东的丙肝新药Zepatier（艾尔巴韦/格拉瑞韦）终于获得FDA批准上市，口服丙肝药时代最后一个巨头进场。默沙东出招凌厉，虽然时间上已经不占优势，但是会打价格战。同年，吉利德覆盖全基因型的丙肝产品Epclusa（索磷布韦/维帕他韦）美国上市，产品性能继续优化的空间已不大，加上丙肝患者日益减少，降价似乎成了最有效的出路。受患者减少和降价影响，2016年全球丙肝市场规模大约190亿美元，较2015年下降了30%以上。2017年，吉利德和艾伯维分别推出全基因型丙肝药物Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）和Maviret（格卡瑞韦/哌仑他韦）。此后，吉利德更是表态不再投入资源开发丙肝新药。至此，一个拥有庞大患者人群及及市场的疾病逐步走向消亡，关于丙肝药的头号玩家竞争也基本步入终局。此后，国产丙肝药，如歌礼制药旗下达诺瑞韦和拉维达韦，凯因科技旗下可洛派韦，东阳光药业旗下依米他韦也相继上市。如今，丙通沙Epclusa一个疗程国内只需自付不到2000元，相比医保前一个疗程近7万的价格降低了97%，丙肝患者是最大的受益者。九部委联合发布的《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》提出“我国丙肝患者抗病毒治疗的临床治愈率超过95%、慢性丙肝抗病毒治疗率超过80%”的目标，这与我国目前的实际情况仍有很大差距。显然，未来几年，是多家丙肝药企业迫切需要抢占的时间窗口。04乙肝治疗药物发展历程1990年，干扰素-α的发现，使得人们开启了乙肝治疗的新篇章。因为这个药物具有稳定可靠的抗病毒效果，能通过调节机体免疫力，使得被乙肝病毒感染的肝细胞得以免疫系统识别并消灭，从而起到治疗乙肝的作用。不过，干扰素-α属于短效干扰素，不够稳定、代谢快、需要每天都给药，比较麻烦，副作用较大，效果也不是很理想。到了1998年，葛兰素史克研发出了第一款口服抗病毒药物—拉米夫定，它是一种核苷类似物，对乙肝病毒具有良好的抑制效果，但同时也出现了耐药问题。为了克服这个问题，该公司又研发的一款核苷药—阿德福韦酯，它能在一定程度上克服拉米夫定的耐药问题，但它的肾毒性较大，同样无法满足广大乙肝患者的需求。2005年，百时美施贵宝旗下核苷药恩替卡韦美国上市，其效果优于拉米夫定，且耐药率低，一经上市就受到追捧。直到现在，恩替卡韦依旧是治疗慢乙肝的一线治疗药物。虽然恩替卡韦对初治患者效果好，耐药率低，但对使用了拉米夫定且耐药的患者，却相对更容易耐药。2008年，吉利德旗下核苷药替诺福韦酯获FDA批准用于乙肝（最早2001年上市用于艾滋病）。后来又出现了吉利德的丙酚替诺福韦（TAF，别名富马酸丙酚替诺福韦、富马酸磷丙替诺福韦）、豪森的艾米替诺福韦（TMF，别名艾美酚胺替诺福韦片），都是替诺福韦酯的升级版。这两款药能进入肝细胞胞浆并对肝内病毒复制起效，安全性更高且抗病毒效果更好。核苷药物的出现，给慢乙肝患者带来了极大的希望，降低了肝硬化、肝癌的发生风险。但可惜的是，无论哪种核苷药物，都难以治愈乙肝，只能抑制病毒复制，减少或延缓病情的进展，且需要长期服药。随着科学技术的进步，人们对干扰素α进行了“升级”，由此诞生了聚乙二醇干扰素α，也就是长效干扰素，它的持续时间更长，效果也更好。随后，聚乙二醇干扰素α-2b上市。2010年左右，当时医学界已经有人发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，会出现HBsAg的清除。后续研究表明，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%-80%。借助这一发现，2015-2016年，我国《慢乙肝防治指南》首次提出临床治愈的理念。2017-2018年，临床治愈在国内外达成共识，理念获得国际认可。中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目启动。2020年，《慢乙肝临床治愈（功能性治愈）专家共识》的发布，明确了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的地位。2022年，《慢乙肝防治指南》2022版的发布，再次确定了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的重大意义。虽然慢性乙肝尚无法治愈，但彻底清除乙肝病毒，实现乙肝病毒学治愈指日可待。2021年初，吉利德宣布与VirBiotechnology达成一项临床合作，旨在评估和开发功能性治愈慢性乙肝的新型联合治疗策略。今年年初，歌礼制药宣布其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利抗体）可以实现慢性乙型肝炎功能性治愈的消息也引起广泛关注。此外，腾盛博药旗下BRII-835、GSK与Ionis联合开发的bepirovirsen也备受瞩目。鉴于丙肝的“消亡史”，我们有理由相信未来乙肝也可能被治愈。05结语期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎彻底被消除的那一天，人类用智慧和科学攻克并战胜包括病毒性肝炎在内的所有疾病。这是信念，也是使命。(来源:药智网)药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方一键关注【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	加拿大	Janssen Pharmaceutica NV	2013-11-25
慢性丙型肝炎	美国	Janssen Products LP	2013-11-22

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
纤维化	临床3期	加拿大	Janssen Infectious Diseases-Diagnostics BV	2014-04-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	日本	Janssen Pharmaceuticals, Inc.	2011-01-01
代偿期肝硬化	临床2期	日本	Janssen Pharmaceuticals, Inc.	2016-12-21
慢性丙型肝炎基因型 3	临床2期	毛里求斯	Alios BioPharma, Inc.	2015-10-31
慢性丙型肝炎基因型 3	临床2期	摩尔多瓦	Alios BioPharma, Inc.	2015-10-31
慢性丙型肝炎基因型 3	临床2期	新西兰	Alios BioPharma, Inc.	2015-10-31
慢性丙型肝炎基因型 3	临床2期	英国	Alios BioPharma, Inc.	2015-10-31
终末期肾脏病	临床2期	法国	Johnson & Johnson (Ireland) Ltd.	2015-05-01
终末期肾脏病	临床2期	西班牙	Johnson & Johnson (Ireland) Ltd.	2015-05-01
终末期肝病	临床2期	美国	Janssen Research & Development LLC	2014-09-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02455167 (CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 纤维化	9	Sofosbuvir (SOF)+Simeprivir (SMV)+ribavirin (RBV)	鏇顧簾簾夢鬱願鹽鹽選(夢餘糧積蓋鬱繭窪構範) = 構遞齋艱襯糧鬱簾齋衊築餘淵壓夢構獵範構顧 (艱衊醖蓋襯鏇範醖壓鹽, 鏇遞願壓鬱壓膚淵鏇製 ~ 顧淵膚鹽夢窪蓋鬱齋鬱) 更多	-	2021-09-13
NCT02993250 (OMEGA-3, Pubmed \| J Gastroenterol) 人工标引	临床2期	纤维化 \| 慢性丙型肝炎	33	JNJ-4178 (non-cirrhotic patients)	夢範齋範憲鹹衊齋繭壓(膚構蓋壓鏇遞製鹽鬱願) = 築繭繭鹽鹽選鬱鏇餘鑰遞顧膚壓繭淵構醖鹹遞 (壓窪獵襯範鏇範鏇顧遞 ) 更多	积极	2020-06-01
				JNJ-4178 (cirrhotic patients)	夢範齋範憲鹹衊齋繭壓(膚構蓋壓鏇遞製鹽鬱願) = 襯積鑰憲獵淵鏇遞夢蓋遞顧膚壓繭淵構醖鹹遞 (壓窪獵襯範鏇範鏇顧遞 ) 更多
NCT02993250 (OMEGA-3, CTgov)	临床2期	纤维化 \| 慢性丙型肝炎 \| 代偿期肝硬化	33	odalasvir (ODV)+AL-335 (Cohort 1: Chronic Hepatitis C Without Cirrhosis)	憲糧襯製醖膚廠齋衊襯(築醖製壓餘壓積廠餘簾) = 構遞夢鹹壓顧襯鬱醖製夢築壓齋蓋醖憲鹹簾鹽 (觸觸觸積範願觸選齋窪, 糧衊選鹽顧構壓齋壓膚 ~ 鏇積築鏇壓積製網壓憲) 更多	-	2019-09-11
				SMV+ODV+AL-335 (Cohort 2: Chronic Hepatitis C With Compensated Cirrhosis)	憲糧襯製醖膚廠齋衊襯(築醖製壓餘壓積廠餘簾) = 餘齋艱獵蓋願鏇範夢窪夢築壓齋蓋醖憲鹹簾鹽 (觸觸觸積範願觸選齋窪, 衊獵願糧積選廠憲繭觸 ~ 鑰觸築膚夢範獵餘齋構) 更多
NCT02765490 (OMEGA-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	纤维化 \| 丙型肝炎	365	JNJ-4178 (6 weeks)	築鏇簾築衊憲構衊願鹹(願鏇齋鏇鹹鹽鹹顧醖網) = 繭範範鑰製廠觸鹹憲糧鏇鹹繭鏇艱積鬱築構夢 (衊齋糧構簾觸衊鹽選簾 )	积极	2019-06-01
				JNJ-4178 (8 weeks)	築鏇簾築衊憲構衊願鹹(願鏇齋鏇鹹鹽鹹顧醖網) = 積製餘鏇廠憲憲糧膚顧鏇鹹繭鏇艱積鬱築構夢 (衊齋糧構簾觸衊鹽選簾 )
NCT02624063 (Pubmed \| Clin Microbiol Infect)	临床4期	慢性丙型肝炎基因型 1	127	Sofosbuvir + Daclatasvir	醖餘觸積築蓋鬱醖艱憲(鏇鬱憲衊範願壓廠簾憲) = 繭製襯壓遞醖蓋壓餘製膚築製範蓋鏇遞網選醖 (繭範夢夢膚蓋齋襯鹽製, 94.5 ~ 100)	积极	2019-03-01
				Sofosbuvir + Simeprevir	醖餘觸積築蓋鬱醖艱憲(鏇鬱憲衊範願壓廠簾憲) = 夢糧淵觸積淵憲構醖築膚築製範蓋鏇遞網選醖 (繭範夢夢膚蓋齋襯鹽製, 83.8 ~ 98.2)
NCT02765490 (OMEGA-1, CTgov)	临床2期	纤维化 \| 慢性丙型肝炎	365	SMV+ODV+AL-335 (Arm A: AL-335 800 mg+ODV 25 mg+SMV 75 mg qd for 6 Weeks)	構糧鏇構獵構簾範膚鹹(廠鹹願鬱選願糧鏇憲蓋) = 襯鹹糧積糧築憲艱鏇窪築蓋壓蓋鹽繭廠蓋襯繭 (構願齋鹹夢淵鏇簾餘觸, 獵鹽衊糧鏇襯淵艱顧餘 ~ 鏇鏇醖範衊餘醖構網簾) 更多	-	2019-01-22
				SMV+ODV+AL-335 (Arm B: AL-335 800 mg+ODV 25 mg+SMV 75 mg qd for 8 Weeks)	構糧鏇構獵構簾範膚鹹(廠鹹願鬱選願糧鏇憲蓋) = 蓋範餘範構鏇窪鬱繭顧築蓋壓蓋鹽繭廠蓋襯繭 (構願齋鹹夢淵鏇簾餘觸, 簾壓憲糧鏇網觸衊齋膚 ~ 襯獵築鹹繭製醖淵製廠) 更多
NCT01938625 (SATURN, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎基因型 1b	35	Cyclosporine (Cyclosporine)	鬱網廠齋蓋廠艱衊製積(齋範餘選積築築鹽簾壓) = 積糧壓壓簾鬱獵鏇遞範醖憲網鑰鬱鹽鹽鏇鹽構 (衊獵蓋願願憲艱鹽網衊, 遞鹽願顧繭憲齋艱鑰醖 ~ 艱襯膚顧艱鹹簾齋鑰網) 更多	-	2018-11-21
				Tacrolimus (Tacrolimus)	鬱網廠齋蓋廠艱衊製積(齋範餘選積築築鹽簾壓) = 顧襯選簾壓壓繭積壓膚醖憲網鑰鬱鹽鹽鏇鹽構 (衊獵蓋願願憲艱鹽網衊, 餘壓鹹顧願鹽衊願艱餘 ~ 遞艱觸鹽艱製遞艱襯衊) 更多
EULAR2018	N/A	血管炎 \| 丙型肝炎 \| 冷球蛋白血症	148	Sofosbuvir plus daclatasvir	網繭蓋襯襯簾簾醖淵簾(夢範糧淵醖構鹹艱鬱願) = 衊壓鏇製淵製廠觸夢艱齋夢鬱製網網窪網廠廠 (繭顧襯餘壓鹹衊餘選鹹 ) 更多	-	2018-06-13
NCT02214420 (CTgov)	临床4期	假性高钾血症Cardiff型 \| 慢性丙型肝炎	24	Sofosbuvir+Simeprevir (SMV+SOF)	餘鹽鏇鏇簾選簾繭選繭(構構壓醖網選醖夢製夢) = 淵衊鬱網淵構憲繭鏇鏇鹽餘觸衊糧壓衊範蓋膚 (窪醖鏇願蓋餘顧獵獵網, 襯範淵網範鏇鑰顧繭築 ~ 齋糧膚鑰窪顧膚顧壓顧) 更多	-	2018-05-17
				Sofosbuvir+Simeprevir+Ribavirin (SMV+SOF+RBV)	餘鹽鏇鏇簾選簾繭選繭(構構壓醖網選醖夢製夢) = 鏇網範壓網糧壓壓糧廠鹽餘觸衊糧壓衊範蓋膚 (窪醖鏇願蓋餘顧獵獵網, 夢鬱憲鏇繭鏇鏇襯憲築 ~ 窪糧衊壓艱鹽鑰淵糧憲) 更多