Simeprevir Sodium

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 在人类与疾病的抗争史上，很少有疾病能够被完全消灭，但丙肝很有可能成为一个例外。世界卫生组织（WHO）已经把“2030年消除丙肝”作为目标。 从曾经“沉默的杀手”，到如今泛基因型药物缔造99%的治愈传奇；从干扰素时代患者与不良反应的搏斗，到如今患者口服药物短短数月就能获得治愈——这场持续几十年的科学征程，不仅改写了无数患者的人生轨迹，更创造了现代医学史上最激动人心的奇迹之一。尤其过去二十多年间，科研人员和产业界人士共同努力、不懈探索，成功开发出直接抗病毒药物（DAAs），不仅让我们看到了丙肝治愈的奇迹，也给予我们继续探索前路的勇气。 药明康德在成立至今的25年里，不仅见证了产业攻克丙肝这一辉煌篇章，更始终与全球合作伙伴并肩同行，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。正是这样的历程与积淀，让我们更加坚定信念，持续赋能和支持我们的客户，携手向更多、更具挑战性的疾病发起挑战。今天这篇文章将再次回望这段科学传奇，点亮丙肝攻克历程中的那些里程碑时刻，并向为这一成就付出汗水的每一个人致敬。 图片来源：123RF 科学界接棒合力，揪出“沉默的杀手” 被现代医学确认的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸性肝炎。然而，人类真正认识丙肝病毒不过短短三十多年的时间。1965年后，乙肝和甲肝病毒相继被发现，但当时的一位科学家哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）教授很快发现，它们并不是肝炎病毒的全部。因为，在输血后发现的肝炎样本中，有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。这也就意味着，至少存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播，成为影响输血乃至人类健康的潜在风险。1975年，阿尔特教授团队将其命名为“非甲非乙型肝炎”。在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，科学家们始终未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。 1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。随着丙肝检测技术的快速发展和标准化检测方案的全球推广，到1992年，丙肝病毒几乎已从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。 图片来源：123RF 在完成“发现丙肝病毒”这关键一步后，故事本应沿着“从确定分子，到寻找靶点，再到对症下药”的常规路线顺利走下去，但很快踌躇满志的科学家就遇到了新麻烦：丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。巧妇难为无米之炊，得不到实验材料的科学家要如何研究丙肝的病毒构成和生命周期？又要用什么来研发针对性的抗病毒药物？ 问题又回到了丙肝病毒本身。很快，查尔斯·莱斯（Charles Rice）教授和拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授在攻克“让活细胞被丙肝病毒感染”这个难题上取得了突破。莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两则重磅消息意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。 2020年，为表彰阿尔特教授、霍顿教授、莱斯教授三位科学家在丙肝病毒发现上的重要工作，诺贝尔基金会授予了他们当年的诺贝尔生理学或医学奖。 ▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（图片来源：参考资料[5]） 曙光到来：第一代直接抗丙肝病毒药物破冰 在这个基础奠定之前，丙肝被视为极难治疗的一种肝病，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“一刀切”式的“标准方案”会引起极大的不良反应。科学家一直在探索丙肝治疗的针对性抗病毒药物，以避免药物对身体其他部位的伤害。 20世纪末，随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，这为科学家研究其成分和生命周期提供了必要条件。通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。其中NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用；而NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制。如果能开发有效针对这些靶点的药物，就可以极大地干扰丙肝病毒复制。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异性DAAs。2011年以后，boceprevir、telaprevir、simeprevir等首批直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上。 图片来源：123RF 这批药物的获批上市，使丙肝患者首次看到了治愈的希望。不过这类药物仍需与干扰素和利巴韦林联合使用，而且它们还无法覆盖多种不同的HCV亚型，患者也会迅速产生耐药性。 重磅疗法诞生：丙肝治疗迎来根本性变革 在NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法为丙肝患者带来希望的时候，其他对抗丙肝的新药研发策略——靶向NS5A蛋白和NS5B聚合酶也早已拉开帷幕。 2005年，迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士从工作了20余年的大药企离开，加入了小型生物技术公司Pharmasset，开始开发靶向NS5B RNA聚合酶的直接抗病毒药物。经多年反复探索，索菲亚博士团队确定了一种疗效和代谢性俱佳的药物分子，将其命名为PSI-7977，也就是后来的明星药物索非布韦（sofosbuvir，又称索磷布韦）。 ▲Michael J. Sofia博士 2012年初，吉利德科学（Gilead Sciences）收购了Pharmasset公司，并继续开发索非布韦。尽管此前索非布韦就在临床试验中展现了不俗的实力，但2013年1月公布的一项临床试验结果最终奠定了其在丙肝治疗中的重要地位。在这项针对丙肝2型和3型患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。这款新药彻底变革了丙肝的治疗格局，让患者不再受干扰素不良反应的困扰。 索非布韦的诞生被认为是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。索菲亚博士也因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献，与前文提到的莱斯教授、巴滕施拉格教授共同获得了2016年拉斯克临床医学研究奖。 ▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网） 继索非布韦之后，更多DAAs药物走向上市，为全球丙肝患者带来新的治疗选择。比如同样由吉利德科学研发的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir），再如百时美施贵宝公司（Bristol Myers Squibb）的Daklinza（daclatasvir），以及艾伯维公司（AbbVie）的Viekira Pak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，这些新治疗方案不断满足着特定类型丙肝患者的治疗需求。 其中，默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。这是丙肝新药发现和开发的又一重大成就，它进一步拓展了治疗范围——能同时治疗HCV 1型和4型成人患者，也能联合利巴韦林治疗特定的丙肝患者群体。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Elb/Gra研发团队年度“化学英雄”奖，三名药明康德员工也位列其中。 与此同时，泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，比如吉利德科学的Epclusa（sofosbuvir/velpatasvir）和Vosevi（sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir），艾伯维公司的Mavyret（glecaprevir/pibrentasvir）等等。这些泛基因型方案可对多个甚至所有主要的基因型和基因亚型丙肝患者有效，也使患者的治疗更加便利。 在中国，歌礼的戈诺卫（达诺瑞韦）和新力莱（拉维达韦）、银杏树药业的凯力唯（可洛派韦）、圣和药业的圣诺迪（奥磷布韦），以及东阳光药业的卫恩（依米他韦）、东英贺（艾考磷布韦）、东卫卓（萘坦司韦）等也陆续获NMPA批准上市，这些新药的问世造福了更多丙肝患者，为全球攻克丙肝顽疾贡献了重要力量。 今年5月，国际医学期刊《柳叶刀》发表研究论文指出，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。  治愈时代：合力推进“消除丙肝”目标 从2000年前后的世纪之交，科学界拉开了DAAs新药研发的序幕，到如今丙肝患者仅需每日口服药片数月就能实现99%的治愈率。这20余年的丙肝新药开发历程，无疑将在人类疾病攻克史上留下浓墨重彩的一笔。 过去十几年间，药明康德也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边。 尽管与丙肝的斗争似乎已进入尾声，但科学家的探索脚步并未停歇。目前，甲肝和乙肝都已经有了预防疫苗，但丙肝还没有疫苗。而且丙肝病毒更容易变异，这给丙肝疫苗开发工作带来了复杂的挑战。此外，在全球实现丙肝的直接抗病毒治疗可及性依然任重道远。世界卫生组织更是提出了“2030年消除病毒性肝炎”的全球目标。 在这一背景下，药明康德也将持续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，助力支持全球合作伙伴加速新药研发，共同攻克肝炎防治难题，为早日实现肝炎的预防、治愈与消除贡献力量。我们也期待，在下一个25年，继续与业界紧密携手，砥砺前行，攻克更多疾病，将突破性疗法带给更多患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。 参考资料： [1] 丙型肝炎. Retrieved August 7, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c [2] Offersgaard et al, (2023).Toward a vaccine against hepatitis C virus.Science,DOI:10.1126/science.adf2226 [3] Olafsson, et al., (2021). Cascade of care during the first 36 months of the treatment as prevention for hepatitis C (TraP HepC) programme in Iceland: a population-based study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00137-0 [4] Dalgard, et al., (2021). Hepatitis C in Iceland: a milestone for global elimination. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00182-5 [5] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

关注并星标CPHI制药在线 近日，东阳光药业1类创新药磷酸萘坦司韦胶囊获NMPA批准上市，用于与艾考磷布韦片联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。 磷酸萘坦司韦是一款NS5A抑制剂，艾考磷布韦是一款NS5B抑制剂，两款药均为东阳光药自主研发的1类新药。该联合疗法治疗慢性丙肝的2期临床研究显示，该方案在基因1型、2型、3型和6型受试者中SVR12（治疗结束后12周时实现持续病毒学应答的受试者百分比）分别为96.2%、100.0%、83.3%、100.0%。代偿期肝硬化和无肝硬化受试者总体SVR12分别为100%和96.2%。全分析集分析结果显示总体SVR12为96.7%。 以此出发，我们回顾一下丙肝药物开发的重要时刻。 干扰素治疗丙肝的困境 HCV于1989年被发现，是一种常见的血源性病原体，主要感染部位是肝脏，一经感染，如果不采取进一步治疗，HCV可能引发急性或慢性肝炎，并增加感染者发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的风险。HCV共存在6种基因型（1-6），丙肝患者以基因1型居多，占大约70%。 2020年，三位科学家因发现了HCV获得诺贝尔生理学或医学奖。当年诺奖颁发时，已经有了很多治疗HCV的药物。而在此之前，丙肝的治疗主要采用聚乙二醇干扰素（一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节特性的多效性细胞因子）联合利巴韦林（一种广谱抗病毒药物）。 其方案为连续在24至48周内注射聚乙二醇干扰素和服用利巴韦林，但这种疗法不仅费用昂贵且毒副作用强，例如干扰素会引起流感样症状，利巴韦林则可能引起溶血性贫血。在许多情况下，严重的副作用导致患者停止治疗。 在疗效方面，根据《丙型肝炎防治指南》，“干扰素+利巴韦林”治愈率大概只有54%-82%，且治愈者有不小的几率会复发。 20世纪末，随着HCV体外培养难题被攻克，新的机会出现了。科学家们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，这为开发直接抗病毒药物（DAAs）奠定了基础。 NS3/4A蛋白酶抑制剂 宣布HCV治疗进入DAA时代 研究发现，HCV是一条单链正义RNA病毒，基因组包含10个基因，编码膜蛋白E1和E2，核心蛋白、p7以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。其中NS3/4A、NS5A、NS5B是HCV复制过程中三个重要的作用靶点 DAAs的作用靶点（图片来源：参考来源2） 针对这三个靶点，科学家们研发了HCV特异的直接抗病毒药物：NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5A 抑制剂及NS5B 聚合酶抑制剂。 NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异的DAA。NS3/4A复合体主要催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的。 2011年，第一个NS3/4A蛋白酶抑制剂Boceprevir（波西普韦）获FDA批准上市，用于与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗HCV患者，该药由默沙东开发。后续分别上市了Vertex/强生的Incivek(特拉瑞韦，已退市)、强生的Olysio(西美瑞韦，Simeprevir)，以及BMS在日本上市的Sunvepra（asunaprevir）。 NS3/4A蛋白酶抑制剂的出现，使“干扰素注射+利巴韦林+DAA”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上。 NS5B 聚合酶抑制剂 使口服治愈丙肝成为可能 NS5B是HCV的RNA聚合酶，抑制它将会直接抑制RNA合成，从而终止病毒复制。而且在不同基因型的HCV中，NS5B 聚合酶均高度保守，且抑制它不会产生宿主毒性，因此，NS5B成为一个理想的抗HCV病毒靶点。 尽管从蛋白编号上来看，NS5B似乎是在NS5A之后。但是从成药速度而言，NS5B抑制剂却早于NS5A抑制剂出现。 2013年，吉利德的小分子药NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir)获FDA批准上市。索非布韦最初由Pharmasset公司开发，后该公司被吉利德收购，索非布韦被成功纳入麾下。索非布韦对多个基因型HCV感染均疗效惊人，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而且索非布韦是首个获批可用于慢性丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢丙肝治疗时，可消除对干扰素的需求。 2014年，索非布韦上市的第一年，销售收入就达102.83亿美元，创下新药上市首年销售突破100亿美元的记录。 市场上另外两种NS5B抑制剂分别是艾伯维的达拉他韦（Viekira Pak，2014年）和BMS的贝卡布韦（Ximency，2016年，仅在日本获批），它们都是复方药物的成分。 NS5A 抑制剂，复合DAA方案中的骨干 与HCV基因组中的许多其他蛋白质不同，NS5A （非结构蛋白5A）实际上没有酶的活性，但它却是HCV RNA复制和病毒粒子组装所必需的，被称为HCV生命周期的主调节器。 2014年，BMS的达卡他韦（Daclatasvir）在日本获批上市，用于治疗基因1型慢丙肝、丙肝代偿性肝硬化和病毒血症。达卡他韦通过结合NS5A蛋白N末端二聚体，抑制NS5A从而抑制HCV复制。达卡他韦上市后，多个NS5A抑制剂陆续推出。 在慢丙肝治疗中，由于单一靶点药物不足以满足全口服、短疗程、多基因型有效、高治愈率的要求，因此一般采用DAA联合治疗方案。目前所有多靶点组合DAA方案中，都含有NS5A抑制剂作为骨干。与之配伍的可以是一个NS3/4A蛋白酶抑制剂（如elbasvir/grazoprevir）、一个NS5B聚合酶抑制剂（如sofosbuvir/ledipasvir）或者两种均有（如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）。这些方案都达到了95%甚至更高的治愈率。 自HCV被发现以来，政府机构以及制药行业均投入大量资源，发现了许多有效的抗丙肝药物。现在可以通过持续病毒学应答（SVR）来实现治愈。由于丙肝的高治愈率，用药患者人数在大幅减少，在患者群体日益萎缩的情况下，丙肝药物市场正在大幅缩水。该赛道相关玩家，早已开始转型。 参考来源： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250208172031130.html. 2.Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379. 3.Tiffany Benzine, Ryan Brandt, William C. Lovell et al. NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains. PLoS Pathogens, Published: June 8, 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006343. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~