Simeprevir Sodium

对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域，医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和寡核苷酸是药物新模态的突出例子，它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。 近日，J. Med. Chem. 最新发表的文章 Macrocycles in Drug Discovery-Learning from the Past for the Future，分析了 FDA 批准的大环化合物药物的特点。 图1. 从 PubMed (16) 检索到的文章数量：(A) 使用 “大环”作为关键词和 (B)“大环和药物发现”作为关键词（截止2022 年 5 月）； 部分天然产物来源的大环药物（杆菌肽、放线菌素、两性霉素 B 和环孢菌素）以及一些通过从头设计获得的药物（simeprevir 和 lorlatinib）例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份图片来源：J. Med. Chem 大环通常定义为含有至少 12 个重原子（重原子指的是除H之外的原子）的闭环有机分子。1970年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长，并从 1990 年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长阶段始于世纪之交（图 1）。  大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。 与开环类似物相比，大环化合物有更高的亲和力和选择性，可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。 图2. Cyclosporine A 化学结构 分子量高达1202 Da. 的环孢素（Cyclosporine A，图2）是第一款多肽口服制剂。从历史上看，大环药物大多是自然化合物（例如环孢素）， 但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。  01  FDA 批准的大环药物分析 截至目前，FDA共批准了 70 种大环化合物作为药物（表 1），其中28 种大环药物 (占比40%) 是口服给药、 42 种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n = 59, 88%），第一个从头设计（de novo design）的大环药物普乐沙福 (Plerixafor，图3) 直到 2008 年才获得批准。 表1. FDA 批准的大环药物 图3. Plerixafor化学结构 将天然产物细分为原始天然产物 (n = 25) 和天然产物衍生物 (n = 34) 进行分析后可以发现，12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。 在进行PK优化之后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性，以及减少的副作用，构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。  02  大环药物的适应症和靶点分析 传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的 44.4%，图 4，表 1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂 (6.9%) 和抗真菌剂 (8.3%) 也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于 13 个其他次要适应症的药物总数占比为 23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。 图4. 上市大环药物适应症分布 大环药物批准呈现出的趋势：自 1948 年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；用于治疗丙型肝炎病毒感染的 5 个大环化合物均在 2013 年至 2017 年间获批；近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007 年之前总计获批4款药品，而 2007 年之后已有11款药物获批。 从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和 RNA 聚合酶 (RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib (图5) 于 2022 年获批，是第一个 Janus 激酶 2 (JAK2) 和 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的 NS3/4A 蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。 图5. Pacritinib化学结构 除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白 A (CyPA) 和神经钙蛋白 B (CNB) 的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506 结合蛋白 FKBP12 与 CNB 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。  03  结语  大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。 检查大环药物-靶标结合复合物 (n = 34) 的结构表明，79% 的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。 在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例 > 4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近 40% 的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。 参考资料：[1] Doak, B. C. et al. Oral Druggable Space beyond the Rule of 5: Insights from Drugs and Clinical Candidates. Chem. Biol. 2014, 21, 1115–1142.  [2] Shultz, M. D. Two Decades under the Influence of the Rule of Five and the Changing Properties of Approved Oral Drugs. J. Med. Chem. 2019, 62, 1701–1714.[3] Jimenez, D. G. et al. Macrocycles in Drug Discovery─Learning from the Past for the Future. J. Med. Chem. 2023. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00134[4] Marsault, E. et al. Macrocycles Are Great Cycles: Applications, Opportunities, and Challenges of Synthetic Macrocycles in Drug Discovery. J. Med. Chem. 2011, 54, 1961–2004.[5] Begnini, F. et al. Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets. J. Med. Chem. 2021, 64, 1054–1072.[6] DeLorbe, J. E. et al. Thermodynamic and Structural Effects of Macrocyclic Constraints in Protein–Ligand Interactions. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 448–452.[7] Giordanetto, F. et al. Macrocyclic Drugs and Clinical Candidates: What Can Medicinal Chemists Learn from Their Properties?. J. Med. Chem. 2014, 57, 278–295.[8] Shawky, A. M. et al. Comprehensive Overview of Globally Approved JAK Inhibitors. Pharmaceutics. 2022, 14, 1001,[9] Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell. 2021, 184, 3–9.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策轰轰烈烈的一部病毒性肝炎药物发展史，也是半部病毒性肝炎消亡史。2022年5月，第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》（简称《2022-2030行动计划》）决议[1]，对2016年大会通过的关于消除病毒性肝炎策略进行了修订，不仅提出了更具体的目标，更在国家层面给出了可量化指标。病毒性肝炎主要包括丙肝和乙肝，目前丙肝已经宣告90%以上的治愈率，乙肝的治愈率也随着诊疗方案的改进不断有新的突破，消除病毒性肝炎目标进入倒计时。我们试着从丙肝和乙肝疾病的“消除计划”，走进相关治疗药物的发展史。01一场事关全球的“行动计划”《2020-2030行动计划》提出的目标，仍然是到2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁，即以2015年为基础，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新发感染率下降90%，死亡率降低65%，但今年提出了更具体的指标。乙肝目标：CHB新发病由2020年150万例(20/10万)，2025年降至85万例(11/10万)，2030年降至17万例(2/10万)；CHB死亡由2020年82万例(10/10万)，2025年降至53万例(7/10万)，2030年降至31万例(4/10万)。图1《2020-2030行动计划》对乙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》丙肝目标：新发病由2020年157.5万例(20/10万)，2025年降至100万例(13/10万)，2030年降至35万例(5/10万)；CHC死亡由2020年29万例(5/10万)，2025年降至24万例(3/10万)，2030年降至14万例(2/10万)。图2《2020-2030行动计划》对丙型肝炎发病率和死亡率的目标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》值得注意的是，关于《2020-2030行动计划》提出的七项关键措施指标，全球现有数据情况不容乐观。根据2020年发布的Polaris报告[2]，全球首针乙型肝炎疫苗接种率仅为49.1%；我国首针乙型肝炎疫苗接种率和3针乙肝疫苗覆盖率已超过全球数据，并已经达到WHO 2030年指标，但我国乙型肝炎诊断率为22%，治疗率仅为17%，距离WHO 2020年目标（30%/30%）都仍有很大距离。在丙型肝炎(丙肝)方面，形势同样严峻。Polaris的报告数据显示，虽然全球和我国的丙肝诊断率达到了2020年30%的目标，但全球丙肝治疗率仅为15%，我国只有10%，远未达到2020年30%的目标。因此，消除病毒性肝炎，任重而道远。图3《2020-2030行动计划》2025/2030年消除病毒性肝炎关键措施指标图片来源：《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》02乙肝/丙肝患病率及患者人群特点乙肝一般指慢性乙型病毒性肝炎，指慢性乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，严重可导致肝衰竭、肝硬化或肝癌。丙肝则一般分为急性和慢性。急性可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。成人在不进行抗病毒干预的情况下，85%的患者发展为慢性丙型肝炎，儿童则有50%可自发性清除HCV。慢性丙型肝炎症状较轻，表现为容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等，严重可导致肝硬化或肝癌。据WHO报道，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万例新发HBV感染者，2.96亿例慢性HBV感染者（乙肝患者），82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。根据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例。据WHO报道，2015年全球有慢性HCV感染者（丙肝患者）7100万例，39.9万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC。2019年全球有慢性HCV感染者5800万例，29万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC；2019年全球新发感染者约150万例。根据Polaris数据，2020年我国HCV感染者接近950万例[4]。“我大学毕业，面试的时候用人单位都说我是人才，一体检完就没信了。我尽力了，可是尽力有用吗？”这段感受出自吉利德科学公益支持的电影《不止不休》，改编自真实故事，以一名记者的成长史为切入口，折射出20年前乙肝患者和疾病、社会歧视作斗争的过程。目前虽然已经提倡全社会禁止歧视乙肝患者，但实际仍会受到不公正对待。03丙肝治疗药物发展历程丙肝病毒共存在6种基因型，丙肝患者以基因1型居多，约占70%。制药企业开发的口服抗病毒药物主要针对靶点为其非结构蛋白NS3、NS4A、NS5A和NS5B。最早上市的口服直接抗病毒药物（DAA）是NS3/4A蛋白酶抑制剂，包括波普瑞韦、特拉瑞韦、西美瑞韦。虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂均需要与利巴韦林和干扰素注射联用，但由于将临床治愈率从40%提高到了80%以上，“干扰素注射+利巴韦林+DAA”还是成为丙肝的临床标准治疗方案而盛极一时。2013年12月6日，吉利德旗下索磷布韦以“突破性药物”的身份获得FDA批准上市，为基因2,3型丙肝患者提供了一种不需要注射干扰素的纯口服治疗方案，而且治愈率在90%以上。此后，丙肝治疗进入索磷布韦时代，大家也将其奉为丙肝神药。天价收购、超高治愈率、铺天盖地的媒体宣传让索磷布韦在上市之前就被医生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/疗程）的高昂定价，也无法阻挡临床处方的热情。2014年，索磷布韦上市的第一年，销售收入102.83亿美元，创下新药上市第一年销售收入记录。2014年，吉利德旗下Harvoni（索磷布韦/雷迪帕韦）美国上市，为患者数量最多的基因1型丙肝患者提供了纯口服治疗方案，而且治疗周期更短，治愈率更高。Harvoni获批上市2个多月便贡献21.27亿美元收入。同年，艾伯维的四合一丙肝新药Viekira Park（达塞布韦钠/奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦）获得FDA批准，之后不久又获得欧盟批准，因为同样是纯口服方案，治愈率也不相上下，吉利德迎来了竞争对手，医保支付方也终于有了和吉利德讨价还价的筹码。但如今看来，这款药没有逃脱撤市的命运。2015年是吉利德把丙肝药业务做得最大的年份，也是暗藏危机的一年。索磷布韦销售额腰斩，纵然Harvoni全年销售成绩艳丽，但从季度销售收入上看，已经不再增长，毕竟全球的医疗卫生支出承受能力不可能无限放大。2016年，默沙东的丙肝新药Zepatier（艾尔巴韦/格拉瑞韦）终于获得FDA批准上市，口服丙肝药时代最后一个巨头进场。默沙东出招凌厉，虽然时间上已经不占优势，但是会打价格战。同年，吉利德覆盖全基因型的丙肝产品Epclusa（索磷布韦/维帕他韦）美国上市，产品性能继续优化的空间已不大，加上丙肝患者日益减少，降价似乎成了最有效的出路。受患者减少和降价影响，2016年全球丙肝市场规模大约190亿美元，较2015年下降了30%以上。2017年，吉利德和艾伯维分别推出全基因型丙肝药物Vosevi（索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）和Maviret（格卡瑞韦/哌仑他韦）。此后，吉利德更是表态不再投入资源开发丙肝新药。至此，一个拥有庞大患者人群及及市场的疾病逐步走向消亡，关于丙肝药的头号玩家竞争也基本步入终局。此后，国产丙肝药，如歌礼制药旗下达诺瑞韦和拉维达韦，凯因科技旗下可洛派韦，东阳光药业旗下依米他韦也相继上市。如今，丙通沙Epclusa一个疗程国内只需自付不到2000元，相比医保前一个疗程近7万的价格降低了97%，丙肝患者是最大的受益者。九部委联合发布的《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》提出“我国丙肝患者抗病毒治疗的临床治愈率超过95%、慢性丙肝抗病毒治疗率超过80%”的目标，这与我国目前的实际情况仍有很大差距。显然，未来几年，是多家丙肝药企业迫切需要抢占的时间窗口。04乙肝治疗药物发展历程1990年，干扰素-α的发现，使得人们开启了乙肝治疗的新篇章。因为这个药物具有稳定可靠的抗病毒效果，能通过调节机体免疫力，使得被乙肝病毒感染的肝细胞得以免疫系统识别并消灭，从而起到治疗乙肝的作用。不过，干扰素-α属于短效干扰素，不够稳定、代谢快、需要每天都给药，比较麻烦，副作用较大，效果也不是很理想。到了1998年，葛兰素史克研发出了第一款口服抗病毒药物—拉米夫定，它是一种核苷类似物，对乙肝病毒具有良好的抑制效果，但同时也出现了耐药问题。为了克服这个问题，该公司又研发的一款核苷药—阿德福韦酯，它能在一定程度上克服拉米夫定的耐药问题，但它的肾毒性较大，同样无法满足广大乙肝患者的需求。2005年，百时美施贵宝旗下核苷药恩替卡韦美国上市，其效果优于拉米夫定，且耐药率低，一经上市就受到追捧。直到现在，恩替卡韦依旧是治疗慢乙肝的一线治疗药物。虽然恩替卡韦对初治患者效果好，耐药率低，但对使用了拉米夫定且耐药的患者，却相对更容易耐药。2008年，吉利德旗下核苷药替诺福韦酯获FDA批准用于乙肝（最早2001年上市用于艾滋病）。后来又出现了吉利德的丙酚替诺福韦（TAF，别名富马酸丙酚替诺福韦、富马酸磷丙替诺福韦）、豪森的艾米替诺福韦（TMF，别名艾美酚胺替诺福韦片），都是替诺福韦酯的升级版。这两款药能进入肝细胞胞浆并对肝内病毒复制起效，安全性更高且抗病毒效果更好。核苷药物的出现，给慢乙肝患者带来了极大的希望，降低了肝硬化、肝癌的发生风险。但可惜的是，无论哪种核苷药物，都难以治愈乙肝，只能抑制病毒复制，减少或延缓病情的进展，且需要长期服药。随着科学技术的进步，人们对干扰素α进行了“升级”，由此诞生了聚乙二醇干扰素α，也就是长效干扰素，它的持续时间更长，效果也更好。随后，聚乙二醇干扰素α-2b上市。2010年左右，当时医学界已经有人发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，会出现HBsAg的清除。后续研究表明，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%-80%。借助这一发现，2015-2016年，我国《慢乙肝防治指南》首次提出临床治愈的理念。2017-2018年，临床治愈在国内外达成共识，理念获得国际认可。中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目启动。2020年，《慢乙肝临床治愈（功能性治愈）专家共识》的发布，明确了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的地位。2022年，《慢乙肝防治指南》2022版的发布，再次确定了聚乙二醇干扰素α在实现慢乙肝患者临床治愈中的重大意义。虽然慢性乙肝尚无法治愈，但彻底清除乙肝病毒，实现乙肝病毒学治愈指日可待。2021年初，吉利德宣布与VirBiotechnology达成一项临床合作，旨在评估和开发功能性治愈慢性乙肝的新型联合治疗策略。今年年初，歌礼制药宣布其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利抗体）可以实现慢性乙型肝炎功能性治愈的消息也引起广泛关注。此外，腾盛博药旗下BRII-835、GSK与Ionis联合开发的bepirovirsen也备受瞩目。鉴于丙肝的“消亡史”，我们有理由相信未来乙肝也可能被治愈。05结语期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎彻底被消除的那一天，人类用智慧和科学攻克并战胜包括病毒性肝炎在内的所有疾病。这是信念，也是使命。(来源:药智网)药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注  【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看