Crenigacestat

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，AdCC）是一类少见、病程特殊的恶性肿瘤。它往往生长缓慢，却具有长期局部复发和远处转移的倾向。该综述引用的资料显示，约40%的患者可能发生局部复发，最高约60%可能出现远处转移，其中肺转移尤为常见。但复发或转移并不意味着所有患者都会迅速恶化。部分患者可以多年缓慢进展，另一些患者则会在较短时间内出现病灶增大、症状加重或重要器官受威胁。正是这种显著的疾病异质性，使复发/转移性腺样囊性癌（R/M AdCC）的治疗决策格外困难： 什么时候应该开始治疗？什么药物真正有效？治疗后的“疾病稳定”，究竟是药物起效，还是肿瘤原本就生长缓慢？ 2024年，《British Journal of Cancer》发表了一篇系统综述，对过去十余年R/M AdCC的系统治疗研究进行了梳理。本文完全依据该综述，对现有证据进行解读。 一、这篇综述纳入了哪些研究？ 研究者检索了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，主要纳入2010年4月至2023年8月发表的R/M AdCC药物治疗研究。最终共纳入46项研究、涉及1244例患者，其中包括：44项临床试验；2项回顾性研究；20项仅以会议摘要形式发表；所有临床试验均处于Ⅰb期或Ⅱ期；仅2项采用随机设计；没有纳入已经完成的Ⅲ期研究。因此，这篇综述虽然覆盖范围较广，但现有证据仍主要来自小样本、单臂、早期临床试验。不同研究的入组条件、既往治疗、疾病进展要求和疗效评价方法也并不完全一致。这意味着，各项研究的疗效数字可以帮助我们了解治疗信号，但不能简单地横向比较，更不能仅凭某一项研究就确定“最佳药物”或“最佳剂量”。二、所有复发或转移患者都需要立即治疗吗？ 答案是否定的。AdCC的一个重要特点，是部分患者即使已经出现远处转移，疾病仍可能长期缓慢生长。因此，综述作者提出，对于经过选择的患者，观察仍然可以是一种合理策略。这通常意味着：患者病灶负荷相对有限、没有明显症状、没有重要器官威胁，且连续影像学检查未显示快速进展。作者强调，对于部分生物学行为相对惰性的患者，观察可以避免不必要的治疗及相关毒性。三、传统化疗：可以缩瘤，但生存价值仍不明确 一项单中心回顾性研究评估了紫杉醇联合卡铂治疗32例R/M AdCC患者，结果显示：客观缓解率（ORR）为12.5%；疾病控制率（DCR）为78.1%；中位无进展生存期（PFS）为7.4个月；化疗组中位总生存期（OS）为52.2个月；观察组中位OS为44.0个月；两组差异没有统计学意义，P=0.36。这一结果说明，紫杉醇联合卡铂可以使少数患者肿瘤缩小，也可以使部分患者病情稳定。但由于这是一项样本量有限的回顾性比较，不能据此证明化疗没有生存获益，也不能证明化疗优于观察。更准确的结论是：传统化疗在R/M AdCC中具有一定抗肿瘤活性，但长期生存价值仍缺乏可靠的随机证据。四、分子图谱指导治疗：少数患者可能获得显著获益 一项回顾性研究纳入14例转移性AdCC患者，根据综合分子图谱选择治疗，结果显示：ORR为28.6%；DCR为57.1%；分子图谱指导后的首线治疗中位PFS为8.2个月；在11例可评价患者中，1例获得完全缓解，持续超过4年。这一结果提示，通过分子检测寻找潜在治疗靶点，可能使少数患者获得长期而显著的获益。但需要注意，该研究仅纳入14例患者，接受的具体治疗并不统一。因此，它更适合被理解为一种“个别患者可能获益”的信号，而不能证明分子图谱指导治疗已经适用于所有R/M AdCC患者。五、抗血管生成治疗：目前研究相对集中的方向 在纳入的研究中，靶向治疗数量最多，其中抗血管生成药物是最重要的研究方向之一。1. 阿帕替尼：疗效信号突出，但研究间差异明显 综述共纳入5项阿帕替尼相关研究，包括3项单药研究和2项阿帕替尼联合全反式维甲酸（ATRA）的研究。其中，一项采用阿帕替尼500 mg每日治疗的研究纳入59例患者，报告：ORR为47.1%；DCR为98.1%。这是该综述纳入研究中较为突出的疗效结果之一。但是，其他阿帕替尼研究结果并不相同：250 mg或500 mg研究报告总体ORR为21.2%、DCR为70.6%；700 mg研究纳入80例患者，ORR为13.9%、DCR为59.7%，中位PFS为9个月。这些数据提示，不同阿帕替尼研究之间存在明显差异。但它们并不是同一项随机剂量比较试验，患者特征和研究设计也不一致，因此不能据此认定500 mg一定优于700 mg，也不能将500 mg直接定义为“最佳剂量”。2. 低剂量阿帕替尼联合ATRA 两项研究分别纳入16例患者，评估低剂量阿帕替尼联合ATRA：两项研究的ORR均约为19%；DCR均为100%；其中一项研究的中位PFS为16.3个月；另一项未报告中位PFS。这一组合显示出进一步研究的价值，但不能仅凭两项各16例患者的小样本研究，就将其确立为不能耐受高剂量阿帕替尼患者的标准替代方案。尤其需要注意：AdCC本身可能长期稳定，因此100%的DCR并不意味着100%的患者都因为治疗而获益。六、其他抗血管生成药物：更多表现为稳定疾病 除阿帕替尼外，多种酪氨酸激酶抑制剂也在R/M AdCC中进行了探索。仑伐替尼 两项研究的结果存在差异：一项研究纳入32例患者，ORR为15.6%、DCR为90.6%，中位PFS为17.5个月；另一项研究中，ORR为11.5%、DCR为31.5%，中位PFS为9个月。这种差异可能与患者构成、既往治疗及研究设计不同有关，不能直接判断某一结果更能代表真实疗效。阿昔替尼 两项研究报告的ORR分别为0和9%。其中一项研究纳入60例患者，27例可评价患者均达到疾病稳定，因此在这27例患者中DCR为100%，但没有观察到客观缓解。这提示阿昔替尼可能在部分患者中延缓疾病进展，但明显缩瘤并不常见。其他药物 索拉非尼、多韦替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、尼达尼布等药物也进行了研究。总体来看，疾病稳定比完全缓解或部分缓解更常见。 综述汇总显示，在其他单药靶向治疗研究中，客观缓解总体较少，而较高的DCR较为常见。七、NOTCH通路很重要，但现有药物疗效尚未达到预期 NOTCH信号通路被认为与部分AdCC的生物学行为密切相关，因此一直是重要的药物研发方向。综述纳入了AL101、CB-103、LY3039478和Brontictuzumab等NOTCH通路相关药物研究。总体来看：ORR约为4.5%～12%；DCR约为27%～73%。这些结果说明，虽然NOTCH通路在AdCC中具有重要生物学意义，但现有NOTCH抑制策略尚未转化为理想的临床疗效。这也提醒我们：发现一个重要通路，并不意味着抑制该通路就一定能够产生明显的临床获益。八、其他靶向与联合治疗：部分研究值得关注，但证据有限PRMT5抑制剂GSK3326595 一项早期研究纳入14例患者，其中3例获得部分缓解，ORR为21%。这一结果提示PRMT5可能是值得进一步研究的方向，但样本量很小，患者详细信息披露有限，尚不能形成明确结论。西妥昔单抗联合铂类 一项小样本Ⅱ期研究中，西妥昔单抗联合铂类显示出一定抗肿瘤活性：论文正文报告ORR为46%；表格中为9/21，即约43%；DCR为100%。在远处转移患者中，2例获得完全缓解，2例获得部分缓解；局部复发和远处转移患者的中位PFS分别为64个月和13个月。但这一研究样本量仅约21例，同时包含局部复发和远处转移患者，两类患者的临床病程可能明显不同。因此，更合理的表述是：该联合方案显示出值得进一步验证的疗效信号，但尚不足以确立为标准治疗。九、免疫治疗：总体疗效有限 免疫检查点抑制剂已经改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，但在R/M AdCC中的表现并不理想。免疫单药 帕博利珠单抗单药研究中：ORR为0；DCR为70%；中位PFS为6.6个月。帕博利珠单抗联合放疗研究中：ORR仍为0；DCR为50%；中位PFS为4.5个月。 纳武利尤单抗单药研究中：ORR为8.7%；DCR为65.2%；中位PFS为4.9个月。双免疫联合 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的多项研究中，ORR总体约为4%～6%，疗效仍然有限。靶向联合免疫治疗 阿昔替尼联合阿维鲁单抗的研究纳入28例患者，结果显示：ORR为18%；DCR为68%；中位PFS为7.3个月。这是综述纳入的免疫治疗相关研究中相对较好的结果之一，但仍属于单臂、小样本研究。 总体而言，现有免疫治疗研究的ORR为0～18%。综述作者认为，疗效有限可能与AdCC免疫细胞浸润较少、呈现“免疫冷肿瘤”特征有关。不过，这只是一种可能的生物学解释，并不代表所有患者都不可能从免疫治疗中获益。十、为什么在AdCC中，不能只看疾病控制率？ 这是理解这篇综述最重要的一点。常见疗效指标包括： 客观缓解率（ORR）：肿瘤达到完全缓解或部分缓解的患者比例。 疾病控制率（DCR）：包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定。 无进展生存期（PFS）：从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。 对于生长较快的肿瘤，治疗后病情稳定通常具有较明确的临床意义。但AdCC不同。部分患者即使不接受治疗，也可能在相当长时间内保持稳定。因此，当一项研究报告较高DCR时，必须进一步追问：患者治疗前是否已经明确进展？治疗前的肿瘤生长速度如何？疾病稳定持续了多长时间？治疗后生长速度是否明显下降？症状或器官风险是否得到改善？综述明确指出，疾病稳定可能代表药物具有抗肿瘤作用，但如果治疗前没有明确的疾病进展，就很难判断稳定究竟源于治疗，还是肿瘤原本的自然病程。因此，在R/M AdCC中，不能简单地认为DCR越高，药物就一定越有效。更可靠的证据，应来自治疗前已经明确进展的患者，以及更严格的随机对照研究。十一、这篇综述带给患者和临床医生什么启示？对患者和家属 R/M AdCC并不意味着所有患者都需要立即开始系统治疗。是否治疗，应结合疾病进展速度、症状、病灶位置、肿瘤负荷以及重要器官风险综合判断。抗血管生成药物能够使部分患者肿瘤缩小或延缓进展，但目前仍没有一种药物被这篇综述确立为适用于所有患者的统一标准治疗。不同临床试验中的疗效数字不能直接比较，也不能仅凭某个研究中的高ORR或高DCR，推断个体患者一定会获得相同疗效。对临床医生 对于确有系统治疗指征的患者，抗血管生成TKI是目前研究相对集中的治疗类别之一。但治疗决策不能只依据“是否已经转移”，而应优先判断：近期是否明确进展；是否出现新病灶；是否有症状或器官威胁；是否需要快速缩瘤；患者能否耐受长期治疗。免疫检查点抑制剂单药的总体疗效有限，不宜仅因为其在其他肿瘤中有效，就直接推定其适用于AdCC。对临床研究者 未来试验不能只报告ORR和DCR，还应更加重视：治疗前的疾病进展证据；治疗前后的肿瘤生长速度变化；疾病稳定的持续时间；症状和生活质量变化；分子特征与疗效之间的关系。只有这样，才能区分“肿瘤原本就稳定”与“治疗真正改变了疾病自然病程”。十二、未来研究方向在哪里？ 综述提出了几个重要方向。1. 更全面的分子分析 未来需要整合DNA、RNA和蛋白层面的分析，寻找真正驱动AdCC进展的基因和关键通路，并识别可能从特定治疗中获益的人群。2. 寻找肿瘤相关抗原 发现适合AdCC的肿瘤相关抗原，有望推动抗体药物、细胞治疗和其他精准递送策略的发展。3. 抗体偶联药物和新型细胞毒药物 综述将抗体偶联药物、以微管抑制剂为代表的新型细胞毒载荷以及E7389-LF等药物列为值得继续探索的方向。E7389-LF研究仅纳入12例患者，ORR为16.7%、DCR为92%，属于非常早期的探索性证据。4. 调节免疫微环境 单纯使用免疫检查点抑制剂效果有限。综述作者提出，应进一步研究IFN-γ相关机制、TIM-3等新型免疫靶点，以及改善肿瘤免疫微环境的联合策略。这些方向目前仍属于研究假设，尚未形成成熟治疗方案。5. 创新的临床试验设计 由于AdCC罕见、患者异质性大，传统单一药物试验效率有限。平台型研究和基于分子特征的精准治疗，可能提高新药评价效率。此外，细胞治疗、溶瘤病毒和ADC等新型治疗，也可能进一步拓展R/M AdCC的治疗范围。结语 过去十余年，R/M AdCC的系统治疗研究明显增加，抗血管生成药物显示出一定抗肿瘤活性，部分新型靶向药物和联合方案也出现了值得关注的信号。 但目前仍需要保持清醒： 现有证据主要来自小样本、单臂、早期临床试验； 没有已经纳入综述的Ⅲ期随机研究； 不同研究之间不能简单横向比较； 高DCR不一定等同于药物真正有效； 尚未建立统一的标准系统治疗； 也尚未明确哪些患者必须治疗、何时治疗以及如何选择最合适的药物。 对R/M AdCC而言，未来最重要的问题可能并不仅是“还有什么新药”，而是：如何准确识别真正处于活动性进展、需要启动治疗的患者；如何通过分子和临床特征，为不同患者选择最合适的治疗；以及如何证明一种药物真正改变了疾病的自然病程。这或许才是推动AdCC治疗从“有药可用”走向“精准有效”的关键一步。 本文仅用于医学文献解读，内容完全依据系统综述，不构成个体化诊疗建议。具体治疗应由专业医疗团队结合疾病进展速度、症状、病灶位置、既往治疗及患者整体状况综合判断。

纤维化是导致器官衰竭甚至死亡的关键病理过程，但至今仅少数药物获批。这篇2026年发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重磅综述，系统整合了肺、心、肝、肾四大器官纤维化的单细胞转录组、空间转录组、表观组、代谢组等多组学证据，揭示了成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞在纤维化中的动态变化与TGF-β、Wnt、Hippo、JAK/STAT等十大关键信号通路。文章还详细总结了CAR-T/CAR-M细胞治疗、类器官、器官芯片、AI药物筛选等前沿策略，并梳理了已进入临床试验的抗纤维化药物。适合关注纤维化机制、多组学分析、细胞治疗、药物研发的研究者阅读。 今天给大家解读一篇3月发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的题目为“Decoding organ fibrosis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies.”的文章。本文旨在通过总结纤维化研究的关键里程碑，阐述器官特异性致病机制，详述关键细胞（实质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞）的表型和功能变化，概述纤维化关键信号通路，全面回顾相关临床试验，并讨论有前途的未来研究方向，以进一步理解发病机制并促进新型抗纤维化药物的开发。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！ 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）                                     （向下滑动查看更多） 题目：《解读器官纤维化：机制洞察与新兴治疗策略》Decoding organ fibrosis: mechanistic insights and emerging therapeutic strategies 发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy 影响因子：52.7 研究背景：纤维化是组织损伤后一种适应不良的慢性进行性病理生理反应，可影响几乎所有器官系统。持续的纤维化重塑导致结构扭曲、功能丧失、器官衰竭，最终增加死亡率。全球估计有25%的人口受其影响，已成为普遍的健康危机。然而，目前FDA仅批准了吡非尼酮和尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化（IPF），以及resmetirom和司美格鲁肽用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这些治疗仅能减缓疾病进展而非逆转已形成的纤维化。因此，深入理解器官纤维化的发病机制、识别潜在治疗靶点、缓解药物开发瓶颈迫在眉睫。 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点 研究思路：历史脉络梳理 回顾从病理观察到分子机制发现的里程碑事件，建立对纤维化认识演进的总体框架。器官特异性深度解析 分别对肺、心、肝、肾纤维化，从其流行病学与病因入手，然后系统阐述该器官内肺泡上皮细胞/心肌细胞/肝细胞/肾小管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞这四类核心细胞在纤维化中的角色、异质性亚群及细胞间通讯。机制共性提炼 横向整合各器官研究，总结出TGF-β、Wnt、MAPK、Hippo/YAP等十余条在纤维化中至关重要的共享信号通路。转化应用总结 系统综述针对上述通路的已上市及临床在研抗纤维化药物，并以表格形式详细列出了基于药物的临床策略。未来展望 提出通过跨器官多组学整合发现新靶点、利用CAR疗法精准清除致病细胞、以及借助AI技术加速药物研发等前沿方向。 研究亮点：系统性与跨器官视角 不仅深入阐述了肺、心、肝、肾四大器官纤维化的特异性机制，还横向对比并归纳了其间的共同病理特征与核心信号通路。前沿技术整合 重点强调了单细胞测序、空间转录组学等多组学技术在揭示纤维化过程中细胞异质性、时空动态及细胞间通讯网络方面的革命性贡献。转化医学桥梁 全面梳理了从基础机制研究到临床药物开发的路径，详细列举了针对不同信号通路的在研药物及其临床试验进展，清晰指出了当前转化研究中存在的鸿沟。未来导向明确 前瞻性地提出了利用多组学整合发现跨器官靶点、开发CAR细胞疗法精准清除促纤维化细胞、以及应用AI技术加速靶点发现和药物研发等突破性的未来策略。 研究结果： 细胞机制：实质细胞 发生损伤、衰老、代谢重编程、上皮-间质转化（EMT）等，失去功能并分泌促纤维化因子。成纤维细胞/肌成纤维细胞 ：是ECM主要生产者，存在高度异质性（如肺中CTHRC1+、心脏中POSTN+、肝中Tcf21+亚群），其激活是纤维化核心事件。内皮细胞 发生毛细血管化（肝）、EndoMT等功能障碍，通过分泌血管分泌因子（如ET-1、PAI-1、CXCL12）主动调节炎症和纤维化。免疫细胞 巨噬细胞等存在高度异质性（如SPP1+、TREM2+CD9+亚群），通过分泌细胞因子（如TGF-β、PDGF）和细胞间接触，协调炎症并驱动成纤维细胞活化。 关键信号通路：TGF-β信号是纤维化的“主调节器”。Wnt/β-catenin、MAPK (JNK/ERK/p38)、Hippo/YAP、JAK/STAT、PI3K/AKT、整合素、PDGF/PDGFR等通路共同构成了复杂的调控网络，促进肌成纤维细胞转化和ECM沉积。 治疗现状：获批药物 仅吡非尼酮和尼达尼布（IPF）；resmetirom和司美格鲁肽（MASH，间接作用）。在研药物 大量针对上述关键通路的抑制剂处于临床前或临床试验阶段，例如靶向TGF-β的Fresolimumab（单抗）、靶向Wnt的PRI-724、靶向JAK的鲁索替尼、靶向PPAR的Elafibranor、靶向整合素的PLN-74809、靶向FGF21的Efruxifermin等。 研究总结：结论 纤维化是多种慢性炎症性疾病的共同病理特征，尽管不同器官在病因和具体机制上存在差异，但共享关键的细胞事件和信号通路。目前仍缺乏能够逆转已形成纤维化的有效疗法。讨论与展望 未来研究需利用跨器官多组学整合，在时空维度上深入解析各类细胞的表型功能转换及细胞间通讯网络变化，绘制动态图谱，以识别泛器官治疗靶点。CAR疗法 （如靶向FAP、uPAR、PDGFRβ的CAR-T/CAR-M）为精准清除促纤维化细胞提供了新策略，但其临床应用仍需解决安全性、靶点特异性和递送技术等问题。人工智能（AI）技术 在纤维化早期诊断（数字病理）、新靶点发现（如通过PandaOmics平台发现TNIK）和药物设计（如生成化学引擎Chemistry42）方面展现出巨大潜力，有望加速精准药物研发。 最终，有效的抗纤维化策略可能需要多靶点干预，并结合患者个体化生物标志物谱，向个性化精准医疗迈进。 结果译文： 1.历史发现与器官纤维化的里程碑事件 对纤维化的理解最早源于尸检观察。1685年，病理学家J. Browne首次描述了肝硬化的肝脏外观。1819年，René Laennec正式提出“cirrhosis”一词，源自希腊语“kirrhosi”，意为黄褐色。1838年，R. Carswell进一步细化了肝硬化的组织学定义。同年，D.J. Corrigan记录到肺纤维化。1850年，R. Quain首次识别出心脏纤维化。1872年，W.W. Gull在肾脏病理中发现了一种细小的透明纤维样物质，称之为“动脉-毛细血管纤维化”。 尽管这些描述具有开创性，但19世纪的病理学家主要依赖尸检标本，只能观察到终末期纤维化变化。关键进展出现在1894年，Kretz提出“肝硬化本质上是一种修复过程”，该理论在1906年由R. M. Pearce通过犬实验得到证实。1938年，J.B. Duguid在大鼠肾炎模型中揭示了肾纤维化是间质塌陷和异常结缔组织沉积的结果。 20世纪30年代，ECM研究兴起，胶原被鉴定为其主要结构成分。1942年，C.E. Hall和R.S. Bear通过电子显微镜和X射线衍射揭示了胶原的纤维结构和重复D周期。1950–1975年间，不同胶原类型（I、II、III型）被鉴定。1979年，M. Rojkind发现肝硬化肝脏中I型胶原较III型胶原比例增加。1981年，E.D. Bateman在肺纤维化瘢痕中定位I型胶原；1989年，K. Yoshika将III型胶原与慢性肾脏病的肾小球病变联系起来。同年，K.T. Weber阐明了I型和III型胶原在心肌纤维化中的作用。 1940年，G. Hass首次将成纤维细胞增殖与胶原沉积和降解联系起来。1971年，G. Gabbiani发现了肌成纤维细胞。1980年，A.B. Roberts分离出TGF并证明其纤维化效应。1988年，B.H. Davis将TGF-β与肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞联系起来。1999年，Fan等证明TGF-β可诱导肾脏纤维化中的EMT；2005年，B.C. Willis将该概念扩展至肺纤维化。2007年，E.M. Zeisberg将EndoMT与心脏纤维化联系起来。2014年，D.J. Nikolic-Paterson描述了MMT作为肾脏肌成纤维细胞的来源。 近年来，抗纤维化治疗取得重要进展：2011/2014年，吡非尼酮在欧美获批用于IPF；2014年，尼达尼布获批。细胞治疗方面，2019年J. E. Fishman使用骨髓间充质干细胞延缓肺纤维化；2022年J.G. Rurik将CAR-T细胞应用于心脏纤维化。2024年，Resmetirom获批用于MASH相关肝纤维化。2025年，Xu等报道了AI发现的TNIK抑制剂Rentosertib在IPF中的II期阳性结果。如今，单细胞转录组、空间转录组和基因编辑技术正在以前所未有的分辨率揭示纤维化机制。 2.器官特异性纤维化的流行病学、病因与病理生理学 器官纤维化（主要包括肝、肺、心、肾）是器官损伤的共同结局，以ECM过度沉积为特征。尽管存在共同病理特征，但不同纤维化模型揭示出显著的器官特异性细胞效应器和分子机制（表1）。单细胞组学技术已识别出多种组织特异性纤维化反应细胞亚群（表2）。 肺纤维化 流行病学与病因 肺纤维化是IPF、尘肺病、COPD等多种呼吸系统疾病的终末期表现。IPF发病率存在地区差异，北美为2.40–2.98例/10万人，欧洲为0.33–2.51例，亚太为0.57–4.51例。中位生存期仅为2.5–3.5年。病因包括病毒感染、放化疗、职业暴露、环境毒物等。遗传因素包括表面活性蛋白基因突变、端粒维护基因缺陷及MUC5B多态性。表观机制也参与其中。 肺泡上皮细胞在肺纤维化中的作用 肺泡上皮由I型（AT1，气体交换）和II型（AT2，产生表面活性物质、祖细胞）细胞组成。损伤后，AT2细胞增殖、重编程并分化为AT1细胞。该过程失调可驱动纤维化。单细胞转录组已鉴定出多种病理上皮亚群，包括SOX4调控的KRT5+KRT17+上皮细胞、p53/TGF驱动的衰老过渡态细胞等。Krt8+过渡态细胞分泌多种促纤维化因子。治疗策略包括增强AT2可塑性、线粒体修复、iPSC来源的气道祖细胞移植等。 AT2细胞还通过旁分泌信号调节纤维化，如Notch/Wnt通路、UCHL3-p300-CCL2轴、机械力通过Cdc42调控TGF-β信号等。线粒体功能障碍、端粒功能异常、环境暴露（如PM2.5）也参与其中。EMT也是重要机制。AT2与间质细胞之间存在双向通信。 成纤维细胞在肺纤维化中的作用 健康肺中，成纤维细胞维持ECM稳态并支持AT2细胞。单细胞RNA测序鉴定出仅在纤维化肺中存在的CTHRC1+成纤维细胞亚群，它们来源于肺泡成纤维细胞。放射损伤模型中鉴定出Hhip+/Cdh11+/Pdgfbr+肌成纤维细胞亚群。空间转录组揭示了两类功能相反的成纤维细胞：促纤维化的Csmd1+细胞和抗纤维化的Cd248+细胞。 TGF-β1是肌成纤维细胞转分化的主调控因子，多种上游调控因子（CRBN、TXNDC5、MERTK）及表观机制（DOT1L、YTHDC1）参与其中。 内皮细胞在肺纤维化中的作用 肺纤维化中存在显著的血管重塑和内皮细胞功能障碍。IPF肺组织中存在PLVAP+支气管血管内皮细胞。ERG和FOXF1的缺失与衰老相关的纤维化改变相关。内皮细胞分泌多种血管分泌因子，如MMP19、ET-1、TGF-β、PDGF、CXCL4等，促进成纤维细胞活化。同时，内皮细胞也可通过释放MMP14和外泌体miRNA抑制纤维化。 免疫细胞在肺纤维化中的作用 肺中驻留两种组织巨噬细胞：胚胎来源的AMs和间质巨噬细胞。损伤后，单核来源巨噬细胞大量浸润。scRNA-seq在矽肺小鼠中鉴定出Cxcl10+/Mmp14+单核细胞和Ccl3+中性粒细胞。CX3CR1+ SiglecF+过渡态巨噬细胞产生PDGF-AA调节成纤维细胞增殖。SPP1+巨噬细胞在多种模型中被观察到，可能由MITF、TFEB等转录因子调控。 免疫细胞通过效应分子与成纤维细胞、上皮细胞协同作用。例如，B细胞缺失可抑制促纤维化巨噬细胞分化；CD4+ T细胞释放IL-5、IL-13、IFN-γ；PRMT7介导的单核细胞组蛋白单甲基化促进其黏附和迁移。 心脏纤维化 流行病学与病因 心力衰竭是全球主要死因之一，影响超过6400万人。心脏纤维化是几乎所有进行性心力衰竭的共同病理特征。可分为三种亚型：反应性间质纤维化、浸润性血管周围纤维化和替代性纤维化。 心肌细胞在心脏纤维化中的作用 心肌细胞在病理应激下发生转录重编程（MYH6下调，NPPA、NPPB、MYH7、ACTA1上调）。SIRT家族通过去乙酰化调控GATA4、LKB1等转录因子。心肌细胞来源的外泌体miRNA（如miR-30d、miR-194-3p、miR-494-3p）调控成纤维细胞活化。心肌细胞还分泌纤维连接蛋白、Wnt5a/Wnt11、SASP因子等。 成纤维细胞在心脏纤维化中的作用 单核测序鉴定出POSTN+RUNX1+CLIP+AEBP1+成纤维细胞亚群。整合snRNA-seq和snATAC-seq分析揭示从SCARA5+成纤维细胞向POSTN+COL1A1+FN1+成纤维细胞的转变，KLF4、TEAD3、GLI2、RUNX2等转录因子参与调控。成纤维细胞还分泌ITGBL1、SLIT3、IL-6等因子。 内皮细胞在心脏纤维化中的作用 心脏内皮细胞可分为动脉、毛细血管、静脉等亚群。缺血损伤后，PLVAP在CD31+细胞中上调。ACKR1+CCL14+内皮亚群促进白细胞外渗和ECM沉积。EndoMT与自噬、ROS、H2S缺乏相关。SIRT1可通过抑制TGF-β/SMAD2/3通路调节EndoMT。 免疫细胞在心脏纤维化中的作用 巨噬细胞占心脏免疫细胞的近50%。在DCM和ICM中，CXCL8hiCCR2hiHLADRhi巨噬细胞富集于严重纤维化区域。SPP1+巨噬细胞通过分泌SPP1、FN1、SEMA3激活成纤维细胞。YAP/TAZ调控巨噬细胞表型转换。T细胞通过释放IL-17、IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B等促进纤维化。 肝脏纤维化 流行病学与病因 全球约7.3%的人群存在显著肝纤维化，3.3%进展为晚期纤维化，1.3%发展为肝硬化。主要病因包括慢性病毒性肝炎、酒精、药物、寄生虫、胆汁淤积性疾病以及MASLD。 肝细胞在肝纤维化中的作用 肝细胞占肝脏细胞约60%。空间转录组揭示了纤维化过程中肝细胞分区的动态变化，出现两个新的肝细胞簇（表达Pnpla3、Cpeb4、Hsp90aa1）。Tcf7l2是调控中心周区（Zone 3）身份的关键因子。受损肝细胞释放TGF-β、CTGF、IL-11、miRNA-221-3p、含铁EVs、MASP1+小EVs等，直接激活HSC。LECT2同时作用于中性粒细胞和LSEC。 肝星状细胞在肝纤维化中的作用 HSC是ECM产生的主要来源。单细胞技术揭示HSC在健康与纤维化肝脏中的显著异质性和空间分区，包括PaHSCs（Ngrf+）和CaHSCs（Adams12+）。Tcf21+ HSC亚群在损伤后产生62–67%的肌成纤维细胞。代谢重编程（谷氨酰胺分解、有氧糖酵解）、表观遗传修饰（G9a、DNMT1、m6A）和翻译后修饰（SIRT6、GLRX1、SUMO化）参与HSC活化。HSC与其他肝细胞之间存在双向对话。 肝窦内皮细胞在肝纤维化中的作用 LSEC在纤维化中发生毛细血管化，表现为窗孔消失、基底膜沉积。单细胞转录组揭示三种功能特化的LSEC亚群：中心周区（Rspo3+）、中区（Lyve1+）、门周区（Dll4+）。LSEC通过分泌FN、TGF-β、PDGF、IL-1β等促进HSC活化。RUNX3缺失导致LRG1分泌增加。p300通过乙酰化H3K27上调CCL2。LSEC同时具有促再生作用（分泌HGF、Wnt2）。 免疫细胞在肝纤维化中的作用 巨噬细胞是肝脏中最丰富的免疫细胞。BMDMs是驱动HSC活化的TGF-β主要来源。单细胞与空间转录组揭示巨噬细胞显著异质性，包括CD74+CD5L−和CD74+CD5L+ Kupffer细胞。TREM2+CD9+瘢痕相关巨噬细胞具有强促纤维化活性。中性粒细胞通过NETs促进HSC活化。T细胞和ILCs发挥双向调节作用。 肾脏纤维化 流行病学与病因 肾纤维化是CKD的标志，影响全球近10%的成人人口。主要风险因素包括衰老、糖尿病、高血压、肥胖。 肾小管上皮细胞在肾纤维化中的作用 TECs对缺氧、缺血等损伤高度敏感。严重或持续损伤导致TECs发生适应不良重塑，出现“去分化衰老PTC”亚群（Havcr1+Chd2+）。scRNA-seq鉴定出表达Pdgfb、Cd74、Tnfrfs12a、Cxcl1等的PTC亚群。DNA修复蛋白Fan1缺陷导致DNA损伤未修复。METTL3介导的m6A修饰调控NET mRNA稳定性。TECs通过释放ATP、GM-CSF、CXCL16、SHH、WNTs、LRG1、TGF-β1等促进纤维化。乳酸积累促进M2型巨噬细胞极化和MMT。 成纤维细胞在肾纤维化中的作用 肌成纤维细胞主要来源于周细胞。NKD2在Pdgfra+/Pdgfrb+双阳性成纤维细胞中高表达。周细胞来源的EPO促进TEC再生。成纤维细胞分泌视黄酸、HGF、TNC等。 内皮细胞在肾纤维化中的作用 肾脏内皮细胞具有高度异质性，包括GEnCs、PTECs等。纤维化微环境中出现CD34+CDH5+ HEVs。EndoMT是血管稀疏和渗漏的核心机制。SET7调控EndoMT。内皮细胞分泌CCL2、LRG1等促进纤维化。 免疫细胞在肾纤维化中的作用 巨噬细胞在肾纤维化中发挥核心作用。单细胞水平分析揭示出Fn1+Spp1+Arg1+促纤维化巨噬细胞亚群。Ly6C+Arg1+单核细胞亚群通过Fn1-integrin、Pdgfa-Pdgfrβ、Tnf-Tnfrsf1信号促进纤维化。Tregs在纤维化与修复阶段呈现不同功能。CXCR6+ ILC3s通过分泌IL-17A激活肌成纤维细胞。CXCR2+嗜碱性粒细胞通过IL-6/Th17轴促进纤维化。 3.纤维化涉及的关键信号通路 TGF-β信号通路 TGF-β是多功能细胞因子和纤维化的主要介质。它以潜伏形式分泌，需通过整合素、MMPs、ROS、TSP-1等激活。经典通路为TGF-β/TβRII/TβRI/SMAD2/3/SMAD4。非经典通路包括MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、JAK/STAT、NF-κB等。 Wnt信号通路 经典Wnt通路（β-catenin依赖）和非经典通路均参与纤维化。β-catenin抑制可减轻肝、肺、心、肾纤维化。非经典Wnt5a可激活潜伏TGF-β。 MAPK信号通路 包括JNK、ERK、p38三个主要亚家族。JNK抑制剂CC-930和CC-90001曾进入临床试验。ERK通过ECM积累驱动纤维化。p38通过炎症和肌成纤维细胞分化发挥作用。 Hippo/YAP信号通路 YAP/TAZ是纤维化进展的关键调节因子。在心脏、肝脏、肺、肾纤维化中均发挥重要作用。YAP抑制剂Verteporfin在多种模型中显示抗纤维化效果。 JAK/STAT信号通路 JAK1/2抑制剂Ruxolitinib已获批用于骨髓纤维化。Baricitinib、Jaktinib等也在研究中。STAT3抑制剂S31-201在多种模型中显示抗纤维化作用。 PI3K/AKT信号通路 PI3K/mTOR抑制剂Omipalisib和HEC-68498已进入IPF的临床试验。 PPAR信号通路 PPARα激动剂（Fenofibrate、Bezafibrate、Pemafibrate）、PPARα/γ激动剂（Pioglitazone）、PPARα/δ激动剂（Elafibranor）、PPARα/γ激动剂（Saroglitazar）、PPARα/δ/γ激动剂（Lanifibranor）均显示出抗纤维化潜力。 Notch信号通路 γ-分泌酶抑制剂（DAPT、RO4929097、Crenigacestat、Avagacestat）在多种纤维化模型中有效。 整合素信号通路 整合素αvβ6抗体BG00011因安全性问题终止。αvβ1/αvβ6双抑制剂PLN-74809（Beoxtegra）在IPF中显示积极结果。 cGAS-STING信号通路 cGAS抑制剂RU521、STING抑制剂H-151、TBK1抑制剂Amlexanox在纤维化模型中有效。 RhoA/ROCK信号通路 ROCK2抑制剂Belumosudil已获批用于慢性移植物抗宿主病，并在IPF中显示潜力。Zelasudil（RXC007）正在IPF临床试验中。 PDGF/PDGFR信号通路 PDGF通路在肝、肾、心、肺纤维化中均发挥重要作用。 FGF/FGFR信号通路 FGF19类似物Aldafermin、FGF21类似物Pegbelfermin、Pegozafermin、Efruxifermin等在MASH相关肝纤维化中显示积极效果。 VEGF/VEGFR信号通路 VEGF在纤维化中具有双重作用。VEGF-CC152S可促进心脏淋巴管生成，减轻纤维化。 ER应激信号通路 IRE1α抑制剂（KIRAs、STF-083010、4μ8C）和ER分子伴侣4-PBA在多种纤维化模型中有效。 4.未来方向 多组学整合 高通量组学的快速发展加深了我们对各器官纤维化发病机制的理解，揭示了时空分子和细胞动态。尽管单细胞研究揭示了重塑过程中的细胞异质性，但对单组学数据的依赖将纤维化的表征限制在转录组或表观基因组水平[435]。未来的研究应整合多模式单细胞组学数据，涵盖基因组学（遗传变异）、转录组学（基因表达谱）、表观基因组学（染色质可及性和调控修饰）、蛋白质组学（蛋白质相互作用和翻译后修饰）、代谢组学（代谢重编程）以及空间转录组学/蛋白质组学，从而全面注释人类纤维化进展过程中细胞状态、起源和功能[2]。尽管不同器官纤维化的发病机制存在差异，但近期的单细胞研究已鉴定出特定的细胞亚群，例如FAP+成纤维细胞、PLVAP+内皮细胞和SPP1+巨噬细胞，它们在多个器官中调控纤维化（表4）。然而，这些亚群的前体细胞如何响应微环境刺激并分化为促纤维化或抗纤维化表型，其机制仍不清楚。关键问题包括：是关键的转录因子主导这一表型转换，还是由代谢重编程驱动？此外，这些细胞又如何通过分泌效应分子重塑其微环境，并与邻近细胞协调纤维化反应，从而共同促进纤维化进程？要解决这些复杂问题，需要跨器官的综合多组学分析，以识别潜在的泛组织治疗靶点。 将多组学整合获得的见解转化为有效的抗纤维化疗法需要克服若干挑战。首先，各种动物疾病模型的诱导方法与人类长期、多因素、自然发生的疾病在病因和疾病进展方面存在根本差异，这给识别可行的纤维化治疗靶点带来了巨大挑战。此外，由于生理结构、免疫应答动力学、代谢率和基因表达谱存在物种间差异，在小鼠模型中观察到的治疗效果往往无法稳定地转化为临床结果。考虑到纤维化是一个受多种因素影响的复杂动态过程，针对单一机制不太可能完全预防或逆转疾病。因此，为了应对这些挑战，应用与人类相关的模型，例如人源化小鼠、精密切割组织切片和3D类器官，可能更好地模拟纤维化病理。将这些模型与药物测序（drug-seq）和人工智能驱动的筛选相结合，有望加速候选药物的发现，然后在动物和人类3D系统中进行验证，以加快临床转化。此外，未来的抗纤维化策略预计将涉及多靶点干预，并根据个体患者生物标志物特征在整个治疗过程中进行调整，从而推进个性化精准医学，显著改善治疗结局。 嵌合抗原受体（CAR）疗法 CAR-T细胞疗法是肿瘤学的突破性进展，它通过重编程T细胞来靶向特定的病理过程。最近，将CAR-T细胞疗法应用于纤维化疾病治疗的兴趣日益增加，反映了该领域不断向新领域扩展。例如，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的CAR-T细胞可显著减轻AngII/PE刺激小鼠的心脏纤维化。此外，靶向在衰老和活化的HSC中高表达的尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）的CAR-T细胞，可显著改善小鼠肝纤维化。除了CAR-T细胞，靶向FAP的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）显示出显著增强的吞噬能力、改善的胞葬作用和强大的抗心脏纤维化能力。类似地，靶向uPAR的CAR-M可以重塑免疫微环境、减少成纤维细胞数量并减轻肝纤维化。除了使用CAR-T和CAR-M疗法靶向FAP阳性或uPAR阳性的活化成纤维细胞以减少过度ECM沉积外，PDGFRβ已被确定为多种促纤维化基质细胞群（包括周细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞）中表达的标志物。值得注意的是，靶向PDGFR的CAR-T细胞疗法在慢性肾脏病小鼠模型中显示出强大的抗纤维化活性。这些发现凸显了CAR-M和CAR-T细胞疗法在治疗纤维化相关疾病方面的巨大潜力。此外，靶细胞不仅限于成纤维细胞；清除致病性周细胞和内皮细胞也可能是未来研究的一个有前景的方向。在CAR疗法的开发方面，CAR-NK和CAR-NKT细胞的应用仍是一个值得进一步探索的新兴领域。 尽管临床前研究取得了成功，但在临床应用之前仍需解决几个障碍。首先，传统的CAR-T细胞体外制造过程涉及抽血、体外基因修饰和随后的回输，成本高昂、耗时且物流复杂。其次，基因修饰的CAR-T细胞存在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫失调的风险。新兴的基于LNP-mRNA的体内CAR-T/M技术可实现瞬时CAR表达，降低脱靶风险。由mRNA-LNP递送介导的CAR瞬时表达通常仅持续几天。这一特性使该技术能够适应纤维化动态和异质的微环境，从而可以根据疾病进展采用可调整的给药策略。此外，可以使用装载了编码靶向不同抗原的CAR的mRNA的LNP采用组合给药方法。这种策略允许同时靶向不同的细胞群并调节多条纤维化通路。然而，LNP-mRNA疗法仍然存在挑战，特别是其可能触发先天免疫反应。需要对LNP组分和mRNA本身进行进一步研究。高度选择性的促纤维化细胞标志物对于最小化脱靶毒性至关重要。如果需要重复给药，必须明智地选择最佳时机，以避免因过度免疫激活而产生不良后果。 人工智能（AI）技术 即使在纤维化研究取得重大进展的情况下，在早期诊断、机制理解和治疗逆转方面仍然存在挑战。AI技术被认为具有巨大潜力，可为纤维化疾病的早期诊断、机制解析、药物开发和个性化治疗提供革命性工具。早期诊断的局限性包括组织病理学/影像学（如CT/MRI和超声）的主观解读、半定量评分的高观察者间变异性以及分级系统的灵敏度不足。目前正在开发用于MASH的几个AI驱动的数字病理学平台，能够定量分析患者的组织病理学特征，如脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化。这些平台还能捕捉细胞特征，包括各种肝细胞和免疫细胞类型的计数和密度，以及这些特征之间的空间关系。它们帮助病理学家以准确性和可重复性对肝活检进行分级和分期，并且重要的是，它们为评估治疗诱导的变化提供了连续的指标。然而，这些AI驱动的数字病理学平台仍然缺乏大规模、多中心的验证。此外，尚不确定活检质量的变异性是否可能引入基于这些工具的分析偏倚。尽管与基于二次谐波或双光子激发荧光显微镜的算法相比，使用常规染色切片的AI驱动数字病理学提供了更广泛的可行性，但该技术的成本效益分析也应予以考虑。 AI在识别新的纤维化靶点和促进药物开发方面已显示出显著效果。研究人员使用一套全面的组织纤维化相关多组学数据和临床数据集，在PandaOmics平台内训练了靶点发现引擎。该平台将TNIK识别为一个驱动多种纤维化相关通路（如WNT、TGF-β、Hippo和JNK通路）的新靶点。随后，他们利用Pharma.AI平台中的生成化学引擎Chemistry42，通过基于结构的药物设计策略设计创新分子结构，以实现所需的特性。这一过程产生了安全、特异性且高效的TNIK抑制剂INS018_055，该药物在1期临床试验中显示出良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。这表明，通过将来自多个器官的多组学数据集输入AI科学家平台来训练靶点发现引擎，可能使该平台能够利用先进的推理能力，综合来自文献的大量知识。这种整合有助于生成新的假设，从而加速潜在抗纤维化治疗靶点的识别。此外，AI还可以利用大规模生物医学数据集重新发现已获批药物的新治疗用途。例如，通过机器学习，预测了再用药鲁比普罗司通（lubiprostone）具有潜在的抗肾小管间质纤维化作用。然而，在优化试验设计、预测患者反应，从而提高试验效率和成功率方面，AI仍然需要更多的探索和数据支持。 更多结果和补充图表：doi： 10.1038/s41392-025-02532-0 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动批阅！