Crenigacestat

纤维化是导致器官衰竭甚至死亡的关键病理过程，但至今仅少数药物获批。这篇2026年发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重磅综述，系统整合了肺、心、肝、肾四大器官纤维化的单细胞转录组、空间转录组、表观组、代谢组等多组学证据，揭示了成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞在纤维化中的动态变化与TGF-β、Wnt、Hippo、JAK/STAT等十大关键信号通路。文章还详细总结了CAR-T/CAR-M细胞治疗、类器官、器官芯片、AI药物筛选等前沿策略，并梳理了已进入临床试验的抗纤维化药物。适合关注纤维化机制、多组学分析、细胞治疗、药物研发的研究者阅读。 今天给大家解读一篇3月发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的题目为“Decoding organ fibrosis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies.”的文章。本文旨在通过总结纤维化研究的关键里程碑，阐述器官特异性致病机制，详述关键细胞（实质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞）的表型和功能变化，概述纤维化关键信号通路，全面回顾相关临床试验，并讨论有前途的未来研究方向，以进一步理解发病机制并促进新型抗纤维化药物的开发。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！ 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）                                     （向下滑动查看更多） 题目：《解读器官纤维化：机制洞察与新兴治疗策略》Decoding organ fibrosis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies 发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy 影响因子：52.7 研究背景：纤维化是组织损伤后一种适应不良的慢性进行性病理生理反应，可影响几乎所有器官系统。持续的纤维化重塑导致结构扭曲、功能丧失、器官衰竭，最终增加死亡率。全球估计有25%的人口受其影响，已成为普遍的健康危机。然而，目前FDA仅批准了吡非尼酮和尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化（IPF），以及resmetirom和司美格鲁肽用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这些治疗仅能减缓疾病进展而非逆转已形成的纤维化。因此，深入理解器官纤维化的发病机制、识别潜在治疗靶点、缓解药物开发瓶颈迫在眉睫。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点 研究思路：历史脉络梳理 回顾从病理观察到分子机制发现的里程碑事件，建立对纤维化认识演进的总体框架。器官特异性深度解析 分别对肺、心、肝、肾纤维化，从其流行病学与病因入手，然后系统阐述该器官内肺泡上皮细胞/心肌细胞/肝细胞/肾小管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞这四类核心细胞在纤维化中的角色、异质性亚群及细胞间通讯。机制共性提炼 横向整合各器官研究，总结出TGF-β、Wnt、MAPK、Hippo/YAP等十余条在纤维化中至关重要的共享信号通路。转化应用总结 系统综述针对上述通路的已上市及临床在研抗纤维化药物，并以表格形式详细列出了基于药物的临床策略。未来展望 提出通过跨器官多组学整合发现新靶点、利用CAR疗法精准清除致病细胞、以及借助AI技术加速药物研发等前沿方向。 研究亮点：系统性与跨器官视角 不仅深入阐述了肺、心、肝、肾四大器官纤维化的特异性机制，还横向对比并归纳了其间的共同病理特征与核心信号通路。前沿技术整合 重点强调了单细胞测序、空间转录组学等多组学技术在揭示纤维化过程中细胞异质性、时空动态及细胞间通讯网络方面的革命性贡献。转化医学桥梁 全面梳理了从基础机制研究到临床药物开发的路径，详细列举了针对不同信号通路的在研药物及其临床试验进展，清晰指出了当前转化研究中存在的鸿沟。未来导向明确 前瞻性地提出了利用多组学整合发现跨器官靶点、开发CAR细胞疗法精准清除促纤维化细胞、以及应用AI技术加速靶点发现和药物研发等突破性的未来策略。 研究结果： 细胞机制：实质细胞 发生损伤、衰老、代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）等，失去功能并分泌促纤维化因子。成纤维细胞/肌成纤维细胞 ：是ECM主要生产者，存在高度异质性（如肺中CTHRC1+、心脏中POSTN+、肝中Tcf21+亚群），其激活是纤维化核心事件。内皮细胞 发生毛细血管化（肝）、EndoMT等功能障碍，通过分泌血管分泌因子（如ET-1、PAI-1、CXCL12）主动调节炎症和纤维化。免疫细胞 巨噬细胞等存在高度异质性（如SPP1+、TREM2+CD9+亚群），通过分泌细胞因子（如TGF-β、PDGF）和细胞间接触，协调炎症并驱动成纤维细胞活化。 关键信号通路：TGF-β信号是纤维化的“主调节器”。Wnt/β-catenin、MAPK (JNK/ERK/p38)、Hippo/YAP、JAK/STAT、PI3K/AKT、整合素、PDGF/PDGFR等通路共同构成了复杂的调控网络，促进肌成纤维细胞转化和ECM沉积。 治疗现状：获批药物 仅吡非尼酮和尼达尼布（IPF）；resmetirom和司美格鲁肽（MASH，间接作用）。在研药物 大量针对上述关键通路的抑制剂处于临床前或临床试验阶段，例如靶向TGF-β的Fresolimumab（单抗）、靶向Wnt的PRI-724、靶向JAK的鲁索替尼、靶向PPAR的Elafibranor、靶向整合素的PLN-74809、靶向FGF21的Efruxifermin等。 研究总结：结论 纤维化是多种慢性炎症性疾病的共同病理特征，尽管不同器官在病因和具体机制上存在差异，但共享关键的细胞事件和信号通路。目前仍缺乏能够逆转已形成纤维化的有效疗法。讨论与展望 未来研究需利用跨器官多组学整合，在时空维度上深入解析各类细胞的表型功能转换及细胞间通讯网络变化，绘制动态图谱，以识别泛器官治疗靶点。CAR疗法 （如靶向FAP、uPAR、PDGFRβ的CAR-T/CAR-M）为精准清除促纤维化细胞提供了新策略，但其临床应用仍需解决安全性、靶点特异性和递送技术等问题。人工智能（AI）技术 在纤维化早期诊断（数字病理）、新靶点发现（如通过PandaOmics平台发现TNIK）和药物设计（如生成化学引擎Chemistry42）方面展现出巨大潜力，有望加速精准药物研发。 最终，有效的抗纤维化策略可能需要多靶点干预，并结合患者个体化生物标志物谱，向个性化精准医疗迈进。 结果译文： 1.历史发现与器官纤维化的里程碑事件 对纤维化的理解最早源于尸检观察。1685年，病理学家J. Browne首次描述了肝硬化的肝脏外观。1819年，René Laennec正式提出“cirrhosis”一词，源自希腊语“kirrhosi”，意为黄褐色。1838年，R. Carswell进一步细化了肝硬化的组织学定义。同年，D.J. Corrigan记录到肺纤维化。1850年，R. Quain首次识别出心脏纤维化。1872年，W.W. Gull在肾脏病理中发现了一种细小的透明纤维样物质，称之为“动脉-毛细血管纤维化”。 尽管这些描述具有开创性，但19世纪的病理学家主要依赖尸检标本，只能观察到终末期纤维化变化。关键进展出现在1894年，Kretz提出“肝硬化本质上是一种修复过程”，该理论在1906年由R. M. Pearce通过犬实验得到证实。1938年，J.B. Duguid在大鼠肾炎模型中揭示了肾纤维化是间质塌陷和异常结缔组织沉积的结果。 20世纪30年代，ECM研究兴起，胶原被鉴定为其主要结构成分。1942年，C.E. Hall和R.S. Bear通过电子显微镜和X射线衍射揭示了胶原的纤维结构和重复D周期。1950–1975年间，不同胶原类型（I、II、III型）被鉴定。1979年，M. Rojkind发现肝硬化肝脏中I型胶原较III型胶原比例增加。1981年，E.D. Bateman在肺纤维化瘢痕中定位I型胶原；1989年，K. Yoshika将III型胶原与慢性肾脏病的肾小球病变联系起来。同年，K.T. Weber阐明了I型和III型胶原在心肌纤维化中的作用。 1940年，G. Hass首次将成纤维细胞增殖与胶原沉积和降解联系起来。1971年，G. Gabbiani发现了肌成纤维细胞。1980年，A.B. Roberts分离出TGF并证明其纤维化效应。1988年，B.H. Davis将TGF-β与肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞联系起来。1999年，Fan等证明TGF-β可诱导肾脏纤维化中的EMT；2005年，B.C. Willis将该概念扩展至肺纤维化。2007年，E.M. Zeisberg将EndoMT与心脏纤维化联系起来。2014年，D.J. Nikolic-Paterson描述了MMT作为肾脏肌成纤维细胞的来源。 近年来，抗纤维化治疗取得重要进展：2011/2014年，吡非尼酮在欧美获批用于IPF；2014年，尼达尼布获批。细胞治疗方面，2019年J. E. Fishman使用骨髓间充质干细胞延缓肺纤维化；2022年J.G. Rurik将CAR-T细胞应用于心脏纤维化。2024年，Resmetirom获批用于MASH相关肝纤维化。2025年，Xu等报道了AI发现的TNIK抑制剂Rentosertib在IPF中的II期阳性结果。如今，单细胞转录组、空间转录组和基因编辑技术正在以前所未有的分辨率揭示纤维化机制。 2.器官特异性纤维化的流行病学、病因与病理生理学 器官纤维化（主要包括肝、肺、心、肾）是器官损伤的共同结局，以ECM过度沉积为特征。尽管存在共同病理特征，但不同纤维化模型揭示出显著的器官特异性细胞效应器和分子机制（表1）。单细胞组学技术已识别出多种组织特异性纤维化反应细胞亚群（表2）。 肺纤维化 流行病学与病因 肺纤维化是IPF、尘肺病、COPD等多种呼吸系统疾病的终末期表现。IPF发病率存在地区差异，北美为2.40–2.98例/10万人，欧洲为0.33–2.51例，亚太为0.57–4.51例。中位生存期仅为2.5–3.5年。病因包括病毒感染、放化疗、职业暴露、环境毒物等。遗传因素包括表面活性蛋白基因突变、端粒维护基因缺陷及MUC5B多态性。表观机制也参与其中。 肺泡上皮细胞在肺纤维化中的作用 肺泡上皮由I型（AT1，气体交换）和II型（AT2，产生表面活性物质、祖细胞）细胞组成。损伤后，AT2细胞增殖、重编程并分化为AT1细胞。该过程失调可驱动纤维化。单细胞转录组已鉴定出多种病理上皮亚群，包括SOX4调控的KRT5+KRT17+上皮细胞、p53/TGF驱动的衰老过渡态细胞等。Krt8+过渡态细胞分泌多种促纤维化因子。治疗策略包括增强AT2可塑性、线粒体修复、iPSC来源的气道祖细胞移植等。 AT2细胞还通过旁分泌信号调节纤维化，如Notch/Wnt通路、UCHL3-p300-CCL2轴、机械力通过Cdc42调控TGF-β信号等。线粒体功能障碍、端粒功能异常、环境暴露（如PM2.5）也参与其中。EMT也是重要机制。AT2与间质细胞之间存在双向通信。 成纤维细胞在肺纤维化中的作用 健康肺中，成纤维细胞维持ECM稳态并支持AT2细胞。单细胞RNA测序鉴定出仅在纤维化肺中存在的CTHRC1+成纤维细胞亚群，它们来源于肺泡成纤维细胞。放射损伤模型中鉴定出Hhip+/Cdh11+/Pdgfbr+肌成纤维细胞亚群。空间转录组揭示了两类功能相反的成纤维细胞：促纤维化的Csmd1+细胞和抗纤维化的Cd248+细胞。 TGF-β1是肌成纤维细胞转分化的主调控因子，多种上游调控因子（CRBN、TXNDC5、MERTK）及表观机制（DOT1L、YTHDC1）参与其中。 内皮细胞在肺纤维化中的作用 肺纤维化中存在显著的血管重塑和内皮细胞功能障碍。IPF肺组织中存在PLVAP+支气管血管内皮细胞。ERG和FOXF1的缺失与衰老相关的纤维化改变相关。内皮细胞分泌多种血管分泌因子，如MMP19、ET-1、TGF-β、PDGF、CXCL4等，促进成纤维细胞活化。同时，内皮细胞也可通过释放MMP14和外泌体miRNA抑制纤维化。 免疫细胞在肺纤维化中的作用 肺中驻留两种组织巨噬细胞：胚胎来源的AMs和间质巨噬细胞。损伤后，单核来源巨噬细胞大量浸润。scRNA-seq在矽肺小鼠中鉴定出Cxcl10+/Mmp14+单核细胞和Ccl3+中性粒细胞。CX3CR1+ SiglecF+过渡态巨噬细胞产生PDGF-AA调节成纤维细胞增殖。SPP1+巨噬细胞在多种模型中被观察到，可能由MITF、TFEB等转录因子调控。 免疫细胞通过效应分子与成纤维细胞、上皮细胞协同作用。例如，B细胞缺失可抑制促纤维化巨噬细胞分化；CD4+ T细胞释放IL-5、IL-13、IFN-γ；PRMT7介导的单核细胞组蛋白单甲基化促进其黏附和迁移。 心脏纤维化 流行病学与病因 心力衰竭是全球主要死因之一，影响超过6400万人。心脏纤维化是几乎所有进行性心力衰竭的共同病理特征。可分为三种亚型：反应性间质纤维化、浸润性血管周围纤维化和替代性纤维化。 心肌细胞在心脏纤维化中的作用 心肌细胞在病理应激下发生转录重编程（MYH6下调，NPPA、NPPB、MYH7、ACTA1上调）。SIRT家族通过去乙酰化调控GATA4、LKB1等转录因子。心肌细胞来源的外泌体miRNA（如miR-30d、miR-194-3p、miR-494-3p）调控成纤维细胞活化。心肌细胞还分泌纤维连接蛋白、Wnt5a/Wnt11、SASP因子等。 成纤维细胞在心脏纤维化中的作用 单核测序鉴定出POSTN+RUNX1+CLIP+AEBP1+成纤维细胞亚群。整合snRNA-seq和snATAC-seq分析揭示从SCARA5+成纤维细胞向POSTN+COL1A1+FN1+成纤维细胞的转变，KLF4、TEAD3、GLI2、RUNX2等转录因子参与调控。成纤维细胞还分泌ITGBL1、SLIT3、IL-6等因子。 内皮细胞在心脏纤维化中的作用 心脏内皮细胞可分为动脉、毛细血管、静脉等亚群。缺血损伤后，PLVAP在CD31+细胞中上调。ACKR1+CCL14+内皮亚群促进白细胞外渗和ECM沉积。EndoMT与自噬、ROS、H2S缺乏相关。SIRT1可通过抑制TGF-β/SMAD2/3通路调节EndoMT。 免疫细胞在心脏纤维化中的作用 巨噬细胞占心脏免疫细胞的近50%。在DCM和ICM中，CXCL8hiCCR2hiHLADRhi巨噬细胞富集于严重纤维化区域。SPP1+巨噬细胞通过分泌SPP1、FN1、SEMA3激活成纤维细胞。YAP/TAZ调控巨噬细胞表型转换。T细胞通过释放IL-17、IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B等促进纤维化。 肝脏纤维化 流行病学与病因 全球约7.3%的人群存在显著肝纤维化，3.3%进展为晚期纤维化，1.3%发展为肝硬化。主要病因包括慢性病毒性肝炎、酒精、药物、寄生虫、胆汁淤积性疾病以及MASLD。 肝细胞在肝纤维化中的作用 肝细胞占肝脏细胞约60%。空间转录组揭示了纤维化过程中肝细胞分区的动态变化，出现两个新的肝细胞簇（表达Pnpla3、Cpeb4、Hsp90aa1）。Tcf7l2是调控中心周区（Zone 3）身份的关键因子。受损肝细胞释放TGF-β、CTGF、IL-11、miRNA-221-3p、含铁EVs、MASP1+小EVs等，直接激活HSC。LECT2同时作用于中性粒细胞和LSEC。 肝星状细胞在肝纤维化中的作用 HSC是ECM产生的主要来源。单细胞技术揭示HSC在健康与纤维化肝脏中的显著异质性和空间分区，包括PaHSCs（Ngrf+）和CaHSCs（Adams12+）。Tcf21+ HSC亚群在损伤后产生62–67%的肌成纤维细胞。代谢重编程（谷氨酰胺分解、有氧糖酵解）、表观遗传修饰（G9a、DNMT1、m6A）和翻译后修饰（SIRT6、GLRX1、SUMO化）参与HSC活化。HSC与其他肝细胞之间存在双向对话。 肝窦内皮细胞在肝纤维化中的作用 LSEC在纤维化中发生毛细血管化，表现为窗孔消失、基底膜沉积。单细胞转录组揭示三种功能特化的LSEC亚群：中心周区（Rspo3+）、中区（Lyve1+）、门周区（Dll4+）。LSEC通过分泌FN、TGF-β、PDGF、IL-1β等促进HSC活化。RUNX3缺失导致LRG1分泌增加。p300通过乙酰化H3K27上调CCL2。LSEC同时具有促再生作用（分泌HGF、Wnt2）。 免疫细胞在肝纤维化中的作用 巨噬细胞是肝脏中最丰富的免疫细胞。BMDMs是驱动HSC活化的TGF-β主要来源。单细胞与空间转录组揭示巨噬细胞显著异质性，包括CD74+CD5L−和CD74+CD5L+ Kupffer细胞。TREM2+CD9+瘢痕相关巨噬细胞具有强促纤维化活性。中性粒细胞通过NETs促进HSC活化。T细胞和ILCs发挥双向调节作用。 肾脏纤维化 流行病学与病因 肾纤维化是CKD的标志，影响全球近10%的成人人口。主要风险因素包括衰老、糖尿病、高血压、肥胖。 肾小管上皮细胞在肾纤维化中的作用 TECs对缺氧、缺血等损伤高度敏感。严重或持续损伤导致TECs发生适应不良重塑，出现“去分化衰老PTC”亚群（Havcr1+Chd2+）。scRNA-seq鉴定出表达Pdgfb、Cd74、Tnfrfs12a、Cxcl1等的PTC亚群。DNA修复蛋白Fan1缺陷导致DNA损伤未修复。METTL3介导的m6A修饰调控NET mRNA稳定性。TECs通过释放ATP、GM-CSF、CXCL16、SHH、WNTs、LRG1、TGF-β1等促进纤维化。乳酸积累促进M2型巨噬细胞极化和MMT。 成纤维细胞在肾纤维化中的作用 肌成纤维细胞主要来源于周细胞。NKD2在Pdgfra+/Pdgfrb+双阳性成纤维细胞中高表达。周细胞来源的EPO促进TEC再生。成纤维细胞分泌视黄酸、HGF、TNC等。 内皮细胞在肾纤维化中的作用 肾脏内皮细胞具有高度异质性，包括GEnCs、PTECs等。纤维化微环境中出现CD34+CDH5+ HEVs。EndoMT是血管稀疏和渗漏的核心机制。SET7调控EndoMT。内皮细胞分泌CCL2、LRG1等促进纤维化。 免疫细胞在肾纤维化中的作用 巨噬细胞在肾纤维化中发挥核心作用。单细胞水平分析揭示出Fn1+Spp1+Arg1+促纤维化巨噬细胞亚群。Ly6C+Arg1+单核细胞亚群通过Fn1-integrin、Pdgfa-Pdgfrβ、Tnf-Tnfrsf1信号促进纤维化。Tregs在纤维化与修复阶段呈现不同功能。CXCR6+ ILC3s通过分泌IL-17A激活肌成纤维细胞。CXCR2+嗜碱性粒细胞通过IL-6/Th17轴促进纤维化。 3.纤维化涉及的关键信号通路 TGF-β信号通路 TGF-β是多功能细胞因子和纤维化的主要介质。它以潜伏形式分泌，需通过整合素、MMPs、ROS、TSP-1等激活。经典通路为TGF-β/TβRII/TβRI/SMAD2/3/SMAD4。非经典通路包括MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、JAK/STAT、NF-κB等。 Wnt信号通路 经典Wnt通路（β-catenin依赖）和非经典通路均参与纤维化。β-catenin抑制可减轻肝、肺、心、肾纤维化。非经典Wnt5a可激活潜伏TGF-β。 MAPK信号通路 包括JNK、ERK、p38三个主要亚家族。JNK抑制剂CC-930和CC-90001曾进入临床试验。ERK通过ECM积累驱动纤维化。p38通过炎症和肌成纤维细胞分化发挥作用。 Hippo/YAP信号通路 YAP/TAZ是纤维化进展的关键调节因子。在心脏、肝脏、肺、肾纤维化中均发挥重要作用。YAP抑制剂Verteporfin在多种模型中显示抗纤维化效果。 JAK/STAT信号通路 JAK1/2抑制剂Ruxolitinib已获批用于骨髓纤维化。Baricitinib、Jaktinib等也在研究中。STAT3抑制剂S31-201在多种模型中显示抗纤维化作用。 PI3K/AKT信号通路 PI3K/mTOR抑制剂Omipalisib和HEC-68498已进入IPF的临床试验。 PPAR信号通路 PPARα激动剂（Fenofibrate、Bezafibrate、Pemafibrate）、PPARα/γ激动剂（Pioglitazone）、PPARα/δ激动剂（Elafibranor）、PPARα/γ激动剂（Saroglitazar）、PPARα/δ/γ激动剂（Lanifibranor）均显示出抗纤维化潜力。 Notch信号通路 γ-分泌酶抑制剂（DAPT、RO4929097、Crenigacestat、Avagacestat）在多种纤维化模型中有效。 整合素信号通路 整合素αvβ6抗体BG00011因安全性问题终止。αvβ1/αvβ6双抑制剂PLN-74809（Beoxtegra）在IPF中显示积极结果。 cGAS-STING信号通路 cGAS抑制剂RU521、STING抑制剂H-151、TBK1抑制剂Amlexanox在纤维化模型中有效。 RhoA/ROCK信号通路 ROCK2抑制剂Belumosudil已获批用于慢性移植物抗宿主病，并在IPF中显示潜力。Zelasudil（RXC007）正在IPF临床试验中。 PDGF/PDGFR信号通路 PDGF通路在肝、肾、心、肺纤维化中均发挥重要作用。 FGF/FGFR信号通路 FGF19类似物Aldafermin、FGF21类似物Pegbelfermin、Pegozafermin、Efruxifermin等在MASH相关肝纤维化中显示积极效果。 VEGF/VEGFR信号通路 VEGF在纤维化中具有双重作用。VEGF-CC152S可促进心脏淋巴管生成，减轻纤维化。 ER应激信号通路 IRE1α抑制剂（KIRAs、STF-083010、4μ8C）和ER分子伴侣4-PBA在多种纤维化模型中有效。 4.未来方向 多组学整合 高通量组学的快速发展加深了我们对各器官纤维化发病机制的理解，揭示了时空分子和细胞动态。尽管单细胞研究揭示了重塑过程中的细胞异质性，但对单组学数据的依赖将纤维化的表征限制在转录组或表观基因组水平[435]。未来的研究应整合多模式单细胞组学数据，涵盖基因组学（遗传变异）、转录组学（基因表达谱）、表观基因组学（染色质可及性和调控修饰）、蛋白质组学（蛋白质相互作用和翻译后修饰）、代谢组学（代谢重编程）以及空间转录组学/蛋白质组学，从而全面注释人类纤维化进展过程中细胞状态、起源和功能[2]。尽管不同器官纤维化的发病机制存在差异，但近期的单细胞研究已鉴定出特定的细胞亚群，例如FAP+成纤维细胞、PLVAP+内皮细胞和SPP1+巨噬细胞，它们在多个器官中调控纤维化（表4）。然而，这些亚群的前体细胞如何响应微环境刺激并分化为促纤维化或抗纤维化表型，其机制仍不清楚。关键问题包括：是关键的转录因子主导这一表型转换，还是由代谢重编程驱动？此外，这些细胞又如何通过分泌效应分子重塑其微环境，并与邻近细胞协调纤维化反应，从而共同促进纤维化进程？要解决这些复杂问题，需要跨器官的综合多组学分析，以识别潜在的泛组织治疗靶点。 将多组学整合获得的见解转化为有效的抗纤维化疗法需要克服若干挑战。首先，各种动物疾病模型的诱导方法与人类长期、多因素、自然发生的疾病在病因和疾病进展方面存在根本差异，这给识别可行的纤维化治疗靶点带来了巨大挑战。此外，由于生理结构、免疫应答动力学、代谢率和基因表达谱存在物种间差异，在小鼠模型中观察到的治疗效果往往无法稳定地转化为临床结果。考虑到纤维化是一个受多种因素影响的复杂动态过程，针对单一机制不太可能完全预防或逆转疾病。因此，为了应对这些挑战，应用与人类相关的模型，例如人源化小鼠、精密切割组织切片和3D类器官，可能更好地模拟纤维化病理。将这些模型与药物测序（drug-seq）和人工智能驱动的筛选相结合，有望加速候选药物的发现，然后在动物和人类3D系统中进行验证，以加快临床转化。此外，未来的抗纤维化策略预计将涉及多靶点干预，并根据个体患者生物标志物特征在整个治疗过程中进行调整，从而推进个性化精准医学，显著改善治疗结局。 嵌合抗原受体（CAR）疗法 CAR-T细胞疗法是肿瘤学的突破性进展，它通过重编程T细胞来靶向特定的病理过程。最近，将CAR-T细胞疗法应用于纤维化疾病治疗的兴趣日益增加，反映了该领域不断向新领域扩展。例如，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的CAR-T细胞可显著减轻AngII/PE刺激小鼠的心脏纤维化。此外，靶向在衰老和活化的HSC中高表达的尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）的CAR-T细胞，可显著改善小鼠肝纤维化。除了CAR-T细胞，靶向FAP的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）显示出显著增强的吞噬能力、改善的胞葬作用和强大的抗心脏纤维化能力。类似地，靶向uPAR的CAR-M可以重塑免疫微环境、减少成纤维细胞数量并减轻肝纤维化。除了使用CAR-T和CAR-M疗法靶向FAP阳性或uPAR阳性的活化成纤维细胞以减少过度ECM沉积外，PDGFRβ已被确定为多种促纤维化基质细胞群（包括周细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞）中表达的标志物。值得注意的是，靶向PDGFR的CAR-T细胞疗法在慢性肾脏病小鼠模型中显示出强大的抗纤维化活性。这些发现凸显了CAR-M和CAR-T细胞疗法在治疗纤维化相关疾病方面的巨大潜力。此外，靶细胞不仅限于成纤维细胞；清除致病性周细胞和内皮细胞也可能是未来研究的一个有前景的方向。在CAR疗法的开发方面，CAR-NK和CAR-NKT细胞的应用仍是一个值得进一步探索的新兴领域。 尽管临床前研究取得了成功，但在临床应用之前仍需解决几个障碍。首先，传统的CAR-T细胞体外制造过程涉及抽血、体外基因修饰和随后的回输，成本高昂、耗时且物流复杂。其次，基因修饰的CAR-T细胞存在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫失调的风险。新兴的基于LNP-mRNA的体内CAR-T/M技术可实现瞬时CAR表达，降低脱靶风险。由mRNA-LNP递送介导的CAR瞬时表达通常仅持续几天。这一特性使该技术能够适应纤维化动态和异质的微环境，从而可以根据疾病进展采用可调整的给药策略。此外，可以使用装载了编码靶向不同抗原的CAR的mRNA的LNP采用组合给药方法。这种策略允许同时靶向不同的细胞群并调节多条纤维化通路。然而，LNP-mRNA疗法仍然存在挑战，特别是其可能触发先天免疫反应。需要对LNP组分和mRNA本身进行进一步研究。高度选择性的促纤维化细胞标志物对于最小化脱靶毒性至关重要。如果需要重复给药，必须明智地选择最佳时机，以避免因过度免疫激活而产生不良后果。 人工智能（AI）技术 即使在纤维化研究取得重大进展的情况下，在早期诊断、机制理解和治疗逆转方面仍然存在挑战。AI技术被认为具有巨大潜力，可为纤维化疾病的早期诊断、机制解析、药物开发和个性化治疗提供革命性工具。早期诊断的局限性包括组织病理学/影像学（如CT/MRI和超声）的主观解读、半定量评分的高观察者间变异性以及分级系统的灵敏度不足。目前正在开发用于MASH的几个AI驱动的数字病理学平台，能够定量分析患者的组织病理学特征，如脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化。这些平台还能捕捉细胞特征，包括各种肝细胞和免疫细胞类型的计数和密度，以及这些特征之间的空间关系。它们帮助病理学家以准确性和可重复性对肝活检进行分级和分期，并且重要的是，它们为评估治疗诱导的变化提供了连续的指标。然而，这些AI驱动的数字病理学平台仍然缺乏大规模、多中心的验证。此外，尚不确定活检质量的变异性是否可能引入基于这些工具的分析偏倚。尽管与基于二次谐波或双光子激发荧光显微镜的算法相比，使用常规染色切片的AI驱动数字病理学提供了更广泛的可行性，但该技术的成本效益分析也应予以考虑。 AI在识别新的纤维化靶点和促进药物开发方面已显示出显著效果。研究人员使用一套全面的组织纤维化相关多组学数据和临床数据集，在PandaOmics平台内训练了靶点发现引擎。该平台将TNIK识别为一个驱动多种纤维化相关通路（如WNT、TGF-β、Hippo和JNK通路）的新靶点。随后，他们利用Pharma.AI平台中的生成化学引擎Chemistry42，通过基于结构的药物设计策略设计创新分子结构，以实现所需的特性。这一过程产生了安全、特异性且高效的TNIK抑制剂INS018_055，该药物在1期临床试验中显示出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。这表明，通过将来自多个器官的多组学数据集输入AI科学家平台来训练靶点发现引擎，可能使该平台能够利用先进的推理能力，综合来自文献的大量知识。这种整合有助于生成新的假设，从而加速潜在抗纤维化治疗靶点的识别。此外，AI还可以利用大规模生物医学数据集重新发现已获批药物的新治疗用途。例如，通过机器学习，预测了再用药鲁比普罗司通（lubiprostone）具有潜在的抗肾小管间质纤维化作用。然而，在优化试验设计、预测患者反应，从而提高试验效率和成功率方面，AI仍然需要更多的探索和数据支持。 更多结果和补充图表：doi： 10.1038/s41392-025-02532-0 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！