A PHASE 1, OPEN LABEL, FIXED SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF MULTIPLE DOSE PF-06650833 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE DOSE ORAL CONTRACEPTIVE STEROIDS IN HEALTHY FEMALE PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open label, fixed sequence study of the effect of multiple dose PF-06650833 on single dose OC PK in healthy female subjects.

开始日期2021-10-08

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT04933799

/ Unknown status临床2期IIT

A Randomized , Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Phase 2 Trial Assessing the Efficacy and Safety of PF-06650833 in Hospitalized Patients With COVID-19 Pneumonia and Exuberant Inflammation.

The aim of the current clinical study is to evaluate the efficacy and safety of inhibition of Interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK4) in ameliorating the proinflammatory state and improving outcomes in severe COVID-19.

开始日期2021-01-06

申办/合作机构

Bronx-Lebanon Hospital Center Health Care System

[+1]

NCT04575610

/ Terminated临床2期IIT

Investigation of IRAK4 Inhibition to Mitigate the Impact of COVID-19 in Severe SARS-CoV-2 (I-RAMIC)

The purpose of this study is to assess the efficacy of PF-06650833 in addition to standard-of-care compared to standard-of-care treatment alone in improving outcomes in patients with COVID-19.

开始日期2020-11-27

申办/合作机构

Yale University

[+1]

100 项与 Zimlovisertib 相关的临床结果

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100 项与 Zimlovisertib 相关的专利（医药）

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2025-06-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS

Predicting kinase target inhibition level for efficacy in rheumatoid arthritis: A translational approach based on collagen-induced arthritis rodent studies

Article

作者: Gifford, Roger ; Hegen, Martin ; Williams, Cara M M ; Symanowicz, Peter ; Li, Rui

Setting a clinically efficacious dose in the preclinical stage is an important but challenging task in developing new therapies, including small-molecule kinase inhibitors for rheumatoid arthritis (RA). Besides pharmacokinetics and potency, another key component in determining the efficacious dose of a small molecule targeted therapy is the target inhibition level required for efficacy, which few established approaches can predict based on preclinical data. Using collagen-induced arthritis rodent data, we aimed to establish a translational approach in predicting the lowest efficacious target inhibition level in patients with RA, assuming that similar levels of target inhibition are required for efficacy in both patients and animal models. Target inhibition levels of tofacitinib, zimlovisertib, and 3 literature kinase inhibitors at efficacious and inefficacious doses were compared between patients and rodents using a new approach based on average inhibition level (I_AVG). For comparison purposes, classic approaches based on average, maximal, and minimal exposures and durations with exposure above IC₃₀, IC₅₀, IC₇₀, and IC₉₀ are also included in our analysis. We found that the lowest I_AVG required for efficacy was generally consistent between humans and rodents. Overall, the I_AVG-based approach led to a better alignment between rodent and human efficacy and is more universally applicable than other approaches. For future kinase inhibitors in discovery or development, I_AVG-based rodent-to-human translation can be used to identify the target inhibition level required for efficacy and corresponding efficacious dose in patients with RA. SIGNIFICANCE STATEMENT: Identifying the target inhibition level required for clinical efficacy in the preclinical stage is important in developing new therapies. However, there are few established approaches aiming to predict this level based on preclinical data. Using data from kinase inhibitors for rheumatoid arthritis, this study proposed a rodent-to-human translation approach. The established translation helps to predict the efficacious inhibition level and corresponding efficacious dose for future kinase inhibitors for rheumatoid arthritis. The approach may also be applicable to other small-molecule targeted therapies.

2025-05-01·Advanced Healthcare Materials

Blood‐Brain Barrier‐Penetrating Nanocarriers Enable Microglial‐Specific Drug Delivery in Hypothalamic Neuroinflammation

Article

作者: Marks, Daniel L. ; Grigoriev, Vladislav ; Sharma, Kongbrailatpam Shitaljit ; Korzun, Tetiana ; Taratula, Olena R. ; Taratula, Oleh ; Singh, Prem ; Goo, Yoon Tae

Abstract:

Hypothalamic inflammation plays a pivotal role in appetite dysregulation across various pathological conditions, including cancer cachexia. However, delivering anti‐inflammatory agents to microglia, key mediators of hypothalamic inflammation, remains challenging due to the unsurmountable blood‐brain barrier (BBB). To overcome this challenge, dual peptide‐functionalized polymeric nanocarriers capable of both BBB penetration and microglial targeting are engineered for systemic delivery of IRAK4 inhibitors to treat hypothalamic inflammation. After intravenous administration, the nanocarriers demonstrated efficient brain and hypothalamic accumulation in both acute (lipopolysaccharide‐induced) and chronic (pancreatic cancer cachexia) neuroinflammation mouse models. Their microglial targeting capability is confirmed through hypothalamic immunohistochemistry and flow cytometry analysis using a BBB‐microglia co‐culture model. Systemic administration of IRAK4 inhibitor‐loaded nanocarriers effectively attenuated hypothalamic inflammation in both animal models, as evidenced by marked reductions in pro‐inflammatory cytokine expression. Treated animals displayed significantly increased food intake and improved body weight compared to the saline‐treated group. In the cancer cachexia model, the treatment preserved muscle mass, reducing cachexia‐induced gastrocnemius muscle loss by 50% relative to controls. These findings highlight the potential of this nanocarrier system as a promising therapeutic strategy for conditions characterized by hypothalamic dysfunction, particularly cancer cachexia, where neuroinflammation plays a crucial role in disease progression.

2024-07-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Inhibiting the IRAK4/NF-κB/NLRP3 signaling pathway can reduce pyroptosis in hippocampal neurons and seizure episodes in epilepsy

Article

作者: Cui, Xiaoxiao ; Li, Lei ; Zhang, Xuefei ; Han, Xiong ; Chen, Yanan ; Zhao, Ting ; Cao, Jing ; Sun, Lei ; Zhang, Jiewen ; Wang, Na ; Su, Songxue ; Zhao, Jianyuan

BACKGROUND:

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays an important role in immune modulation in various central nervous system disorders. However, IRAK4 has not been reported in epilepsy models in animal and clinical studies, nor has its involvement in regulating pyroptosis in epilepsy.

METHOD:

First, we performed transcriptome sequencing, quantitative real-time polymerase chain reaction, and western blot analysis on the hippocampal tissues of refractory epilepsy patients to measure the mRNA and protein levels of IRAK4 and pyroptosis-related proteins. Second, we successfully established a pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizure mouse model. We conducted behavioral tests, electroencephalography, virus injection, and molecular biology experiments to investigate the role of IRAK4 in seizure activity regulation.

RESULTS:

IRAK4 is upregulated in the hippocampus of epilepsy patients and PTZ-induced seizure model mice. IRAK4 expression is observed in the hilar neurons of PTZ-induced mice. Knocking down IRAK4 in PTZ-induced mice downregulated pyroptosis-related protein expression and alleviated seizure activity. Overexpressing IRAK4 in naive mice upregulated pyroptosis-related protein expression and increased PTZ-induced abnormal neuronal discharges. IRAK4 and NF-κB were found to bind to each other in patient hippocampal tissue samples. Pyrrolidine dithiocarbamate reversed the pyroptosis-related protein expression increase caused by PTZ. PF-06650833 alleviated seizure activity and inhibited pyroptosis in PTZ-induced seizure mice.

CONCLUSION:

IRAK4 plays a key role in the pathological process of epilepsy, and its potential mechanism may be related to pyroptosis mediated by the NF-κB/NLRP3 signaling pathway. PF-06650833 has potential as a therapeutic agent for alleviating epilepsy.

项与 Zimlovisertib 相关的新闻（医药）

2025-07-20

·佰傲谷BioValley

一个重要的免疫“开关”

IRAK4（IL-1 受体相关激酶 4）是免疫系统中的关键信号分子，作为 TLR/IL-1R 信号通路的 “分子开关”，在天然免疫和获得性免疫中均发挥重要作用。2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新与赛诺菲的 IRAK4 合作伙伴关系。赛诺菲将选定口服、高效且选择性靶向 IRAK4 的候选药物 KT-485（代号 SAR447971），进行临床研究。IRAK4简介一、IRAK4 的结构与功能结构特点IRAK4 是丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶家族成员，包含 N 端死亡结构域（DD）和 C 端激酶结构域。死亡结构域可与 MyD88等接头蛋白结合，激酶结构域则参与下游信号传导。核心功能信号传导枢纽作为 TLR/IL-1R 信号通路的 “分子开关”，介导天然免疫应答。支架作用参与形成 Myddosome 复合物（含 MyD88、IRAK1、IRAK4 等），促进 NF-κB、MAPK 等通路激活。激酶活性磷酸化 IRAK1 等底物，放大炎症信号，诱导促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）和 I 型干扰素产生。二、IRAK4 参与的免疫信号通路TLR（ toll 样受体）通路TLR 识别病原体相关分子模式（如 LPS、病毒核酸）后，招募 MyD88，后者与 IRAK4 结合，激活 IRAK1，最终诱导 NF-κB 入核，调控炎症基因表达。10.3389/fimmu.2023.1276512涉及 TLR 类型TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9 等。IL-1R（白细胞介素 - 1 受体）通路IL-1、IL-18 等细胞因子与 IL-1R 结合后，通过 MyD88-IRAK4-IRAK1 轴激活 NF-κB，参与先天免疫和炎症反应。下游效应诱导促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）、趋化因子（CXCL8）和 I 型干扰素（IFN-α/β），介导免疫细胞活化、募集和炎症反应。IRAK4 与免疫相关疾病遗传性免疫缺陷病IRAK4 缺陷常染色体隐性遗传，患者对化脓性细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）易感，表现为反复感染，尤其是儿童期，但对病毒和真菌免疫正常。机制：IRAK4 缺失导致 TLR/IL-1R 信号受阻，中性粒细胞和单核细胞功能缺陷，促炎因子产生不足。自身免疫与炎症性疾病化脓性汗腺炎（HS）IRAK4 介导的 IL-1β、TNF-α 等细胞因子过度分泌，驱动毛囊周围炎症和组织破坏。特应性皮炎（AD）TLR7/8 激活 IRAK4，促进 Th2 型炎症（如 IL-4、IL-13）和皮肤屏障破坏。其他疾病类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等，IRAK4 参与炎症级联反应的放大。IRAK4与肿瘤IRAK4 在肿瘤中的作用机制1. 促肿瘤炎症信号传导激活 NF-κB 通路IRAK4 通过 TLR/IL-1R-MyD88-IRAK4-IRAK1 轴激活 NF-κB，诱导抗凋亡基因（如 Bcl-2、c-IAP）和促血管生成因子（如 VEGF）表达，促进肿瘤细胞存活与增殖。驱动促炎微环境IRAK4 介导的 IL-6、TNF-α 等细胞因子分泌，招募髓系抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs），形成免疫抑制微环境。2. 肿瘤细胞增殖与侵袭调控细胞周期IRAK4 信号可激活 MAPK（如 ERK1/2）通路，促进肿瘤细胞 G1/S 期转换。增强转移能力通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）和上皮 - 间质转化（EMT）相关基因（如 Twist、Snail），促进肿瘤细胞侵袭和转移。3. 免疫逃逸机制抑制抗肿瘤免疫IRAK4 介导的 IL-10、TGF-β 分泌可抑制 CD8+ T 细胞功能，同时促进 M2 型巨噬细胞极化，削弱免疫监视。调节 PD-L1 表达：通过 NF-κB 通路诱导肿瘤细胞 PD-L1 表达，增强免疫检查点逃逸。二、IRAK4 与特定肿瘤类型的关联1. 乳腺癌表达与预后IRAK4 在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，与淋巴结转移和不良预后相关。机制IRAK4 激活 PI3K/AKT 通路，促进 TNBC 细胞耐药性；通过 TLR4-IRAK4 轴增强肿瘤干细胞特性。2. 结直肠癌（CRC）炎症 - 癌变关联在炎症性肠病（IBD）相关 CRC 中，IRAK4 介导的 IL-1β 信号驱动肠上皮细胞癌变。临床数据CRC 患者癌组织中 IRAK4 表达高于正常黏膜，且与肿瘤分期正相关。3. 肺癌小细胞肺癌（SCLC）IRAK4 高表达与化疗耐药相关，抑制 IRAK4 可增强依托泊苷的细胞毒性。非小细胞肺癌（NSCLC）TLR3-IRAK4 通路激活可促进肺癌细胞增殖，而 IRAK4 抑制剂可减少肿瘤生长。4. 血液系统肿瘤B 细胞淋巴瘤IRAK4 参与 B 细胞受体（BCR）信号通路，其异常激活见于弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），靶向 IRAK4 可协同化疗药物诱导细胞凋亡。多发性骨髓瘤（MM）IRAK4 通过 NF-κB 通路维持骨髓瘤细胞存活，降解剂 NX-2127 已进入临床研究。靶向 IRAK4 的免疫治疗治疗策略IRAK4 激酶抑制剂如 PF-06650833，通过抑制激酶活性阻断信号传导，但对支架功能无影响，临床效果有限。IRAK4 降解剂如 KT-474（SAR444656），通过泛素 - 蛋白酶体系统降解 IRAK4，同时抑制激酶和支架功能，在 1 期临床试验中显示对 HS 和 AD 的疗效。不过，现在口服、高效且选择性靶向 IRAK4 的候选药物 KT-485（代号 SAR447971）将在未来取代 KT-474（SAR444656）。10.1021/acs.jmedchem.4c01305优势与挑战优势：相比单靶点抗体（如抗 IL-1β），IRAK4 降解剂可同时抑制多种 TLR 和 IL-1R 家族信号，具有广谱抗炎潜力。挑战：需平衡免疫抑制与感染风险（如 IRAK4 缺陷患者的感染易感性提示过度抑制可能增加感染风险），需在临床试验中评估长期安全性。总结IRAK4 是天然免疫信号网络的核心节点，其异常激活参与多种炎症性疾病，而功能缺失则导致免疫缺陷。靶向 IRAK4 的降解剂通过同时抑制激酶和支架功能，为 HS、AD 等疾病提供了新的治疗方向，但需在疗效与免疫平衡间寻找最佳平衡点。未来研究将聚焦于优化药物选择性和评估长期安全性，以推动临床转化。部分参考资料https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-announces-sanofi-irak4-collaboration-updateKang C, Li X, Liu P, Liu Y, Niu Y, Zeng X, Zhao H, Liu J and Qiu S (2023) Tolerogenic dendritic cells and TLR4/IRAK4/NF-kB signaling pathway in allergic rhinitis. Front. Immunol. 14:1276512. doi: 10.3389/fimmu.2023.1276512IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial.Ackerman L, Acloque G, Bacchelli S, Schwartz H, Feinstein BJ, La Stella P, Alavi A, Gollerkeri A, Davis J, Campbell V, McDonald A, Agarwal S, Karnik R, Shi K, Mishkin A, Culbertson J, Klaus C, Enerson B, Massa V, Kuhn E, Sharma K, Keaney E, Barnes R, Chen D, Zheng X, Rong H, Sabesan V, Ho C, Mainolfi N, Slavin A, Gollob JA. Nat Med. 2023 Dec;29(12):3127-3136. doi: 10.1038/s41591-023-02635-7.Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases，J Med Chem .2024 Oct 24;67(20):18022-18037. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01305. Epub 2024 Aug 16.

临床结果临床1期临床终止蛋白降解靶向嵌合体

2025-05-22

·生物世界

深度解读：自身免疫病与癌症的“双料靶点”——IRAK4研究格局盘点

近年来，白介素-1 受体相关激酶-4（IRAK4）的研究持续火热，这是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与先天免疫调控。IRAK4 在多种炎症相关的信号通路中发挥核心作用，其过表达与炎症、自免和癌症的发病机制密切相关。因此靶向 IRAK4 介导的通路，已成为一种有前景的治疗策略。近期，中国医学科学院药物研究所张天泰研究员及胡海宇研究员团队在药学核心期刊 Acta Pharmaceutica Sinica B 上发表了题为：Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer（新兴的 IRAK4 抑制剂或降解剂作为自身免疫疾病和癌症的治疗剂）的综述论文。该综述论文全面解读了 IRAK4 靶点的结构和功能及其介导的信号通路，重点报道了 IRAK4 在自身免疫疾病和肿瘤领域的作用机制和潜力，对 IRAK4 抑制剂及 PROTAC 降解剂进行盘点，为靶向 IRAK4 的创新研发提供新的思路和启示。炎症是免疫系统对感染和损伤产生的常见临床病理反应，是免疫系统对内外刺激的防御性应答。然而，异常的炎症反应可能成为致病因素。慢性炎症可导致组织长期破坏和全身稳态失衡，导致多种疾病发生，例如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病、多发性硬化症（MS）等。慢性炎症与癌症发展之间存在关联，癌症部位的炎症细胞因子通过多种信号通路，促进肿瘤生长、转移和免疫抑制。Toll 样受体（TLR）识别机体在微生物或内源性物质刺激下产生的信号，IL-1R 与 IL-1 结合，传递炎症信号并启动炎症反应的级联放大。IRAK4 处于 IL-1R/TLR 通路的核心位置，激活关键信号启动炎症因子表达。IRAK4 具有双重作用，激酶活性对下游蛋白进行磷酸化修饰，发挥信号传导作用。IRAK4 也可作为支架蛋白，与 IRAK1 和 MyD88 组装形成 Myddosome 复合物，启动下游信号通路。IRAK4 的过表达或激活可导致信号通路失调，进而引发受损组织的慢性炎症。此外，该信号通路的异常还可促进细胞增殖和分化，从而推动恶性肿瘤的发生与进展。IRAK4 介导的信号通路鉴于 IRAK4 参与全身炎症反应，其作为炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症的潜在治疗靶点大有前途。IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中的作用目前靶向 IRAK4 的研发已取得较大进展，多种候选药物进入临床不同阶段。据智慧芽数据库统计，全球已有 20 款 IRAK4 候选药物进入临床研究，其中包括单靶点抑制剂、多靶点抑制剂、PROTAC 降解剂等。IRAK4 抑制剂及降解剂在临床和临床前研究中的开发状况IRAK4 抑制剂通过与 IRAK4 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制其磷酸化活性。但传统的 IRAK4 抑制剂无法抑制其支架功能，可能无法完全阻断信号通路或细胞因子的产生，因此，开发多靶点抑制剂可能更加具有前景。IRAK4 靶点吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 是全球首个进入临床试验的 IRAK4 抑制剂，但由于无法改善特应性皮炎（AD）患者皮肤微环境的炎症反应而被终止开发。同样，拜耳的 Zabedosertib 也因在特应性皮炎的 2 期临床中疗效未能显著优于现有疗法而折翼。国内药企朗来科技则另辟蹊径，其自主研发的 IRAK4 选择性抑制剂 MY004567 避开对 IRAK4 的支架功能依赖性强的特应性皮炎，而是聚焦于类风湿性关节炎和 IgA 肾病。IRAK4 多靶点抑制剂也是研究的热门方向之一，可与 BTK、FLT3、IRAK1、CLK 等等组成“搭子”。目前，多靶点抑制剂以血液类癌症为主。在自身免疫病领域进展较快的是科辉智药基于 AI 开发的一款 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，已在中美两地获批开展针对类风湿关节炎的临床研究。IRAK4 降解剂通过 PROTAC 的新兴药物设计理念，不仅能抑制激酶活性，还能利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解 IRAK4，阻断其支架功能。目前，IRAK4 降解剂已在细胞实验和动物模型中展现出良好效果，部分进入临床阶段。例如，赛诺菲与 Kymera 联合开发在 KT-474 正在进行特应性皮炎和化脓性汗腺炎（HS）的 2 期临床试验。吉利德引进的 NX-0479 在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在国内，多域生物（HPB-143）、领泰生物（LT-002-158）、百济神州（BGB-45035）也布局 IRAK4 PROTAC，用于特应性皮炎、银屑病等自身免疫病的治疗研究。总的来说，靶向抑制 IRAK4 是一种在自身免疫病领域有前景的治疗策略。义翘神州提供一系列高活性的 IRAK4 产品。这些优质产品多次被知名期刊引用，支持抗体开发、功能研究、发病机制以及靶点验证等多种应用研究。参考文献：Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.09.008.Yaoxiang Lin, et al. Interleukin‑1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01322

蛋白降解靶向嵌合体

2025-04-01

·CPHI制药在线

从折戟到崛起：IRAK4靶点药物如何改写自免与肿瘤治疗格局？

关注并星标CPHI制药在线白细胞介素 - 1 受体相关激酶 4（IRAK4）是先天免疫信号关键调节因子，在免疫防御和疾病发展中作用重大，是 Toll 样受体信号转导核心环节，能激活关键信号通路启动炎症因子表达。在肿瘤领域，它参与调控肿瘤微环境炎症反应，影响肿瘤细胞增殖等，抑制它有望打破肿瘤免疫逃逸。IRAK4 吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 和拜耳的 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗研究中失败，原因是传统小分子抑制剂有局限性，无法干扰 IRAK4 支架功能，难以全面抑制炎症信号通路。尽管如此，IRAK4 潜力仍在，全球有15款候选药物处于临床阶段。小分子抑制剂Zimlovisertib 和 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗上的失败，为整个行业敲响了警钟。深入分析原因，主要在于特应性皮炎的发病机制极为复杂，皮肤微环境中的炎症反应涉及多条信号通路的交互作用。IRAK4 在其中不仅通过激酶活性传递信号，其支架功能也对炎症的持续和放大起到关键作用。传统小分子抑制剂由于无法阻断支架功能，难以从根本上扭转炎症态势，导致治疗效果不佳。这也凸显了在药物研发中，精准理解疾病发病机制和靶点作用模式的重要性，仅仅抑制单一功能，可能无法满足复杂疾病的治疗需求。面对困境，国内药企朗来科技另辟蹊径，其自主研发的 MY004567 展现出独特的差异化策略。MY004567 基于朗来科技精准、高效的小分子药物发现平台 LLIPDS 开发，在分子结构上进行了优化。这种优化使其药代动力学特性得到显著改善，能够更有效地在体内分布和代谢，延长药物作用时间。同时，其药效也更优，对 IRAK4 的抑制作用更强且持久。在适应症选择上，朗来科技避开了竞争激烈且对支架功能依赖强的特应性皮炎领域，聚焦于类风湿关节炎和 IgA 肾病。类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，主要表现为关节的慢性炎症，导致关节疼痛、肿胀、畸形，严重影响患者的生活质量。IRAK4 在类风湿关节炎的发病过程中，通过激活炎症信号通路，促进炎症因子的释放，加重关节炎症损伤。MY004567 能够特异性地抑制 IRAK4，阻断炎症信号传导，从而减轻关节炎症，缓解患者症状。目前，MY004567 正在国内开展治疗类风湿关节炎的 Ⅱ 期临床试验，有望为广大类风湿关节炎患者带来新的治疗选择。阿斯利康的 AZD6793 同样在小分子抑制剂的困境中找到了新的方向。阿斯利康将目光投向了慢性阻塞性肺疾病（COPD）。COPD 是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭，严重威胁人类健康。据世界卫生组织《2019 年全球卫生估计报告》显示，COPD 是全球第三大死因，在我国 40 岁及以上人群中患病率居世界之首，且患病人数呈逐年增长态势。在 COPD 的发病过程中，炎症反应贯穿始终，多种炎症细胞和炎症介质参与其中。IRAK4 作为炎症信号通路的关键节点，对 COPD 的病情发展起到重要推动作用。AZD6793 通过抑制 IRAK4，有望阻断炎症信号传导，减轻肺部炎症，改善患者的肺功能和生活质量。与特应性皮炎等领域不同，COPD 对 IRAK4 支架功能的依赖相对较弱，这使得小分子抑制剂在该领域有更大的发挥空间。阿斯利康选择 COPD 作为突破口，不仅避开了竞争红海，还充分利用了小分子抑制剂的优势，降低了临床失败风险，为 IRAK4 小分子抑制剂的发展开辟了新的路径。多靶点药物在血液瘤治疗领域，多靶点药物凭借其独特的作用机制，逐渐崭露头角，成为攻克血液瘤耐药难题的新希望。其双靶点抑制策略，犹如一把锋利的 “双刃剑”，为患者带来了新的生机。以 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂为例，FLT3 是对造血干细胞有重要作用的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。约 30% 新确诊急性髓性白血病（AML）患者存在 FLT3 基因突变，FLT3 - ITD 突变最常见，与患者复发风险增加和生存期缩短相关。传统 FLT3 抑制剂有耐药问题，适应性耐药与 IRAK1 和 IRAK4 代偿信号传导上调有关。FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂通过同时抑制 FLT3 和 IRAK4 阻断肿瘤增殖信号通路、克服耐药。在 AML 发生发展中，FLT3 基因突变致下游信号通路过度激活，IRAK4 激活炎症信号通路，双靶点抑制剂作用于这两个关键靶点，协同抑制肿瘤细胞生长存活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂也是典型组合。BTK 是 B 细胞受体信号通路关键调节因子，BTK 抑制剂给 B 细胞恶性肿瘤治疗带来变革，但出现耐药问题。IRAK4 在炎症和免疫反应中作用重要，在 B 细胞恶性肿瘤中，MyD88/IRAK4 与 BCR/BTK 信号通路存在正交关系，共同调节 NF - κB 通路异常激活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂能同时阻断这两条信号通路，抑制肿瘤细胞生长存活，解决共价型 BTK 抑制剂耐药突变问题。在全球范围内，多靶点药物的研发取得了显著进展。Rigel 公司的 R289 是一种双重 IRAK1/4 抑制剂，已获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗对之前疗法反应不足的输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者。临床前研究表明，R289 可通过 TLR 和 IL-1R 信号传导减少炎症细胞因子的产生，这些途径的失调与促炎性骨髓环境有关，导致低风险 MDS 患者持续出现血细胞减少症。目前，R289 正在进行一项 1b 期研究，评估其在复发或对先前疗法有耐药性的 LR-MDS 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步活性。复星医药旗下星盛新辉开发的 XS-04 是全球唯一一款 IRAK4/BTK 双激酶抑制剂。2023 年 AACR 年会上公布其临床前数据，显示它有有效的激酶抑制活性，能抑制 BTK C481S 耐药突变细胞，在多种移植模型中可显著抑制肿瘤生长，在伊布替尼诱导耐药模型中抑瘤效果显著且耐受性良好。在中国，多域生物的 HPB-092 是国内首个 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂，2025 年启动急性髓性白血病Ⅰ期临床。多域生物利用前沿技术加快研发，HPB-092 临床前性能卓越，活性与安全性优于同靶点药物，有望扩大 AML/MDS 治疗人群并取得更好疗效。科辉智药基于 AI 驱动靶点验证平台开发了 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，利用 AI 精准识别验证靶点加速研发。ARD-885 已在中美获批针对类风湿关节炎的临床研究，临床前显示能抑制 IRAK1 和 IRAK4 活性、阻断炎症通路、减轻关节炎症，还计划拓展适应症至其他炎症和自身免疫疾病领域，有望用于肿瘤治疗。PROTAC 技术在 IRAK4 靶点药物研发的征程中，PROTAC技术以其独特的作用机制，掀起了一场从 “抑制” 到 “降解” 的革命，为攻克疾病难题带来了全新的希望。PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，它的出现打破了传统小分子抑制剂仅能抑制激酶活性的局限。PROTAC 分子由三部分组成：一端是能特异性识别并结合目标蛋白（如 IRAK4）的配体，另一端是能与 E3 泛素连接酶结合的配体，中间则是一段连接子。当 PROTAC 分子与 IRAK4 和 E3 泛素连接酶同时结合时，就会形成一个三元复合物。E3 泛素连接酶会将泛素分子标记到 IRAK4 上，被标记的 IRAK4 就会被细胞内的蛋白酶体识别并降解，从而实现对 IRAK4 蛋白的双重清除，不仅阻断了其激酶活性，还消除了其支架功能，从根本上抑制了相关信号通路的激活。在国际上，赛诺菲与 Kymera 合作开发的 KT-474 备受关注，它是潜在的 “first-in-class” IRAK4 口服蛋白降解剂，用于治疗 TLR/IL-1R 驱动的免疫炎症性疾病。2023 年 11 月，Kymera 宣布 KT-474 的 1 期临床试验取得积极结果并发表于《自然?医学》。该试验评估了其安全性等，结果显示在健康志愿者血液中观察到 IRAK4 降解，接受治疗的患者血液中也实现类似降解，HS 和 AD 患者血液及皮肤中疾病相关炎症生物标志物减少，且皮肤病变和症状改善。药物耐受性良好，无药物相关性感染。目前，KT-474 正在进行 AD 和 HS 的 2 期临床试验，预计 2025 年上半年获顶线结果，有望带来治疗新突破。吉利德与 Nurix Therapeutics 合作引进 NX - 0479（GS - 6791）进入 IRAK4 降解剂赛道，它能阻断炎症反应，在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在中国，领泰生物的 LT - 002 - 158 是国内首个进入临床的 IRAK4 PROTAC，2024 年 6 月完成首例健康志愿者给药，安全性良好，正开展针对皮肤免疫疾病临床试验，还计划探索血液肿瘤效果，未揭盲数据显示安全性优于同类。百济神州基于自有 CDAC 平台研发的 BGB - 45035 潜力强大，2024 年 8 月获临床试验默示许可，6 月启动 1 期随机临床试验，预计招募 92 人，给中重度特应性皮炎患者带来希望。多域生物开发的 IRAK4 蛋白降解剂 HPB - 143 有口服给药生物利用度高、起效剂量低、药效优的优势，已在中美获批临床研究，2025 年 2 月将全球（大中华区和东南亚除外）开发等权利独家许可给 Photys Therapeutics，加速全球化进程。结语IRAK4靶点的故事，是药物研发从“盲目试错”走向“理性设计”的缩影。无论是小分子的迭代、多靶点的协同，还是PROTAC的降维打击，中国药企正以技术为矛、策略为盾，在全球舞台上撕开一道突破口。未来，谁能率先攻克临床验证的最后一关，谁就能在这场靶点竞逐中，真正改写治疗史的规则。参考资料：　1、各公司官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床2期临床结果

100 项与 Zimlovisertib 相关的药物交易

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-	-	-	DB15143

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-11-27
成人呼吸窘迫综合征	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2020-11-27
化脓性汗腺炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2019-12-02
化脓性汗腺炎	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2019-12-02
类风湿关节炎	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	波斯尼亚和黑塞哥维那	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2016-11-10
类风湿关节炎	临床2期	克罗地亚	Pfizer Inc.	2016-11-10

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04092452 (Pubmed \| NEJM Evid) 人工标引	临床2期	化脓性汗腺炎 JAK1 \| TYK2	194	zimlovisertib	選鏇鏇夢遞齋鏇獵淵鹽(鏇鏇簾選蓋繭繭艱夢襯) = 範遞憲壓製窪獵鹽鹽顧鹹鏇蓋鏇廠膚獵顧窪積 (齋鹹鑰獵積顧鹽鏇廠鹹 ) 更多	积极	2024-02-27
NCT05064332 (CTgov)	临床1期	-	10	OC (Period 1: Oral Contraceptive)	鏇範醖繭製膚積窪顧獵(顧願鏇憲鬱壓鏇顧鏇醖) = 積鹹蓋鏇壓醖蓋遞壓築鏇膚構選選憲憲願餘積 (淵顧餘選鹹壓網願糧遞, 25) 更多	-	2023-10-02
				PF-06650833 (Period 2: PF-06650833 + Oral Contraceptive)	鏇範醖繭製膚積窪顧獵(顧願鏇憲鬱壓鏇顧鏇醖) = 艱願願襯鏇餘夢獵鹽構鏇膚構選選憲憲願餘積 (淵顧餘選鹹壓網願糧遞, 26) 更多
NCT04092452 (CTgov)	临床2期	化脓性汗腺炎	194	placebo+PF-06826647+PF-06700841+PF-06650833 (Placebo)	選繭憲鹹齋鬱憲鑰淵窪 = 憲憲衊糧構鹽鏇壓窪壓鏇壓鹹齋遞範範製膚壓 (繭簾淵醖齋艱願壓範壓, 淵範憲簾遞夢窪簾艱襯 ~ 構壓繭製齋廠鹹鹽壓觸) 更多	-	2023-06-15
				PF-06650833 (PF-06650833 400mg QD)	選繭憲鹹齋鬱憲鑰淵窪 = 鹽壓選壓簾夢鏇願顧簾鏇壓鹹齋遞範範製膚壓 (繭簾淵醖齋艱願壓範壓, 遞獵鹽簾簾壓淵簾夢淵 ~ 簾窪選艱襯窪鹽憲積遞) 更多
NCT04413617 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	460	Tofacitinib+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + Tofacitinib 11mg MR)	構壓艱積繭齋淵獵製襯(醖廠鑰餘淵顧選獵襯鑰) = 製鬱壓觸觸顧遞鹹範鹹觸衊壓簾艱齋鏇構蓋獵 (膚築觸餘鏇鏇鏇鹹積簾, 鏇遞窪獵顧構窪蓋鏇窪 ~ 膚簾積遞積製鑰窪遞鬱) 更多	-	2023-04-07
				MR+PF-06651600+PF-06650833 (PF-06650833 400mg MR + PF-06651600 100mg)	構壓艱積繭齋淵獵製襯(醖廠鑰餘淵顧選獵襯鑰) = 醖選築膚襯構獵壓築鑰觸衊壓簾艱齋鏇構蓋獵 (膚築觸餘鏇鏇鏇鹹積簾, 觸網膚鹽壓淵鑰觸襯夢 ~ 顧鬱襯鹹築鑰範鬱齋製) 更多
NCT02996500 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	269	Placebo	淵壓壓製範鏇衊襯餘糧(艱醖淵蓋築齋願構糧遞) = 淵廠廠餘繭衊製窪鑰簾壓襯窪窪膚窪遞淵構網 (蓋鹹範願範觸鏇簾網鑰, 製積齋網構憲淵糧獵廠 ~ 繭膚窪醖餘鹽蓋憲鹽遞) 更多	-	2020-02-27
NCT02224651 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	-	PF-06650833	淵齋憲製積選窪觸製衊(鏇齋襯鬱淵蓋憲夢遞網) = TEAEs were generally mild in severity, with headache, gastrointestinal disorders, and acne most commonly reported. 淵鹽選範鹹餘艱壓構積 (範糧構餘憲鬱壓廠鬱蓋 ) 更多	积极	2019-12-05
				Placebo