Zimlovisertib

关注并星标CPHI制药在线白细胞介素 - 1 受体相关激酶 4（IRAK4）是先天免疫信号关键调节因子，在免疫防御和疾病发展中作用重大，是 Toll 样受体信号转导核心环节，能激活关键信号通路启动炎症因子表达。在肿瘤领域，它参与调控肿瘤微环境炎症反应，影响肿瘤细胞增殖等，抑制它有望打破肿瘤免疫逃逸。IRAK4 吸引众多药企，但开发之路艰难。辉瑞的 Zimlovisertib 和拜耳的 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗研究中失败，原因是传统小分子抑制剂有局限性，无法干扰 IRAK4 支架功能，难以全面抑制炎症信号通路。尽管如此，IRAK4 潜力仍在，全球有15款候选药物处于临床阶段。小分子抑制剂Zimlovisertib 和 Zabedosertib 在特应性皮炎治疗上的失败，为整个行业敲响了警钟。深入分析原因，主要在于特应性皮炎的发病机制极为复杂，皮肤微环境中的炎症反应涉及多条信号通路的交互作用。IRAK4 在其中不仅通过激酶活性传递信号，其支架功能也对炎症的持续和放大起到关键作用。传统小分子抑制剂由于无法阻断支架功能，难以从根本上扭转炎症态势，导致治疗效果不佳。这也凸显了在药物研发中，精准理解疾病发病机制和靶点作用模式的重要性，仅仅抑制单一功能，可能无法满足复杂疾病的治疗需求。面对困境，国内药企朗来科技另辟蹊径，其自主研发的 MY004567 展现出独特的差异化策略。MY004567 基于朗来科技精准、高效的小分子药物发现平台 LLIPDS 开发，在分子结构上进行了优化 。这种优化使其药代动力学特性得到显著改善，能够更有效地在体内分布和代谢，延长药物作用时间。同时，其药效也更优，对 IRAK4 的抑制作用更强且持久。在适应症选择上，朗来科技避开了竞争激烈且对支架功能依赖强的特应性皮炎领域，聚焦于类风湿关节炎和 IgA 肾病。类风湿关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，主要表现为关节的慢性炎症，导致关节疼痛、肿胀、畸形，严重影响患者的生活质量。IRAK4 在类风湿关节炎的发病过程中，通过激活炎症信号通路，促进炎症因子的释放，加重关节炎症损伤。MY004567 能够特异性地抑制 IRAK4，阻断炎症信号传导，从而减轻关节炎症，缓解患者症状。目前，MY004567 正在国内开展治疗类风湿关节炎的 Ⅱ 期临床试验，有望为广大类风湿关节炎患者带来新的治疗选择。阿斯利康的 AZD6793 同样在小分子抑制剂的困境中找到了新的方向。阿斯利康将目光投向了慢性阻塞性肺疾病（COPD）。COPD 是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭，严重威胁人类健康。据世界卫生组织《2019 年全球卫生估计报告》显示，COPD 是全球第三大死因，在我国 40 岁及以上人群中患病率居世界之首，且患病人数呈逐年增长态势 。在 COPD 的发病过程中，炎症反应贯穿始终，多种炎症细胞和炎症介质参与其中。IRAK4 作为炎症信号通路的关键节点，对 COPD 的病情发展起到重要推动作用。AZD6793 通过抑制 IRAK4，有望阻断炎症信号传导，减轻肺部炎症，改善患者的肺功能和生活质量。与特应性皮炎等领域不同，COPD 对 IRAK4 支架功能的依赖相对较弱，这使得小分子抑制剂在该领域有更大的发挥空间。阿斯利康选择 COPD 作为突破口，不仅避开了竞争红海，还充分利用了小分子抑制剂的优势，降低了临床失败风险，为 IRAK4 小分子抑制剂的发展开辟了新的路径。多靶点药物在血液瘤治疗领域，多靶点药物凭借其独特的作用机制，逐渐崭露头角，成为攻克血液瘤耐药难题的新希望。其双靶点抑制策略，犹如一把锋利的 “双刃剑”，为患者带来了新的生机。以 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂为例，FLT3 是对造血干细胞有重要作用的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。约 30% 新确诊急性髓性白血病（AML）患者存在 FLT3 基因突变，FLT3 - ITD 突变最常见，与患者复发风险增加和生存期缩短相关。传统 FLT3 抑制剂有耐药问题，适应性耐药与 IRAK1 和 IRAK4 代偿信号传导上调有关。FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂通过同时抑制 FLT3 和 IRAK4 阻断肿瘤增殖信号通路、克服耐药。在 AML 发生发展中，FLT3 基因突变致下游信号通路过度激活，IRAK4 激活炎症信号通路，双靶点抑制剂作用于这两个关键靶点，协同抑制肿瘤细胞生长存活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂也是典型组合。BTK 是 B 细胞受体信号通路关键调节因子，BTK 抑制剂给 B 细胞恶性肿瘤治疗带来变革，但出现耐药问题。IRAK4 在炎症和免疫反应中作用重要，在 B 细胞恶性肿瘤中，MyD88/IRAK4 与 BCR/BTK 信号通路存在正交关系，共同调节 NF - κB 通路异常激活。BTK/IRAK4 双靶点抑制剂能同时阻断这两条信号通路，抑制肿瘤细胞生长存活，解决共价型 BTK 抑制剂耐药突变问题。在全球范围内，多靶点药物的研发取得了显著进展。Rigel 公司的 R289 是一种双重 IRAK1/4 抑制剂，已获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗对之前疗法反应不足的输血依赖性低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者 。临床前研究表明，R289 可通过 TLR 和 IL-1R 信号传导减少炎症细胞因子的产生，这些途径的失调与促炎性骨髓环境有关，导致低风险 MDS 患者持续出现血细胞减少症。目前，R289 正在进行一项 1b 期研究，评估其在复发或对先前疗法有耐药性的 LR-MDS 患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步活性。复星医药旗下星盛新辉开发的 XS-04 是全球唯一一款 IRAK4/BTK 双激酶抑制剂。2023 年 AACR 年会上公布其临床前数据，显示它有有效的激酶抑制活性，能抑制 BTK C481S 耐药突变细胞，在多种移植模型中可显著抑制肿瘤生长，在伊布替尼诱导耐药模型中抑瘤效果显著且耐受性良好。在中国，多域生物的 HPB-092 是国内首个 FLT3/IRAK4 双靶点抑制剂，2025 年启动急性髓性白血病Ⅰ期临床。多域生物利用前沿技术加快研发，HPB-092 临床前性能卓越，活性与安全性优于同靶点药物，有望扩大 AML/MDS 治疗人群并取得更好疗效。科辉智药基于 AI 驱动靶点验证平台开发了 IRAK1/4 双靶点抑制剂 ARD-885，利用 AI 精准识别验证靶点加速研发。ARD-885 已在中美获批针对类风湿关节炎的临床研究，临床前显示能抑制 IRAK1 和 IRAK4 活性、阻断炎症通路、减轻关节炎症，还计划拓展适应症至其他炎症和自身免疫疾病领域，有望用于肿瘤治疗。PROTAC 技术在 IRAK4 靶点药物研发的征程中，PROTAC技术以其独特的作用机制，掀起了一场从 “抑制” 到 “降解” 的革命，为攻克疾病难题带来了全新的希望。PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，它的出现打破了传统小分子抑制剂仅能抑制激酶活性的局限。PROTAC 分子由三部分组成：一端是能特异性识别并结合目标蛋白（如 IRAK4）的配体，另一端是能与 E3 泛素连接酶结合的配体，中间则是一段连接子。当 PROTAC 分子与 IRAK4 和 E3 泛素连接酶同时结合时，就会形成一个三元复合物。E3 泛素连接酶会将泛素分子标记到 IRAK4 上，被标记的 IRAK4 就会被细胞内的蛋白酶体识别并降解，从而实现对 IRAK4 蛋白的双重清除，不仅阻断了其激酶活性，还消除了其支架功能，从根本上抑制了相关信号通路的激活 。在国际上，赛诺菲与 Kymera 合作开发的 KT-474 备受关注，它是潜在的 “first-in-class” IRAK4 口服蛋白降解剂，用于治疗 TLR/IL-1R 驱动的免疫炎症性疾病。2023 年 11 月，Kymera 宣布 KT-474 的 1 期临床试验取得积极结果并发表于《自然?医学》。该试验评估了其安全性等，结果显示在健康志愿者血液中观察到 IRAK4 降解，接受治疗的患者血液中也实现类似降解，HS 和 AD 患者血液及皮肤中疾病相关炎症生物标志物减少，且皮肤病变和症状改善。药物耐受性良好，无药物相关性感染。目前，KT-474 正在进行 AD 和 HS 的 2 期临床试验，预计 2025 年上半年获顶线结果，有望带来治疗新突破。吉利德与 Nurix Therapeutics 合作引进 NX - 0479（GS - 6791）进入 IRAK4 降解剂赛道，它能阻断炎症反应，在类风湿关节炎等疾病治疗中有潜在前景。在中国，领泰生物的 LT - 002 - 158 是国内首个进入临床的 IRAK4 PROTAC，2024 年 6 月完成首例健康志愿者给药，安全性良好，正开展针对皮肤免疫疾病临床试验，还计划探索血液肿瘤效果，未揭盲数据显示安全性优于同类。百济神州基于自有 CDAC 平台研发的 BGB - 45035 潜力强大，2024 年 8 月获临床试验默示许可，6 月启动 1 期随机临床试验，预计招募 92 人，给中重度特应性皮炎患者带来希望。多域生物开发的 IRAK4 蛋白降解剂 HPB - 143 有口服给药生物利用度高、起效剂量低、药效优的优势，已在中美获批临床研究，2025 年 2 月将全球（大中华区和东南亚除外）开发等权利独家许可给 Photys Therapeutics，加速全球化进程。结语IRAK4靶点的故事，是药物研发从“盲目试错”走向“理性设计”的缩影。无论是小分子的迭代、多靶点的协同，还是PROTAC的降维打击，中国药企正以技术为矛、策略为盾，在全球舞台上撕开一道突破口。未来，谁能率先攻克临床验证的最后一关，谁就能在这场靶点竞逐中，真正改写治疗史的规则。参考资料：　1、各公司官网END2025金笔奖征文活动开启，来投稿吧！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫信号通路的关键调控因子，其激酶活性和支架功能双重作用导致传统抑制剂难以完全阻断炎症反应。近日，清华大学饶燏团队在《Chinese Chemical Letters》发表了题为 “Developing potent anti-inflammatory IRAK4-targeting PROTACs with simplified CRBN ligands ”的研究论文，报道了一种基于简化CRBN配体的IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，该化合物DC₅₀为1.14 nM，在抗炎活性上优于临床Ⅱ期的IRAK4降解剂KT-474，为自身免疫疾病治疗提供新的策略。IRAK4通过Toll样受体（TLR）和IL-1受体（IL-1R）信号通路激活NF-κB、p38、IRF5/7和MAPK等信号通路，驱动炎症因子释放。即使IRAK4的激酶活性被抑制，其支架功能仍可维持炎症信号传递（图1A）。临床IRAK4抑制剂（如PF-06650833）仅靶向激酶活性，无法阻断支架功能，导致抗炎效果受限。PROTAC技术通过降解IRAK4蛋白可同时消除其酶活和非酶活功能，对炎症的抑制更彻底。目前临床上现有IRAK4靶向PROTAC降解剂KT-474（图1B）的合成步骤较为复杂，从简单易得的商业化原料开始合成，需要经过19步反应。因此，开发合成路线更简洁、同时具备高效抗炎活性的IRAK4降解剂，仍具有重要的研究与应用价值。图1. IRAK4信号通路及代表性的IRAK靶向PROTACs。（A）IRAK4靶向小分子抑制剂和PROTACs的作用机制。（B）代表性的IRAK4靶向PROTACs。针对以上问题，研究团队进行了三个阶段的PROTAC库构建与筛选工作（图2A-C），最终获得高效IRAK4靶向PROTAC降解剂LZ-07，具体研究如下：1.首轮筛选：基于传统E3泛素连接酶配体（CRBN/VHL），以及不同类型的IRAK4配体，结合不同长度的刚性和柔性linker构建了第一轮靶向IRAK4的PROTAC分子库，并结合高内涵成像筛选技术，快速发现了先导分子PL-01，但降解效率仅26%。2.二轮优化对第一轮建库筛选到的高效IRAK4配体进行了结构优化，提高了合成的可及性，并结合度胺类CRBN配体进行了第二轮建库，获得PL-18（100 nM蛋白降解超过75%）。3.三轮优化：针对度胺类CRBN配体可能的IKZF1和IKZF3等脱靶效应，引入结构简化的CRBN配体，最终获得具有优异降解活性的LZ-07（DC₅₀ = 1.14 nM）及LZ-22（10 nM诱导超过80% IRAK4蛋白降解）。图2. IRAK4靶向PROTAC库的设计与构建。（A）第一代IRAK4靶向PROTAC库。（B）第二代IRAK4靶向PROTAC库。（C）使用简化的CRBN配体构建的第三代IRAK4靶向PROTAC库。接下来，研究团队对LZ-07的降解效率和降解机制进行了研究，通过WB实验发现LZ-07能够浓度和时间依赖性的降解IRAK4蛋白（图3A-C），在DOHH2和TMD8两种细胞的DC50值分别为1.14和2.7 nM，最大降解超过90%。Rescue实验进一步证实，IRAK4的降解是通过CRBN介导的蛋白酶体途径实现（图3D）。图3. LZ-07的降解效率评估和降解机制研究。（A）用LZ-07和KT-474处理TMD8细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（B）用LZ-07和KT-474处理DOHH2细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 3）。（C）用50 nmol/L的LZ-07处理TMD8细胞不同时间点后，IRAK4的免疫印迹分析。（D）在TMD8细胞中，预先用DMSO、MG132（0.5 μmol/L）、MLN4924（0.5 μmol/L）、pomalidomide（1 μmol/L）和抑制剂compound E（1 μmol/L）处理2小时后，再用LZ-07（30 nmol/L）处理8小时，IRAK4水平的免疫印迹分析。最后，研究团队在PBMC细胞中对LZ-07的抗炎效果进行了研究，发现LZ-07的抗炎效果要优于KT-474（图4A-D），并且具有很好的安全性（图4E）。图4. LZ-07和KT-474在健康供体（供体ID：P122071008C）来源的外周血单核细胞（PBMCs）中的抗炎效果评估。 PBMCs先用LZ-07和KT-474预处理2小时，随后用10μL脂多糖（LPS，100 ng/mL）刺激24小时。采用ELISA法测定细胞因子（IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α）的水平。（A-D）分别显示LZ-07和KT-474对IL-10、IL-6、TNF-α和IL-1β水平的抑制作用。数据以均值±标准差（SD）表示（n=2）。最终的半数抑制浓度（IC50）由GraphPad Prism 9生成。（E）LZ-07和KT-474在两名健康供体（供体ID：P122071008C和Y1828）来源的PBMCs中的细胞毒性评估。（F）用LZ-07和KT-474处理PBMCs细胞16小时后，IRAK4水平的免疫印迹分析。通过比较LZ-07与KT-474在PBMC细胞中的降解表现，研究发现KT-474对IRAK4的降解效率显著优于LZ-07，然而在抑制多种炎症相关细胞因子分泌方面，LZ-07却表现出更强的活性。研究团队推测，这可能归因于LZ-07保留了一定的PI3Kδ抑制活性（图5），而PI3Kδ已知与炎症反应密切相关。实验结果显示，LZ-07对PI3Kδ的抑制活性为IC₅₀ = 92 nM，这解释了LZ-07更优的抗炎效果。图5. 经LZ-07处理后对PI3Kδ的激酶抑制效果，以PI103作为阳性对照。数据以均值±标准差（SD）表示（n = 2）综上，LZ-07是基于简化CRBN配体开发的IRAK4高效降解剂，相较于KT-474具有其独特优势（图6），其合成更为简便，抗炎效果更强，并且能避免传统度胺类CRBN配体带来的脱靶风险，为红斑狼疮、特应性皮炎等自身免疫疾病提供全新治疗思路。 图6. LZ-07和KT-474在IRAK4蛋白降解能力、抗炎效果以及合成难度上的对比。本文作者：LZ声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓