Paliperidone

摘  要 目的：了解中国精神类药物研发的现状。 方法：通过中国药物临床试验登记与信息公示平台（chinadrugtrials.org.cn）检索2019年至2024年间在中国注册的精神类药物临床试验（PDCTs），并对数据进行系统分析。 结果：从四个维度进行总结： 1）基本信息方面，共筛选出1377项精神类药物临床试验，其中生物等效性试验（BE）占比最高（78.5%），涉及411家制药企业和212家牵头机构；2024年的启动时间显著缩短（P < 0.05）； 2）适应症方面，涵盖11种适应症，其中抑郁症相关的临床试验数量最多（占30.9%）； 3）药物方面，共涉及222种药物，其中创新药52种（33种已披露作用靶点），改良型新药13种，涵盖6种给药途径； 4）试验设计方面，检索到四种探索性研究设计，包括群体药代动力学（9项）、药物基因组学（12项）、生物标志物检测（3项）以及联合用药（3项）。 结论：近年来，中国精神类药物的临床试验不断发展。创新靶点的发现、剂型/给药系统的优化以及探索性试验设计为突破当前治疗困境提供了可能。本研究从上述角度梳理了中国精神类药物研发的热点及潜在发展方向，为精神疾病治疗、药物开发及临床试验方法提供了新的思路。 1 引  言     由于患病率较高，精神障碍已成为全球致残的主要原因之一（1, 2）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球约有 10 亿人患有精神障碍，占总人口的约 13.0%，其中焦虑障碍（ANX，3.8%）和抑郁症（DEP，3.4%）最为常见（3）。作为世界人口第二大国，中国精神障碍的终生患病率已从 1982 年的 1.3%、1993 年的 1.4% 上升至 2019 年的 16.6%，其中焦虑障碍（7.6%）和抑郁症（6.8%）为主要类型（4）。令人担忧的是，随着城市化进程的加快和社会结构的变化，全球精神障碍的患病率仍面临持续快速上升的风险（5）。精神障碍带来的疾病负担、社会负担和经济负担日益加重，已成为全世界共同关注的重大健康问题。     然而，面对如此巨大且紧迫的精神障碍治疗需求，临床用药策略的更新却进展缓慢，这与精神障碍的复杂本质密切相关：（1）精神障碍的病因是生物、社会、心理及环境因素共同作用的结果，机制复杂且尚未完全阐明；（2）精神障碍的治疗靶点主要分布于中枢神经系统（CNS），这意味着药物需跨越血脑屏障（BBB）才能发挥作用，而传统的给药途径可能会降低疗效并增加副作用（6–8）。鉴于这些固有的生物学挑战，尽管投入了大量资金和时间，过去几十年中精神障碍药物的研发（R&D）仍远远落后于其他领域（9）。目前临床上使用的大多数精神类药物仍沿用第一代或第二代药物的作用机制，主要靶向多巴胺受体（DR）或 5-羟色胺（5-HT）受体，但由于存在显著的个体差异和频繁的不良反应，患者的获益有限（10–12）。患病率的快速增长与药物研发的缓慢进展，意味着现有精神类药物已难以满足临床需求，同时也表明在精神障碍的病理机制与治疗方法方面仍有大量探索空间。因此，对于医疗行业和制药企业而言，开发具有新机制或经过优化的精神类药物具有重要意义。     《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP）为药物的疗效与安全性提供循证评价，并已被多国纳入法律，成为新药研发的金标准（13, 14）。临床试验的变化趋势与实施状况，可为新药研发方向、研究资源配置及试验设计提供重要参考。随着制药产业的全球化，亚洲地区的临床试验领域蓬勃发展（15）。由于精神障碍患病率的不断上升，中国在精神类药物方面拥有庞大的市场以及良好的新药研发前景（4, 16）。基于此，利用临床试验信息来探讨中国精神障碍药物的当前发展现状与研究热点，是一个颇具意义的课题。然而，目前相关报道较少。     在本研究中，我们系统分析了 2019—2024 年间在中国注册的精神类药物临床试验（PDCTs），并通过创新靶点、优化手段及探索性试验设计评估了研究进展与发展前景。综合上述视角，阐明了我国精神类药物领域的最新研发趋势，并为机制探索、药物研发及试验规划提供了参考与决策依据。 2 方  法 2.1 信息来源与检索策略     登录中国药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn），截至 2024 年 12 月 31 日，该平台累计登记药物临床试验共计 27,902 项。试验的纳入标准如下：（1）首次公告日期范围为 2019 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 31 日；（2）临床试验药物的适应症须包含《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM‑V）中的精神障碍相关术语。排除标准如下：（1）与心理因素相关的生理障碍（如进食与饮食障碍、睡眠‑觉醒障碍及性功能障碍）；（2）部分神经发育性疾病（如智力障碍、交流障碍及特定学习障碍）。     符合纳入标准的试验共 1,481 项。剔除与心理因素相关的生理障碍试验 91 项及神经发育性疾病试验 13 项后，最终选取 1,377 项试验进行深入分析。     登录中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站（https://www.cde.org.cn/）确认试验药物的注册分类。     chinadrugtrials.org.cn 是中国药物临床试验注册与信息公开的平台，由 CDE 监管。根据《药物临床试验质量管理规范（GCP）‑2020》（由国家药监局与国家卫生健康委员会联合发布的中国法规，用于规范在中国境内申请注册的药物临床试验全过程，该平台公布的所有试验均已获得牵头机构伦理委员会的批准。本研究的全部原始数据均来源于该平台。 2.2 信息提取     提取的信息包括药物名称、适应症、药物类别、试验分期、试验状态、试验范围、申办方、牵头机构、注册分类、启动时间等。其中： 药物类别：化学药、生物制品或中药/天然药物； 试验分期：I 期、II 期、III 期、IV 期、生物等效性试验（BE）或其他（如 I/II 或 II/III 期）； 试验状态：进行中（未招募、招募中或招募完成）、已完成、暂停/终止； 试验范围：国内或国际多中心临床试验； 注册分类：创新药、改良型新药或仿制药； 启动时间 = 牵头机构伦理委员会批准首份知情同意书的完成日期。     部分临床试验涉及多个适应症、申办方或牵头机构，相关信息均独立收集。 2.3 统计分析     采用 SPSS 22 软件和 GraphPad Prism 10 软件进行统计分析及绘图。正态性检验采用 Shapiro‑Wilk 法（样本量 n ≤ 50）或 Kolmogorov‑Smirnov 法（n > 50）。正态分布数据以均值 ± 标准差（mean ± SD）表示，非正态分布数据以中位数（第 25 百分位数‑第 75 百分位数）[median (25th–75th)] 表示；分别采用 t 检验和 Mann‑Whitney U 检验计算 P 值。P < 0.05 表示差异具有统计学意义（双侧检验）。 图 1  精神类药物临床试验筛选与分析流程图 3 结  果 3.1 临床试验的基本信息     本研究的流程图见图 1。共纳入 1,377 项精神类药物临床试验（PDCTs）。除 2020 年略有下降外，注册的精神类药物临床试验数量及其占当年 CDE 注册试验总数的比例总体呈上升趋势（图 2A）。试验分期以生物等效性试验（BE）为主，占 78.5%（图 2B）。在 1,184 项记录了首次知情同意时间的试验中，启动时间跨度为 1–693 天，平均启动时间为 80 天。与 2019–2023 年相比，2024 年 III 期、IV 期、BE 及其他分期的试验启动时间显著缩短（表 1，P < 0.05）。     在 1,377 项临床试验中，有 1,346 项由国内申办方单独或合作发起，涉及分布在全国 28 个省（区、市）的 370 家国内制药公司，其中江苏省的制药公司数量最多（68 家）。有 53 项试验由跨国申办方单独或合作发起，涉及分布在 13 个国家和地区的 41 家跨国制药公司，其中来自美国的公司数量最多（17 家）。另有 26 项为国际多中心试验，其中 4 项由国内申办方单独发起，涉及位于上海（2 家）和安徽（1 家）的三家公司。     共有 212 家牵头机构，分布在全国 27 个省（区、市），其中北京市的牵头机构数量最多（199 家）。有 8 家牵头机构承担了国际多中心试验，分布在三个省市：北京（5 家）、上海（2 家）和山东（1 家）。     图 2C 和图 2D 分别展示了按精神类药物临床试验数量排名的前 10 位申办方和前 10 位牵头机构的地理分布情况。 图 2    2019—2024 年中国精神类药物临床试验的基本信息。分别展示了精神类药物临床试验（PDCTs）的注册趋势（A）与分期情况（B），以及按注册数量排名的前 10 位申办方（C）和前 10 位牵头机构（D）的地理分布。共纳入 1,377 项 PDCTs，其中部分试验涉及多个申办方或牵头机构。     *：指 I/II 期或 II/III 期；#：指跨国申办方；PDCTs，精神类药物临床试验；BE，生物等效性试验。 3.2 适应症     1,377 项临床试验涉及 11 种适应症，分别为：抑郁症（DEP）426 项（30.9%）、精神分裂症（SC）306 项（22.2%）、帕金森病（PD）195 项（14.2%）、焦虑障碍（ANX）155 项（11.3%）、阿尔茨海默病（AD）117 项（8.5%）、双相情感障碍（BD）91 项（6.6%）、强迫症（OCD）51 项（3.7%）、戒断症状（WS）11 项（0.8%）、抽动秽语综合征（TS）11 项（0.8%）、谵妄 10 项（0.7%）以及自闭症 4 项（0.3%）。各适应症的 PDCTs 信息见表 2。     阿尔茨海默病（AD）临床试验的药物类别以化学药为主（82.9%），其次为生物制品（12.0%）和中药/天然药物（5.1%）；抑郁症（DEP）、焦虑障碍（ANX）、戒断症状（WS）和抽动秽语综合征（TS）临床试验的药物类别主要为化学药（分别为 98.1%、97.4%、90.9%、81.8%），中药/天然药物占比较小（分别为 1.9%、2.6%、9.1%、18.2%）；帕金森病（PD）临床试验的药物类别为化学药（99.0%）和生物制品（1.0%）；其余适应症的药物类别均为化学药。     阿尔茨海默病（AD）临床试验中 BE 期（39.3%）和 I 期（30.0%）占比较高，而其他适应症则以 BE 期为主。强迫症（OCD）和谵妄的临床试验完成率较高，分别为 86.3% 和 80.0%。抽动秽语综合征（TS）临床试验的终止/暂停率最高，为 9.1%。 3.3 药  物     1,377 项临床试验涉及 222 种药物，药物类别见图 3A。PDCTs 数量排名前 10 的药物适应症分布见图 3B，这些均为仿制药。     根据以下筛选标准从 222 种药物中选出创新药：（1）2019—2024 年间首次在中国获批开展临床试验申请（IND）；（2）在 CDE 注册为 1 类（创新药）。共筛选出 52 种创新药（占 23.4%），参与了针对 6 种适应症的 97 项 PDCTs（部分药物涉及两种或以上适应症）。创新药数量最多的适应症为抑郁症（15 种），其次为精神分裂症（14 种）和阿尔茨海默病（14 种）（图 3C）。     在 52 种创新药中，有 33 种公开了作用靶点，其基本特征见表 3。共披露 28 个靶点，按分子类型分为五类：G 蛋白偶联受体（GPCR，53.6%）、酶（14.3%）、离子通道受体（ICR，7.1%）、转运体（7.1%）及其他（17.9%）。仅靶向传统多巴胺受体（DR）和/或 5-羟色胺受体（5-HT）的药物有 6 种（占 18.2%），其余药物涉及新型靶点。创新靶点主要集中在 β‑淀粉样蛋白（Ab，5 种）、γ‑氨基丁酸 A 受体亚基（GABAAR，3 种）、毒蕈碱 M1/M4 受体（mAChRM1/M4，2 种）以及脑源性神经营养因子（BDNF，2 种）。作用于这些靶点的药物比例为 12/33（36.4%）。     根据以下筛选标准从 222 种药物中选出改良型新药：（1）同创新药标准（1）；（2）在 CDE 注册为 2 类（改良型新药）。共筛选出 13 种药物，涉及 12 种剂型和 6 种给药途径（表 4）。传统的口服和注射给药途径占较大比例（75%）。此外还有四种其他给药途径，即：鼻内给药、经黏膜给药、直肠给药和经皮给药。 3.4 试验设计     对 1,377 项临床试验按试验目的进行筛选，部分试验采用了进一步的探索性设计，包括群体药代动力学（PopPK）、药物基因组学（PGx）、生物标志物检测及联合用药（表 5）。     有 9 项试验设计了 PopPK，涉及抑郁症（DEP）、精神分裂症（SC）、焦虑障碍（ANX）和阿尔茨海默病（AD）四种适应症。     有 12 项试验设计了 PGx，涉及抑郁症（DEP）和精神分裂症（SC）两种适应症。其中 6 项试验探讨了 CYP2D6 基因多态性与药代动力学的关系，注册号分别为 CTR20220758、CTR20222884、CTR20240090、CTR20201480、CTR20213168 和 CTR20213353；1 项试验探讨了去甲肾上腺素转运体蛋白（NET）T182C 位点基因多态性，注册号为 CTR20201189。     有 3 项试验提出生物标志物检测，涉及抑郁症（DEP）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）三种适应症。其中 1 项试验探讨了炎症因子的变化，注册号为 CTR20243324；另 1 项试验检测肠道代谢物生物标志物，注册号为 CTR20210187。     有 3 项试验设计了联合用药方案，且均针对抑郁症（DEP）。其中 2 项试验探讨了 Aticaprant 联合 SSRI 或 SNRI 治疗的疗效与安全性，注册号分别为 CTR20233277 和 CTR20233237；另 1 项试验探讨了 SAL0114 联合安非他酮的疗效与安全性，注册号为 CTR20222884。 图3   展示2019 - 2024年中国精神疾病药物临床试验中涉及药物的信息。分别呈现了所有精神疾病药物的类别分布（A）、临床试验数量最多的前10种药物的适应症分布（B），以及创新精神疾病药物的适应症分布（C）。精神疾病药物总数为222种，其中创新药物有52种。部分药物参与了两个或更多适应症的临床试验。TCM：传统中医；DEP：抑郁症；SC：精神分裂症；PD：帕金森病；ANX：焦虑症；AD：阿尔茨海默病；BD：双相情感障碍；OCD：强迫症；WS：戒断症状；TS：贪食症；PDCTs：精神疾病药物临床试验 。讨  论     自20世纪90年代以来，精神疾病已被认定为全球十大健康负担之一，其患病率一直居高不下，人们认为这与残疾和日益增加的经济负担密切相关（17）。然而，由于病因复杂，尽管在精神疾病发病机制研究方面取得了巨大进展，但尚未制定出对疾病诊断和治疗产生重大影响的策略。因此，为精神疾病设计有效的药物治疗方案是全球共同面临的挑战和迫切需求，这一点在我们过去几年中国精神药物临床试验（PDCTs）数量呈上升趋势的研究结果中得到了体现。同时，随着世界卫生组织（WHO）在2023年宣布结束新冠疫情全球紧急状态，试验团队合作以及受试者招募变得更加便捷，因此我们在研究中显示出启动时间显著缩短，这为精神药物临床试验的高效实施和新药研发进程的加速提供了有利条件。值得注意的是，无论从精神药物临床试验的数量还是创新药物的数量来看，我们的大多数研究对象都是抑郁症（DEP）、精神分裂症（SC）和精神病（PD）。这表明当前的研究仍然集中在常见的精神疾病上，而不常见精神疾病的诊断和治疗发展缓慢，需要更多的关注。     有几个方面可能有助于治疗药物取得成功：（1）发现并合理设计疗效和安全性更好的新化合物；（2）开发改良剂型和替代给药系统，以提高患者的依从性；（3）采用群体药代动力学（PopPK）、基因组学、联合治疗和生物标志物检测等探索性策略，以实现精准药物治疗（18-22）。本研究也将从以上几个方面探讨中国精神药物研发的现状。 4.1 创新靶点     第一代和第二代精神药物目前仍然是临床实践中的主流，这是由于研发进展有限。由于精神疾病的复杂性和异质性，开发疗效好且副作用少的药物已成为一项挑战。令人鼓舞的是，在我们的研究中，约80%已披露靶点的创新药物采用了新的作用机制（表3）。其中，β淀粉样蛋白（Ab）、γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）、毒蕈碱乙酰胆碱受体M1/M4亚型（mAChRM1/M4）和脑源性神经营养因子（BDNF）是两种或多种药物的靶点。     阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆力减退、认知障碍和行为异常（23）。目前关于AD发病机制的主流观点之一是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为Ab沉积是AD早期疾病进展的关键驱动因素，并会导致后续的病理变化（24）。近年来，遗传学、病理学和生物标志物的研究也为这一假说提供了证据（25-27）。因此，在过去几十年里，降低患者大脑中Ab水平的策略一直是改善AD症状的基础（28）。在过去四年中，美国食品药品监督管理局（FDA）连续批准了三种抗Ab单克隆抗体（阿杜卡奴单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗），开启了AD靶向治疗的新时代（29-31）。其中，仑卡奈单抗（BAN2401）于2023年获得FDA批准，成为首个完全获批用于治疗AD的Ab抗体药物。如我们的研究所示，该药物正在中国进行一项III期临床试验（CTR20200005）。从研究结果来看，在33种创新药物中，有10种是针对AD的，其中一半作用于Ab，这表明中国目前AD治疗的研发重点也集中在Ab上。     精神分裂症（SC）被认为是最严重的精神疾病之一（32）。尽管针对SC的药物研发已经进行了70年，但目前批准的所有抗精神病药物都是多巴胺D2受体（DRD2）的拮抗剂或部分激动剂（33）。因此，疗效有限和频繁出现副作用是普遍存在的缺点。在20世纪90年代，毒蕈碱乙酰胆碱受体M1/M4亚型（mAChRM1/M4）激动剂xanomeline首次在治疗AD和SC方面显示出潜力（34, 35）。这种药物的机制可能是通过刺激mAChR激活乙酰胆碱信号传导，而不是阻断DRD2（36）。然而，由于五种亚型在结构上的相似性，针对mAChR的治疗可能会影响分布在不同组织的受体亚型，导致严重的副作用，并阻碍了进一步药物研发（37-39）。药物KarXT（Cobenfy）的成功开发解决了这一问题。它不仅可以选择性地刺激mAChRM1/M4受体发挥药理作用，还可以抑制毒蕈碱受体以抑制外周副作用（40, 41）。KarXT于2024年获得FDA的完全批准，成为首个用于成人SC的mAChR靶向药物（42）。目前，该药物正在中国进行一项III期临床试验（CTR20231088）。此外，由中国自主研发的小分子M4选择性激动剂NS-136目前正在接受审批，并已在中国进行I期临床试验（CTR20244269）。     γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）是一种离子型受体，通过促进氯离子内流抑制神经元兴奋性（43）。其信号失调被认为是各种神经精神疾病（如焦虑症（ANX）、抑郁症（DEP）、精神分裂症（SC）和阿尔茨海默病（AD）（44））治疗中的一个关键因素。过去20年来，由于与神经精神疾病（如焦虑症（ANX）、抑郁症（DEP）、精神分裂症（SC）和阿尔茨海默病（AD））相关的证据不断增加，脑源性神经营养因子（BDNF）在神经保护和神经再生方面的作用受到了越来越多的关注（47, 48）。神经退行性疾病和神经精神疾病可能与BDNF供应不足有关，而过去20年来，BDNF已被证明与多种神经精神疾病（如焦虑症（ANX）、抑郁症（DEP）、精神分裂症（SC）和阿尔茨海默病（AD））相关（48, 49）。表明BDNF水平下降与帕金森病（PD）进展之间关系的证据也在不断增加（50, 51）。由于帕金森病尚无治愈方法，BDNF在这一领域具有广阔的前景。此外，本研究中提到的靶点，如κ-阿片受体（KOR）、食欲素2型受体（OX2R）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）等，也可能成为治疗精神疾病的新机制（52-54）。这些潜在药物的临床试验启动有望打破长达数十年的治疗困境，预示着一个非传统靶向治疗精神疾病的新时代的到来。 共有33种用于精神疾病的创新药物，涉及总计28个靶点。这些靶点根据分子类型分为五类：“n”表示临床试验注册数量；5 - HT：5 - 羟色胺；DR：多巴胺受体；MT₁、MT₂：褪黑素受体MT₁、MT₂；TAAR1：痕量胺相关受体1；DRIP：多巴胺受体相互作用蛋白；5 - HT受体相互作用蛋白；mAChR：毒蕈碱型乙酰胆碱受体亚型M₁、M₄；α₂AR：α₂肾上腺素能受体；OX₂R：食欲素受体亚型2；NMDAR：N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体；5 - HT₁B/₅ - HT₂A受体：5 - 羟色胺受体亚型1B/2A；GSK - 3：糖原合成酶激酶3；BDNF：脑源性神经营养因子；LVS：溶血素；KOR：κ阿片受体；PDE：磷酸二酯酶；GABAᴀ：γ - 氨基丁酸A型受体；P2X7：P2X嘌呤受体7；LRRK2：富含亮氨酸重复序列激酶2；MAO - B：单胺氧化酶B；PDE 10：磷酸二酯酶10；离子通道调节剂；QTc延长；食欲素受体；5 - HT受体；α₂肾上腺素能受体；其他（淀粉样蛋白）；其他（神经营养因子）；其他（5 - 羟色胺受体调节）。 4.2 药物优化     许多精神药物通过传统口服途径给药，面临首过效应、血脑屏障（BBB）穿透有限、生物利用度低和全身副作用等挑战，难以达到最佳血药浓度（55）。为解决这些问题，提出了几种现有药物的优化策略。在我们的研究中，一些改进的新药采用了改变药物递送系统（DDS）和给药途径等方法，以避免BBB并消除首过效应，从而改善药代动力学过程并提高药物疗效。     由于BBB的存在，血液中的大多数物质难以进入大脑，这使得药物跨BBB分布极具挑战性，尤其是在可能导致BBB功能障碍的神经系统疾病中，这一过程会更加复杂（56）。因此，如何避开BBB并直接将药物递送至大脑是改善精神药物在中枢神经系统（CNS）中分布的重要思路。鼻脑递送作为一种替代DDS，其机制是药物先通过鼻黏膜吸收，然后沿三叉神经轴突逆行运输，最终直接到达脑干和脊髓（57）。这种方法提供了一种无创的避开BBB的方式，同时也避免了首过效应，具有起效快、生物利用度高和全身暴露减少等优点，在临床应用中极具价值（58, 59）。     氯胺酮是一种麻醉镇痛药，通常通过注射给药（60）。其S(+)-对映体艾司氯胺酮于1997年获批上市，并于2019年获得FDA批准用于治疗难治性抑郁症（61）。其鼻喷剂的生物利用度约为50%，可快速改善抑郁（DEP）症状，并为有急性自杀风险的患者提供“黄金时间窗”干预（62）。(R)-氯胺酮盐酸盐是氯胺酮的左旋体，其用于治疗难治性抑郁症的鼻喷剂I期临床试验（CTR20212471和CTR20191785）已在中国完成。然而，鼻脑递送也存在一定局限性。一方面，这种方法的载药量有限，限制了一次能递送的药物剂量；另一方面，鼻腔具有自我防御功能，会降低药物递送效率（63）。     传统口服途径存在首过效应、酶消化作用和胃肠道刺激等问题。此外，一些精神障碍患者伴有依从性差和吞咽困难等情况。改变药物剂型/给药途径是一种常规解决方案，如注射剂、经皮递送（凝胶、软膏、贴片等）和黏膜给药（口服、鼻用、直肠等），见表4（64–66）。其中，经皮递送作为一种无创且可自主给药的方法，允许药物通过皮肤吸收，最大程度减少肝脏首过效应（67）。与传统半固体剂型（如软膏和凝胶）相比，经皮贴片克服了剂量准确性和应用一致性方面的局限，同时通过持续释放药物降低了给药频率（68）。综合来看，贴片非常适合作为传统口服或注射精神药物的替代剂型（69）。阿塞那平经皮贴片（Secuado®）于2019年获得FDA批准，是唯一一款获批用于成人精神分裂症（SC）的贴片（70）。在中国开展的一项阿塞那平经皮贴片临床试验（CTR20240253）采用了缓释技术来延长给药间隔，预计与Secuado®相比将显著提高患者依从性。不过，贴片也存在一定的局限性，如载药量受限、对药物溶解度和分子量有要求以及皮肤屏障问题等，这些都限制了某些精神药物剂型的改进（71）。      目前，多种系统性技术路径有望突破药物优化方案中剂型的瓶颈。在分子结构修饰、纳米制剂技术、溶剂浇铸系统、3D打印和人工智能等新兴技术的支持下，精神药物的传统给药途径有望发生革命性变革（72–74）。 4.3 探索性设计     精神障碍的诊断和治疗仍存在显著差距亟待填补。药物治疗是精神障碍治疗的重要方式。药物的疗效和耐受性是决定患者能否从治疗中获益的关键因素。然而，由于个体差异，临床上通常需要数月到数年的时间来调整给药方案以找到合适的治疗药物（75）。这导致了一系列如疾病预后不佳和依从性降低等问题。这些情况推动制药行业从传统的试验设计向以患者为中心的探索性设计转变。本研究中的四种探索性设计也体现了这一转变趋势。     与传统的药代动力学不同，群体药代动力学（PopPK）利用大量临床样本量化目标人群中药物浓度差异的影响因素，以确定和优化药物剂量（76, 77）。通过贝叶斯预测，PopPK分析可用于估算个体药代动力学参数并定制个性化给药方案（78）。许多用于不同治疗领域的获批药物剂量策略都基于PopPK分析。一项关于阿尔茨海默病（AD）药物BAN2401的PopPK研究使用来自三项临床试验的数据，包括两项I期试验和一项II期试验，以确定BAN2401药代动力学参数的个体差异以及身高、性别等因素的协同作用（79）。在我们的研究中，描述了九项进行PopPK的试验。其中，中国具有自主知识产权的创新抗焦虑药托鲁地文拉法辛于2022年获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）上市批准（80）。该药物目前正在中国开展III期临床试验（CTR20231959），评估其在广泛性焦虑障碍患者中的PopPK，以制定更科学的给药方案。     细胞色素P450酶（CYPs）在精神药物代谢中起关键作用，尤其是CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4（81）。但由于CYPs具有高度多态性，患者的治疗效果存在差异，约30%的患者对精神分裂症（SC）治疗无反应（82）。因此，在新药研发中设计药物基因组学（PGx）策略以实现个性化治疗十分必要。目前的药物研发设计策略主要集中在群体层面，而个性化基因组学研究相对不足且滞后（83）。FDA已为一些精神药物添加了基因组标签，并于2020年批准患者在使用西酞普兰时进行CYP2C19基因型检测（75）。这是FDA批准的首个精神药物PGx检测，标志着精神药物PGx研究的突破。我们研究中的六项临床试验针对CYP2D6基因多态性检测，相关药物包括SAL0114、SEP-363856和阿立哌唑。此外，一项中药温胆片（WenDanPian）的II期临床试验针对net T182C位点多态性。这些都表明PGx正成为各类药物研发的趋势，以确保精准用药。     除此之外，我们展示的一些研究还采用了生物标志物检测和/或药物联合策略。血浆生物标志物的测定，尤其是炎症因子，为探索精神障碍可能的病理变化和诊断指标提供了无创途径（84–86）。目前，药物联合策略在癌症和慢性病治疗中较为常见。考虑到精神障碍的多基因性和复杂病因，使用具有多种药理作用的药物或采用不同分子机制的药物联合可能是一种改善精神药物疗效的新方法（87）。 4.4 未来方向     精神障碍已成为威胁人类健康的巨大挑战。单胺假说作为主流理论，是大量药物（尤其是抗抑郁药）研发的基础（88）。然而，抗抑郁药仅有约 30% 的有效率表明，单胺假说不足以解释精神障碍的全部发病机制（89）。患病率不断上升与研发进展有限的矛盾，促使精神障碍研发方向发生转变——即在新技术的驱动下，开发具有全新作用机制的治疗策略。我们的研究展示了中国开展的临床试验所涉及的部分创新靶点、递送系统和设计思路。在此，我们简要概述全球范围内该领域可能的未来研发方向，包括新兴机制理论和升级的递送系统。     除传统的单胺假说外，近几十年来提出的新理论主要包括基因–环境交互作用和神经可塑性。越来越多的证据表明，精神障碍的发病不仅由单个基因突变引起，也是基因与环境风险因素相互作用的结果，并具有明确的生物学特征（90）。因此，提出了基因–环境交互作用的新概念，其可能通过表观遗传学介导（91, 92）。表观遗传修饰通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 干扰等方式调控组织特异性基因表达，在人类中枢神经系统（CNS）生理中发挥关键作用（93, 94）。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一种关键酶，可通过催化组蛋白去乙酰化来维持神经元形态和大脑稳定性（95）。一系列抑制剂化合物（如 RGFP-966（HDAC3 抑制剂）、T-518（HDAC6 抑制剂）等）已被证实可改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知能力（96–98）。MeCP2 和 ALKBH5 可能分别通过调节甲基化影响 AD 和抑郁症的病程，这已在动物模型中得到验证（99, 100）。     神经可塑性是指大脑通过神经生物学变化响应内外刺激的能力（101）。该理论颠覆了“静态大脑”的传统观点，认为神经系统会经历终生的动态变化。这些变化可以是适应性的，支持高危人群的功能恢复；否则，则可能导致神经病理改变和精神障碍（102）。AMPA 受体扩散捕获机制通过调节突触可塑性改善大脑学习与记忆功能，使其成为 AD 的潜在靶点（103）。小檗碱通过抑制 NLRP3 炎症小体的活化来减轻神经炎症，从而逆转神经可塑性损伤并改善抑郁症模型小鼠的症状（104）。     阻碍精神障碍治疗进展的原因之一与药物递送相关，药物递送系统（DDS）技术创新有望显著提升药效。未来药物递送的主要方向聚焦于智能系统，包括刺激响应型 DDS 和脉冲式 DDS。传统递送技术存在非特异性生物分布和不可控释放的问题，易引发全身副作用。刺激响应型 DDS 可克服上述缺陷，其设计原理是将药物负载于特定材料，并提供内源性和外源性刺激（105）。通过改变或破坏载体，药物可在特定时间和部位释放。内源性刺激由疾病微环境触发，包括 pH、病灶部位过表达的酶等（106, 107）；外源性刺激为施加的外部物理刺激，如光、温度、超声等（108, 109）。结合多种刺激可进一步提高药物递送的效率与精准度（110）。例如，抗精神病药帕利哌酮的水凝胶以喷雾形式经鼻给药，在接触生理 pH 后转变为黏膜凝胶，从而实现长期控释（94）。脉冲式 DDS 可基于预设时间间隔或外部信号（如电、磁、超声等）释放药物，适用于需要间歇给药的药物。精神药物可利用该系统提升患者依从性（111）。 4.5 局限性     本研究存在一定的局限性。首先，根据国家药监局（NMPA）规定，符合以下任一条件的临床试验必须在试验开始前在 chinadrugtrials.org.cn 平台注册，并持续更新进展：（1）经 NMPA 批准并在中国开展；（2）获批进行化学药生物等效性试验备案；（3）按中国法规要求进行的 IV 期临床试验及上市后研究。然而，仍有一些试验因无需在该平台注册而未纳入本研究，如研发早期的试验或研究者发起的试验（IIT）。其次，该平台未提供详细的研究阶段和受试者信息，因此我们无法对治疗效果和不良事件进行深入分析与评估。第三，由于精神障碍机制复杂且缺乏详细的机制描述，我们未能对这些药物作进一步的分类与分析。     总之，本研究通过分析精神药物临床试验（PDCTs）的项目、适应症、药物及试验设计信息，直观展示了中国精神药物的最新研发进展，并从创新药物靶点、药物优化方法和试验设计策略等角度介绍了精神药物的研究热点。此外，我们还介绍了具有良好应用前景的新兴机制与递送系统。我们致力于提供精神药物最新发展阶段的相关见解，为精神药物研发方向、临床试验实施及个体化临床给药方案的制定提供有价值信息与参考。